JP6848055B2 - 薬学的使用のための鏡像異性的に純粋なシス‐イミダゾリン化合物を生成するための合成方法 - Google Patents
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Description
特定のシス-イミダゾリンはMDM2およびMDMXのアンタゴニストである。これらは欠陥または不活性p53腫瘍抑制タンパク質を有する細胞内のアポトーシスを誘発する、または回復させることによるがん化学療法剤として有用である。このことは、例えば、米国特許第6,734,302号(特許文献1);第6,617,346号(特許文献2);および第7,705,007号(特許文献3)ならびに付与前公報US 2005/0282803 A1(特許文献4);US 2007/0129416 A1(特許文献5);およびUS 2013/0225603 A1(特許文献6)に記載されている。ヌトリン-3aなどのシス-イミダゾリンは、老化細胞を死滅させ、老化関連状態を処置するためにも開発中である:US 2016/0339019 A1(特許文献7)。
これは下記により例示される。
R3はフェニルであり得、X1およびX2は塩素であり得、かつキラル酸(式B)はD-マンデル酸またはL-マンデル酸であり得る。
以下:
(a)式(A)の前駆体のラセミ混合物と式(B)のキラル芳香族酸とを、該前駆体の一方の鏡像異性体は該キラル芳香族酸と結合するが、他方の鏡像異性体は結合しない条件下で、混合する段階;
(b)該キラル芳香族酸と結合した鏡像異性体を他方の鏡像異性体から分離する段階;次いで
(c)シス-イミダゾリンが少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有するように、段階(b)で分離したいずれかの鏡像異性体からシス-イミダゾリンを生成する段階
を含む、シス-イミダゾリンを化学的に合成するための方法であって、
ここで、
式中、X 1 およびX 2 はいずれもハロゲンであり、R 1 は-C(=O)-R 2 またはアミン保護基であり、R 2 は置換されていてもよい炭素環または複素環基であり、かつR 3 は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である、方法。
[本発明1002]
R 1 がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)または別のアミン保護基である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
R 1 がアミン保護基であり、かつ段階(c)が、段階(b)で分離した2つの鏡像異性体の一方に対して以下の手順:
(1)一級アミンをアシル化するステップ;
(2)ステップ(1)の生成物からR 1 を除去し、それにより第二の一級アミンを生成するステップ;
(3)第二の一級アミンをアシル化するステップ;および
(4)閉環反応によってステップ(3)の生成物からシス-イミダゾリンを生成するステップ
を実施することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
R 1 が
である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
段階(c)が、段階(b)で選択した鏡像異性体の一方に対して以下の手順:
(1)一級アミンをアシル化するステップ;次いで
(2)閉環反応によってステップ(1)の生成物からシス-イミダゾリンを生成するステップ
を実施することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
R 1 が
である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
段階(c)が、段階(b)で選択した鏡像異性体の一方に対して以下の手順:
(1)一級アミンをアシル化するステップ;次いで
(2)閉環反応によってステップ(1)の生成物からシス-イミダゾリンを生成するステップ
を実施することを含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
R 3 がフェニルであり、かつX 1 およびX 2 が塩素である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
式(B)のキラル芳香族酸がD-マンデル酸またはL-マンデル酸である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
段階(b)が、以下:
(1)段階(a)によって生成した反応混合物から、キラル芳香族酸と結合した鏡像異性体を含む塩を形成するステップ;および
(2)該反応混合物から該塩を除去するステップ
を含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
段階(b)が、塩の第二のバッチを生成するために、ステップ(2)の後にさらなるキラル芳香族酸を反応混合物に加えるステップをさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1012]
それにより合成されたシス-イミダゾリンが、4-[[(4S,5R)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2-[4-メトキシ-2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-イミダゾル-1-イル]カルボニル]-2-ピペラジノン(ヌトリン-3a)である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
段階(b)で分離した分子から調製したシス-イミダゾリンが、少なくとも98%の鏡像体過剰率(ee)を有する、本発明1001の方法。
[本発明1014]
以下:
(a)式(A)の前駆体のラセミ混合物とキラル酸とを、該前駆体の一方の鏡像異性体を含むが、他方は含まない塩を生成する条件下で、混合する段階;
(b)該塩中に存在する鏡像異性体を回収する段階;および
(c)シス-イミダゾリンを生成するために、段階(b)で回収した鏡像異性体に対してさらなる反応を行う段階
を含む、4-[[(4S,5R)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2-[4-メトキシ-2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-イミダゾル-1-イル]カルボニル]-2-ピペラジノン(ヌトリン-3a)を化学的に合成するための方法であって、
ここで、
式中、X 1 およびX 2 はいずれも塩素であり、R 1 は-C(=O)-R 2 またはアミン保護基であり、かつR 2 は置換されていてもよい炭素環または複素環基である、方法。
[本発明1015]
R 1 がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)または別のアミン保護基である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
R 1 が
である、本発明1014の方法。
[本発明1017]
キラル酸がHOOC-CH(OH)-R 3 であり、ここでR 3 は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である、本発明1014の方法。
[本発明1018]
キラル酸がD-またはL-マンデル酸である、本発明1014の方法。
[本発明1019]
段階(c)が、段階(b)から得た鏡像異性体と
およびカルボニルジイミダゾール(CDI)とを接触させることを含む、本発明1014の方法。
[本発明1020]
段階(b)で分離した分子から調製したシス-イミダゾリンが、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有する、本発明1014の方法。
[本発明1021]
本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンを含む、老化関連疾患の処置のための薬学的組成物。
[本発明1022]
老化関連疾患を処置するための医薬の製造における、本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンの使用。
[本発明1023]
それを必要としている対象における老化関連疾患を処置するための方法であって、本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンの有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1024]
老化細胞を死滅させるための方法であって、該細胞と本発明1001〜1020のいずれかのシス-イミダゾリンとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1025]
本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンを含む、がんの処置のための薬学的組成物。
[本発明1026]
がんを処置するための医薬の製造における、本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンの使用。
[本発明1027]
それを必要としている対象におけるがんを処置するための方法であって、本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンの有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1028]
がん細胞を死滅させるための方法であって、該細胞と本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1029]
MDM2およびMDMXから選択されるp53結合タンパク質を阻害するための方法であって、p53結合タンパク質と本発明1001〜1020のいずれかに従って調製したシス-イミダゾリンとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1030]
シス-イミダゾリンが、4-[[(4S,5R)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2-[4-メトキシ-2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-イミダゾル-1-イル]カルボニル]-2-ピペラジノン(ヌトリン-3a)である、本発明1021〜1029のいずれかの組成物、使用、または方法。
本発明の他の局面は、以下の説明、実施例、添付の特許請求の範囲、および添付の図面から明らかであろう。
シス-イミダゾリジンを作製する現行の方法の欠陥を考慮して、MDM2およびMDMX仲介経路のアンタゴニストとして使用し得る、ヌトリン-3aなどのシス-イミダゾリンの合成に対する、短く、化学的に効率的で、規模の拡大が可能なアプローチが必要とされている。本開示は、鍵となる中間体を調製し、これらをシス-イミダゾリン最終生成物に変換するための、効率的かつ柔軟なアプローチを提供する。
とキラル酸(H-A)とを、塩形成条件下で接触させ、それにより式(II)または式(IV)の化合物を80% ee(鏡像体過剰率)以上で生成する段階を含み、ここでA-はキラル酸の共役塩基であり;かつここで
R1は
から選択され;R20は-OCH2R30、-OR30;C1-10アルキル;ならびにC3-10炭素環および3〜10員複素環から選択され、ここでR20中の各C3-10炭素環および3〜10員複素環は、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-S(O)R30、-S(O)2R30-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R30は各出現時に独立に水素;ならびにC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-15炭素環、および3〜10員複素環から選択され、そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-CN、-NO2、=O、=S、およびハロアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;R40およびR41は各出現時に独立に水素およびC1-10アルキルから選択され;
R3、R4、R5、R6、およびR7は各出現時に独立に水素、ハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2および-CN;そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C3-10炭素環および3〜10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル;ならびにC3-10炭素環および3〜10員複素環から選択され、ここでR3、R4、R5、R6、およびR7中の各C3-10炭素環および3〜10員複素環は独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R8、R9、R10、R11、およびR12は各出現時に独立に水素、ハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2および-CN;そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C3-10炭素環および3〜10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル;ならびにC3-10炭素環および3〜10員複素環から選択され、ここでR8、R9、R10、R11、およびR12中の各C3-10炭素環および3〜10員複素環は独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;かつ
R100は各出現時に独立に水素;ならびにC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10炭素環、および3〜10員複素環から選択され、そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-CN、-NO2、=O、=S、およびハロアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
であり、かつR20が、置換されていてもよい飽和5または6員複素環である場合、R1は
であり得る。R20がハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、=O、=S、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換された、置換されていてもよいC3-10炭素環である場合、R1は
から選択され得る。R20が-OCH2R30、-OR30、または置換されていてもよいC1-10アルキルである場合、R1は
から選択され得る。
である場合、R20はハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、=O、=S、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換された、置換されていてもよいC3-10炭素環であり得る。R1が
であり、かつR20が、置換されていてもよいフェニルである場合、R1は
から選択され得る。
である場合、R20はハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-NO2、=O、=S、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換された、置換されていてもよいC3-10炭素環であり得る。R20が、置換されていてもよいフェニルである場合、R1は
から選択され得る。
式(II)または(IV)のラセミ混合物を分割するために、2つの立体異性体の一方と塩または結晶を優先的に形成するキラル酸とを混合する。塩を残りの液体から分離し、それにより一方の立体異性体を他方から分離する。次いで、分割したキラル前駆体のいずれか、または両方を用いて、所望のシス-イミダゾリンを生成することができる。
式中、R200は水素;ならびにC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10炭素環、および3〜10員複素環から選択され、そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-CN、-NO2、=O、=S、およびハロアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;かつ
R201、R202、R203、R204、およびR205は各出現時に独立に水素、ハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2および-CN;そのそれぞれは各出現時に独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100、-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C3-10炭素環および3〜10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル;ならびにC3-10炭素環および3〜10員複素環から選択され、ここでR8、R9、R10、R11、およびR12中の各C3-10炭素環および3〜10員複素環は独立にハロゲン、-OR100、-SR100、-N(R100)2、-S(O)R100、-S(O)2R100-C(O)R100、-C(O)OR100、-OC(O)R100、-NO2、=O、=S、=N(R100)、-P(O)(OR100)2、-OP(O)(OR100)2、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
MDM2のアンタゴニストとして作用し、それによりp53活性を増強し、かつ老化細胞除去を引き起こす能力について、化合物を分子レベルでスクリーニングすることができる。実施例Cはこの目的のためのアッセイの例を提供する。
シス-イミダゾリンを本発明に従って調製する場合、高い鏡像異性純度で生成することができる。例えば、用いる化合物および方法に応じて、式(II)または式(IV)の化合物を少なくとも80%、90%、95%、98%、または99%の鏡像体過剰率(ee)で生成することができる。鏡像体過剰率を粗製塩の再結晶によって濃縮し、所望のエナンチオ純度を達成することができる。エナンチオ選択性において用いるラセミ混合物およびキラル酸の量は、特定のラセミ混合物およびキラル酸の特性に依存することになる。一般に、ラセミ混合物をキラル酸と、約3:1〜約0.5:1、または約3:1〜約1:1のモル比で接触させる。結晶化溶媒、温度、および他の条件の賢明な選択はエナンチオ濃縮工程を促進するであろう。
任意に、本発明の合成方法を用いて、例えば、安定な同位体で標識したシス-イミダゾリンを生成することができる。試薬の注意深い選択により、同位体標識を標的シス-イミダゾリンのいくつかの部位に、位置制御された様式で組み込むことができる。本開示の実施例Bは、7つの重水素原子が重水素化2-イソプロポキシ-4-メトキシ安息香酸を通して組み込まれる例を提供する。
本発明の合成方法に従って調製したシス-イミダゾリンを、例えば、1つまたは複数の適切な賦形剤と混合すること、および/または投与を容易にするためのデバイス中に設置することにより、薬学的組成物または薬剤に製剤化してもよい。そのような薬剤を調製するのに適した材料および方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacyの最新版(現在は第22版)、および他の標準の出典において見出し得る。そのような薬剤または組成物を、臨床医学におけるその使用に関する情報と共に、またはそれを添付して、包装してもよい。状況に応じて、本発明の薬剤および薬学的組成物は、がんなどの状態または老化細胞が原因である、もしくはそれらによって仲介される状態の症状を処置または軽減するための、それを必要としている患者への投与のために適切であり得る。
「シス-イミダゾリン」なる用語は、本開示の全体を通して、本発明の合成方法の標的化合物を指すために用いられる。この用語は、便宜上および例示のために用いられ、特許請求される発明に対して、明白に言明またはそれ以外に要求されるもの以上のいかなる制限も付与しない。可能な程度で、本開示において用いられるシス-イミダゾリンなる用語は、より一般的な用語「化合物」または「構造」により、必要な変更を加えて置き代えてもよい。明白に言明またはそれ以外に要求されないかぎり、本開示における任意の化合物の使用は、示した構造の代わりに、またはそれに加えて、共役塩基または酸(任意に塩の形態で)の使用を含む。
図2A、2B、および2Cは、実施中の本発明の非限定例としての、シス-イミダゾリンであるヌトリン-3aの合成スキームを示す。図3は化合物2の代替経路を示す。用いる手順は以下のとおりであった。
Wein, M. et al. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58の方法の改変により、4-クロロベンズアルデヒド(2.90g、20.6mmol)(化合物10)およびCH3CO2NH4(349mg、4.5mmol)の混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでEtOAc/H2O(150mL/150mL)に加えた。二相を分離し、有機相を5%NaOH(150mL)で洗浄した。EtOAc相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル(50mL)で洗浄し、ろ過して、N-[1,2-ビス(4-クロロフェニル)-2-[(E)-(4-クロロフェニル)メチレンアミノ]エチル]-4-クロロ-ベンズアミド(2.61g、収率93%)を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
DCM(20mL)中の化合物11(1.01g、3.6mmol)の溶液に、Boc2O(765mg、3.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで水(15mL)で反応停止した。二相を分離し、水相をDCM(15mL×2)でさらに抽出した。合わせた有機相を水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物12(1.32g、収率96%)を白色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
THF(52mL)中の化合物12(2.61g、6.9mmol)の溶液に、D-マンデル酸(546mg、3.6mmol)を室温で加えた。混合物を70℃で30分間撹拌し、次いで室温で1時間と0℃で30分間撹拌した。ろ過後、ろ過ケークを回収し(1.14g、89%ee)、さらにTHF(22mL)から結晶化して、化合物4-塩(918mg、>99%ee)を白色結晶で得、これを飽和Na2CO3水溶液から遊離させて、化合物4(610mg、収率23%)を白色固体で得た。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc/飽和Na2CO3水溶液(50mL/50mL)の混合物に加えた。得られた二相を分離し、有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣(1.46g、3.8mmol、50%ee)をTHF(30mL)に溶解した後、L-マンデル酸(400mg、2.6mmol)を加えた。この混合物を70℃で1時間加熱し、次いで室温で2時間と0℃で30分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケークを回収し(1.04g、91%ee)、さらにTHF(20mL)から結晶化して、化合物1-塩(660mg、>99%ee)を白色結晶で得、これを再度飽和Na2CO3水溶液から遊離させて、化合物1(415mg、収率16%)を白色固体で得た。
DCM(15mL)中の2-イソプロポキシ-4-メトキシ-安息香酸(194mg、923μmol)の溶液に、DIPEA(238mg、1.84mmol)およびHATU(1.05g、2.76mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物1(351mg、921μmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(20mL)を加え、得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH=501)で精製して、Boc-化合物2(321mg、収率61%)を白色固体で得た。
DCM(15mL)中の2-イソプロポキシ-4-メトキシ-安息香酸(400mg、1.90mmol)の溶液に、二塩化オキサリル(483mg、3.81mmol)を0℃で加え、続いてDMFを1滴加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで過剰の溶媒を除去して、粗製化合物6を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
DCM(20mL)中のシス-1,2-ビス(4-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(440mg、1.56mmol)およびEt3N(253mg、2.51mmol)の混合物に、化合物6を加え、0℃で調製した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の溶媒を濃縮により除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン=2:1)で精製して、化合物7(512mg、収率65%)を得た。
D-マンデル酸(78mg、512.65μmol)をTHF(10mL)中の化合物7(504mg、1.06mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃で45分間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ過ケーク(98mg、ee 80%)をMTBE/THF(3mL/5mL)から再結晶して、化合物2-塩(25mg、>99%ee)を得、これをK2CO3により遊離させて、遊離塩基の化合物2を得た。ろ液を濃縮し、次いでK2CO3水溶液(30mL)で遊離させて、化合物7(442mg、934μmol)を得た。この材料をTHF(4mL)に溶解し、L-マンデル酸(68mg、447μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーク(148mg、ee 91%)をMTBE/THF(8mL/2mL)から再結晶して、化合物2-異性体-塩(38mg、>99%ee)を得、これもK2CO3により遊離させて、遊離塩基の化合物2-異性体を得た。
DCM(8mL)中の化合物2(100mg、211μmol)の溶液に、CDI(68mg、419μmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ピペラジン-2-オン(42mg、420μmol)を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(10mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物3(83mg、収率66%)を白色固体で得た。
DCM(10mL)中の化合物4(152mg、399μmol)の溶液に、CDI(130mg、801μmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。ピペラジン-2-オン(80mg、799μmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。水(10mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=12:1)で精製して、Boc-化合物5(130mg、収率64%)を白色固体で得た。
DCM(5mL)中の化合物5(59mg、147μmol)の溶液に、トリエチルアミン(60mg、593μmol)および滴加によりDCM(5mL)中の塩化2-イソプロポキシ-4-メトキシ-ベンゾイル(51mg、219μmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(10mL)を加え、得られた混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=12:1)で精製して、化合物3(62mg、収率70%)を白色固体で得た。
DCM(6mL)中のPh3PO(120mg、432μmol)の溶液に、Tf2O(240mg、850μmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。DCM(2mL)中の化合物3(130mg、217μmol)の溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=11:1)で精製して、(-)-ヌトリン-3a(83mg、収率62%)を白色固体で得た。
化合物3(29mg、48.37μmol)およびTHF(1mL)の溶液に、2-フルオロピリジン(23mg、236.89mmol)およびTf2O(33mg、117.86μmol)を0℃で加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、(-)-ヌトリン-3a(6mg、収率18%)を得た。
図4は、重水素で標識したヌトリン-3aを生成するために用いる合成スキームである。用いる手順は以下のとおりであった。
DMF(10mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸メチル(199mg、1.09mmol)の溶液に、K2CO3(301mg、2.18mmol)および[D7]2-ヨード-プロパン(195mg、1.10mmol)を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌し、次いで水(30mL)に加えた。得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:EtOAc=20:1)で精製して、化合物1(226mg、収率90%)を得た。
THF/H2O(5mL/5mL)中の化合物1(211mg、912.24umol)の溶液に、LiOH(66mg、2.75mmol)を加えた。反応混合物を45℃で終夜撹拌し、次いでpH3〜4に調節した。得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物2(168mg、収率85%)を得、これを次の段階で直接用いた。
DCM(15mL)中の化合物2(156mg、715.97umol)の溶液に、DIPEA(185mg、1.43mmol)およびHATU(518mg、2.15mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで((1R,2S)-2-アミノ-1,2-ビス(4-クロロフェニル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(273mg、715.97umol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(30mL)で洗浄した。水相をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH=50:1)で精製して、化合物3(321mg、収率77%)を得た。MS (ESI) m/z = 602.0 [M+Na]+
DCM(7mL)中の化合物3(385mg、699.34umol)の溶液に、TFA(3mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでNa2CO3水溶液(20mL)に加えた。得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、化合物4(301mg、収率96%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
DCM(10mL)中の化合物4(315mg、706.29umol)の溶液に、CDI(153mg、1.06mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでピペラジン-2-オン(85mg、848.98umol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、次いで分取TLCで直接精製して、化合物5(318mg、収率74%)を得た。
DCM(10mL)中のトリフェニルホスフィンオキシド(130mg、496.18umol)の溶液に、Tf2O(140mg、496.45umol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで化合物5(301mg、496.25umol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(15mL)に加えた。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、[D7]ヌトリン-3a(151mg、収率52%)を得た。
ヌトリン-3aでは[α]D=-140°(c=0.18, CHCl3)であるが、[α]D=-135.6°(c=0.1, CHCl3)。
MDM2(mouse double minute 2 homolog、E3ユビキチン-タンパク質リガーゼとしても公知)は、p53腫瘍抑制因子の負の制御因子である。MDM2の阻害はp53活性を増強し、それにより老化細胞除去活性を付与する。MDM2のアゴニストとして作用する化合物の能力を、p53に対する効果をモニターすることにより、細胞内で間接的に測定することができる。
ヒト線維芽細胞IMR90細胞は、American Type Culture Collection (ATCC(登録商標))からCCL-186の名称で得ることができる。細胞を3%O2、10%CO2、および湿度約95%の雰囲気下、FBSおよびPen/Strep含有DMEM中、<75%の培養密度で維持する。細胞を3つの群に分ける:放射線照射細胞(使用前に放射線照射した後14日間培養)、増殖中の正常細胞(使用前に低密度で1日間培養)、および静止細胞(使用前に高密度で4日間培養)。
本開示において提供する例示的手順は、特に記載がないかぎり、特許請求する発明を制限しない。適合する範囲で、本発明の合成方法を用いて、米国特許第6,734,302号;第6,617,346号;および第7,705,007号ならびに付与前公報US 2005/0282803 A1;US 2007/0129416 A1;およびUS 2013/0225603 A1に開示される任意の構造を生成してもよい。
Claims (21)
- 以下:
(a)式(A)の前駆体のラセミ混合物を得る段階であって、
式中、X1およびX2はいずれもハロゲンであり、第1の窒素は、式-C(=O)-R2を有するR1に結合し、ここで、R2は、置換されていてもよい炭素環または複素環基であり、かつ第2の窒素は一級アミンである、段階;
(b)該前駆体のラセミ混合物と式(B)のキラル芳香族酸とを混合する段階であって、
HOOC-CH(OH)-R3 (B)
式中、R3は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
ここで、該キラル芳香族酸と該前駆体の第1の立体異性体は結合し、該前駆体の第2の立体異性体は結合しない、段階;
(c)第1の立体異性体を該キラル芳香族酸から分離および回収する段階;
(d)第1の立体異性体の第2の窒素を、アシル化する段階;次いで
(e)第1の窒素が第2の窒素と一緒になる閉環反応を実施して、それにより、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有するシス-イミダゾリンを形成する、段階
を含む、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有するシス-イミダゾリンを化学的に合成するための方法。 - 前記段階(d)のアシル化が、
(i) 第2の窒素をアミドに変換する工程、または
(ii) 第2の窒素を尿素基に変換する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 以下:
(a)式(A)の前駆体のラセミ混合物を得る段階であって、
式中、X1およびX2はいずれもハロゲンであり、第1の窒素は、窒素保護基であるR1に結合し、かつ第2の窒素は一級アミンである、段階;
(b)該前駆体のラセミ混合物と式(B)のキラル芳香族酸とを混合する段階であって、
HOOC-CH(OH)-R3 (B)
式中、R3は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
ここで、該キラル芳香族酸と該前駆体の第1の立体異性体は結合し、該前駆体の第2の立体異性体は結合しない、段階;
(c)第1の立体異性体を該キラル芳香族酸から分離および回収する段階;
(d)第1の立体異性体の第2の窒素を、アシル化する段階;
(e)第1の窒素を脱保護する段階;
(f)第1の立体異性体の第1の窒素を、アシル化する段階;次いで、
(g)第1の窒素が第2の窒素と一緒になる閉環反応を第1の立体異性体において実施して、それにより、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有するシス-イミダゾリンを形成する、段階
を含む、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有するシス-イミダゾリンを化学的に合成するための方法。 - 前記段階(d)のアシル化が、
(i) 第2の窒素をアミドに変換する工程、または
(ii) 第2の窒素を尿素基に変換する工程
を含む、請求項5に記載の方法。 - 前記段階(f)のアシル化が、
(i) 第1の窒素をアミドに変換する工程、または
(ii) 第1の窒素を尿素基に変換する工程
を含む、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。 - R3がフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- X1およびX2がいずれも塩素である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- キラル芳香族酸がD-マンデル酸またはL-マンデル酸である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 分離する段階が、前記前駆体の分子を前記キラル芳香族酸と共に結晶化すること、およびそれにより形成された結晶から第1の立体異性体を回収することを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- キラル芳香族酸に結合していない第2の立体異性体を分離および回収する段階;ならびに
同じシス-イミダゾリンの第2のバッチを形成するために、第2の立体異性体を誘導体化および環化する段階
をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。 - 閉環反応が、第1の立体異性体を、トリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)もしくは2-フルオロピリジンのいずれかと、および無水トリフルオロメタンスルホン酸(Tf2O)もしくは無水トリフルオロ酢酸(TFAA)のいずれかと組み合わせることにより実施される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- それにより合成されたシス-イミダゾリンが、4-[[(4S,5R)-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2-[4-メトキシ-2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-1H-イミダゾル-1-イル]カルボニル]-2-ピペラジノン(UBXO101)である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 以下:
(a)式(A)のシス-イミダゾリン前駆体のラセミ混合物とキラル芳香族酸とを、該前駆体の第1の立体異性体と該キラル芳香族酸との間で結晶を選択的に形成し、該前駆体の第2の立体異性体を溶液中に残す条件下で、混合する段階
;
(b)該溶液から該結晶を分離する段階;および
(c)該結晶から第1の立体異性体を回収する段階であって、それにより、該シス-イミダゾリン前駆体をエナンチオ濃縮する、段階
を含む、シス-イミダゾリン前駆体をエナンチオ濃縮するための方法であって、
式中、X1およびX2はいずれも塩素であり、R1は-C(=O)-R2またはアミン保護基であり、かつR2は、置換されていてもよい炭素環または複素環基であり、かつ
該キラル芳香族酸がHOOC-CH(OH)-R3であり、ここでR3は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である、
方法。 - キラル芳香族酸がD-マンデル酸またはL-マンデル酸である、請求項17記載の方法。
- 段階(c)で分離した分子から調製したシス-イミダゾリンが、少なくとも90%の鏡像体過剰率(ee)を有する、請求項17〜20のいずれか一項記載の方法。
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