BR112020019399A2 - Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases - Google Patents

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Huajie Zhang
Hongbin Liu
Yunling Wang
Yuwei Gao
Zongyao ZOU
Yanxin Liu
Shu Lin
Tongshuang Li
Xingdong Zhao
Weibo Wang
Qihong Liu
Chengxi HE
Weipeng Zhang
Rui Tan
Bin Liu
Hong Fu
Haohan Tan
Lijun Yang
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Fochon Pharmaceuticals, Ltd.
Shanghai Fochon Pharmaceutical Co.,
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Abstract

compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases. a invenção refere-se a, certos inibidores de trk, composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS MACROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE TRK QUINASES".
[0001] Este pedido reivindica a prioridade ao pedido provisório dos Estados Unidos No. 62/648.999, 62/674.755, 62/684.535 e 62/800.496, cada um dos quais é incorporado neste relatório como referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] São proporcionados certos compostos ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, os quais podem inibir TRK família da proteína tirosina quinases e podem ser úteis para o tratamento de do- enças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, doenças au- toimunes e dor.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[0003] Doenças hiperproliferativas como câncer e inflamação es- tão atraindo a comunidade científica para proporcionar benefícios te- rapêuticos. A este respeito, tem sido feitos esforços para identificar e visar mecanismos específicos que desempenham um papel na prolife- ração das doenças.
[0004] O receptor de tropomiosina quinases (TRKs), também co- nhecido como receptor neurotrófico de tirosina quinase (NTRK), são tirosina quinases transmembrana ativadas por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados neurotrofinas (NT). A família TRK in- clui três membros diferentes, nomeadamente TRKA, TRKB e TRKC, respectivamente, codificados pelos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Os respectivos ligantes neurotróficos primários para as três isoformas de TRK são: fator de crescimento do nervo (FCNY/(NGF) que ativa TRKA, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) que ativa TRKB e neurotrofina-3 (NT-3) que ativa TRKC. O reconhecimento extracelu- lar de neurotrofinas para proteínas TRK induz a dimerização do recep-
tor, fosforilação e ativação das vias de transdução de sinal a jusante via PISK, RAS/MAPK/ERK e PLC-gama.
[0005] TRKs são expressas principalmente em tecidos neuronais e regulam a sobrevivência neuronal e a diferenciação de células neuro- nais. A desregulação da via de TRK, incluindo, fusões gênicas, supe- rexpressão de proteínas e alterações únicas de nucleotídeo, potencia- lizam muitos processos fisiológicos aberrantes que impactam negati- vamente a saúde humana. Foi demonstrado que os inibidores da via de sinalização de NT/TRK servem como tratamento eficaz para múlti- plos modelos animais pré-clínicos de inflamação e dor. Além disso, a via de sinalização de TRK alterada está associada ao mau prognóstico de diferentes malignidades sólidas, tais como neuroblastoma, câncer de mama, câncer de pâncreas, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de tireóide, glioblastoma, câncer colorretal, sarcomas, colangiocarci- noma, câncer pulmonar de células não pequenas e etc. Como tal, as alterações gênicas de NTRK podem servir como biomarcador preditivo para terapia direcionada. O desenvolvimento clínico contínuo de inibi- dores seletivos de TRK demonstrou ser benéfico entre pacientes cujos tumores abrigam alterações gênicas de NTRK.
[0006] Portanto, um composto apresentando uma atividade inibitó- ria sobre TRK será útil para a prevenção ou tratamento de câncer. À este respeito, uma nova classe de inibidores de TRK é proporcionada neste relatório.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0007] Descritos neste relatório são certos novos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêu- ticas dos mesmos, e seu uso como produtos farmacêuticos.
[0008] Em um aspecto, descrito neste relatório é um composto de fórmula (1)
R$ "” ze Pa
DN ( - N RP
A NES (RES k bo (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é selecionado de CRX e N; Y é selecionado de O e N, em que, quando Y é O, Rº está ausente; Z, 22, 23, Zº e Z7 são independentemente selecionados de CR“ e N; Zº e Zº são independentemente selecionados de C e N, em que, quando um de Zº e Zº é N, então o outro de Zº e ZP é C; L é selecionado de -(CRºRº)u., -(CRPRP)LO(CRPºRº):., -(CRº RP)UNRA(CRE RP): e -(CRPRP)LS(CRºRº):; cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, CN, NO>2, -NRAIRE!, -ORAM, -C(O)RA!, -C(=NRE')RA!, -C(=N-OR81)RA!, -C(O0)ORA!, -OC(O) RA, -C(O)NRAIRB1, -NRAC(O)RE!, -C(=NREYNRAIRE!, -NRAC(=NRE') R8', -OC(O)NRARE!, -NRAC(O0)ORE!, -NRNC(OINRARE!, -NRAC(S) NRAIRB1, -NRAC(=NREI)NRAIRE!, -S(O),R!, -S(O)(=NRE)RE8', -N=S (O)RAIRBI, -S(0) OR, -OS(O):R“, -NRYS(O)RE', -NRYS(O) (=NREY)R81, -S(O).NRAIRE!, -S(O)(=-NREYNRAIRB!, -NR$S(O)NRM! R8', -NRAS(O)(=NRE)NRAIRE!, -P(O)RARE! e -P(O)(OR*)(ORE!), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e hete- roarila são, cada um, não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R*; R? é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, Cz-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, CN, -NRA2R8?, -ORM?, -C(O)RM?, -C(0) ORM, -OC (O)R*?, -C(O)NRA2R8?, -NRAPC(O)RE? e -S(O),R*”?, em que alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, ca- da um, não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R;
cada Rº e R$ são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 al- quila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1-1 alqguila, CN, -NRA8 R53, -OR, -C(O)R, -C(0)ORS, -OC(O)R, -C(O)NRºSRE3?, -NRÃC (O)RE?, e -S(O),R*º, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substi- tuído com pelo menos um substituinte, independentemente seleciona- do de R*; ou
"R? e Rºº ou "R? e Rº" juntamente com os átomos de carbo- no ao qual se ligam formam um Cs-7 cicloalquila ou anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independente- mente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opci- onalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R“;
ou R? e Rº juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um C3-; cicloalquila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente sele- cionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R“;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente,
selecionado de R*;
ou Rº e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fosfóro e, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila e Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substi- tuído ou substituído com pelo menos um substituinte, independente- mente, selecionado de R*;
R$ é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-106 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila e C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, indepen- dentemente, selecionado de R*;
ou Rº e R$ juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
cada RA RA, RA2, Rº3, RB1, RE? e R63 são, independente- mente, selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-106 cicloalquila, Ca-10 cicloalquil-C1-1 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, e heteroaril- C14 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R;
ou cada "RM! e RB1", "RA? e RB2" e "RMS e R8º%" juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo 0, 1, ou 2 heteroátomos adicionais indepen- dentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº e Rº são independentemente selecionados de hidrogê- nio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituin- te, independentemente, selecionado de R;
ou Rº e Rº? juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R;
RE! é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, hetero- ciclila, heterociclil-C14 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila, hetero- aril-C1.4 alquila, CN, NO2, ORº!, SRº!, -S(O),Rº!, -C(O)R*!, C(O0)JORº!, -C(O)NRº'Rº! e -S(O).NRº$'Rº, em que alquila, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R";
cada RX é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 ciclo- alquil-C14 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-14 alquila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, halogênio, CN, NO», -(CR“º* R$ NREIR!, -(CRIRÍJOR!, -(CRIRÍHC(O)RA, -(CRIRIIC(ENR) Rº, -(CRIRÍI)C(EN-ORbYRº!, -(CRRÍ)C(O)JOR!, -(CRR$);OC (O)Rb!, -(CRRIC(O)NRIR!, -(CRIRIINRAC(O)R!, -(CRIRÍC (ENR9)NRAÁR, (CROIRIINRIC(ENRORA, -(CRRÍ)OC(O)NRº!
Rb, -(CRRU)INRIC(O)JOR!, (CRRIINRAC(ONRAIRb!, -(CRº R$ ANRIC(SINRIR, -(CRIRIINRIC(ENRONRIR, -(CRR)S (O).Rº!, -(CRIRÍI)S(O)(=-NR9I)Rº!, -(CRIRIIN=S(O)RIRº!, (CR R$! ),S(0)2ORb!, -(CR RI ),OS(O0)2R”!, -(CRIRIINRIS(O),Rº!, -(CRº! R$ INRIS(O)(ENR9R, (CR RIS(O),NR!R, -(CRR),S(O) (ENROINRAR, -(CRRÍINRIÍS(O)NRR!, (CR R)INRÍS(O) (ENRINRAIRb!, -(CRIRI)P(O)RAIR! e -(CRRI)P(O)(OR)(OR”), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo me- nos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
cada Rº' e cada Rº* são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituin- te, independentemente selecionado de R";
ou Rº' e Rº! juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R";
cada Rº* e cada Rº* são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil- C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo me- nos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
ou Rº* e Rºº juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R”;
cada Rº' é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, CN, NO,>, -OR?, -SRº?, -S(O),R?, -C(O)R?, -C(0)OR?, -S(O),NRº2R? e -(O)NR? Rb:
cada RY é independentemente selecionado de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C14 al- quila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-1 alquila, hete- roarila, heteroaril-C1.4 alquila, halogênio, CN, NO>, -(CRº2R$2),NR2R?, -(CRº2PR2P),OR??, -(CRP2RPIC(O)R?, -(CR2R),C(=NRº2)R?, -(CR? R$)C(=N-ORP2)R?, -(CR2R2).C(0) OR”, -(CRº2R2),O0C(O)Rº?, -(CRº? R$2),C(O)NR22RP2, -(CR2RPINR2C(O)R?, -(CRº2Rº2),C(=NRºº2)NRº? Rb2, -(CRPRIPINR2C(=NR2)RM2, -(CRº2R$2),O0C(O)NR2R2, -(CRº? R$)INR2C(0)OR”?, -(CRPRPINR2C(O)NR2R??, -(CR2RPINR2C(S) NRE2R?2, -(CRº2R$2),NR22C(=NR2)NRa2Rb2, -(CR2R2),S(O),R?2, -(CR? R$2),S(O)(=-NRº2)R”?, -(CR2R2),N=S(O)R2Rb?, -(CRº2R$?),S(0)2OR?, - (CR2R);OS(O0)2R?, -(CRPRPINRPS(O),Rº, -(CRºPRº).NR?S(O) (ENR2)Rb?, -(CR2R2),S(O).NR2Rb2, -(CR2R2),S(O)(=-NRº2)NR2R?, - (CRº2R)NR2S(O)NR2RA2, -(CR2R),NR2PS(O)(=-NRº2)NR2RP2, - (CR2R).P(O)R2R”? e -(CRº2R$2),P(O0)(ORº?2)(OR”), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são ca- da um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de OH, CN, amino, halogênio, C1-10 alquila, C2.-10 alquenila, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila, C1-10 alcóxi, Ca10 cicloalcoxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-10 alquilamino, C3-10 ci- cloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada Rº e cada Rº? são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal-
quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 al- quiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino, di (C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-4 alguila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquila- mino, cicloalquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, inde- pendentemente, selecionado de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 al- quenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, Ca-109 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3a-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
ou R? e RP? juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, independentemente, selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-16 alquenila, C2-10 alquinila, C3-15 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-19 alquiltio, C3-106 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, Ca-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada Rº e cada Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 Ccicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, C1-10 alcóxi, Ca-10 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-16 alquilamino, C3-10 cicloal- quilamino, di(C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloal- quiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um subs- tituinte, independentemente, selecionado de halogênio, CN, C1-10 alquila, C>2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, Ca-10 cicloalcóxi, C1-10 alquiltio, C3-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino; ou Rº? e R$? juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes, in- dependentemente, selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10º cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-109 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3a-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino; cada Rº é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, NO;>, C1-10 alquila, C3-105 cicloalquila, Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, -C(O)C1-4 alquila, -C(O0)C3-105 cicloalquila, -C(O) OC1-4 alquila, -C(0)OC3-10º cicloalquila, -C(O)N(C1-1 alquila)., -C(O)N (C3-10 cicloalquila)2, -S(0)2C1-1 alquila, -S(0)2C3-10 cicloalquila, -S(O)2N (C1+4 alquila)2 e -S(O)2N(C3-10 cicloalquila)>; m é selecionado de 0, 1,2,3 e4; n é selecionado de 1,2,3e 4; p é selecionado de 1,2,3e4; cada r é independentemente selecionado de 0, 1 e 2; cada t é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e 4; cada u é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e4;
[0009] Em um aspecto, é descrito neste relatório um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0010] em que Rº é hidrogênio, mostrado como fórmula (Il):
RU ARA
A (AD “=
L
MEL A (11)
[0011] Em um aspecto, é descrito neste relatório um composto de fórmula (1), em que R? e Rº juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um C3-7 cicloalquila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcional- mente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos RX.
[0012] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I/(11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
[0013] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona métodos de modulação de TRK, métodos estes que compreendem administrar a um sistema ou um indivíduo com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)/(Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas dos mesmos, modulando, desse modo, a TRK.
[0014] Em ainda outro aspecto, é descrito um método para tratar, melhorar ou impedir uma condição que responda a inibição de TRK, método este que compreende administrar a um sistema ou indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I)/(1l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições farmacêuticas do mesmo, e opcionalmente, em combinação com um segundo agente terapêutico, tratando, desse modo, a condição.
[0015] Alternativamente, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I)/(1l) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, na produção de um medicamento para tratamento de uma condição mediada por TRK. Em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser utilizados isolados ou em combina-
ção com um segundo agente terapêutico para tratar uma condição mediada por TRK.
[0016] Alternativamente, é descrito um composto de fórmula (I)/(Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma condição mediada por TRK.
[0017] Especificamente, a condição neste relatório inclui, mas não se limita a mesma, uma doença autoimune, uma doença de transplan- tação, uma doença infecciosa ou um distúrbio celular proliferativo.
[0018] Além disso, a invenção proporciona métodos para trata- mento de um distúrbio celular proliferativo, métodos estes que com- preendem administrar a um sistema ou indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I/(11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composi- ções farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente, em combinação com um segundo agente terapêutico, tratando, desse modo, a condi- ção.
[0019] Alternativamente, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I)/(1l) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, na produção de um medicamento para tratamento de um distúrbio celular proliferativo. Em exemplos particulares, os com- postos da invenção podem ser utilizados isolados ou em combinação com um agente quimioterapêutico para tratar um distúrbio celular proli- ferativo.
[0020] Especificamente, o distúrbio celular proliferativo descrito neste relatório inclui, mas não se limita ao mesmo, linfoma, osteossar- coma, melanona, ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireóide, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou tumor gastrintestinal.
[0021] Nos métodos acima para utilização dos compostos da in- venção, um composto de fórmula (I)/(Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um sistema compreen- dendo células ou tecidos, ou a um indivíduo, incluindo, um indivíduo mamífero tal como um humano ou indivíduo animal. Determinada Terminologia
[0022] A não ser que definido de outro modo, todos os termos téc- nicos e científicos usados neste relatório têm o mesmo significado co- mo é comumente entendido por aquele versado no estado da técnica ao qual o assunto reivindicado pertence. Todas as patentes, pedidos de patentes, materiais publicados referidos ao longo de toda a descri- ção neste relatório, a menos que indicado de outra forma, são incorpo- rados como referência em sua totalidade. No caso de haver uma plura- lidade de definições para os termos neste relatório, aquelas nesta se- ção prevalecem.
[0023] Deve-se entender que a descrição geral anterior e a descri- ção detalhada a seguir são exemplares e explicativas apenas e não são restritivas de qualquer assunto reivindicado. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural, a não ser que especificamente indicado de outra forma. Deve-se notar que, conforme utilizado no relatório descri- tivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite clara- mente de outra forma. Também deve-se observar que o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado de outra forma. Além disso, o uso do termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído" não é limitativo. Da mesma forma, o uso do termo "compreendendo", bem como outras formas, tais como "compreender", "compreende" e "compreendido" não é limitativo.
[0024] Definição de termos de química padrão pode ser encontra- da em obras de referência, incluindo, Carey e Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4º. ED." Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova lorque. A menos que indicado de outra forma, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, CLAD, |V e espec- troscopia de UV/Vis e farmacologia, dentro da habilidade daquele ver- sado no estado da técnica, são empregados. A menos que sejam for- necidas definições específicas, a nomenclatura empregada em cone- xão com, e os procedimentos e técnicas laboratoriais de química analí- tica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica aqui descritos são aqueles conhecidos no estado da técnica. Técnicas padronizadas podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e distribuição e trata- mento de pacientes. Técnicas de reações e purificação podem ser rea- lizadas, por exemplo, usando Kkits de especificações do fabricante ou como comumente realizadas no estado da técnica ou conforme descri- tas neste relatório. As técnicas e procedimentos precedentes podem ser geralmente realizados de métodos convencionais bem conhecidos no estado da técnica e conforme descritas em várias referências ge- rais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do pre- sente relatório descritivo. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por aquele versado no campo para proporcionar porções e compostos estáveis.
[0025] Onde grupos substituintes são especificados por suas fór- mulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, estes abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam de escrita da estrutura da direita para a esquerda. Como um exemplo não limitativo, CH2O é equivalente a OCH.
[0026] O termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada por valência. Ao longo das definições, o termo "C;;" indica uma faixa que inclui os pon- tos finais, em que i e j são inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-10, C3-10 e similares.
[0027] O termo "pelo menos um" ou "um ou mais" significa um, dois, três, quatro ou cinco ou mais.
[0028] O termo "alquila" empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se tanto aos grupos hidrocarbonetos alifáti- cos saturados de cadeia ramificada e normal apresentando o número especificado de átomos de carbono. A não ser que de outro modo es- pecificado, "alquila" refere-se a C1-16 alguila. Por exemplo, C1-5 como em "C1-6 alquila" é definido incluir grupos que apresentam 1, 2,3,4,5 ou 6 átomos em um arranjo linear ou ramiíificado. Por exemplo, "C1-8 alquila" inclui, mas não se limita a, metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, t-butila, i-butila, pentila, hexila, heptila e octila.
[0029] O termo "cicloalquila", empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, refere-se a um sistema de anel de hidrocarbo- neto monocíclico ou em ponte. A cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico contendo três a dez átomos de carbono, zero he- teroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de sistemas de anéis monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila e ciclo-octila. O anel monocíclico pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono, cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos de tais sistemas de anel cicloalquila em ponte incluem, mas não se limitam aos mesmos, biciclo [3.1 1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2] nonano, biciclo[ 3.3.1]nonano, biciclo [4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7] nonano e triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). A cicloalquila mo- nocíclica e em ponte pode ser ligada à porção molecular parental atra- vés de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anel.
[0030] O termo "alquenila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical de hidrocarboneto não aro- mático, linear, ramificado ou cíclico, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono a carbono. Em al- gumas modalidades, uma ligação dupla carbono-carbono está presen- te e até quatro ligações duplas carbono-carbono não aromáticas po- dem estar presentes. Desse modo, "C2.6 alquenila" significa um radical alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquenila incluem, mas não se limitam aos mesmos, etenila, propenila, butenila, 2-metilbutenila e cicloexenila. A porção linear, ramificada ou cíclica do grupo alquenila pode conter ligações duplas e pode ser substituída se um grupo alquenila substituído for indicado.
[0031] O termo "alquinila", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical hidrocarboneto linear, rami- ficado ou cíclico, contendo de 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono a carbono. Em algumas modalidades, até três ligações triplas carbono-carbono podem estar presentes. Desse modo, "C2.6 alquinila" significa um radical alquinila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquinila incluem, mas não se limitam aos mesmos, etinila, propinila, butinila e 3-metilbutinila. A porção line- ar, ramificada ou cíclica do grupo alquinila pode conter ligações triplas e pode ser substituída se um grupo alquinila substituído for indicado.
[0032] O termo "halogênio" (ou "halo") refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0033] O termo, "alcóxi" empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical alquila que é de ligação simples a um átomo de oxigênio. O ponto de ligação de um radical alcóxi a uma molécula é através do átomo de oxigênio. Um radical alcóxi pode ser descrito como -O-alquila. O termo "C1-10 alcóxi" refere- se a um radical alcóxi contendo de um a dez átomos de carbono, apresentando porções lineares ou ramificadas. Grupos alcóxi incluem, mas não se limitam aos mesmos, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares.
[0034] O termo "cicloalcóxi", empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, refere-se ao radical cicloalquila que é de liga- ção simples a um átomo de oxigênio. O ponto de ligação de um radical cicloalcóxi a uma molécula é através do átomo de oxigênio. Um radical cicloalcóxi pode ser representado como -O-cicloalquila. "C3-10 ciclo- alcóxi" refere-se a um radical cicloalcóxi contendo de três a dez áto- mos de carbono. Grupos cicloalcóxi, incluem, mas não se limitam aos mesmos, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e simila- res.
[0035] O termo "alquiltio”, empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical alquila que é de ligação simples a um átomo de enxofre. O ponto de ligação de um radical al- quiltio a uma molécula é através do átomo de enxofre. Um radical al- quiltio pode ser representado como -S-alquila. O termo "C1-10 alquiltio" refere-se a um radical alquiltio contendo de um a dez átomos de car- bono, apresentando porções lineares ou ramificadas. Grupos alquiltio incluem, mas não se limitam aos mesmos, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, hexiltio e similares.
[0036] O termo "cicloalquiltio" empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, refere-se ao radical cicloalquila que é de liga- ção simples a um átomo de enxofre. O ponto de ligação de um radical cicloalquiltio a uma molécula é através do átomo de enxofre. Um radi- cal cicloalquiltio pode ser representado como -S-cicloalquila. "C3-10 ci- cloalquiltio" refere-se a um radical cicloalquiltio contendo de três a dez átomos de carbono. Grupos cicloalquiltio incluem, mas não se limitam aos mesmos, ciclopropiltio, ciclobutiltio, cicloexiltio e similares.
[0037] O termo "alquilamino", empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, refere-se a um radical alquila que é de ligação simples a um átomo de nitrogênio. O ponto de ligação de um radical alquilamino a uma molécula é através do átomo de nitrogênio. Um ra-
dical alquilamino pode ser representado como -NH(alquila). O termo "C1-10 alquilamino" refere-se a um radical alqguilamino contendo de um a dez átomos de carbono, apresentando porções lineares ou ramifica- das. Grupos alquilamino incluem, mas não se limitam aos mesmos, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, hexila- mônio e similares.
[0038] O termo "cicloalquilamino", empregado isolado ou em com- binação com outros termos, refere-se ao radical cicloalquila que é de ligação simples a um átomo de nitrogênio. O ponto de ligação de um radical cicloalquilamino a uma molécula é através do átomo de nitro- gênio. Um radical cicloalquilamino pode ser representado como - NH(cicloalquila). "C3-105 cicloalquilamino" refere-se a um radical cicloal- quilamino contendo de três a dez átomos de carbono. Grupos cicloal- quilamino incluem, mas não se limitam aos mesmos, ciclopropilamino, ciclobutilamino, cicloexilamino e similares.
[0039] O termo "di(alquil)amino" empregado isolado ou em combi- nação com outros termos, refere-se a dois radicais alquila que são de ligação simples a um átomo de nitrogênio. O ponto de ligação de um radical di(alquil)amino a uma molécula é através do átomo de nitrogê- nio. Um radical di(alquil)amino pode ser representado como -N(alquil),. O termo "di(C1-10 alquila)amino" refere-se a um radical di(C1-10 alquila) amino em que cada um dos radicais alquila contém, independente- mente, de um a dez átomos de carbono, apresentando porções linea- res ou ramificadas.
[0040] O termo "arila" empregado isolado ou em combinação com outros termos, abrange: anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 mem- bros, por exemplo, benzeno; sistemas de anéis bicíclicos em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano e 1, 2, 3, 4-tetraidroquinolina; e sistemas de anéis tricíclicos em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluo-
reno. Em casos em que o substituinte arila é bicíclico ou tricíclico e pe- lo menos um anel não é aromático, entende-se que a ligação se dá por meio do anel aromático. A "arila" pode conter de 5-20 átomos de car- bono (Cs-20 arila), por exemplo, de 6-14 átomos de carbono (Cç-14 arila) ou de 6-10 átomos de carbono (Cgç-106 arila), por exemplo, fenila, naftila, indanila, fluorenila, etc.
[0041] Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de e 6 membros fundidos com um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, contan- to que o ponto de ligação esteja no anel aromático carbocíclico. Radi- cais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e apresentando as valências livres em átomos do anel são denomina- dos como radicais fenileno substituídos. Os radicais bivalentes deriva- dos de radicais de hidrocarbonetos policíclicos univalentes cujos no- mes terminam em "-ila" por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "- ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftilo com dois pontos de ligação é denominado naftilideno. Arila, entretanto, não abrange ou se sobrepõe de forma alguma com heteroarila, definida separadamente abaixo. Portanto, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos com um anel aromático heterocíclico, o sistema de anel resultante é heteroarila, não arila, con- forme definido neste relatório.
[0042] O termo "heteroarila" empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, refere-se a: anéis monocíclicos aromáticos de 5 a 8 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono;
anéis bicíclicos de 8 a 12 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de 1 a 3, hetero- átomos selecionados de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático; e anéis tricíclicos de 11 a 14 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas modalidades, de 1 a 3, heteroá- tomos selecionados de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que em pelo menos um heteroátomo está presen- te em um anel aromático.
[0043] Quando o número total de átomos de S e O no grupo hete- roarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes uns aos ou- tros. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em algumas modalidades, o nú- mero total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é maior que 1.
[0044] Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limi- tam aos mesmos, (conforme numerado a partir da posição de ligação atribuída à prioridade 1), 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2,3-pirazinila, 3,4-pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 1-pirazolila, 2,3-pirazolila, 2 4-imidazolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolinila, indolinila, piridizinila, triazolila, quinolinila, pirazolila e 5,6,7,8-tetraidroisoquino- lina.
[0045] Grupos heteroarila adicionais incluem, mas não se limitam aos mesmos, pirrolila, isotiazolila, triazinila, pirazinila, piridazinila, indo- lila, benzotriazolila, quinoxalinila e isoquinolinila. Como a definição de heterociclo abaixo, "heteroarila" entende-se também incluir o derivado de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogênio.
[0046] Radicais bivalentes derivados de radicais heteroarila univa- lentes cujos nomes finais em "-ila" por remoção de um átomo de hidro- gênio a partir do átomo com a valência livre são nomeados por adição de "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exem- plo, um grupo piridila com dois pontos de ligação é um piridilideno. He- teroarila não abrange ou se sobrepõe com arila conforme definida acima.
[0047] Em casos em que o substituinte heteroarila é bicíclico ou tricíclico e pelo menos um anel é não aromático ou não contém hete- roátomos, entende-se que a ligação é via o anel aromático ou via o heteroátomo contendo o anel, respectivamente.
[0048] O termo "heterociclo" empregado isolado ou em combina- ção com outros termos, (e variações destes, tal como "heterocíclico" ou "heterociclila") amplamente refere-se a um único anel alifático, usu- almente, com 3 a 12 átomos no anel, contendo pelo menos 2 átomos de carbono além de um ou mais, preferencialmente, um a três heteroá- tomos, independentemente, selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogê- nio e fósforo, bem como combinações compreendendo pelo menos um dos heteroátomos precedentes. Alternativamente, um heterociclo con- forme definido acima pode ser sistema multicíclico no anel (por exem- plo, bicíclico) em que dois ou mais anéis podem ser fundidos ou liga- dos em pontes ou espiro juntamente, em que pelo menos um de tal anel contém um ou mais heteroátomos, independentemente, selecio- nados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo. "Heterociclo" também se refere a anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo fundido com anel aromático carbocíclico de 5 e 6 membros, contanto que o ponto de ligação seja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou apresentam uma ou mais ligações duplas (isto é, parci- almente insaturada). O heterociclo pode ser substituído por oxo. O ponto da ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocícli- co, contanto que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Quando o anel heterocíclico apresenta substituintes, entende-se que os substituintes podem ser ligados a qualquer átomo no anel, se um heteroátomo ou um átomo de carbono, contanto que resulte em uma estrutura química estável. Heterociclo não se sobrepõe com heteroari- la.
[0049] Heterociclos adequados incluem, por exemplo, (conforme numerados a partir da posição de ligação atribuída à prioridade 1), 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1-piperi- dinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-piperazinila. 1,4-pi- perazinila e 2,3-piridazinila. Grupos morfolinila também são contem- plados, incluindo, 2-morfolinila e 3-morfolinila (numerados em que o oxigênio é atribuído à prioridade 1). Heterociclo substituído também inclui sistemas de anel substituídos com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido de piperidinila, N-óxido de morfolinila, 1-0x0-1- tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1-tiomorfolinila. Heterociclos bicíclicos inclu- em, por exemplo:
NH
RTV AINOO HNOXÕo HNOXONH HNOXCT ANOCS mn"
NH NH
N CX du OX HN XX NH O X NH KA
BD, Th, Pe Dr Dr ; NH, NH, NH, NH, NH, NH, A, Ag, Am Do. RE, DD, A Ás Ao NO H , H e
[0050] Conforme usado neste relatório, "aril-alquila" refere-se a uma porção alquila substituída por um grupo arila. Exemplos de gru- pos aril-alguila incluem grupos benzila, fenetila e naftilmetila. Em al- gumas modalidades, os grupos aril-alquila apresentam de 7 a 20 ou 7 a 11 átomos de carbono. Quando utilizados na expressão "aril-C1-1 al- quila", o termo "C1.4" refere-se à porção alquila da porção e não des- creve o número de átomos na porção arila da porção.
[0051] Conforme usado neste relatório, "heterociclil-alquila" refere- se à alquila substituída por heterociclila. Quando utilizado na expres- são "heterociclil-C1-4 alquila", o termo "C1.4" refere-se à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção heterociclila da porção.
[0052] Conforme usado neste relatório, "cicloalquil-alquila" refere- se à alquila substituída por cicloalquila. Quando utilizado na expressão "C3-20 Cicloalquil-C1-14 alquila", o termo "C3-10" refere-se à porção ciclo- alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção al- quila da porção, e o termo "C1.4" refere-se à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção cicloalquila da porção.
[0053] Como usado neste relatório, "heteroaril-alquila" refere-se à alquila substituída por heteroarila. Quando utilizado na expressão "he- teroaril-C1.4 alquila", o termo "C1-4" refere-se à porção alquila da porção e não descreve o número de átomos na porção heteroarila da porção.
[0054] Para evitar dúvidas, referência, por exemplo, à substituição de alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e/ou heteroarila refere-se à substituição de cada um desses grupos individualmente, bem como às substituições de combinações desses grupos. Ou seja, se R' é aril-C1.4 alquila, a porção arila pode ser não substituída ou substituída com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de Re a porção alquila também pode também ser não substituída ou substituí- da com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de RX.
[0055] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis, incluindo, bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas podem ser selecionados, por exemplo, a partir de sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio e zinco. Além disso, por exemplo, os sais farmaceuti- camente aceitáveis derivados de bases inorgânicas podem ser seleci- onados a partir de sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais na forma sólida podem existir em uma ou mais estruturas cris- talinas e podem também estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados, por exemplo, de sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo, aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica bási- cas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletileno- diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etano- lamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglu- camina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaí-
na, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina e tripropilamina, trometamina.
[0056] Quando o composto descrito neste relatório é básico, os sais podem ser preparados utilizando pelo menos um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácidos inorgânicos e or- gânicos. Tal ácido pode ser selecionado, por exemplo, de ácidos acé- tico, benzenossulfônico, benzóico, canforssulfônico, cítrico, etanossul- fônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico e p- toluenossulfônico. Em algumas modalidades, tal ácido pode ser sele- cionado, por exemplo, de ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico, fumárico e tartárico.
[0057] Os termos "administração de" e, ou "administrar" um com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável deve-se entender signifi- car que proporciona um composto ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo ao indivíduo em necessidade reconhecida de trata- mento.
[0058] O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou huma- no que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0059] O termo "composição", tal como aqui utilizado, pretende abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir de combinação dos ingredientes espe- cíficos nas quantidades especificadas. Tal termo em relação a uma composição farmacêutica destina-se a abranger um produto compre- endendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inertes(s) que constituem o transportador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou a partir de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de re- ações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
[0060] O termo "farmaceuticamente aceitável" entende-se compa- tível com os outros ingredientes da formulação e não inaceitavelmente prejudicial ao recipiente dos mesmos.
[0061] O termo "indivíduo" conforme utilizado neste relatório em referência aos indivíduos que sofrem de um distúrbio, condição, e simi- lares, abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam aos mesmos, qualquer membro da classe dos mamíferos: humanos, primatas não humanos, tais como chimpan- zés e outras espécies de símios e macacos; animais de fazenda, tais como gados, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo, ro- edores, tais como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e simila- res. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não se limitam aos mesmos, pássaros, peixes e similares. Em uma modalidade dos méto- dos e composições proporcionados neste relatório, o mamífero é um humano.
[0062] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" e outros equi- valentes gramaticais, conforme usados neste relatório, incluem alívio, redução ou melhora de uma doença ou condição, prevenção de sinto- mas adicionais, melhora ou prevenção das causas metabólicas subja- centes de sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, inter- romper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença ou condição, aliviar uma condi- ção causada pela doença ou condição, ou parar os sintomas da doen- ça ou condição, e pretendem incluir profilaxia. Os termos incluem adi-
cionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profi- lático. Por benefício terapêutico entende-se erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que deve ser tratado. Também, um benefício te- rapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal modo que uma melhoria seja observada no paciente, não obstante, que o paciente ainda possa sofrer com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um pa- ciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doen- ça, mesmo que um diagnóstico dessa doença possa não ter sido feito.
[0063] O termo "grupo protetor" ou "Gp" refere-se a um substituin- te que pode ser comumente empregado para bloquear ou proteger uma determinada funcionalidade enquanto reage outros grupos funci- onais no composto. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos de proteção de amino adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, acetila, trifluo- racetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9-fluore- nilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo protetor de hi- dróxi" refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de hidróxi. Grupos de proteção adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, acetila e silila. Um "grupo de proteção carbóxi" refere-se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de carbóxi. Grupos de proteção carbóxi comuns incluem -CH2CH2SO»2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfe- nil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para uma descri- ção geral de grupos de proteção e seu uso, ver T. W. Greene, Protec-
tive Groups in Organic Synthesis (Grupos Protetores em Síntese Or- gânica), John Wiley & Sons, Nova lorque, 1991.
[0064] O termo "grupo de proteção NH" conforme utilizado neste relatório inclui, mas não se limita ao mesmo, tricloroetoxicarbonila, tri- bromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, para-nitrobenzilcarbonila, or- to-bromobentziloxicarbonila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoracetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoíla, terc-amiloxicarbo- nila, terc-butoxicarbonila, para-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxi- benzil-oxicarbonila, 4-(fenilazo)-benziloxicarbonila, 2-furfuriloxicarbo- nila, difenilmetoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxi-carbonila, isopropoxi- carbonila, ftaloíla, succinila, alanila, leucila, 1-adamantiloxicarbonila, 8- quinoliloxicarbonila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, 2-nitrofeniltio, metanossulfonila, para-toluenossulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidro- xi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, cicloexilideno, 2-etoxicar- bonilcicloexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilcicloexilide- no, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforila, dibenzilfosforila, 5- metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il-metila, trimetilsiílila, trietilsilila e trifenilsili- la.
[0065] O termo "grupo protetor C(O)OH" conforme utilizado neste relatório, inclui, mas não se limita ao mesmo, metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila, fenila, naftila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, para-nitrobenzila, para-metoxibenzila, bis (para-metoxifenil)metila, acetilmetila, benzoilmetila, para-nitrobenzoil- metila, para-bromobenzoilmetila, para-metanossulfonilbenzoilmetila, 2- tetraidropiranila, 2-tetraidrofuranila, 2,2,2-tricloro-etila, 2-(trimetilsilil) etila, acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimidometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, me- toximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsil)etoximetila, benziloximetila, metiltiometila, 2-metiltioetila, feniltiometila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-
metil-3-butenila, alila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietiliso- propilsiílila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsílila, difenilmetilsílila e terc-butilmetoxifenilsiílila.
[0066] O termo "grupo de proteção OH ou SH", conforme usado neste relatório, inclui, mas não se limita ao mesmo, benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4-metoxibenzilo- xicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicar- bonila, terc-butoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicar- bonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroeto- xicarbonila, 2,2,2-tribromoetoxicarbonila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila, 2-(trifenilfosfônio)etoxicarbonila, 2-furfuri- loxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarboni- la, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoracetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloíila, benzoíla, metila, terc-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, benzil (fenilmetila), para-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila, tri- fenilmetila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, metoxi- metila, metiltiometila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tri- cloro-etoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 1-etoxietila, metanossulfoni- la, para-toluenossulfonila, trimetilsílila, trietilsilila, triilsopropilsílila, dietili- sopropilsilila, terc-butildimetilsílila, terc-butildifenilsílila, difenilmetilsilila e terc-butilmetoxifenilsílila.
[0067] Isômeros geométricos podem existir nos compostos pre- sentes. Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-nitrogênio na configura- ção E ou Z, em que o termo "E" representa substituintes de ordem su- perior em lados opostos da ligação dupla carbono-carbono ou carbo- no-nitrogênio e o termo "Z" representa substituintes de ordem superior no mesmo lado da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-
nitrogênio conforme determinado pelas Regras de Prioridade de Cahn- Ingold-Prelog. Os compostos desta invenção podem também existir como uma mistura dos isômeros "E" e "Z". Substituintes em torno de uma cicloalquila ou heterocicloalquila são designados como sendo de configuração cis ou trans. Além disso, a invenção considera os vários isômeros e misturas dos mesmos resultantes da eliminação de substi- tuintes em torno de um sistema de anel de adamantano. Dois substi- tuintes em torno de um único anel dentro de um sistema de anel de adamantano são designados como sendo de configuração relativa Z ou E. Para exemplos, ver C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[0068] Compostos desta invenção podem conter átomos de car- bono assimetricamente substituídos na configuração R ou S, em que os termos "R" e "S" são conforme definidos pelas Recomendações IUPAC 1974 para Seção E, Estereoquímica Fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos apresentando átomos de car- bono substituídos assimetricamente com quantidades iguais de confi- gurações R e S são racêmicos nesses átomos de carbono. Os átomos com um excesso de uma configuração sobre a outra são atribuídos à configuração presente na quantidade mais alta, de preferência, um ex- cesso de cerca de 85-90%, mais preferencialmente, um excesso de cerca de 95-99%, e ainda mais preferencialmente, um excesso maior que cerca de 99%. Consequentemente, esta invenção inclui misturas racêmicas, estereoisômeros relativos e absolutos e misturas de este- reoisômeros relativos e absolutos. Compostos enriquecidos ou marcados com isótopos
[0069] Compostos da invenção podem existir em forma marcada ou enriquecida com isótopo contendo um ou mais átomos que apre- sentam uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radioati- vos. Isótopos de átomos tais como hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo incluem, mas não se limi- tam aos mesmos, 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, 18O, 32P, 358, 18F, 36C] e 125], Os compostos que contêm outros isótopos desses e/ou outros átomos es- tão dentro do âmbito desta invenção.
[0070] Em outra modalidade, os compostos marcados com isóto- pos contêm isótopos de deutério (2H), trítio (9H) ou ºC. Portanto, quando um substituinte é descrito como hidrogênio, este também incor- pora os equivalentes isotópicos, tais como deutério e trítio, em particular, deutério (D). Os compostos marcados com isótopos desta invenção po- dem ser preparados pelos métodos gerais bem conhecidos daqueles versados no estado da técnica. Tais compostos marcados com isótopos podem ser convenientemente preparados realizando os procedimentos descritos nos Exemplos apresentados neste relatório e Esquemas, subs- tituindo um reagente marcado com isótopo de um reagente não marcado prontamente disponíveis. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com reagentes marcados com isótopos para trocar um átomo normal com seu isótopo, por exemplo, hidrogênio por deutério pode ser trocado pela ação de um ácido deuterado, tal como D2SO4/D20. Além do acima exposto, procedimentos e intermediários relevantes são descritos, por exemplo, em Lizondo, J. e outros, Drugs Fut., 21(11), 1116 (1996); Brickner, S. J. e outros, J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996); Mallesham, B. e outros, Org. Lett., 5(7), 963 (2003); Publicações PCT WO1997010223, WO2005099353, WO 1995007271, WO2006008754; Patentes dos Es- tados Unidos Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicação de Pedido de Patente dos EUA Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147;
20090093422; 20090088416; e 20090082471, os métodos são aqui incorporados como referência.
[0071] Os compostos marcados com isótopos da invenção podem ser usados como padrões para determinar a eficácia de inibidores de TRK em ensaios de ligação. Compostos contendo isótopos têm sido usados em pesquisas farmacêuticas para investigar o destino metabó- lico in vivo dos compostos por avaliação do mecanismo de ação e via metabólica do composto parental não marcado com isótopos (Blake e outros, J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tais estudos metabóli- cos são importantes no projeto de fármacos terapêuticos eficazes e seguros, seja porque o composto ativo in vivo administrado ao pacien- te ou porque os metabólitos produzidos a partir do composto original provam ser tóxicos ou carcinogênicos (Foster e outros, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Ka- to e outros, J. Labeled Comp. Radiopharmaceut., 36 (10): 927-932 (1995); Kushner e outros, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
[0072] Além disso, fármacos contendo isótopos não radioativos, tais como fármacos deuterados chamadas "fármacos pesados", podem ser utilizados para o tratamento de doenças e condições relacionadas à atividade de TRK. Ao aumentar a quantidade de um isótopo presente em um composto acima sua abundância natural é denominada de en- riquecimento. Exemplos da quantidade de enriquecimento incluem cerca de 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 12; 16; 21; 25; 29; 33; 37; 42; 46; 50; 54; 58; 63; 67; 71; 75; 79; 84; 88; 92; 96, a cerca de 100% mo- lar. A substituição de até cerca de 15% de átomo normal com um isó- topo pesado foi efetuada e mantida por um período de dias a semanas em mamiíferos, incluindo, roedores e cães, com efeitos adversos míi- nimos observados (Czajka D. M. e Finkel A. J., Ann. NY Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J. F., Ann. New York Acad. Sci. 1960 84: 736;
Czakja D. M. e outros, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). A substituição aguda de até 15% -23% em fluidos humanos com deutério não causou toxicidade (Blagojevic N. e outros, em "Dosimetry & Treatment Plan- ning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R., Solares G. e Harling O. Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125- 134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[0073] Marcação de um isótopo estável de um fármaco pode alte- rar suas propriedades físico-químicas, tais como pKa e solubilidade lipídica. Esses efeitos e alterações podem afetar a resposta farmaco- dinâmica da molécula do fármaco se a substituição isotópica afetar uma região envolvida em uma interação de ligante-receptor. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula marcada com isó- topo estável sejam diferentes daquelas da não marcada, as proprieda- des químicas e biológicas são as mesmas, com uma exceção impor- tante: devido ao aumento da massa do isótopo pesado, qualquer liga- ção envolvendo o isótopo pesado e outro átomo será mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo leve e aquele átomo. Consequente- mente, a incorporação de um isótopo em um sítio de metabolismo ou transformação enzimática retardará as referidas reações, alterando potencialmente o perfil farmacocinético ou eficácia em relação ao composto não isotópico.
[0074] Em uma modalidade (1), esta invenção proporciona um composto de fórmula (1) Rº ns EA o ( 5 Rº R o = NES (FER k zoo (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
X é selecionado de CRX e N;
Y é selecionado de O e N, em que quando Y é O, Rº está ausente;
Z1, 22, 2º, Zº e Z7 são, independentemente, selecionados de CRX e N;
Zº e Zº são, independentemente selecionados de C e N, em que quando um de Zº e Zº é N, então o outro de Z?' e Zé C;
L é selecionado de -(CRºR).-, -(CRPRP)LO(CRERº)-, - (CRºRP)INRA(CRERP)-- e (CRºRP).S(CRºRº)+;
cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, CN, NO>2, -NRAIRE!, -ORAM, -C(O)RA!, -C(=NRE')RA!, -C(=N-OR81)RA!, -C(O0)ORA!, -OC(O) RA, -C(O)NRAIRB1, -NRAC(O)RE!, -C(=NREYNRAIRE!, -NRAC(=NRE') R8', -OC(O)NRARE!, -NRAC(O0)ORE!, -NRNC(OINRARE!, -NRAC(S) NRAIRB!, -NRAC(=NREYNRAIRE!, -S(O),R!, -S(O)(=NRE)R8', -N=S (O) RARE, -S(O0)OR, -OS(O0)2Rº!, -NRYS(O).,RE', -NRVS(O) (=NRE') R8', -S(O),NRAIRB8!, -S(O)(=NRENRAIRE!, -NRAS(O)NRY! R8!, -NR“S (O)(=NREY)NRAIRE!, -P(O)RYIRE! e -P(O)(OR*)(ORE!), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um, não substituído ou substituído com pelo menos um substi- tuinte, independentemente, selecionado de R“;
R? é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, Cz-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, CN, -NRA2R8?, -ORM, -C(O)RM, -C(0)OR”, -OC (O)RM?, -C(O)NRAº2RE?, -NRA2C(O)RE? e -S(O),R”?, em que alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, ca- da um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte,
independentemente, selecionado de R*;
cada Rº e Rº são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-14 alquila, heterociclila, heterociclil-C14 alquila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.1 alguila, CN, -NRº R83, -OR%, -C(O)R, -C(0)OR, -OC(O)RS, -C(O)NRAÁSRE?, -NRÃC (O)R8?, e -S(O),R“, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substi- tuído com pelo menos um substituinte, independentemente seleciona- do de RX“; ou
"R? e Rº" ou "R? e R$" juntamente com os átomos de car- bono ao qual se ligam formam uma Cs-7 cicloalquila ou anel heterocí- clico de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independen- temente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e op- cionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
ou R? e R$ juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam uma C3-; cicloalquila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente sele- cionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R“;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R*;
ou Rº e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam for- mam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 hete- roátomos adicionais, independentemente, selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila e Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substi- tuído ou substituído com pelo menos um substituinte, independente- mente, selecionado de R*;
R$ é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-106 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila e C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, indepen- dentemente selecionado de R*;
ou Rº e R$ juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
cada R$, Rº, RMº, Rºº, RE1, RE? e RE? são, independente- mente selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-106 cicloalquila, Ca-10 cicloalquil-C1-1 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, e heteroaril- C14 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R*;
ou cada "R*' e R8&t", "RM? e R&?" e "Rºº e R$" juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, indepen- dentemente selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos RS;
Rº e Rº? são, independentemente selecionados de hidrogê- nio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila,
arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituin- te, independentemente, selecionado de R;
ou Rº e Rº juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos, independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
RF' é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, hetero- ciclila, heterociclil-C14 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila, hetero- aril-C1.4 alquila, CN, NO2, ORº!, SRº!, -S(O),Rº!, -C(O)Rº!, C(O0)OR?”!, - C(O)NRºRº! e -S(O)NRº$'Rº, em que alquila, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R";
cada RX é independentemente selecionado de hidrogênio, C1 1 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, Ca-10º ciclo- alquil-C14 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-14 alquila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1.4 alquila, halogênio, CN, NO», -(CR“º* R$9)NR$IRb!, -(CRIRÍIORb!, -(CRIRÍILC(O)R!, -(CRIRÍI)C(=NRº“º) Rº, -(CRIRÍI)C(EN-ORbYRº!, -(CRRÍ)C(O)JOR!, -(CRR$);OC (O)Rº!, -(CRRIIC(OINR!R!, -(CRRIINRIC(O)R!, -(CRIRÍXC (ENR9INRARI, -(CRRIINRIC(ENRIR!, -(CRR$),OC(O)NR?! Rb, -(CRRU)INRIC(O)JOR!, (CRRIINRAC(ONRAIRb!, -(CRº R$ NR C(SINRIR, -(CRIRIINRIC(ENRONRAIAR”, -(CRÍRUI)S (O),R”', -(CRER)IS(O)(aNR9R”!, -(CRORIIN=S(O)RRº!, -(CRº R$! ),S(0)2ORb!, -(CR RI ),OS(O0)2R”!, -(CRIRIINRIS(O),Rº!, -(CRº! R$ INRIS(O)(EHNR9I)Rº1, -(CRIRI)S(O),NREIR!, -(CRIR$Í),S(O) (=ENRº)NRARº, (CR RANRIS(O)NRAIR!, -(CRR)NRIS(O)
(ENRINRAIRb!, -(CRIRI)P(O)RAIR! e -(CRRI)P(O)(OR)(OR”), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
cada Rº' e cada Rº' são, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituin- te, independentemente selecionado de R";
ou Rº' e RP! juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R";
cada Rº* e cada Rº' são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil- C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo me- nos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
ou Rº* e Rº' juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R";
cada Rº*' é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, CN, NO;, - OR?, -SRº?, -S(O),Rº?, -C(O)R?, -C(0)OR?, -S(O),NRºR” e -C(O)
NRa2R2:
cada RY é independentemente selecionado de C1-10º alquila, C2-10 alquenila, C2-109 alquinila, C3-106 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-1 alquila, hete- roarila, heteroaril-C1.4 alquila, halogênio, CN, NO>, -(CRº2R2),NR2R?, -(CRPRP)IOR?, -(CRPRPIC(O)R?, -(CRPRPIC(=ENR2)R?, -(CR? R$2),C(=N-ORP2)R??, -(CRº2R$2),C(0)ORP2, -(CR2R$2),O0C(O)R?, -(CR? R$2),C(O)NR22RP2, -(CR2RPINR2C(O)R?, -(CRº2Rº2),C(=NRºº2)NRº? Rº?, -(CRPRPINRPC(AENRº)R?2, -(CRº2R2),OC(O)NRº2R”?, -(CR? R$),NR2C(0)OR??, -(CRº2R2),NR2C(O)NR2R?2, -(CRº2R),NR2C (S)NRºR2, -(CRº2R),NR2C(=NR2INR2RA2, -(CR2R$2),S(O),R??, - (CRºRP)IS(O)(=NRº)R”?, -(CRPRPIN=S(O)R2R?, -(CRºRº).S(O)2 OR??, -(CRPRPIL.OS(0).R?, -(CRPRºPINRºPS(O),R?, -(CRº2Rº): NRº2S(O)(=NRº2)Rb2?, -(CRº2R$2),S(O).,NRa2R?2, -(CR2R$?),S(O)(=NRººº) NR$2R?2, -(CRº2RI),NR2S(O)NR2R??2, -(CRº2R),NR2S(O)(=NRºº) NR$2R??, -(CRºRPIP(O)R2R? e -(CRºR).P(O)(OR?2)(OR?), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e hete- roarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de OH, CN, amino, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-10 al- quilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada R* e cada RP? são, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quil, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 al- quiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-106 aquilamino, C3-10 cicloalquilamino, di(C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C14 alquila, arila, aril-C1. alquila, heteroarila e heteroaril-C1.4 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloalquiltio, alqguilamino, ciclo- alquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substitu-
ído ou substituído com pelo menos um substituinte, independentemen- te, selecionado de halogênio, CN, C1-16 alquila, C2-196 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 al- quiltio, C3-10 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilami- no e di(C1-10 alquil)amino;
ou R? e RP? juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituídos com 1 ou 2 substituintes, independentemente, selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-16 alquenila, C2-10 alquinila, C3-15 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-19 alquiltio, C3-106 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, Ca-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada Rº e cada Rº? são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 Cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, C1-10 alcóxi, Ca-10 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-16 alquilamino, C3-10 cicloal- quilamino, di(C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloal- quiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um não substituído ou substituído com pelo menos um subs- tituinte, independentemente, selecionado de halogênio, CN, C1-10 alqui- la, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 alquiltio, C3-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
ou Rº? e Rº juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituídos com 1 ou 2 substituintes, independente-
mente selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 al- quiltio, C3-10 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilami- no e di(C1-10 alquil)amino; cada Rº é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, NO;>, C1-10 alquila, C3-105 cicloalquila, Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, -C(O)C1-4 alquila, -C(O0)C3-105 cicloalquila, -C(O) OC1+4 alquila, -C(0)OC3-10º cicloalquila, -C(O)N(C1-1 alquil)a, -C(O)N(C3-10 cicloalquil)2a, -S(O0)2C1-1 alquila, -S(O0)2C3-10 cicloalquila, -S(O)N(C1-1 alquila)2 e -S(O)aN(C3-10 cicloalquila)>; m é selecionado de 0, 1,2,3 e4; n é selecionado de 1,2,3e 4; p é selecionado de 1,2,3e4; cada r é independentemente selecionado de 0, 1 e 2.
cada t é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e 4; cada u é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e4;
[0075] Em outra Modalidade (2), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 e Rº e R$ são, independentemente, seleci- onados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, -OR* e C3-10 cicloalqui- la, em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de RX“.
[0076] Em outra Modalidade (3), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 e Rº e Rº são, independentemente, seleci- onados de hidrogênio, flúor, metila e OH.
[0077] Em outra Modalidade (4), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (1) - (3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1 ou 2 e Rº é hidrogênio, mostrado como fór- mula (Il): Rº neo oral NÍÇO" ( - N z' =
PA NS (FR 2 Na (11)
[0078] Em outra Modalidade (5), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? e Rº juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam uma C3-7 cicloalquila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente, se- lecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R*.
[0079] Em outra Modalidade (6), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? e Rº juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam ciclopropila ou ciclobutila.
[0080] Em outra Modalidade (7), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (1) - (6) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é CH.
[0081] Em outra Modalidade (8), a invenção proporciona um com- posto de Modalidade (1) - (6) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é N.
[0082] Em outra Modalidade (9), a invenção proporciona um com- posto de qualquer uma das Modalidades (1) - (8) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que R' é selecionado de C1-10 al- quila, C3-10 cicloalquila, halogênio e CN, em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de R*.
[0083] Em outra Modalidade (10), a invenção proporciona um composto de Modalidade (9) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é fluore mé 1.
[0084] Em outra Modalidade (11), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (10) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que L é selecionado de - (CRºRP)LO(CRPRº):., -CRPRº-, -NRA- e -(CRºRP).S(CRºRº)-.
[0085] Em outra Modalidade (12), a invenção proporciona um composto de Modalidade (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é selecionado de -O-, -CH2-, -NH- e -S-.
[0086] Em outra Modalidade (13), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (12) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é independentemen- te selecionado de hidrogênio, C1-16 alquila e C3-106 cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, independentemente selecionados de R*.
[0087] Em outra Modalidade (14), a invenção proporciona um composto de Modalidade (13) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é selecionado de hidrogênio e metila.
[0088] Em outra Modalidade (15), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (14) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é O e Rº está ausen- te.
[0089] Em outra Modalidade (16), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (14) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que Y é N.
[0090] Em outra Modalidade (17), a invenção proporciona um composto de Modalidade (16) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila e Ca-10 cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são não substituídos ou subs- tituídos com pelo menos um substituinte, independentemente selecio- nado de R*.
[0091] Em outra Modalidade (18), a invenção proporciona um composto de Modalidade (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é selecionado de hidrogênio e metila.
[0092] Em outra Modalidade (19), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (16) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R? e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independente- mente selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opci- onalmente, substituídos com R*.
[0093] Em outra Modalidade (20), a invenção proporciona um composto de Modalidade (19) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 e Rº juntamente com os átomos ao qual se |i- io el gam formam ou :
[0094] Em outra Modalidade (21), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (20) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº e Rô são indepen- dentemente selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila e heterociíiclila, em que alquila, cicloalquila e heterociclila são, cada um, não substituído ou substituído com pelo menos um substituinte, inde- pendentemente selecionado de R*.
[0095] Em outra Modalidade (22), a invenção proporciona um composto de Modalidade (21) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* e Rº são, independentemente, selecionados de hidrogênio, metila, CD; e etila.
[0096] Em outra modalidade (23), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (20) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 e Rô juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independente- mente selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opci- onalmente, substituídos com R*.
[0097] Em outra Modalidade (24), a invenção proporciona um composto de Modalidade (23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº e R$ juntamente com os átomos ao qual se |i- gam formam um anel heterocíclico de 5 - 6 membros sem heteroátomo adicional.
[0098] Em outra Modalidade (25), a invenção proporciona um composto de Modalidade (24) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a subestrutura de Fórmula (Ill) Rº Ré
A A Ss em Fórmula (Il) é “” ,emqueo símbolo m« indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
[0099] Em outra Modalidade (26), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (24) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 1.
[00100] Em outra Modalidade (27), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (26) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que Z? é Ne Zé C.
[00101] Em outra Modalidade (28), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (26) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em que Z' é Ce ZS É N.
[00102] Em outra Modalidade (29), a invenção proporciona um composto de qualquer uma das Modalidades (1) - (28) ou um sal far-
maceuticamente aceitável do mesmo, em que Z' e Z” são N, e 22, Zõ e Zº são CRY, R* é selecionado de hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO;>, C1-10 alquila, C3-106 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heteroaril-C1.4 alquila, -(CRRINRIR! e -(CRIRÍIINRIC(O)RL!.
[00103] Em outra Modalidade (30), a invenção proporciona um composto de Modalidade (29) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é selecionado de hidrogênio, NH. o o
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[00104] Em outra Modalidade (31), a invenção proporciona um composto selecionado de:
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[00105] Em outra Modalidade (32), a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Modalidades (1) a (31) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00106] Em outraModalidade (33), a invenção proporciona um mé- todo de tratar, melhorar ou impedir uma condição, a qual responde à inibição de TRK, método este que compreende administrar a um indi- víduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades (1) a (31), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farma- cêutica do mesmo, e opcionalmente, em combinação com um segundo agente terapêutico.
[00107] Em outra Modalidade (34), a invenção proporciona um uso de um composto de qualquer uma das Modalidades (1) a (31) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um me- dicamento para tratamento de um distúrbio celular proliferativo.
[00108] Em ainda outro de seus aspectos, é proporcionado um Kit que compreende um composto descrito neste relatório, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informações selecionadas do grupo que con- siste de indicar um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informações de armazenamento para a composição, informações de dosagem e instruções sobre como administrar a com-
posição. Em uma variação particular, o kit compreende o composto em uma forma de dosagem múltipla.
[00109] Em ainda outro de seus aspectos, é proporcionado um arti- go de manufatura que compreende um composto descrito neste relató- rio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e materiais de embalagem. Em uma variação, o material de embalagem compreende um recipiente para alojar o composto. Em uma variação particular, o recipiente compreende um rótulo indicando um ou mais membros do grupo que consiste de um estado de doença para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenamento, informações de dosagem e/ou instruções sobre como administrar o composto. Em outra variação, o artigo de fabricação compreende o composto em uma forma de dosagem múltipla.
[00110] Em um adicional de seus aspectos, é proporcionado um método terapêutico compreendendo administrar um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00111] Em outro de seus aspectos, é proporcionado um método de inibição de uma TRK compreendendo contatar a TRK com um com- posto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00112] Em ainda outro de seus aspectos, é proporcionado um mé- todo de inibição de uma TRK compreendendo causar um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estar presente em um indivíduo a fim de inibir a TRK in vivo.
[00113] Em um adicional de seus aspectos, é proporcionado um método de inibição de TRK compreendendo administrar um primeiro composto a um indivíduo que está convertido in vivo a um segundo composto em que o segundo composto inibe a TRK in vivo, o segundo composto sendo um composto de acordo com qualquer uma das mo- dalidades e variações acima.
[00114] Em outro de seus aspectos, é proporcionado um método de tratamento de um estado de doença para a qual uma TRK possui ati- vidade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado da doença, o método compreendendo causar um composto descrito neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estar pre- sente em um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado da doença.
[00115] Em um adicional de seus aspectos, é proporcionado um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma TRK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo administrar um primeiro composto a um indivíduo que é convertido in vivo em um segundo composto em que o segundo composto inibe a TRK in vivo. Observa- se que os compostos da presente invenção podem ser o primeiro ou o segundo compostos.
[00116] Em uma variação de cada um dos métodos acima, o estado da doença é selecionado do grupo que consiste de distúrbios hiperpro- liferativos cancerosos (por exemplo, câncer de cérebro, pulmão, célu- las escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rins, ovariano, próstata, colorretal, epidermóide, esofágico, testi- cular, ginecológico ou tireóide); distúrbios hiperproliferativos não can- cerosos (por exemplo, hiperplasia benigna da pele (por exemplo, pso- ríase), restenose e hipertrofia benigna prostática (HBP)); pancreatite; doença renal; dor; prevenir a implantação de blastócitos; tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese (por exemplo, angiogênese tumoral, doença inflamatória aguda e crônica, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória intestinal, doen- ças de pele tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração ma- cular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sar-
coma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, prós- tata, cólon e epidermóide); asma; quimiotaxia de neutrófilos (por exemplo, lesão de reperfusão em infarto do miocárdio e acidente vas- cular cerebral e artrite inflamatória); choque séptico; doenças media- das por células T em que a supressão imunológica seria de valor (por exemplo, a prevenção de rejeição de transplante de órgão, doença de enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, esclerose múltipla e ar- trite reumatóide); aterosclerose; inibição de respostas dos queratinóci- tos aos coquetéis de fatores de crescimento; doença pulmonar obstru- tiva crônica (DPOC) e outras doenças.
[00117] Em outro de seus aspectos, é proporcionado um método de tratamento de um estado de doença para o qual uma mutação no gene de TRK contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, incluindo, por exemplo, melanomas, câncer pulmonar, câncer de cólon e outros tipos de tumores.
[00118] Em ainda outro de seus aspectos, a presente invenção re- fere-se ao uso de um composto de qualquer uma das modalidades e variações acima como um medicamento. Em ainda outro de seus as- pectos, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na ma- nufatura de um medicamento para inibição de TRK.
[00119] Em um adicional de seus aspectos, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades e variações acima na manufatura de um medicamento para tratamento de um estado de doença para o qual uma TRK possui atividade que contribui para a patologia e/ou sintomatologia do estado de doença. Administração e Composições Farmacêuticas
[00120] Em geral, compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos no estado da técnica, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantida- de terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da po- tência do composto utilizado e de outros fatores conhecidos daqueles versados no estado da técnica. Por exemplo, para o tratamento de do- enças neoplásicas e distúrbios do sistema imunológico, a dosagem necessária também variará dependendo do modo de administração, da condição particular que deve ser tratada e do efeito desejado.
[00121] Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,001 a cer- ca de 100 mg/kg por peso corporal, ou particularmente, de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos, pode ser na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2.000 mg, ou mais particularmente, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1.000 mg, convenientemente administrada, por exem- plo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
[00122] “Compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional; por exem- plo, entericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas; parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis; ou topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou na forma nasal ou de supositório.
[00123] “Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farma- ceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser manufaturadas de maneira convencional por meio de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. Por exemplo, as composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção em asso- ciação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser manufaturadas de maneira convencional por meio de mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitária para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa.
[00124] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são soluções do ingrediente ativo, incluindo, suspensões ou dispersões, tais como soluções aquosas isotônicas. No caso de composições liofi- lizadas compreendendo o ingrediente ativo isolado ou juntamente com um veículo, tal como manitol, dispersões ou suspensões podem ser produzidas antes de uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Conservantes adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos antioxidantes, tal como ácido ascórbico, ou microbicidas, tal como ácido sórbico ou áci- do benzóico. As soluções ou suspensões podem compreender adicio- nalmente agentes de aumento de viscosidade, incluindo, mas não se limita aos mesmos, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulo- se, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas ou solubilizantes, por exem- plo, Tween 80 (monoleato de polioxietileno (20) sorbitano).
[00125] Suspensões em óleo podem compreender como o compo- nente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semissintéticos usuais para fins de injeção. Exemplos incluem ésteres de ácidos graxos líqui- dos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa apresentando de 8 a 22 átomos de carbono ou, em algumas modalidades, de 12 a 22 átomos de carbono. Ésteres de ácidos graxos líquidos adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico e ácido linoléico e, se desejado, podem conter antioxidantes, por exemplo, vitamina E, 3-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. O componente álcool desses ésteres de ácidos graxos pode apresentar seis átomos de car- bono e pode ser monovalente ou polivalente, por exemplo, um álcool mono, di ou trivalente. Componentes de álcool adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol, ou seus isômeros; glicol e glicerol.
[00126] Outros ésteres de ácidos graxos adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, LABRAFILO M 2375, (polioxietileno glicerol), LABRAFILO M 1944 CS (glicerídeos poliglicolizados insaturados pre- parados por alcoólise de óleo de semente de damasco e compreen- dendo glicerídeos e éster de polietilenoglicol), LABRASOL'Y (glicerí- deos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de TOM e compreendendo glicerídeos e éster de polietilenoglicol; todos disponí- veis de GaKefosse, França) e/ou MIGLYOLO 812 (triglicerídeo de áci- dos graxos saturados de comprimento de cadeia C8 a C12 de Húls AG, Alemanha) e óleos vegetais, tais como óleo de semente de algo- dão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja ou óleo de amendoim.
[00127] “Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com um ou mais veículos sólidos e, se desejado, granulando uma mistura resul- tante, e processando a mistura ou grânulos pela inclusão de excipien- tes adicionais, para formar comprimidos ou núcleos de comprimidos.
[00128] Veículos adequados incluem, mas não se limitam aos mesmos, cargas, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio e/ou polivinilpirrolidona e/ou, se desejado, desintegrado- res, tais como os amidos acima mencionados, carboximetilamido, poli- vinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal deste, tal como al- ginato de sódio. Excipientes adicionais incluem condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol, ou derivados dos mesmos.
[00129] “Núcleos dos comprimidos podem ser proporcionados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, através do uso de, entre outros, soluções de açúcar concentradas que podem com- preender goma arável, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de reves- timentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelu- lose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de comprimidos, por exemplo, para fins de identifica- ção ou para indicar diferentes doses de ingrediente ativo.
[00130] “Composições farmacêuticas para administração oral podem também incluir cápsulas duras compreendendo gelatina ou cápsulas seladas moles compreendendo gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ati- vo na forma de grânulos, por exemplo, em mistura com enchimentos, tais como amido de milho, aglutinantes e/ou deslizantes, tal como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente, estabilizantes. Em cápsu- las moles, o ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em ex- cipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácido graxo de etileno ou propilenoglicol, para os quais estabilizadores e detergentes, por exem- plo, do tipo éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, pode tam- bém ser adicionado.
[00131] “Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios compreendendo uma combinação do ingrediente ativo e uma base de supositório. As bases de supositó- rio adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.
[00132] “Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem compreender soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água, por exemplo, de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas de injeção que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, se desejado, estabilizadores. O ingrediente ativo, opcionalmente, junto com excipientes, pode também ser na for- ma de um liofilizado e pode ser produzido em uma solução antes de administração parenteral pela adição de solventes adequados. Solu- ções tais como são utilizadas, por exemplo, para administração paren- térica podem também ser empregadas como soluções de infusão. À manufatura de preparações injetáveis é normalmente realizada sob condições estéreis, como é o enchimento, por exemplo, em ampolas ou frascos e a selagem dos recipientes.
[00133] A descrição também proporciona uma combinação farma- cêutica, por exemplo, um Kkit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção conforme descrito neste relatório, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O Kkit pode compreender instruções para sua ad- ministração. Terapias de combinação
[00134] Os compostos ou sais farmacêuticos aceitáveis da inven- ção podem ser administrados como a terapia única, ou juntamente com outros agentes terapêuticos ou agentes.
[00135] Por exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos neste relatório pode ser elevada por administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode apenas apresentar um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, eleva-se o benefício terapêutico total para o indivíduo). Ou, apenas a título de exemplo, o benefício experimentado por um in- divíduo pode ser aumentado por administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico que também apresenta benefício terapêutico. Apenas a título de exemplo, em um tratamento para gota envolvendo a administração de um dos compostos descritos neste relatório, o benefício terapêutico aumentado pode resultar por também proporcionar ao indivíduo com outro agente terapêutico para gota. Ou, apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais ex- perimentados por um indivíduo ao receber um dos compostos aqui descritos for náusea, então pode ser apropriado administrar um agente anti-náusea em combinação com o composto. Ou, a terapia ou terapi- as adicionais incluem, mas não se limitam as mesmas, fisioterapia, psicoterapia, terapia de radiação, aplicação de compressas a uma área doente, repouso, dieta alterada e similares. Independentemente da doença, distúrbio ou condição que deve ser tratada, o benefício global experimentado pelo indivíduo pode ser aditivo às duas terapias ou o indivíduo pode experimentar um benefício sinérgico.
[00136] Nos casos em que os compostos descritos neste relatório são administrados em combinação com outros agentes terapêuticos,
os compostos descritos neste relatório podem ser administrados na mesma composição farmacêutica como outros agentes terapêuticos, ou devido às diferentes características físicas e químicas, ser adminis- trados por uma via diferente. Por exemplo, os compostos aqui descri- tos podem ser administrados por via oral para gerar e manter bons ní- veis sanguíneos dos mesmos, enquanto o outro agente terapêutico pode ser administrado por via intravenosa. Desse modo, os compostos descritos neste relatório podem ser administrados simultânea, sequen- cialmente ou dosados separadamente a outros agentes terapêuticos.
[00137] Espera-se que os compostos que apresentam a Fórmula (|) sejam úteis quando utilizados com agentes de alquilação, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabólitos, antimitóticos, antiproliferati- vos, antivirais, inibidores de aurora quinase, outros promotores de apoptose (por exemplo, inibidores de Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores de via do receptor de morte, inibidores de quinase Bcr-Abl, anticorpos BiTE (célula T específica a Bi "Engager"), conjugados de anticorpo e fármaco, modificadores de resposta biológica, inibidores de quinase dependente de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores de cicloxi- genase-2, DVDs, inibidores do receptor homólogo de oncogene viral da leucemia (ErbB2), inibidores do fator de crescimento, inibidores da proteína de choque térmico (HSP)-90, inibidores de histona desaceti- lase (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores de inibido- res de proteínas da apoptose (IAPs), antibióticos intercalantes, inibido- res de quinase, inibidores de cinesina, inibidores de Jak2, inibidores de rapamicina alvo de mamíferos, microARNs, inibidores de quinase re- gulada por sinal extracelular ativado por mitogênio, proteínas de liga- ção multivalentes, fármacos medicamentos anti-inflamatórios não este- roidais (NSAIDs), inibidores de ribose polimerase (PARP) poli-ADP (difosfato de adenosina), quimioterapêuticos de platina, inibidores de quinase semelhante a polo (PIk), inibidores de quinase fosfoinositídeo-
3 (PISK), inibidores de proteossoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores de receptor tirosina quinase, retinóides/deltóides/ alcalóides vegetais, pequenos ácidos ribonucleicos inibitórios (siR- NAs), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiquitina ligase e similares, e em combinação com um ou mais desses agentes.
EXEMPLOS
[00138] Vários métodos podem ser desenvolvidos para sintetizar um composto de fórmula (I)/(1I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos representativos para sintetizar um composto de fórmula (I)/(1l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são fornecidos nos Exemplos. Nota-se, entretanto, que um composto de fórmula (I)/(1l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser sintetizado por outras vias sintéticas que outros podem elaborar.
[00139] Será prontamente reconhecido que certos compostos de fórmula (1)/(11) apresentam átomos com ligações a outros átomos que conferem uma estereoquímica particular ao composto (por exemplo, centros quirais). Reconhece-se que síntese de um composto de fórmu- la (I/(1l), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode re- sultar na criação de misturas de diferentes estereoisômeros (enantiô- meros, diastereoisômeros). A não ser que seja especificada estereo- química particular, recitação de um composto pretende abranger todos dos diferentes estereoisômeros possíveis.
[00140] Um composto de fórmula (I)/(1l) pode também ser prepara- do como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável me- diante, por exemplo, reagindo a forma de base livre de pelo menos um composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceutica- mente aceitável de pelo menos um composto de fórmula (I)/(1l) pode ser preparado, por exemplo, reagindo a forma de ácido livre de pelo menos um composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceu- ticamente aceitável. Ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequa- dos para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I)/(Il) são apresentados na seção de definições deste pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos de fórmula (I)/(Il) podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
[00141] As formas de ácido livre ou base livre dos compostos de fórmula (1) podem ser preparadas a partir do sal de adição de base correspondente ou forma de sal de adição de ácido. Por exemplo, um composto de fórmula (1) em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente do mesmo por meio de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidró- xido de amônio, hidróxido de sódio e similares). Um composto de fór- mula (1) em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente do mesmo mediante, por exemplo, tra- tando com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc).
[00142] Os N-óxidos de um composto de fórmula (1) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo podem ser preparados por mé- todos conhecidos daqueles versados no estado da técnica. Por exem- plo, os N-óxidos podem ser preparados tratando uma forma não oxi- dada do composto de fórmula (|) com um agente oxidante (por exem- plo, ácido trifluorperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, áci- do peracético, ácido meta-cloroperoxibenzóico, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano) em aproximadamente O a 80ºC. Alternativamente, os N-óxidos dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados a partir do N-óxido de um material de partida apropriado.
[00143] “Compostos de fórmula (1) em uma forma não oxidada po- dem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos de fórmula (I),
por exemplo, tratando com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boroidreto de lítio , boroidreto de só- dio, tricloreto de fósforo, tribrometo e similares) em um solvente orgâ- nico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquo- so e similares) em O a 80ºC.
[00144] Derivados protegidos dos compostos de fórmula (1) podem ser produzidos por meio de métodos conhecidos daqueles versados no estado da técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos Proteto- res na Síntese Orgânica), 3º edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[00145] Conforme utilizados neste relatório, os símbolos e conven- ções usados nesses processos, esquemas e exemplos são consisten- tes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Abreviações padrão de uma ou três letras são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácidos, os quais se presume estar na configuração L, a menos que seja indicado o con- trário. A não ser que observado de outro modo, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purifi- cação adicional. Por exemplo, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e ao longo do relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas); L (litros); mL (mililitros); uL (microlitros); psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megabhertz); mol (moles); mmol (milimoles); TA (tempe- ratura ambiente); min (minutos); h (horas); p.f. (ponto de fusão); CCF (cromatografia em camada fina); Tr (tempo de retenção); FR (fase re- versa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TEA (ácido trifluoracético); TFAA (anidrido trifluoracético); THF (tetraidrofu- rano); DMSO (sulfóxido de dimetila); EtOAc (acetato de etila)) DME
(1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N,N'-dimetilpropilenouréia); CDI (1,1- carbonildiimidazol); IBCF (cloroformato de isobutila); HOAc (ácido acé- tico); HOSu (N-hidroxissucinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et2O (éter dietílico); EDCI (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo- diimida); BOC (terc-butiloxicarbonila)) FMOC (9-fluorenilmetoxicar- bonila); DCC (dicicloexilcarbodiimida); CBZ (benziloxicarbonila); Ac (acetila); atm (atmosfera); TMSE (2-(trimetilsilil)Jetila); TMS (trimetilsili- la); TIPS (triisopropilsilila); TBS (t-butildimetilsilila); DMAP (4-dimetila- minopiridina); Me (metila); OMe (metóxi); Et (etila); tBu (terc-butila); CLAP (cromatografia líquida de alta pressão); BOP (cloreto bis(2-0x0- 3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio); m- CPBA (ácido meta-cloroperbenzóico).
[00146] Referências a éter ou Et2O referem-se a éter dietílico; sal- moura refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A não ser que indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em ºC (graus centígrados). Todas as reações foram conduzidas sob uma atmosfera inerte sob TA (temperatura ambiente), a menos que indica- do de outra forma.
[00147] Espectros de RMN de *H foram registrados em um Bruker AV 600. Desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm). Constantes de acoplamento são em unidades de hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados co- mo s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo).
[00148] Espectros de massa de baixa resolução (EM) e dados de pureza do composto foram adquiridos em um sistema de quadrapolo único Shimadzu CLIEM equipado com fonte de ionização por eletro- pulverização (ESI), detector de UV (220 e 254 nm) e detector de dis- persão de luz evaporativa (ELSD). Cromatografia em camada fina foi realizada em placas de sílica-gel Superchemgroup de 0,25 mm (60F- 254), visualizadas com luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico etanólico a 5%, ninidrina ou solução de p-anisaldeído. Cromatografia em coluna instantânea foi realizada em sílica-gel (malha de 200-300, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd). Esquemas Sintéticos
[00149] Um composto de fórmula (I)/(Il) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode ser sintetizado de acordo com uma variedade de esquemas de reação. Alguns esquemas ilustrativos são fornecidos abaixo e nos exemplos. Outros esquemas de reação po- dem ser prontamente elaborados por aqueles versados no estado da técnica em vista da presente invenção.
[00150] Nas reações descritas neste relatório em seguida, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxila, amino, imino, tio ou carboxila, em que esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, para exemplos ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
[00151] Métodos sintéticos para preparação dos compostos da pre- sente invenção são ilustrados nos seguintes Esquemas e Exemplos. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com procedimentos conhecidos no estado da técnica ou conforme ilustrados neste relatório.
[00152] Os intermediários mostrados nos seguintes esquemas são conhecidos na literatura ou podem ser preparados por uma variedade de métodos familiares àqueles versados no estado da técnica.
[00153] “Como uma ilustração, uma síntese de compostos de fórmu- la (I)/(11) da presente invenção é mostrada no Esquema 1. Partindo dos intermediários Ill, que são comercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura. O intermediário de fórmula V é preparado pelo acopla- mento de Ill com os intermediários IV usando condições de acoplamento como a reação de aminação de Buchwald ou condições de aminação conhecidas na literatura. O intermediário de fórmula VII pode ser obtido a partir dos intermediários apropriadamente funcionalizados V via substitui- ção ou reações de acoplamento cruzado com intermediários de fórmula Vl. A hidrólise sequencial de éster VII fornece ácido carboxílico VIII. Fi- nalmente, os compostos de fórmula (I)/(1l) podem ser preparados a partir de VIII pela clivagem do grupo protetor e reação de ciclização intramo- lecular na presença de reagentes de acoplamento.
RR PE E o BA Es Ou AA ; S. NS 10 E S 10" OO (& (& oe (& o5Et AZ * MTE m TF x ERA É É " ox (EE | FER FER 2 ke PN CE Oo AE NAO" FNÍÇO (4 A Noo & = » Ao —— A É E. FÊ & MW M = grupo protetor O, grupo hidroxila ou grupo de saída P = grupo functional reativo, por exemplo, hidroxila, amino, tio, grupo alquinila ou grupo de saída GP = grupo de saída Esquema 1
[00154] “Como uma ilustração da preparação de intermediários de fórmula IV, uma via sintética de compostos de fórmula IVa é mostrada no Esquema 2. Partindo de IVa-A, que está disponível comercialmente ou é conhecido na literatura. Os aminoálcoois IVa-B podem ser prepa- rados tratando IVa-A com but-3-en-1-ol via reação de Kulinkovich. Pro- teção seletiva de grupo amino fornece compostos de fórmula IVa-C que podem ser adicionalmente transformados em IVa-D. Finalmente, o intermediário de fórmula IVa pode ser obtido a partir de IVa-D através de ciclização intramolecular na presença de uma base seguida por desproteção do grupo protetor no amino. ou ou oms eu NH: NHPG NHPG NH ee Re Re oa om SA ERES OR RÉ Ref (Nan) (vaB) (nao) (nao) (va) GP = grupo de proteção Esquema 2
[00155] “Como uma ilustração adicional da preparação de interme- diários de fórmula IV, uma preparação de composto de fórmula IVb é ilustrada no Esquema 3. Partindo de IVb-A, que está disponível co- mercialmente ou é conhecido na literatura. Hidrólise de IVb-A resulta em ácido carboxílico IVb-B e, em seguida, a redução de IVb-B propor- ciona IVb-C. O intermediário de fórmula IVb-F pode ser obtido através de uma sequência de três etapas de mesilação do grupo hidroxila de IVb-C, reação de substituição e reação de ciclopropanação. A hidrólise de IVb-F fornece compostos de fórmula IVb-G que podem ser adicio- nalmente transformados em IVb-H via rearranjo de Curtius. Finalmen- te, desproteção seletiva de IVb-H leva a compostos de fórmula IVb. cn O oH oH OoMs cn SLEA. or — E. A A 7 oMe RE, RE x RE RE, Ret x (IVb-A) (IVb-B) (IVb-C) (IVb-D) (IVb-E) Fome N cooH NH NH pe — > or: —=— SS OMe ——> = EINE RE RME (RMT (IVb-F) (IVb-G) (IVb-H) (1Vb) Esquema 3
[00156] Outra ilustração da preparação de intermediários de fórmu- la IV é mostrada no Esquema 4, a qual demonstra a preparação de composto de fórmula IVc. Partindo de IVc-A, que está disponível co- mercialmente ou é conhecido na literatura. Lactona IVc-B pode ser preparada tratando IVc-A com (S)-2-(clorometil)oxirano. Amonólise de
IVc-B fornece compostos de fórmula IVc-C que podem ser adicional- mente transformados em compostos de fórmula IVc-D via rearranjo de Curtius seguido por ciclização intramolecular. A hidrólise de IVc-D re- sulta em aminoálcoois IVc-E. Proteção seletiva do grupo amino em IVC-E leva a IVc-F. Mesilação do grupo hidroxila em IVc-F para um grupo de saída fornece IVc-G o qual pode ser adicionalmente trans- formado em compostos de fórmula IVc-H através de uma reação de substituição. Lactama IVc-K pode ser obtido através de uma sequência de três etapas de conversão do grupo ciano em IVc-H para o grupo amida, a clivagem dos grupos de proteção de IVc-l e ciclização intra- molecular. Finalmente, a redução da lactama IVc-K leva a compostos de fórmula IVc. no, o. a 3 € Aa NO so ao ore = RW -OME —— ROME —> A OMe EIME x FIEL MEX Rn (Vc) (e-B) (eo) (ve) no, no. " mso, " nc. Ph age D ã K ã& K — O REOME ROME — AÇZOME — ” À one FINE X EINE x RIM RA x (ca) (Ne) (vc) (er) o o HaN' Ph HaN' P LE Ls Lhe LL de —— ” TOME —D ” E AOME ” AZOME —— ” A OMe RE X RE X RM x RI. (IVA) (IVeJ) (IVCK) (IVc) Esquema 4
[00157] Em alguns casos, a ordem de realizar os esquemas de rea- ções precedentes pode variar para facilitar a reação ou evitar produtos de reação indesejáveis. Os exemplos seguintes são proporcionados de modo que a invenção possa ser mais totalmente entendida. Esses exemplos são ilustrativos apenas e não devem ser interpretados de forma alguma como limitativos da invenção.
Preparação de Intermediários Intermediário A Trifluoracetato de 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-io (A) NH-TFA po
F A 2-(Benzilóxi)-5-fluorbenzonitrila (A-1)
[00158] O composto do título 2-(benzilóxi)-5-fluorbenzonitrila (A-1) foi preparado de acordo com o método descrito em WO 2007/89646. 2-(2-Amino-2-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)ciclopropil)etan-1-01 (A-2)
[00159] A uma solução de Ti(O-i-Pr)a (4,80 mL, 16,0 mmoles) em Et2O (40 mL) adicionou-se cloreto de cicloexilmagnésio (20,0 mL, 40,0 mmoles) gota a gota a -78ºC e a mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 20 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de but-3- en-1-ol (0,668 mL, 8,0 mmoles) e 2-(benzilóxi)-S-fluorbenzonitrila (A-1) (3,64 g, 16,0 mmoles) em Et2O (430 mL) à mistura. A mistura de rea- ção foi aquecida à TA e agitada sob TA da noite para o dia. A mistura foi resfriada a 0ºC, esfriada rapidamente com solução aquosa de Na- OH 1 N e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1 — 1:3) para forne- cer o composto do título 2-(2-amino-2-(2-(benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclo- propil) etan-1-01l (A-2). EM-ESI (m/z): 302 [M + 1]*. (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil) carbamato de terc-butila (A-3)
[00160] A uma solução de 2-(2-amino-2-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)ci- clopropil)etan-1-o1l (A-2) (1,10 g, 3,66 mmoles) em DCM (26 mL) adici- onou-se (Boc)2O (0,958 g, 4,39 mmoles) e Et3N (1,02 mL, 7,3 mmoles)
a 0ºC. Após adição, a mistura foi aquecida à TA e agitada sob TA du- rante a noite. A reação foi esfriada rapidamente com água e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos so- bre Na2SO, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (5:1 — 2:1) para forne- cer o composto do título carbamato de (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-(2- hidroxietil)ciclopropil) terc-butila (A-3). EM-ESI (m/z): 402 [M + 1]*. Metanossulfonato de 2-(2-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-((terc-butoxicar- bonil)amino)ciclopropil)etila (A-4)
[00161] A uma solução de (1-(2-(benziloxi)óxi)-5-fluorfenil)-2-(2-hi- droxietil)ciclopropil) carbamato de terc-butila (A-3) (1,10 g, 2,74 mmo- les) em DCM ( 30 mL) adicionou-se MsCI (0,300 mL, 4,65 mmoles) e EtaN (1,02 mL, 7,3 mmoles) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 40 minutos. A reação foi esfriada rapidamente com água e extraída com DCM. Os extratos foram lavados sequencialmente com água, HCI 0,5 N e salmoura, secos sobre Na2SO., e concentrados para fornecer o composto do título metanossulfonato de 2-(2-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-ciclopropil)etila (A-4). EM-ESI (m/z): 480 [M + 1)”. 1-(2-(Benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (A-5)
[00162] A uma solução de metanossulfonato de 2-(2-(2-(benzilóxi)- B5-fluorfenil)-2-((terc-butoxicarbonil)-amino)ciclopropil)Jetila (A-4) (1,27 g, 2,65 mmoles) em DMF (15 mL) adicionou-se NaH (159 mg, 4,00 mmoles) a 0ºC. Após adição, a mistura foi aquecida a TA e agitada sob TA durante 1,5 h. A reação foi resfriada a 0ºC, esfriada rapida- mente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (12:1 — 5:1) para fornecer o composto do título 1-(2-
(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc- butila (A-5). EM-ESI (m/z): 384 [M + 1]*. 1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (A-6)
[00163] A mistura de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]- hexano-2-carboxilato de terc-butila (A-5) (0,19 g, 0,50 mmol) e Pd/C (10%, 190 mg) em MeOH (20 mL) foi agitado sob TA da noite para o dia sob a atmosfera de H2> (1 atm). Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título 1-(5-flúor- 2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (A- 6). EM-ESI (m/z): 294 [M + 11”. Trifluoracetato de 1-(5-fluor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-io (A)
[00164] A uma solução de 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-2-carboxilato de terc-butila (A-6) (12,6 mg, 0,043 mmol) em DCM (1,5 mL) adicionou-se TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada sob TA (temperatura ambiente) durante 0,5 h e concentrada para fornecer tri- fluoracetato de 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-io (A) como produto bruto, o qual foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. EM-ESI (m/z): 194 [M + 1]*. Intermediário B 1-(2-(Benzilóxi)-5-fluorfenil)ciclopropan-1-amina (B)
RA BnO'
B
[00165] A uma solução de 2-(benzilóxi)-5-fluorbenzonitrila (A-1) (1,13 g, 5,00 mmoles) em Et2O (25 mL) adicionou-se Ti(O-i-Pr)a (1,81 mL, 5,50 mmoles) e EtMgCIl (11,0 mL, 11,0 mmoles) gota a gota a - 78ºC e a mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 1 hora. A mis- tura de reação foi aquecida a TA (temperatura ambiente). Em seguida,
BF3.OEt2 (1,27 mL, 10,0 mmoles) foi adicionado, a mistura foi agitada sob TA durante 1 hora. A mistura foi esfriada rapidamente com solu- ção aquosa de HCI 1 N (15 mL), em seguida, adicionou-se solução aquosa de NaOH a 10% (45 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (5:1 — 1:1) para fornecer o composto do título 1-(2-(benzilóxi)-5- fluorfenil)ciclopropan-1-amina (B). EM-ESI (m/z): 258 [M + 1]*. Intermediário C Trifluoracetato de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano (C) NH-TFA
A RN q 2-(Benzilóxi)-5-fluornicotinonitrila (C-1)
[00166] A uma solução de 2-cloro-5-fluornicotinonitrila (1,57 g, 10,0 mmoles) e fenilmetanol (1,20 g, 11,0 mmoles) em dioxano (100 mL) adicionou-se Pd(OAc)2 (225 mg, 1,00 mmol) , Cs2CO;3 (4,89 g, 15,0 mmoles) e [1,1'-binaftalen]-2-ildi-terc-butilfosfano (800 mg, 2,00 mmo- les). Em seguida, a mistura resultante foi aquecida a 70ºC durante 4 horas sob a atmosfera de N>. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (50:1) para fornecer o composto do título 2-(benzilóxi)-5- fluornicotinonitrila (C-1). EM-ESI (m/z): 229 [M + 1)“. 2-(2-Amino-2-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil)etan-1-01 (C-2)
[00167] A uma solução de Ti(O-i-Pr)a (2,56 g, 9,00 mmoles) em Et2O (25 mL) adicionou-se cloreto de cicloexilmagnésio (11,3 mL, 22,5 mmoles) gota a gota a -78ºC e a mistura resultante foi agitada a -78ºC durante 20 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de but-3-
en-1-ol (325 mg, 4,50 mmoles) e 2-(benzilóxi)-5-fluornicotinonitrila (C- 1) (2,05 9, 9,00 mmoles) em Et2O (25 mL) à mistura. A mistura de rea- ção foi aquecida sob TA e agitada a TA durante a noite. A mistura foi resfriada a 0ºC, esfriada rapidamente com solução aquosa de NaOH 1 N e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). A fase orgânica foi lavada se- quencialmente com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (2:1 — 1:1) para forne- cer o composto do título 2-(2-amino-2-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3- il)ciclopropil)etan-1-01 (C-2). EM-ESI (m/z): 303 [M + 1]*. (1-(2-benziloxi)óxi)-S-fluorpiríidin-3-il)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil), carba- mato de terc-butila (C-3)
[00168] A uma solução de 2-(2-amino-2-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin- 3-il)ciclopropil)-etan-1-o01l (C-2) (130 mg, 0,430 mmol ) em DCM (5 mL) adicionou-se (Boc)O (113 mg, 0,520 mmol) e Et3;N (65 mg, 0,65 mmol) a 0ºC. Após adição, a mistura foi aquecida a TA e agitada sob TA durante a noite. A reação foi esfriada rapidamente com água e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmou- ra, secos sobre Na2SO., e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1) para fornecer o composto do título (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2- (2-hidroxietil)- ciclopropil)carbamato de terc-butila (C-3). EM-ESI (m/z): 403 [M + 1])*. Metanossulfonato de 2-(2-(2-benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-((terc-bu- toxicarbonil)amino)-ciclopropil)etila (C-4)
[00169] A uma solução de (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-(2- hidroxietil)ciclopropil)carbamato de terc-butila (C-3) (239 mg, 0,590 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se MsCI (82 mg, 0,71 mmol) e EtaN (90 mg, 0,89 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. A reação foi esfriada rapidamente com água e extraída com DCM. Os extratos foram lavados sequencialmente com água, solução saturada NaHCO; e salmoura, seca sobre Na2SO. e concentrada para fornecer o composto do título metanossulfonato de 2-(2-(2-(benzilóxi)-5-fluor- piridin-3-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-ciclopropil)etila (C-4). EM-ESI (m/z): 481 [M + 1]*. terc-butil-(2-(benzilóxi)-S5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (C-5)
[00170] A uma solução de metanossulfonato de 2-(2-(2-(benzilóxi)- B5-fluorpiridin-3-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)etila — (C-4) (341 mg , 0,590 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se NaH (48,0 mg, 1,19 mmol) a 0ºC. Após adição, a mistura foi aquecida a TA e agitada sob TA durante a noite. A reação foi resfriada a 0ºC, esfriada rapida- mente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (10:1) para fornecer o composto do título 1-(2- (benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (C-5). EM-ESI (m/z): 385 [M + 1]*. Trifluoracetato de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano (C)
[00171] A uma solução de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-i1)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (C-5) (50 mg, 0,13 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (1,8 mL) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada sob TA durante 1 hora e concentrada para fornecer trifluoracetato de 1-(2-(benzilóxi)-S5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano (C) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM-ESI (m/z): 285 [M + 1]*.
Intermediário D 5-((1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il) ciclopropil)amino)pirazol-[1,5-a]-piri- midina-3-carboxilato de etila (D)
LS & Ae e EtO poe N
D 5-Flúor-2-metoxinicotinonitrila (D-1)
[00172] A uma solução de 3-bromo-5-flúor-2-metoxipiridina (7,085 g, 34,39 mmoles) em DMF (60 mL) adicionou-se Zn(CN)>2 (8,076 g, 68,79 mmoles), pó de zinco (67,0 mg, 1,03 mmol), 1,1'-bis(difenifos- fino)ferroceno (DPPF) (825 mg, 1,49 mmol) e Pd2(dba)3 (945 mg, 1,03 mmol). A mistura foi aquecida a 100ºC sob N2 por 7 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente), diluída com água (350 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e os solventes foram evapora- dos para fornecer um sólido amarelo. Este foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel para fornecer 5-flúor-2- metoxinicotinonitrila (D-1). EM-ESI (m/z): 153 [M + 1]*. Ácido 5-Flúor-2-metoxinicotínico (D-2)
[00173] A uma solução de 5-flúor-2-metoxinicotinonitrila (D-1) (2,95 9, 19,4 mmoles) em MeOH (35 mL) adicionou-se NaOH 5 N (17 ML). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura foi resfria- da a TA (temperatura ambiente), diluída com água (50 mL) e acidifica- da com HCl concentrado a pH = 2 — 3. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer ácido 5-flúor-2-metoxinicotínico (D-2). EM-ESI (m/z): 172 [M + 1)”.
(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) metano! (D-3)
[00174] A uma suspensão de ácido 5-flúor-2-metoxinicotínico (D-2) (2,95 g, 17,0 mmoles) em THF (35 mL) adicionou-se BH3-SMe»> (2,0 M em THF, 17 mL, 34 mmoles). A mistura foi agitada sob TA durante 1 hora. A mistura foi lentamente esfriada rápido com água (100 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO., e concentrados para fornecer (5-flúor-2-metoxipiridin-3- il) metanol (D-3). EM-ESI (m/z): 158 [M + 1]*. Metanossulfonato de (5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) metila (D-4)
[00175] A uma solução de (5-flúor-2-metoxipiridin-3-il) metano! (D-3) (2,44 g, 15,5 mmoles) em DCM (35 mL) sob TA (temperatura ambien- te) adicionou-se TEA (2,79 mL) seguido por MsCI (1,87 g, 16,3 mmo- les). A mistura foi agitada sob TA durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer me- tanossulfonato (5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)metila (D-4). EM-ESI (m/z): 236 [M + 1]*. 2-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (D-5)
[00176] A uma solução de metanossulfonato de (5-flúor-2-metoxi- piridin-3-il)metila (D-4) (3,00 g, 12,8 mmoles) em DMSO (30 mL) sob TA adicionou-se NaCN (1,88 g, 38,3 mmoles). A mistura foi agitada sob TA durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e ex- traída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel e eluído com 5% — 15% de acetato de etila em hexanos para fornecer 2-(5-flúor-2-metoxipiridin-3- iN)acetonitrila (D-5). EM-ESI (m/z): 167 [M + 1)*. 1-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropano-1-carbonitrila (D-6)
[00177] A uma solução de 2-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (D-5) (1,89 g, 11,4 mmoles) em DMF (15 mL) a 0ºC adicionou-se NaH
(60%, 1,37 g, 34,2 mmoles). A mistura foi agitada a 0ºC durante 10 minutos. 1,2-Dibromoetano (4,28 g, 22,8 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi agitada sob TA durante 1 hora. A rea- ção foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na>-SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre síli- ca-gel e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer 1- (5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitrila (D-6). EM-ESI (m/z): 193 [M + 1]*. Ácido 1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-i)ciclopropano-1-carboxílico (D-7)
[00178] A uma solução de 1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropa- no-1-carbonitrila (D-6) (1,96 9, 10,2 mmoles) em EtOH (45 mL) adicio- nou-se NaOH 5 N (22 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente), diluída com água (50 mL) e acidificada com HCI concentrado a pH=2-3.A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO. e concentrada para fornecer ácido 1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3- il)ciclopropano-1-carboxílico (D-7). EM-ESI (m/z): 212 [M + 1)*. (1-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropil)carbamato de metila (D-8)
[00179] A uma solução de ácido 1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclo- propano-1-carboxílico (D-7) (2,12 g, 10,1 mmoles) em tolueno (10 mL) adicionou-se Et3;N (1,12 g, 11,1 mmoles) seguido por DPPA (3,04 9, 11,1 mmoles). A mistura foi aquecida a 100ºC por 2 horas. Em segui- da, adicionou-se MeOH (10 mL). A mistura foi aquecida a 80ºC por mais 2 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente), dilu- ída com água (100 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lava- dos com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi puri- ficado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel e eluído com acetato de etila a 20% em hexanos para fornecer (1-(5-flúor-2-
metoxipiridin-3- il)ciclopropil)|carbamato de metila (D-8). EM-ESI (m/z): 241 [M + 1º. 1-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropan-1-amina (D-9)
[00180] Uma solução de (1-(5-flior-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropil) carbamato de metila (D-8) (640 mg, 2,67 mmoles) em HBr-HOAc a 32% (3 mL) foi agitada sob TA por 8 horas. A mistura foi diluída com NaHCO; aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel, eluído com EtOAc a 30-50% em hexanos para fornecer 1-(5-flúor-2- metoxipiridin-3-il)ciclopropan-1-amina (D-9). EM-ESI (m/z): 183 [M + 1]*. 5-((1-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimi- dina-3-carboxilato de etila (D-10)
[00181] Auma solução de 1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropan- 1-amina (D-9) (197 mg, 1,03 mmol) e 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1a) (WO 2017/007759) (232 mg, 1,03 mmol) em n- butanol (3,5 mL) foi adicionado DIPEA (529 mg, 4,10 mmoles). A mis- tura foi aquecida a 110ºC por 8 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente), diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO., e concen- trados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna so- bre sílica-gel e eluído com acetato de etila a 40% em hexano para for- necer 5-((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropil)amino) pirazol-[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (D-10). EM-ESI (m/z): 372 [M + 1]*. 5-((1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il) ciclopropil)amino)pirazol[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (D)
[00182] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopro- pil)-amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D-10) (294 mg, 0,792 mmol) em HOAc (1,5 mL) adicionou-se HBr-HOAc a 32% (1,5 mL). A mistura foi aquecida a 90ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada a TA
(temperatura ambiente), diluída com NaHCO;3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel e eluído com MeOH a 4% em DCM para fornecer 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopropil) amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D). EM-ESI (m/z): 358 [M + 1]*. Intermediário E 2,2,2-trifluoracetato de 1-(2-(Benzilóxi)-S5-fluorfenil)- N-metilciclopropan- 1-amina (E) dera
F
E (1-(2-Benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclopropil)carbamato de terc-butila (E-1)
[00183] Auma solução de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)ciclopropan-1- amina (B) (0,24 g, 0,93 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se (Boc)2O (0,304 g, 1,39 mmol) e EtaN (0,39 mL, 2,78 mmoles) sob TA (tempera- tura ambiente) e agitado da noite para o dia. A reação foi esfriada ra- pidamente com água e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na>-SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre síli- ca-gel, eluindo com PE/EtOAc (20:1 — 5:1) para fornecer o composto do título (1- (2-(benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclopropil)-carbamato de terc- butila (E-1). EM-ESI (m/z): 358 [M + 1)*. (1-(2-Benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclopropil) (metil)carbamato de terc-butila (E-2)
[00184] Auma solução de (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)ciclopropil) car- bamato de terc-butila (E-1) (0,27 g, 0,91 mmol) em DMF (5 mL) adicio- nou-se NaH (54,0 mg, 1,36 mmol) a 0ºC. Após 15 minutos, CH3l (0,20 mL, 3,2 mmoles) foi adicionado, a mistura foi adicionalmente agitada durante 1 hora. A reação foi esfriada rapidamente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (20:1 — 5:1) para fornecer o composto do título (1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil) ciclopropil)(metil)carbamato de terc-butila (E-2). EM-ESI (m/z): 372 [M + 1). 2,2,2-trifluoracetato de 1-(2-(Benzilóxi)-S5-fluorfenil)- N-metilciclopropan- 1-amina (E)
[00185] A uma solução de (1-(2-(benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclopropil) (metil)carbamato de terc-butila (E-2) (137 mg, 0,370 mmol) em DCM (2,5 mL) adicionou-se TFA (0,6 mL) a 0ºC. A mistura foi agitada sob TA (temperatura ambiente) durante 1 hora e concentrada para forne- cer 2,2,2-trifluoracetato de 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)- N-metilciclopro- pan-1-amina (E) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa se- guinte sem purificação adicional. EM-ESI (m/z): 272 [M + 1])*. Intermediário F 6-(1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo-[1,2- bipiridazina-3-carboxilato de etila (F)
AN o o xo
F
F 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (F-1)
[00186] O composto do título 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-car- boxilato de etila (F-1) foi preparado de acordo com o método descrito em US 2012/0065184.
6-(1-(2-(Benzilóxi)-S5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo [1, 2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (F-2)
[00187] A mistura de 1-(2-(benzilóxi)-S-fluorfenil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano (170 mg, 0,600 mmol), 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-car- boxilato de etila (F-1) (220 mg, 1,20 mmol) e KF (348 mg, 6,00 mmo- les) em DMSO (5 mL) foi agitada a 120ºC durante 24 horas. A reação foi resfriada à TA (temperatura ambiente), esfriada rapidamente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO., e concentrados. O resíduo foi purifica- do por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (5:1 - 1:1) para fornecer o composto do título 6-(1-(2- (benzi- lóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina- 3-carboxilato de etila (F-2). EM-ESI (m/z): 473 [M + 1]*. 6-(1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo-[1,2- blipiridazina-3-carboxilato de etila (F)
[00188] A mistura de 6-(1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo [3.1 .0]hexan-2-il |midazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (F-2) (75 mg, 0,16 mmol) e Pd/C (10%, 25 mg) em MeOH (2 mL) foi agitada sob TA durante 3 horas na atmosfera de H2 (1 atm). Em seguida, a mis- tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título — 6-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo [1,2-b] piridazina-3-carboxilato de etila (F). EM-ESI (m/z): 383 [M + 1)”. Intermediário G 6-(1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo- [1, 2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (G)
CX N < o a Eto pe (<]
[00189] O composto do título 6-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-i1)-2- azabiciclo-[3.1.0]hexan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato — de etila (G) foi preparado de acordo com o método sintético do Intermedi- ário F substituindo 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0] he- xano com 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano. EM-ESI (m/z): 384 [M + 1)”. Intermediário H 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1, 5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) ss a Je io" A eos oH
ES 2-(5-Flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H-1)
[00190] Uma mistura de 2-(bromometil)-4-flúor-1-metoxibenzeno (6,00 g, 27,4 mmoles), NaCN (4,00 g, 81,6 mmoles) e n-BuaNI (1,01 9, 2,74 mmoles) em DCM/H2O (60 mL/60 mL) foi agitada sob TA durante 6 horas. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa satu- rada de NaHCO; e extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e evaporados para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (10:1 — 6:1) para fornecer o produto de 2-(5-flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H-1). (1R,58)-1-(5-Flúor-2-metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (H-2)
[00191] A uma mistura de (S)-2-(clorometil)oxirano (3,38 mL, 39,1 mmoles) e 2-(5-flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H-1) (4,300 g, 26,06 mmoles) em THF (36 mL) adicionou-se NaHMDS (32,5 mL, 65,2 mmo- les) gota a gota a -15ºC. A mistura foi agitada a -15ºC durante 3 horas. A reação foi esfriada rapidamente com água (40 mL) e agitada durante minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtoH
(35 mL) e adicionou-se KOH (5,4 g). Em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC da noite para o dia. A mistura reacional foi resfriada a tempera- tura ambiente e adicionou-se HCl concentrado (25 mL). A mistura foi agitada a 60ºC durante 3 horas. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel para fornecer o composto do título — (1R,58)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (H-2) EM-ESI (m/z): 223 [M + 1)*. (1R,28)-1-(5-Flúor-2-metoxifenil)-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbo- xamida (H-3)
[00192] Uma mistura de (1R,58)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-oxabici- clo[3.1.0]hexan-2-ona (H-2) (2,09 g, 9,41 mmoles) em NH3y/MeOH (7 N/20 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1 — 1:1) para forne- cer o composto do título (1R,2S)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(hidroxime- til)ciclopropano-1-carboxamida (H-3). EM-ESI (m/z): 240 [M + 1]*. (1R,68)-1-(5-Flúor-2-metoxifenil)-4-0xa-2-azabiciclo[4.1.0]Jheptan-3- ona (H-4)
[00193] A uma solução de (1R,2S)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-(hidro- ximetil)-ciclopropano-1-carboxamida (H-3) (675 mg, 2,82 mmoles) em CH3CN (30 mL) adicionou-se diacetato de fenil--º-iodanodiila (1,36 9, 4,23 mmoles) a 0ºC. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada sob TA (temperatura ambiente) por 13 horas. A reação foi es- friada rapidamente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO,s e concentrados para fornecer o composto do título (1R,6S)-1-(5-flúor- 2-metoxifenil)-4-0xa-2-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-ona (H-4). EM-ESI (m/z): 238 [M + 1]*.
((1S,2R)-2-amino-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil) metano! (H-5)
[00194] Uma mistura de (1R,6S)-1-(5-flior-2-metoxifenil)-4-0xa-2- azabiciclo[4.1.0]heptan-3-ona (H-4) (480 mg, 2,02 mmoles) e NaOH (400 mg, 10,0 mmoles) em EtoH/H2O (3 mL/3 mL) foi agitada a 70ºC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambi- ente e concentrada. O resíduo foi lavado com PE e extraído com EtO- Ac. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos e concentrados para fornecer o composto do título ((1S8,2R)-2- amino-2- (5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)| metanol (H-5). EM-ESI (m/z): 212[M +1]*. ((1S,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)]neta- nol (H-6)
[00195] A mistura de ((18,2R)-2-amino-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclo- propil)metanol (H-5) (250 mg, 1,148 mmol) e benzaldeído (152 mg, 1,42 mmol) em DCM foi agitada sob TA da noite para o dia. A mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer o produto bruto do com- posto do título ((1S,2R)-2-(((E)-benzilideno)amino)-2-(5-flúor-2-metoxi- fenil)ciclopropil)-netanol (H-6). EM-ESI (m/z): 300 [M + 1]*. Metanossulfonato de ((1S,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor-2-meto- xifenil)ciclopropil) metila (H-7)
[00196] A mistura de ((18,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor-2-me- toxifenil)ciclopropil) metanol (H-6) (352 mg, 1,17 mmol), MsCI (137 uL, 1,75 mmol) e Et3N (326 uL, 2,34 mmoles) em DCM (15 mL) foi agitada a 0ºC durante 1,5 horas. A mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título metanossulfonato de ((18,2R)-2-(((E)-benzilideno)amino)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil) metila (H-7). EM-ESI (m/z): 378 [M + 1)”.
2-((1R,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor-2- metoxifenil)ciclopropil)acetonitrila (H-8)
[00197] A mistura de metanossulfonato de ((18S,2R)-2-(benzilideno- amino)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)]metila (H-7) (200 mg, 0,530 mmol) e NaCN (116 mg, 2,42 mmoles) em DMF (6 mL) foi agitada a 45ºC durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados sequenci- almente com água e salmoura, secos sobre Na2SO., e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título 2-((1R,2R)-2-(((E)- benzilideno)amino)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil )acetonitrila — (H- 8). EM-ESI (m/z): 309 [M + 11”. 2-((1R,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil) acetamida (H-9)
[00198] Uma mistura de 2-((1R,2R)-2-(benzilidenoamino)-2-(5-flúor- 2-metoxifenil)ciclopropil)acetonitrila (H-8) (267 g, 8,66 mmoles) e K2CO; (3,00 g, 21,0 mmoles) em DMSO (80 mL) foi adicionado gota a gota H2O2 (30%, 20 mL, 172 mmoles) sob banho de água gelada em porções de 4 vezes e agitado sob TA durante a noite. A mistura de re- ação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmou- ra, secos sobre Na2SO., e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título 2-((1R,2R)-2-(((E)-benzilideno)amino)-2-(5-flúor- 2-metoxifenil)ciclopropil)acetamida (H-9). EM-ESI (m/z): 327 [M + 1]*. 2-((1R,2R)-2-amino-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)acetamida (H-10)
[00199] A uma mistura de 2-((1R,2R)-2-(((E)-benzilideno)amino)-2- (5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)acetamida (H-9) (616 mg, 1,89 mmo- les) em CH3CN (6 mL) foi adicionado HCI (1 N, 10 mL) a 0ºC. A mistu- ra foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. À mistura foi extraída com PE/EtOAc (1:1) e lavada com HCI (1 N, 10 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com PE/EtOAc
(1:1). A camada aquosa foi ajustada em pH = 8 -— 9 usando Na2zCO; aquoso saturado e extraída com EtOAc (4 x 80 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada para fornecer o produto bruto do composto do título 2-((1R, 2R)-2-amino-2-(5-flúor-2-metoxifenil)ciclopropil)acetamida (H-10). EM-ESI (m/z): 239 [M + 1]*. (1R,5R)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ona (H-11)
[00200] Uma mistura de 2-((1R,2R)-2-amino-2-(5-flúor-2-metoxife- nil)ciclopropil)-acetamida (H-10) (327 mg, 1,37 mmol) e HCI concen- trado (1 mL, 12 mmoles) em MeOH (6,5 mL) foi agitada a 60ºC duran- te 5 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0ºC, Na2CO; (1,100 9, 10,38 mmoles) e água (13 mL) foram adicionados. A mistura foi agita- da a 60ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada a tempera- tura ambiente e extraída com DCM, os extratos foram lavados se- quencialmente com HCI (1 N), água e salmoura, secos sobre Na2SO,s e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título (1R, 5R)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ona / (H- 11). EM-ESI (m/z): 222 [M + 1]*. (1R,58)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano (H-12)
[00201] A uma mistura de (1R,5R)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-3-ona (H-11) (247 mg, 1,12 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada solução de complexo de dimetilsulfeto de borano (10 M, 0,67 mL) gota a gota a 0ºC. Em seguida, a mistura foi aquecida a 60ºC e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, esfriada rapidamente com MeOH (7 mL) e HCI aquoso (6 N, 6 mL). A mistura foi agitada a TA por 1 hora. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL), a camada aquosa foi ajustada a pH = usando NaOH (1,08 g) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO,s e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título
(1R, 5S)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano (H-12). EM- ES! (m/z): 208 [M + 1]*. 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H-13)
[00202] Uma mistura de (1R,58)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabici- clo-[3.1.0]hexano (H-12) (120 mg, 0,580 mmol), 5-cloropirazol[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (1a) (WO 2017/007759) (177 mg, 0,700 mmol) e DIPEA (0,50 mL, 2,9 mmoles) em n-BuOH (4 mL) foi agitada a 125ºC por 19 horas. A mistura de reação foi resfriada a TA (temperatura ambiente) e extraída com EtOAc. Os extratos foram la- vados sequencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO,. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (5:1 — 3:1) para forne- cer o produto bruto de 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2-azabiciclo [3.1 .0]hexan-2-il )pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (H-13). EM-ESI (m/z): 397 [M + 1)”. 5-((1R,58)-1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pira- zol[1, 5-alpirimidina-3-carboxilato de etila (H)
[00203] A uma solução de 5-((1R,5S8)-1-(5-flúor-2-metoxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H-13) (0,15 g, 0,38 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se BBr3 (0,64 mL, 0,65 mmol) a 0ºC e agitado na mesma temperatura durante 1,5 h. Em seguida, adicionou-se BBr;3 adicional (0,64 mL, 0,65 mmol) e agi- tado a 0ºC durante 2 horas. A reação foi esfriada rapidamente com água. A mistura foi extraída com DCM. Os extratos foram lavados se- quencialmente com NaHCO; saturado, água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer o produto bruto do composto do título — 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- il)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (H). EM-ESI (m/z): 383 [M + 1)”.
Intermediário | 5-((1R,58S)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1) os ss 3 NON Se COZEt a oH pod 1
[00204] O composto do título | foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de H substituindo 2-(5-flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H- 1) com 2-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (D-5) EM-ESI (m/z): 384 [M + 1]*. Intermediário J 5-((1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il) ciclopropil) (metil)amino)pirazol[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (J)
ANN LA <
NON o
AR OH EO e
J 5-((1-(5-Flúor-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropil) (metil)amino)pirazol[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (J-1)
[00205] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopr- opil)amino)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D-10) (331 mg, 0,892 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60%, 71,4 mg, 1,78 mmoles) sob TA e agitado durante 10 minutos. Em seguida, Mel (253 mg, 1,75 mmoles) foi adicionado gota a gota e agitado durante 50 minutos. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x). Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer 5-((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropil) (metil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (J-1) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM-ESI (m/z): 386 [M + 1)”. 5-((1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il) ciclopropil) (metil)amino)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (J)
[00206] O composto do título J foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de D substituindo 5-((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclo- propil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D-10) com 5- ((1-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropil )|(metil)amino)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (J-1). EM-ESI (m/z): 372 [M + 1)*. Exemplo 1 (1ºE,1ºE, 6R)-35-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]piri- midina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]Jhexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (1)
LS
E oh F 1 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1a)
[00207] O composto do título 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo- xilato de etila (1a) foi preparado de acordo com o método descrito em WO 2017/007759. 5-(1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol-[1,5- alpirimidina-3-carboxilato de etila (1b)
[00208] A mistura de 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1a) (82,0 mg, 0,360 mmol), trifluoracetato de 1-(5-flúor-2-hidro- xifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-io (A) (96,0 mg, 0,330 mmol) e DI- PEA (0,40 mL, 2,4 mmoles) em n-BuOH (3 mL) foi agitada a 120ºC durante 6 horas. A reação foi resfriada a TA (temperatura ambiente), esfriada rapidamente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concen- trados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1 — 1:1) para fornecer o composto do título 5-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan- 2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b). EM-ESI (m/z): 383 [M + 1]*. Metanossulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila (1c)
[00209] —O composto do título metanossulfonato de (R)-2-((terc-buto- xicarbonil)amino)propila (1c) foi preparado de acordo com o método descrito em J. Org. Chem. 2010, 75, 2718-2721. 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabi- ciclo[3.1.0]Jhexan-2-il)pirazol[1, 5-alpirimidina-3-carboxilato de etila (1d)
[00210] A uma solução de 5-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo [3.1.0]-hexan-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b) (54,0 mg, 0,142 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se Cs2CO;3 (278 mg, 0,852 mmol). A mistura foi aquecida a 70ºC e agitada durante 30 minu- tos. Em seguida, adicionou-se metanossulfonato etil (R)-2-((terc-buto- xicarbonil)amino)propila (1c) (107 mg, 0,426 mmol). A mistura foi agi- tada a 70ºC da noite para o dia. A mistura foi resfriada a TA (tempera- tura ambiente), diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na>-SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre síli- ca-gel, eluindo com PE/EtOAc (1:1) para fornecer 5-(1-(2-((R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1d). EM-ESI (m/z): 540 [M + 1)”. Ácido 5-(1-(2-(R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-alpirimidina-3-carboxílico (1e)
[00211] Uma mistura de 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino) propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidi- na-3-carboxilato de etila (1d) (38 mg, 0,071 mmol) e LIOH.H2O (40 mg, 0,95 mmol) em MeOH/H2O (2 mL/0,2 mL) foi agitada em 70ºC por 4 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente) e concen- trada. O resíduo foi acidificado a pH = 3 — 4 com solução aquosa de HCl 0,5 N e extraído com EtOAc. Os extratos foram lavados com sal- moura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer o composto do título ácido 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-flu- orfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxí- lico (1e). EM-ESI (m/z): 512 [M + 1)*. Trifluoracetato de (2R)-1-(2-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-S-il)-2- azabiciclo[3.1.0]-hexan-1-il)-4-fluorfenóxi)propan-2-amínio (1f)
[00212] A uma solução de ácido 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il )pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (1e) (35 mg, 0,069 mmol) em DCM (2 mL) a 0ºC adicionou-se TFA (2 mL). A mistura foi agitada a TA (temperatura ambiente) por 45 minutos e concentrada para fornecer trifluoracetato de (2R)-1-(2-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-azabiciclo[3.1. O] hexan-1-i1)-4-fluorfenóxi)propan-2-amínio (1f) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM-ESI (m/z): 412 [M + 1]*. 13E, 1ºE, 6R)-35-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pi- rimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona 1)
[00213] A uma solução de trifluoracetato de (2R)-1-(2-(2-(3-carboxi- pirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4-fluorfenóxi) propan-2-amínio (1f) (26,8 mg, 0,0650 mmol) em DMF (11 mL) a TA adicionou-se HATU (30 mg, 0,078 mmol). Em seguida, uma solução de DIPEA (0,11 mL, 0,65 mmol) em DMF foi adicionada gota a gota à mistura sob TA (temperatura ambiente) e a mistura resultante foi agi- tada durante a noite. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de
CLF preparativa, eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer (1?E, 1ºE,6R)-3º-flúor-G6-metil-4-0xa-22,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina -2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (1). EM- ES! (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 2 (R,3'E,4'E)-5"-Flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza-1 (5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-benzenaciclononafan]1-9-ona (2)
LS
A F 2 5-((1-(2-Benzilóxi)-5-fluorfenil)ciclopropil) amino) pirazol[1,5-a]-pirimi- dina-3-carboxilato de etila (2a)
[00214] O composto do título 5-((1-(2-(benzilóxi)-S5-fluorfenil)ciclo- propil)-amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (2a) foi pre- parado de acordo com a método sintético de 5-(1-(5-flúor-2-hidroxife- nil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b) substituindo trifluoracetato 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexan-2-io (A) com 1-(2-(benzilóxi)-S-fluorfenil)-ciclopro- pan-1- amina (B). EM-ESI (m/z): 447 [M + 1]*. 5-((1-(5-Flúor-2-hidroxifenil)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]-pirimidina- 3-carboxilato de etila (2b)
[00215] O composto do título 5-((1-(5-flúor-2-hidroxifenil)ciclopropil) amino)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (2b) foi preparado de acordo com o método sintético de 1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butila (A-6) substituindo 1-(2- (benzilóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc- butila (A-5) com 5-((1-(2-(benzilóxi)-S-fluorfenil)ciclopropil) amino) pirazol [1,5-a]-pirimidina-3-carboxilato de etila (2a). EM-ESI (m/z): 357 [M + 1]*.
(R,3'E4'E)-5"-Flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-benzenaciclononafan]-9"-ona (2)
[00216] O composto do título (R,3'E,4'E)-5'-flúor-7'-metilespiro[ciclo- propano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-ben- zenaciclononafan]-9'-ona (2) foi preparado de acordo com o método sin- tético de 1 substituindo 5-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b) com 5-((1- (5-flúor-2-hidroxifenil )ciclopropil )amino)pirazol-[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (2b). EM-ESI (m/z): 368 [M + 1)”.
Exemplo 3 (19E, 1ºE, 58)-3º-Flúor-5-metil-4-0xa-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a] pirimi- dina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (3) Lx Nº ON
EE F s
[00217] O composto do título (1º9E,1ºE,5S)-3”-flúor-5-metil-4-0xa- 2?,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3 (1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (3) foi preparado de acordo com o mé- todo sintético do exemplo 1 substituindo metanossulfonato (R)-2-((terc- butoxicarbonil)-amino)propila (1c) com metanossulfonato (R)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-ila. EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 4 (S,3'E, 4'E)-5"-Flúor-6"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-benzenaciclononafan]-9"-ona (4)
O FT" F 4
[00218] O composto do título (S,3'E,4'E)-5"-flúor-6'-metilespiro [ci- clopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-
benzenaciclononafan]-9'-ona (4) foi preparado de acordo com o méto- do sintético de exemplo 2, substituindo metanossulfonato (R)-2-((terc- butoxicarbonil)-amino)propila (1c) com metanossulfonato (R)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-ila. EM-ESI (m/z): 368 [M + 1]*. Exemplo 5 (13E, 1ºE, 6R)-3º-Flúor-6-metil-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina- 3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan-8-ona (5)
SS
E EF 7 NH SA, 5-(1-(2-(Benzilóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1, 5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5a)
[00219] A mistura de 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1a) (44 mg, 0,20 mmol), trifluoracetato 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorpiri- din-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano (C) (37 mg, 0,13 mmol) e DIPEA (98 mg, 0,78 mmol) em n-BuOH (3,5 mL) foi agitada a 120ºC durante 12 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, esfriada rapida- mente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1) para fornecer o composto do título 5-(1- (2-(benzilóxi)-S5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazo| [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5a). EM-ESI (m/z): 474 [M + 1]*. 5-(1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5b)
[00220] A uma solução de 5-(1-(2-(benzilóxi)-S-fluorpiridin-3-11)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5a) (69 mg, 0,15 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (5 mL) sob TA e agitado sob TA (temperatura ambiente) durante 21 horas. A mistura reacional foi concentrada, esfriada rapidamente com água e extraída com DCM. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e solução saturada NaHCO;3, secos sobre Na2SO.. Os solventes foram evaporados para fornecer 5-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo [3.1 .0]hexan-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5b) co- mo produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. EM-ESI (m/z): 384 [M + 1)”. 5-(1-(5-Flúor-2-(((trifluormetil) sulfonil)óxi)piridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5c)
[00221] A uma solução de 5-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabi- ciclo[3.1.0]-hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5b) (40 mg, 0,10 mmol) em DCM (8 mL) adicionou-se Tf2O (88,4 mg, 0,310 mmol) e piridina (83 mg, 1,0 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada sob TA durante a noite. A reação foi esfriada rapidamente com água e extraí- da com DCM. Os extratos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purifica- do por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (3:1) para fornecer o composto do título 5-(1-(5-flúor-2- (((trifluormetil )sulfonil)óxi)-piridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5c). EM-ESI (m/z): 516 [M + 1)”. (R)-but-3-in-2-ilcarbamato de terc-butila (5d)
[00222] O composto do título (R)-but-3-in-2-ilcarbamato de terc- butila (5d) foi preparado de acordo com o método descrito em WO 2006/0657083. 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil) amino) but-1-in-1-il)-S-fluorpiridin-3- il)-2-azabiciclo[3.1.O]Jhexan-2-il)pirazol[1, 5-a]lpirimidina-3-carboxilato de etila (5€)
[00223] A uma solução de 5-(1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil)Óxi) pi- ridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo- xilato de etila (5c) (23 mg, 0,045 mmol) e (R)-but-3-in-2-ilcarbamato de terc-butila (5d) (30,2 mg, 0,180 mmol) em DMF (0,5 mL) adicionou-se Pd(PPhs3)2Cl2 (6,3 mg, 0,0089 mmol), Cul (1,7 mg, 0,0089 mmol) e DI- PEA (29 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80ºC por 18 horas sob a atmosfera de N.. A reação foi resfriada a TA (tempera- tura ambiente), esfriada rapidamente com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (1,5:1) para fornecer o composto do título 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)but-1-in-1- il)-5-fluorpiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]-hexan-2-il )pirazol[1,5-a]pirimidi- na-3-carboxilato de etila (5e). EM-ESI (m/z): 535 [M + 1)”. 5-(1-(2-(R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-S5-fluorpiridin-3-il)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1, 5-alpirimidina-3-carboxilato de etila (5%)
[00224] A mistura de 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)but- 1-in-1-i1)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (5e) (20 mg, 0,037 mmol) e PAd(OH)/C (20%, 8 mg) em MeOH (5 mL) foi agitada sob TA durante 5 horas na atmosfera de H2 (1 atm). Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa, eluindo com DCM/MeOH (30:1) para fornecer o composto do título 5- (1-(2 -((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-5-fluorpiridin-3-il)-2- azabiciclo [3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de eti- la (5f). EM-ESI (m/z): 539 [M + 1]*. Ácido 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-5-fluorpiridin-3-il) -2-azabiciclo[3.1.O]Jhexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílixo (59)
[00225] “Uma mistura de 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino) bu- til)-5-fluorpiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina- 3-carboxilato de etila (5f) (12 mg, 0,022 mmol) e LiOH.H2O (10 mg, 0,22 mmol) em MeOH/H2O (5 mL/1 mL) foi agitada a 70ºC durante 17 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente) e concen-
trada. O resíduo foi acidificado a pH = 4 — 5 com solução aquosa de HCI 1 N e extraído com EtOAc. Os extratos foram lavados com sal- moura, secos sobre Na2SO, e concentrados para fornecer o composto do título ácido 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-5-fluorpi- ridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo- xílico (59). EM-ESI (m/z): 511 [M + 1]*. 2,2,2-Trifluoracetato de (2R)-4-(3-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-5- il)-2-azabiciclo[3.1.0]-hexan-1-il)-5-fluorpiridin-2-il) butan-2-amínio (5h)
[00226] A uma solução de ácido 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil) amino)butil)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5- alpirimidina-3-carboxílico (59) (11,4 mg, 0,0220 mmol) em DCM (6 mL) a 0ºC adicionou-se TFA (2 mL). A mistura foi agitada sob TA (tempera- tura ambiente) por 40 minutos e concentrada para fornecer 2,2,2-tri- fluoracetato (2R)-4-(3-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]-pirimidin-5-11)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-1-il)-5-fluorpiridin-2-il)butan-2-amínio (5h) como pro- duto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adici- onal. EM-ESI (m/z): 411 [M + 1)*. (1ºE, 1ºE, 6R)-3º-Flúor-6-metil-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina- 3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan-8-ona (5)
[00227] A uma solução de 2,2,2-trifluoracetato de (2R)-4-(3-(2-(3- carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-5-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-5-fluor- piridin-2-il)butan-2-amínio (5h) (10 mg, 0,022 mmol) in DMF (10 mL) sob TA (temperatura ambiente) adicionou-se FDPP (9,0 mg, 0,022 mmol) e DIPEA (30,0 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada sob TA da noite para o dia. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com sal- moura (40 mL), secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi pu- rificado por meio de CLF preparativa, eluindo com DCM/MeOH (25:1) para fornecer o composto do título (1ºE,1ºE,6R)-3º-flúor-6-metil-22,7-
diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo [3.1 .0]hexanacicloctafan-8-ona (5). EM-ESI (m/z): 393 [M + 1]*. Exemplo 6 (1ºE, 1ºE, 6R)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]- pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O]hexanacicloctafan-8-ona (6)
LS N ne O o A, pod 6 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-S5-fluorpiridin-3-il)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (6a)
[00228] A uma solução de 5-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5b) (15 mg, 0,039 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se Cs2CO;3 (102 mg, 0,313 mmol). A mistura foi aquecida a 70ºC e agitada por 30 minutos. Em seguida, adicionou-se metanossulfonato de (R)-2-((terc-butoxicar- bonil)amino)propila (1c) (60 mg, 0,24 mmol), a mistura foi agitada a 70ºC durante 3 horas. Após isso, a mistura foi resfriada a TA, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com sal- moura, secos sobre Na2SO,, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa, eluindo com DCM/MeOH (30:1) para for- necer o composto do título 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil) amino) propóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol-[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (6a). EM-ESI (m/z): 541 [M + 1]*. Ácido 5-(1-(2((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-fluorpiridin-3-il)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-alpirimidina-3-carboxílico (6b)
[00229] Uma mistura de 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino) propóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]
pirimidina-3-carboxilato de etila (6a) (28 mg, 0,052 mmol) e LiOH.H20 (22 mg, 0,52 mmol) em MeOH/H2O (5 mL/1 mL) foi agitada a 70ºC du- rante 17 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente) e concentrada. O resíduo foi acidificado a pH = 5 com solução aquosa de HCI 1 N e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO. e concentrada para fornecer o composto do título ácido 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5- fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol-[1,5-a]pirimidina-3- carboxílico (6b). EM-ESI (m/z): 513 [M + 1]*. 2,2,2-Trifluoracetato de (2R)-1-((3-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]lpirimidin- 5-iI)-2-azabiciclo[3.1.0]I-hexan-1-il)-S-fluorpiridin-2-il)óxi)propan-2-amínio (6c)
[00230] A uma solução de ácido 5-(1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)propóxi)-5-fluorpiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (6b) (26,5 mg, 0,0520 mmol) em DCM (2 mL) a 0ºC adicionou-se TFA (0,7 mL). A mistura foi agitada sob TA (temperatura ambiente) por 40 minutos e concentrada para fornecer 2,2,2-trifluoracetato (2R)-1 -((3-(2-(3-carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-5-il)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-5-fluorpiridin-2-il)óxi )Dropan-2-amínio (6c) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem pu- rificação adicional. EM-ESI (m/z): 413 [M + 1)*. (1ºE, 1ºE, 6R)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]piri- midina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexanacicloctafan-8-ona (6)
[00231] A uma solução de 2,2,2-trifluoracetato de (2R)-1-((3-(2-(3- carboxipirazol[1,5-a] pirimidin-5-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-5-flu- orpiridin-2-il)óxi)propan-2-amínio (6c) (21,4 mg, 0,0520 mmol) em DMF (15 mL) sob TA adicionou-se FDPP (20,0 mg, 0,0520 mmol) e DIPEA (65,0 mg, 0,520 mmol). A mistura resultante foi agitada sob TA (tempe- ratura ambiente) durante 18 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura (40 mL), secos sobre Na2SO, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa eluindo com DCM/MeOH (20:1) para fornecer o composto do título (13E,1ºE,6R)-3”-flúor-6-metil- 4-0xa-2?,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-bi- ciclo [3.1 .0]hexanaciclo-octafan-8-ona (6). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*. Exemplo 7 (1ºE, 1ºE, 58)-3”-Flúor-5-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]piri- midina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexanacicloctafan-8-ona (7)
LS N X. o ae pod 7
[00232] O composto do título (1ºE,1ºE,5S)-3”-flúor-5-metil-4-0xa- 2?,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo [3.1 .0]hexanacicloctafan-8-ona (7) foi preparado de acordo com o mé- todo sintético do exemplo 6 substituindo metanossulfonato de (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propila (1c) com metanossulfonato de (R)- 1-((terc-butoxi-carbonil)-amino)propan-2-ila. EM-ESI (m/z): 395 [M + 1])*. Exemplo 8 (R,3'E 4'E)-5'Flúor-7'metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2, 8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (8)
LS
N N F RN ; Ácido —5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (8a)
[00233] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopro- pil)amino)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) (36 mg, 0,10 mmol) em THF-MeOH (1:1, 1,5 mL) adicionou-se NaOH 5 N (1 mL). A mistura foi agitada sob TA durante 16 horas. A mistura foi acidi- ficada com HCI 3N a pH = 2-3. A mistura foi carregada sobre coluna de sílica-gel e eluída com MeOH a 10% em DCM para fornecer ácido 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il )ciclopropil)amino)pirazol-[1,5-a]pirimi- dina-3-carboxílico (8a). EM-ESI (m/z): 330 [M + 1]*. (R)-5-((1-(5-Flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopropil) amino)-N-(1-hidroxi- propan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (8b)
[00234] A uma solução de ácido 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il) ciclopropil)amino)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (8a) (32,2 mg, 0,0980 mmol) em DMF (1,0 mL) adicionou-se D-alaninol (14,7 mg, 0,196 mmol), HATU (56,0 mg, 0,147 mmol) e DIPEA (25,0 mg, 0,196 mmol). A mistura foi agitada sob TA durante 2 horas. A mistura foi dilu- ída com água (10 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lava- dos com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi puri- ficado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com MeOH a 5-10% em DCM para fornecer (R)-5-((1-(5-flúor-2-hidro- xipiridin-3-il)ciclopropil )amino)-N-(1-hidroxipropan-2-il)pirazol[1,5-a]piri- midina-3-carboxamida (8b). EM-ESI (m/z): 387 [M + 1]*. (R,3'E,4'E)-5'Flúor-7'metil-2"-(metilsulfonil) espiro[ciclopropano-1,3"-5- oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1, 5-alpirimidina-4(3,2)- piridinaciclononafan]9"”-ona (8c)
[00235] A uma solução de (R)-5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclo- propil)amino)-N-(1-hidroxipropan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxa- mida (8b) (13,6 mg, 0,0352 mmol) em DCM (0,5 mL) adicionou-se clo- reto de metanossulfonila (23 mg, 0,20 mmol) e TEA (35 mg, 0,35 mmol). A mistura foi agitada sob TA (temperatura ambiente) durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO,) e concentra- dos. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna so- bre sílica-gel e eluído com MeOH a 5% em DCM para fornecer
(R,3'E,4'E)-5'-flúor-7"-metil-2'-(metilsulfonil)espiro[ciclopropano-1,3"-5- oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclonona- fan]-9'-ona (8c). EM-ESI (m/z): 447 [M + 1]*. (7'R,E)-3a-Bromo-S5"-flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8- diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (8d)
[00236] A uma solução de (R,3'E,4'E)-5-flúor-7"-metil-2'-(metilsulfo- nil)espiro-[ciclopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimi- dina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9'"-ona (8c) (7,5 mg, 0,017 mmol) em HBr-HOAc a 32% (0,5 mL). A mistura foi aquecida a 85ºC por 1 hora. Os solventes foram evaporados para fornecer (7'R,E)-3a'-bromo-5'-flúor-7"- metilespiro[ciclopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol [1,5-a]piri- midina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9'-ona (8d) como produto bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. EM-ESI (m/z): 449/451 (1:1) [M + 1)*. (R,3'E,4'E)-5"-Flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (8)
[00237] A uma solução de (7'R,E)-3a'-bromo-5'”-flúor-7"-metilespiro [ciclopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2) -piridinaciclononafan]-9"-ona produto bruto acima (8d) em MeOH (0,5 mL) adicionou-se NaOH 5 N (0,5 mL). A mistura foi agitada sob TA du- rante 4 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO.4) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com DCM-MeOH-NH.OH (92:7:1) para fornecer (R,3'E,4'E)-5'-flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa -2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan] - 9'-ona (8) EM-ESI (m/z): 369 [M + 1]*.
Exemplo 9 (S,3'E, 4'E)-5"-Flúor-6"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (9)
LS
E po À? 9 Metassulfonato de (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (9a)
[00238] A uma solução de (R)-(2-hidroxipropil) carbamato de terc- butila (780 mg, 4,46 mmoles) em DCM (10 mL) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (536 mg, 4,68 mmoles) e TEA (744 mg, 7,37 mmo- les). A mistura foi agitada sob TA (temperatura ambiente) durante 2 horas. Os solventes foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A solução foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer metanossulfonato (R)-1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (9a). EM-ESI (m/z): 276 [M + 23]*. (S)-5-((1-(2-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)óxi)-5- fluorpiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (9b)
[00239] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopro- pil)-amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) (47,0 mg, 0,132 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se metanossulfonato (R)-1- ((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ila (9a) (50,0 mg, 0,197 mmol) e Cs2C0O;3 (52,0 mg, 0,158 mmol). A mistura foi aquecida a 70ºC durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os ex- tratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO,) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 30% em hexano para fornecer (S)- 5- ((1-(2-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)-propan-2-il)óxi)-5-fluorpiridin-
3-il) ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (9b). EM-ESI (m/z): 515 [M + 1]*. Ácido (S)-5-((1-(2-((1-aminopropan-2-il)óxi)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopro- pil)amino)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (9c)
[00240] A uma solução de (S)-5-((1-(2-((1-((terc-butoxicarbonil) ami- no) propan-2-il)óxi)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (9b) (27,1 mg, 0,0527 mmol) em 1:1 MeOH-THF (1,5 mL) adicionou-se NaOH 5 N (1 mL). A mistura foi aquecida a 60ºC por 4 horas. A mistura foi resfriada a TA (temperatura ambiente), diluída com água (6 mL), acidificada com HCl 3% NapH=3 — 4 e extraída com EtOAc. Os extratos foram secos (Na2SO4) e o sol- vente foi evaporado para fornecer o ácido bruto. O ácido bruto foi dis- solvido em DCM (1 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a TA durante 1 hora. Os solventes foram evaporados para for- necer o aminoácido bruto como sal de TFA de ácido (S)-5-((1-(2-((1- aminopropan-2-il)óxi)-5-fluorpiridin-3-il )ciclopropil )amino)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (9c). EM-ESI (m/z): 387 [M + 1)”. (S,3'E, 4'E)-5"-Flúor-6"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2,8-diaza- 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (9)
[00241] A uma solução de ácido (S)-5-((1-(2-((1-aminopropan-2-il) óxi)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil )amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo- xílico (9c) (10 mg, 0,026 mmol) em DMF (0,3 mL) adicionou-se HATU (14,8 mg, 0,0390 mmol) e DIPEA (13,4 mg, 0,104 mmol). A mistura foi agitada sob TA durante 14 horas. A mistura foi diluída com água e ex- traída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa sobre sílica-gel, eluindo com 90:10:0,5 de DCM-MeOH-NH.OH para fornecer (S,3'E,4'E)-5-flúor-6'-metilespiro [ciclopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2) -piridinaciclononafan]-9'-ona (9). EM-ESI (m/z): 369 [M + 1])*.
Exemplo 10 (R,3'E,4'E)-5"-Flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-2,8-diaza-1(5,3)- pirazol[1,5-alpirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (10)
LS o
É KR po N “o 5-((1-(5-Flúor-2-((trifluormetil) sulfonil)óxi)piridin-3-il)ciclopropil)-amino) pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10a)
[00242] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopro- pil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) (105 mg, 0,294 mmol) em DCM (20 mL) a 0ºC adicionou-se piridina (231 mg, 2,92 mmoles) e anidrido triflico (248 mg, 0,879 mmol). A mistura foi agitada a TA durante 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 x). Os extratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 30% em hexano para fornecer 5-((1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil )óxi)piridin-3-il)ciclopropil) amino)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10a). EM-ESI (m/z): 490 [M + 1]*. (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil) amino) but-1-in-1-il)-9-fluorpiridin-3- il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10b)
[00243] A uma solução de 5-((1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil) óxi) piridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10a) (112 mg, 0,229 mmol) e (R)-but-3-in-2-ilcarbamato de terc-butila (77,4 mg, 0,460 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se Cul (8,8 mg, 0,046 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (32,3 mg, 0,0460 mmol) e diisopropilamina (58 mg, 0,57 mmol). A mistura foi aquecida a 80ºC por 2 horas. Após resfriamento a TA (temperatura ambiente), a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x). Os extratos foram lavados com sal-
moura, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 40% em hexano para fornecer (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)but-1- in-1-il)-5-fluorpiridin-3-il )|ciclopropil )amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-car- boxilato de etila (10b). EM-ESI (m/z): 509 [M + 1]*. (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-95-fluorpiridin-3-il)ciclo- propil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10c)
[00244] A uma solução de (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil) ami- no) but-1-in-1-il)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimi- dina-3-carboxilato de etila (10b) (116 mg, 0,228 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd(OH)> sobre carbono (20%, contém H2O a 50%, 60 mg). A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de H2 durante 2 horas. O catalisador foi removido por meio de filtração e a torta de filtro foi lava- da com MeOH. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel, eluindo com EtOAc a 40% em hexano para fornecer (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)- B5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10c). EM-ESI (m/z): 513 [M + 1)”. Ácido (R)-5-((1-(2-(3-aminobutil)-5-fluorpiridin-3-il) ciclopropil) amino) pirazol-[1, 5-a]lpirimidina-3-carboxílico (10d)
[00245] A uma solução de (R)-5-((1-(2-(3-((terc-butoxicarbonil) amino) butil)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil )amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxi- lato de etila (10c) (91,4 mg, 0,178 mmol) em 1:1 de MeOH-THF (4,5 mL) adicionou-se NaOH 5 N (3 mL). A mistura foi aquecida a 60ºC du- rante 3 horas. A mistura foi resfriada a TA, diluída com água (20 mL), acidificada com HCI 3 Na pH = 3-4 e extraída com EtOAc. Os extra- tos foram secos (Na2SO,) e os solventes foram evaporados para for- necer o ácido bruto. O ácido bruto foi dissolvido em HCl-dioxano 4 N (3 mL). A mistura foi agitada a TA (temperatura ambiente) durante 1 hora. Os solventes foram evaporados para fornecer o aminoácido bruto como sal de HCI de ácido (R)-5-((1-(2-(3-aminobutil)-5-fluorpiridin-3-il)ciclo- propil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (10d). EM-ESI (m/z): 385 [M + 1]*. (R,3'E4'E)-5-flúor-7"-metilespiro[ciclopropano-1,3"-2,8-diaza-1(5,3)- pirazol[1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (10)
[00246] A uma solução de cloridrato de ácido (R)-5-((1-(2-(3-amino- butil)-5-fluorpiridin-3-il)ciclopropil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-car- boxílico (10d) (20 mg, 0,044 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se DI- PEA (49 mg, 0,38 mmol). FDPP (40 mg, 0,104 mmol) foi adicionado em 4 porções durante 3 horas. A mistura foi agitada a TA por 14 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos fo- ram lavados com salmoura, secos (Na2SO2,) e os solventes foram eva- porados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa sobre sílica-gel, eluindo com 90:10:0,5 de DOM-MeOH-NH.OH para fornecer (R3E, 4E) 5-flior-7'-metilespiro[ciclopropano-1,3"-2,8-diaza-1(5,3)- pirazol [1,5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafan]-9"-ona (10). EM- ESI (m/z): 367 [M + 1]*. Exemplo 11 (R,3'E,4'E)-5"-Flúor-2", 7"-dimetilespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2, 8-dia- za-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4(1,2)-benzenaciclononafan]-9"-ona 01) is À x. o Fo F "
[00247] O composto do título (R,3'E,4'E)-5'-flúor-2',7"-dimetilespiro [ciclopropano-1,3'-5-0xa-2,8-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-4 (1,2) -benzenaciclononafan]-9"-ona (11) foi preparado de acordo com o mé- todo sintético do exemplo 2 substituindo 1-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil) -
ciclopropan-1-amina (B) com 2,2,2-trifluoracetato de 1-(2-(benzilóxi)-5- fluorfenil)- N-metilciclopropan-1-amina (E). EM-ESI (m/z): 382 [M + 1)”. Exemplo 12 (19E, 1ºE, 6R)-35-Flúor-6-metil-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1, 5-a]pirimidina- 2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (12A e 12B)
SS Es
NH F (12A e 12B) 5-(1-(5-Flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)fenil)-2-azabiciclo-[3.1.0]hexan -2-i)pirazol[1,5-a]lpirimidina-3-carboxilato de etila (12a)
[00248] O composto do título 5-(1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil) óxi)-fenil)-2-azabiciclo-[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (12a) foi preparado de acordo com o método sinté- tico de 5-(1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-piridin-3-il)-2-azabici- clo [3.1.0]hexan-2-il )pirazol[1,5-a]-pirimidina-3-carboxilato de etila (5c) substituindo 5-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan- 2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5b) com 5-(1-(5-flúor- 2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etila (1b). EM-ESI (m/z): 515 [M + 1)”. 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)but-1-in-1-il)-5-fluorfenil)-2-aza- biciclo[3.1.O0]Jhexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (12b-A e 12b-B)
[00249] A uma solução de 5-(1-(5-flúor-2-(((trifluormetil)sulfonil)óxi) fe- nil-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxi- lato de etila (12a) (84 mg, 0,16 mmol) e (R)-but-3-in-2-ilcarbamato de terc-butila (5d) (110 mg, 0,650 mmol) em DMF (2,0 mL) adicionou-se Pd(PPhs3)2Cl2 (23,0 mg, 0,0327 mmol), Cul (6,2 mg, 0,033 mmol) e DI- PEA (105 mg, 0,820 mmol). Em seguida, a mistura resultante foi aque- cida a 80ºC durante 18 horas na atmosfera de N>. A reação foi resíria-
da a TA (temperatura ambiente), esfriada rapidamente com água e ex- traída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa para fornecer o composto do título 5-(1-(2-((R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)but-1-in-1-il)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo — [3.1.0]he- xan-2-il)pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (12b-A) (ponto superior) e 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)but-1-in-1-il)-5-flu- orfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il )pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxi- lato de etila (12b-B) (ponto inferior). Ambos os compostos mostraram EM-ESI (m/z): 534 [M + 1)”. (19E, 1ºE, 6R)-35-Flúor-6-metil-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1, 5-a]pirimidina- 2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (12A e 12B)
[00250] — O composto do título (1ºE, 1ºE,6R)-3”-flúor-6-metil-22,7-diaza - 1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benze- nacicloctafan-8-ona (12A e 12B) foi preparado de acordo com o méto- do sintético de 5 substituindo 5-(1-(2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil) ami- no)but-1-in-1-il)-5-fluorpiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (5e) com 5-(1-(2-((R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)but-1-in-1-il)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan -2-il)pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (12b-A) ou 5-(1- (2- ((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)but-1-in-1-il)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo [3.1 .0]hexan-2-il )pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (12b- B). EM-ESI (m/z): 392 [M + 1]*. Exemplo 13 (6R,E)-35-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pirida- zina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (13) fes N ne Se F E)
[00251] O composto do título (6R,E)-3”-flúor-6-metil-4-0xa-22,7-dia- za-1 (6,3)-imidazo[1,2-b]piridazina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2) - benzenacicloctafan-8-ona (13) foi preparado de acordo com o método sintético do exemplo 1 substituindo 5-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b) com 6-(1-(5-flior-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)imidazo [1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (F). EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 14 (6R,E)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-22,7-diaza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pirida- zina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O]hexanacicloctafan-8-ona (14)
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ER a | po N ”
[00252] O composto do título (6R,E)-3”-flúor-6-metil-4-0xa-22,7-dia- za-1(6,3)-imidazo[1,2-b]piridazina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.0] hexanacicloctafan-8-ona (14) foi preparado de acordo com o método sintético do exemplo 1 substituindo 5-(1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1b) com 6-(1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il )|Mmidazo [1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etila (G). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*. Exemplo 15 (13E, 1ºE,21R,2ºS,6R)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-22,7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (15)
SS Aa No o AN F 15
5-((1R,58)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)- 2-azabiciclo[3.1.O0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato — de etila (15a)
[00253] A uma solução de 5-((1R,5S8)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) (120 mg, 0,320 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se Cs2CO;3 (626 mg, 1,92 mmoles), a mistura foi agitada a 70ºC durante 30 minutos. À mistura reacional adicionou-se metanossulfonato de (R)-2-((terc-buto- xicarbonil)amino)propila (238 mg, 0,960 mmol) a 70ºC e agitado a 70ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a TA (temperatura ambiente), diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resí- duo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica-gel, eluindo com PE/EtOAc (5:1 — 1:1) para fornecer o composto do título 5- ((1R,58)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (15a). EM-ESI (m/z): 540 [M + 1]*. Ácido 5-((1R,58)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propóxi)-5-flu- orfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxí- lico (15b)
[00254] A uma solução de 5-((1R,58S)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)-propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (15a) (77,0 mg, 0,143 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (133 mg, 3,17 mmoles) em H2O (0,7 mL) e agitada a 70ºC durante a noite e concen- trada. O resíduo foi ajustado a pH = 3 — 4 por HCI 0,5 N e extraído com EtOAc. Os extratos foram lavados sequencialmente com H2O e salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados para fornecer ácido 5- ((1R,58)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)-amino)propóxi)-5-fluorfenil)- 2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (15b),
o qual foi utilizado na etapa seguinte diretamente. EM-ESI (m/z): 512 [M + 1)”. 2,2,2-Trifluoracetato de (R)-1-(2-((1R,58S)-2-(3-carboxipirazol[1,5-a]piri- midin-5-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4-fluorfenóxi)propan-2-amínio (15c)
[00255] A uma solução de ácido 5-((1R,58S)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxi- carbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pira- zol [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (15b) (72 mg, 0,14 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TFA (4 mL) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi aqueci- da a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A mistura rea- cional foi evaporada para fornecer o produto bruto de 2,2,2-trifluora- cetato (R)-1-(2-((1R,58)-2-(3-carboxypirazol[1,5-a]pirimidin-5-i1)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexan-1-il)-4-fluorfenóxi)propan-2-amínio (15c), o qual foi utilizado na etapa seguinte diretamente. EM-ESI (m/z): 412 [M + 1]*. (TE, 1ºE, 27R,2ºS,6R)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (15)
[00256] Uma mistura de 2,2,2-trifluoracetato de (R)-1-(2-((1R,58S)-2- (3-carboxipirazol[1,5-a]pirimidin-5-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-i1)-4- fluorfenóxi)propan-2-amínio (15c) (194 mg, 0,143 mmol), FDPP (55,0 mg, 0,143 mmol) e DIPEA (0,300 mL, 1,82 mmoles) em DMF (40 mL) foi agitada sob TA durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO. e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de CLF preparativa para fornecer o composto do título (1ºE,1ºE,2'R,2ºS, 6R)-35-flúor-6-metil-4-0xa-22,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 (2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (15). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 6 9,87 (d, 1H), 8,27-8,26 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (brs, 1H), 4,41 (q, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,66-2,60 (m,
1H), 2,31 (t, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,33 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 16 (19E,1ºE, 2ºR,2ºS)-3”-Flúor-4-0xa-22º,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1, 5-a]pirimi- dina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8-ona (16)
LR Fo
AAA F 16
[00257] O composto do título 16 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo metanossulfonato de (R)-2-((terc-bu- toxicarbonil)amino)propila com metanossulfonato 2-((terc-butoxicarbo- nil) amino)etila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): à 9,59 (s, 1H), 8,27- 8,26 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,21 (d , 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,58 -3,53 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,28- 2,26 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,26 (t, 1H). EM- ESI (m/z): 380 [M + 1]*. Exemplo 17 (3'E 4'E)-5"-Flúor-2"-metildiespiro[ciclopropano-1,3"-5-0xa-2, 8-diaza-1 (5,3)-pirazol[1, 5-a]pirimidina-4(3,2)-piridinaciclononafano-7',1"-ciclo- propan/-9'ona (17) Qt OS 17
[00258] O composto do título 17 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) e metanossulfonato (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila com 5- ((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopropil )|(metil)amino)pirazol[1,5-a]
pirimidina-3-carboxilato de etila (J) e metanossulfonato de (1-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopropil)metila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 8 9,30 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H) 6,26 (d, 1H) , 4,85 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,03 -1,00 (m, 2H), 0,93- 0,92 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1)”. Exemplo 18 (2ºR,2ºS,6R,E)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-2?, 7-diaza-1(6,3)-imidazo[1,2-b] piridazina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O]hexanacicloctafan-8-ona (18)
LE
AN A ea º ER No 8
[00259] — O composto do título 18 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 2-(5-flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H- 1) e 5-cloropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1a) com 2-(5- flúor-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (D-5) e 6-cloroimidazo[1,2-b]pirida- zina-3-carboxilato de etila (F-1). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): ô 9,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H) ), 4,96 (dd, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,40 (q, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,30 (t, 1H), 2,26-2,23 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,38 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*. Exemplo 19 (13E, 1ºE,21R,2ºS,6R)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-22,7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan- 8-ona (19)
SS EN ins
[00260] O composto do título 19 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 2-(5-flúor-2-metoxifenil)acetonitrila (H-
1) com 2-(5-flúor-2-metoxipiridin-3-il)acetonitrila (D-5). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): à 9,47 (d, 1H), 8,28-8,27 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,95 (dd , 1H), 4,51-4,50 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,27 (t, 1H), 2,22- 2,17 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,32 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*. Exemplo 20 (19E,1ºE, 27R,2ºS,6R)-35-Flúor-6-metil-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a] piri- midina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexanacicloctafan-8-ona (20)
SR
É NH FERN x
[00261] O composto do título 20 foi preparado de acordo com o méto- do sintético de 10 substituindo 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclopro- pil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) com 5-((1R, 5S)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il) pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 8 8,29 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H) ), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,57 (q, 1H), 2,81-2,77 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,68-1,67 (m, 1H), 1,49 (t, 1H), 1,40 (d, 3H). EM- ESI (m/z): 393 [M + 1]*. Exemplo 21 (19E, 1ºE,21R,2ºS, 5R)-3º-Flúor-5-metil-4-0xa-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (21)
SS AN ne e F 21
5-((1R,58)-1-(2-(((R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)Óóxi)-5- fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1, 5-a]pirimidina-3-car- boxilato de etila (21a)
[00262] A uma solução de 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- aza- biciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) (1,50 g, 3,93 mmoles) e (S)-(2-hidroxipropil)|carbamato de terc-butila (1,03 g, 5,90 mmoles) em THF (66 mL) adicionou-se PPh3 (1,55 9, 5,90 mmoles) em temperatura ambiente sob atmosfera de No. Em se- guida, DIAD (1,27 g, 5,90 mmoles) foi adicionado gota a gota. A mistu- ra foi agitada a 30ºC durante a noite. A mistura de reação foi concen- trada e redissolvida em EtOAc. A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna instantânea sobre sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH (200:1 — 100:1) para fornecer o composto do título 5-((1R, 58S)-1-(2-(((R)-1-((terc-butoxicarbonil)-amino)propan-2-il)óxi)-5-fluorfenil) -2-azabiciclo [3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (21a). EM-ESI (m/z): 540 [M + 1]*. (1º9E, 1ºE, 2ºR,2ºS, 5R)-3º-Flúor-5-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (21)
[00263] O composto do título 21 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 5-((1R,58)-1-(2-((R)-2-((terc-butoxi- carbonil)amino)propóxi)-5-fluorfenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pira- zol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (15a) com 5-((1R,58)-1-(2- (((R)-1/ -((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)óxi)-5-fluorfenil)-2-aza- biciclo [3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (21a). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): ô 9,23 (s, 1H), 8,29-8,28 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H) , 6,23 (d, 1H), 4,73- 4,72 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H),
2,62-2,61 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 1,22 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 22 (1ºE, 1ºE, 27R,2ºS,58)-3º-Flúor-5-metil-4-0xa-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (22) Is Fo. Px ENNH F >
[00264] O composto do título 22 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 21 substituindo (S)-(2-hidroxipropil )carbamato de terc- butila com (R)-(2-hidroxipropil)-carbamato de terc-butila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): & 9,67 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 1,23 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 23 (TE, 1ºE, 27R,2ºS)-3º-Flúor-4-0xa-22,7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5-a]pirimi- dina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O]hexanacicloctafan-8-ona (23) ss
E A | Ox IN H OS 23
[00265] O composto do título 23 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) e metanossulfonato (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila com 5 -((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]-hexan-2-il) pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1) e metanossulfonato 2-
((terc-butoxicarbonil)amino)etila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): à 9,19 (brs, 1H), 8,29-8,28 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,27 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 381 [M + 1]*.
Exemplo 24 (TE, 1ºE, 27R,2ºS,6S)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan- 8-ona (24)
SS Ss F 24
[00266] O composto do título 24 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo metanossulfonato (R)-2-((terc-butoxi- carbonil)amino)propila com metanossulfonato (S)-2-((terc-butoxicarbo- nil)amino)propila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): à 9,40 (s, 1H), 8,28- 8,26 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 4,39-4,31 (m, 2H), 4,18-4,16 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 2,63- 2,58 (m, 1H), 2,21 (t, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 4H), 1,20 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 394 [M + 1]*. Exemplo 25 (19E, 1ºE,21R,2ºS, 5R)-3º-Flúor-5-metil-4-0xa-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan- 8-ona (25) Lx
E Á X TT"
[00267] O composto do título 25 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 21 substituindo 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-
azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) com 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): ô 8,84 (d, 1H), 8,30-8,28 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,71-4,70 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 1H), 2,29 - 2,26 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,21 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1])*.
Exemplo 26 (19E, 1ºE,21R,2ºS, 58)-3º-Flúor-S-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan- 8-ona (26) os Fãs
ÔNOEONA pI N 6
[00268] O composto do título 26 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 21 substituindo 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) e (S)-(2-hidroxipropil)|carbamato de terc-butila com 5-((1R,58S)-1-(5- flúor-2-hidroxipiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]piri- midina-3-carboxilato de etila (1) e (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de terc-butila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 8 9,38 (d, 1H), 8,28-8,27 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,36- 4,32 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,25 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*.
Exemplo 27 (19E, 1ºE,21R,2ºS,6R)-3º-Flúor-6-metil-22, 7-diaza-1(5,3)-pirazol[1,5- alpirimidina-2(2,1)-biciclo[3.1.0]hexana-3(1,2)-benzenacicloctafan-8- ona (27)
SS AN x.
Se o gor F 27
[00269] O composto do título 27 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 10 substituindo 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclo- propil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) com 5- ((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 5 8,26-8,24 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,88 (dt, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 3H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 4H). EM-ESI (m/z): 392 [M + 1)”. Exemplo 28 (19E, 1ºE,21R,2ºS,6S)-3º-Flúor-6-metil-4-0xa-2º, 7-diaza-1(5,3)-pirazol [1, 5-a]pirimidina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O0]hexanacicloctafan- 8-ona (28) Is Õ» NX Ny esa 28
[00270] O composto do título 28 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 15 substituindo 5-((1R,5S)-1-(5-flúor-2-hidroxifenil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (H) e metanossulfonato (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila com 5-((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]-hexan-2-il)
pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1) e metanossulfonato (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propila. RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 8 9,09 (brs, 1H), 8,30-8,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,08 (dd , 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,21 (t, 1H). EM-ESI (m/z): 395 [M + 1]*. Exemplo 29 (2ºR,2ºS,6R,E)-3º-Flúor-6-metil-2º, 7-diaza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pirida- zina-3(3,2)-piridina-2(2,1)-biciclo[3.1.O]hexanacicloctafan-8-ona (29)
AN Se o o FR No
[00271] O composto do título 29 foi preparado de acordo com o mé- todo sintético de 10 substituindo 5-((1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-il)ciclo- propil)amino)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (D) com 5- ((1R,58)-1-(5-flúor-2-hidroxipiridin-3-i1)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il) pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1). RMN de *H (600 MHz, CDCI3): 5 8,65 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H) ), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 3,62- 3,58 (m, 1H), 3,42 (q, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,63-2,60 (m , 1H), 2,33- 2,30 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,54 (t, 1H), 1,38 (d, 3H). EM-ESI (m/z): 393 [M + 1]*.
[00272] Seguindo essencialmente os mesmos procedimentos des- critos para os Exemplos 1-29, os Exemplos 30-100 listados na Tabe- la 1 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados que são comercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura. As estruturas e nomes dos Exemplos 30-100 são fornecidos na Tabela 1.
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Atividade Biológica
[00273] Adquiriu-se o kit de teste MTS a partir de Promega (Madi- son, WI, EUA). O RPMI-1640, soro bovino fetal e penicilina-estrepto- micina foram adquiridos de Gibco (San Francisco, Califórnia, EUA). Sulfóxido de dimetila (DMSO) e puromicina foram adquiridos de Sigma (St. Louis., MO, EUA). Interleucina-3 de camundongo (IL-3) foi adquiri- da de Cell Signaling Technology (Boston, Massachusetts, EUA).
[00274] Para investigar se um composto é capaz de inibir a ativida- de de TRK em células, desenvolveu-se um ensaio baseado em meca- nismo usando células KM12. Nesse ensaio, detectou-se à inibição de TRK pela inibição de proliferação de células KM12. As células KM12 foram cultivadas em frascos de cultura a 40-80% de confluência em RPMI-1640 mais soro fetal bovino a 10%. As células foram coletadas e semeadas em placas de 96 poços em 1.000 células/poço. As placas foram incubadas a 37ºC, com CO» a 5% por 4 horas. Os compostos foram adicionados às placas, as concentrações finais dos compostos foram de 10.000; 3.333,3; 1.111,1; 270,4; 123,5; 41,2; 13,7, 4,6 e 1,5 NM. Colocar as placas em 37ºC, com CO,» a 5% para células KM12, 72 horas. Solução de mistura de meio de 20 ul MTS/100 ul foram adicio- nados a cada poço, e incubar as placas por exatamente 2 horas. Inter- romper a reação adicionando 25 ul de SDS a 10% por poço. Medir a absorbância em 490 nm e 650 nm (comprimento de onda de referên- cia). Clso foi calculada utilizando GraphPad Prism 5.0.
[00275] Para investigar se um composto é capaz de inibir a atividade de mutação por fusão de TRK em células, desenvolveu-se um ensaio baseado em mecanismo usando linhagens de células Ba/F3 projetadas superexpressando estavelmente o rearranjo oncogênico ou mutação ge- nética de TRK (TPM3-TRKA, TPM3-TRKA-G595R, AFAP1-TRHKB, ETV6-TRKC e ETV6-TRKC-G623R). Nesse ensaio, detectou-se a ini- bição de mutação por fusão de TRK pela inibição da proliferação celu-
lar de células Ba/F3 elaboradas. As células Ba/F3 modificadas foram cultivadas em frascos de cultura a 40-80% de confluência em RPMI- 1640 suplementado com soro fetal bovino a 10%, 2 ug/mL de puromici- na. As células foram coletadas e semeadas em placas de 96 poços na densidade celular desejada (Ba/F3-TPM3-TRKA: 3 x 10ºmL, Ba/F3- TPM3-TRKA-G595R: 1 x 10%/mL, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1 x 10º/mL, Ba/ F3-ETV6-TRKC: 3 x 10º/mL, Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R: 3 x 10%/mL). As placas foram incubadas a 37ºC, com CO, a 5% por 4 horas. Os compostos foram em seguida adicionados às placas com as concen- trações finais do composto de 10.000; 3.333; 1.111; 270; 123; 41,2; 13,7; 4,6 e 1,5 NM. As placas foram incubadas a 37ºC, com CO» a 5% por 72 horas. Uma mistura de meio de 20 ul de MTS/100 ul foi adicio- nada a cada poço e as placas foram incubadas a 37ºC, com CO>2 a 5% por exatamente 2 horas. A reação foi interrompida por adição de 25 ul de SDS a 10% por poço. A absorbância foi medida em 490 nm e 650 nm (comprimento de onda de referência). Clso foi calculada utilizando o software GraphPad Prism 5.0.
[00276] “Compostos de seleção preparados conforme descritos aci- ma foram ensaiados de acordo com os procedimentos biológicos des- critos neste relatório. Os resultados são fornecidos na Tabela 2.
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Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmu- la (1): NX TOO: ( 5 Rº R o = NES (FR k ka We (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é selecionado de CR* e N; Y é selecionado de O e N, em que, quando Y é O, Rº está ausente; 21,22, Z3, Zº e Z7 são, independentemente selecionados de CR“ e N; Zº e Zº são, independentemente selecionados de C e N, em que, quando um de Zº e Zº é N, então o outro de Zº e Zé C; L é selecionado de -(CRºRº).-, -(CRERP)LO(CRERº)+, - (CRºRP)UINRA(CRºRº):- e -(CRºRP)S(CRºRº):-; cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio, ha- logênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C14 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-a alquila, heteroarila, heteroaril-C1.1 alquila, CN, NO2, -NRAIRE!, -ORM, - C(O)R!, -C(=NREY) RAI, -C(=N-OR81)RAI, -C(O0)JORA!, -OC(O)RA!, -C (O) NR$IRB!, -NRAC(O)RE!, -C(=NREYNRARE!, -NRAC(=NREYJREI, -OC (O)INR$*RE!, -NRAIC(O0)ORE!, -NRAC(ONRARE!, -NRMC(SINRARE!, -NRAC(=NRE)NRAIRE!, -S(O),RY!, -S(O)(=NRE)R8!, -N=S(O)RAIRE!, - S(O0)2OR!, -OS(O)2RA!, -NRAIS(O),R8!, -NRAIS(O)(=NRE)RE!, -S(O), NR$R8!, -S(O)(=NREINRARBI, -NRAIS(O)NRYRE!, -NR$S(O) (=NREY)NRARE!, -P(O)RYRE! e -P(O)(OR*)(ORE'), em que alquila,
alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituída ou substituída com pelo menos um substi- tuinte, independentemente, selecionado de R;
R? é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C14 alquila, CN, -NRA2R82, -ORM2, -C(O)RM?, -C(O0) OR”, -OC (O)R*?, -C(O)NRA2R8?, -NRAPC(O)RE? e -S(O),R*”?, em que alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, ca- da uma, não substituída ou substituída com pelo menos um substituin- te, independentemente, selecionado de R;
cada R? e Rº é, independentemente, selecionado de hidro- gênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 al- quila, arila, aril-C14 alquila, heteroarila, heteroaril-C1-1 alqguila, CN, -NRA8 R83, -OR, -C(O)R, -C(0)ORS, -OC(O)R, -C(O)NRºSRE3?, -NRÃC (O)R8?, e -S(O),R“, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, se- lecionado de R*; ou
"R?2 e Rº ou "R? e Rº juntamente com os átomos de carbo- no ao qual se ligam formam uma Cs-7 cicloalquila ou anel heterocíclico de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independente- mente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opci- onalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R*;
ou R? e Rº juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam uma C3-; cicloalquila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente, sele- cionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada uma, não substituí- das ou substituídas com pelo menos um substituinte, independente- mente, selecionado de R*;
ou Rº e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fosfóro e, opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, Ca-10 cicloalquila e Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada uma, não subs- tituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independen- temente, selecionado de R*;
Rº é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C>2. alquenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila e C3-10 cicloalquil-C1+4 al- quila, em que alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, in- dependentemente, selecionado de R*;
ou Rº e R$ juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fosfóro, e opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 grupos R*;
cada Rº RM, R$, Rº%, RB1, RE? e RP? são, independente- mente, selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 al- quinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, he- terociclil-C14 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila, e heteroaril-C1-1 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,
arila e heteroarila são, cada um, não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R*;
ou cada "RM! e RB1", "RA? e RB2" e "RMS e R8º%" juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo 0, 1, ou 2 heteroátomos adicionais, indepen- dentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
Rº e RP são, independentemente, selecionados de hidro- gênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 al- quila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-4 alquila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R*;
ou Rº e Rº? juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R*;
RF' é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alqueni- la, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, hetero- ciclila, heterociclil-C14 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila, hetero- aril-C1.4 alquila, CN, NO>2, ORº!, SR!, -S(O),Rº!, -C(O)Rº!, C(O0)OR?!, - C(O)NRºRº! e -S(O)NRº$'Rº, em que alquila, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substitu- ídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independente- mente selecionado de R";
cada R* é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 ciclo- alquil-C14 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 al- quila, heteroarila, heteroaril-C14 alquila, halogênio, CN, NO», -(CR“ R$”);
NR$!Rb1, -(CREIRIJORbI, -(CRIRÍILC(O)R!, -(CRIRÍILC(=NR9I)RE!, -(CRRºIC(EN-OR?)Rº!, -(CRIRÍIC(O)JOR, -(CRR);OC(O)R”, -(CR“ RU )C(ONR$IRb!, -(CRIRÍIINRIC(O)R!, -(CRIRÍI)C(ENRºº) NRa!Rb!, -(CRRINRAC(ENRI)R!, -(CRIRILOC(O)NRA!Rb!, -(CRº IR INRIC(O)OR, -(CRIRIINRIC(ONRR, -(CRRO)NRIC (S)NR$Rº, (CR RIINRIC(ENRINRAIAR?!, -(CRIRÍÍLS(O)R, - (CR R)S(O)(HNR9I Ré, — (CRORÍIIN=S(O)RR, — -(CRRÍ)S (O)2ORº!, -(CRRI)OS(O)2R!, -(CRR)INRIS(O),Rº!, -(CRIRÍ); NR$!S(O)(=NRº)Rº!, -(CRRÍ)IS(O).NR$IRb!, -(CRERÍI)IS(O) (<-NRº) NR$IRº1, -(CRIRIINRIS(O)NRAIRb1, -(CRRÍIINRIS(O)(=NRºº) NRº$IRº!, -(CR“R),P(O)R!R” e -(CRR$)P(O)(ORº!)(ORº), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e hete- roarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo me- nos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
cada Rº' e cada RP! são, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um subs- tituinte, independentemente, selecionado de R";
ou Rº' e Rº! juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R";
cada Rº* e cada R** são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil- C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila,
em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R";
ou Rº* e R$ juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 grupos R”;
cada Rº' é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C14 alquila, CN, NO;,, - OR?, -SRº?, -S(O),Rº?, -C(O)R?2, -C(O0)OR?, -S(O),NR2R”? e -(O) NRa2R2:
cada RY é independentemente selecionado de C1-10º alquila, C2-10 alquenila, C2-109 alquinila, C3-106 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1-1 alquila, hete- roarila, heteroaril-C1.4 alquila, halogênio, CN, NO>, -(CRº2R$2),NRa2R»?, -(CRº2PR2P),OR??, -(CRP2RPIC(O)R?, -(CR2R),C(=NRº2)R?, -(CR? R$2),C(=N-ORP2)R??, -(CRº2R$2),C(0)ORP2, -(CR2R$2),O0C(O)R?, -(CR? R$2),C(O)NR22RP2, -(CR2RPINR2C(O)R?, -(CRº2Rº2),C(=NRºº2)NRº? Rº2, -(CRPRPINRZ2C(=NR9)R, -(CRº2R2),OC(O)NR2R?, -(CRº? R$)INR2C(0)OR”?, -(CRPRPINR2C(O)NR2R??, -(CR2RPINR2C(S) NRE2R?2, -(CRº2R$2),NR22C(=NR2)NRa2Rb2, -(CR2R2),S(O),R?2, -(CR? R$º),S(O)(=-NRº2)R??, -(CR2R2),N=S(O)Rº2R2, -(CRº2R$?),S(0)20OR"?, -(CRº2RP);OS(O0)2R”?, -(CRPRPINRES(O),Rºº, -(CRPRº).NR?S(O) (=NRº2)R2, -(CRº2R2),S(O),NR2R2, -(CR2R2),S(O)(=-NRº2)NR2R”?, -(CRº2R),NR2S(O)aNR2R"?, -(CRº2R),NR2S(O)(=NRº2)NRa2R?, -(CRº2Rº),P(O)R2R” e -(CR2Rº).P(O0)(OR?2)(OR”), em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um subs- tituinte, independentemente, selecionado de OH, CN, amino, halogê- nio, C1-106 alquila, C2-19 alqguenila, C2-10 alquinila, C3-105 cicloalquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-10 alquila- mino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada Rº e cada Rº? são, independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 cicloal- quila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, C1-10 alcóxi, C3a-19 cicloalcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino, di(C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila, arila, aril-C1-4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-4 alguila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquila- mino, cicloalquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um, não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, in- dependentemente, selecionado de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10º cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-109 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3a-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
ou R? e RP? juntamente com o(s) átomo(s) ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigê- nio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituídos com 1 ou 2 substituintes, independentemente, selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-16 alquenila, C2-10 alquinila, C3-15 cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, C1-19 alquiltio, C3-106 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, Ca-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino;
cada Rº e cada Rº são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, C2-106 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 Cicloalquila, C3-10 cicloalquil-C1-1 alquila, C1-10 alcóxi, Ca-10 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, C1-16 alquilamino, C3-10 cicloal- quilamino, di(C1-10 alquil)amino, heterociclila, heterociclil-C1-1 alquila, arila, aril-C1.4 alquila, heteroarila e heteroaril-C1-1 alquila, em que alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, cicloalcóxi, alquiltio, cicloal-
quiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um, não substituídos ou substituídos com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 alqguenila, C2-10 alquinila, C3a-10 cicloalquila, OH, C1-10 alcó- xi, C3-10 Cicloalcóxi, C1-106 alquiltio, C3-10 cicloalquiltio, amino, C1-10 alqui- lamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino; ou Rº? e R$? juntamente com o(s) átomo(s) de carbono ao qual se ligam formam um anel de 3 a 12 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e opcionalmente, substituídos com 1 ou 2 substituintes, in- dependentemente, selecionados de halogênio, CN, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10º cicloalquila, OH, C1-10 alcóxi, C3-109 ciclo- alcóxi, C1-10 alquiltio, C3a-16 cicloalquiltio, amino, C1-10 alquilamino, C3-10 cicloalquilamino e di(C1-10 alquil)amino; cada Rº é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, NO;>, C1-10 alquila, C3-105 cicloalquila, Ca-10 cicloalquil-C14 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalcóxi, -C(O)C1-4 alquila, -C(O0)C3-105 cicloalquila, -C(O) OC1+4 alquila, -C(0)OC3-10 cicloalquila, -C(O)N(C1-1 alquila)2, -C(O)N (C3-10 cicloalquila)2, -S(O0)2C14 alquila, -S(0)2C3-10 cicloalquila, -S(O)2N (C1-4a alquila)2 e -S(O)aN(C3-10 cicloalquila)>; m é selecionado de 0, 1,2,3 e4; n é selecionado de 1,2,3e 4; p é selecionado de 1,2,3e4; cada r é independentemente selecionado de 0, 1 e 2; cada t é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e 4; cada u é independentemente selecionado de 0, 1,2,3e4;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que né 1 ou 2e Rô e Rº são, independentemente, selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-10 alquila, -ORº e Cao cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de R*.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2e Rº e Rº são, independentemente, selecionados de hidrogênio, flúor, metila e OH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que n é 1 ou 2 e Rº é hidrogênio, mostrado como fórmula (Il); R q FARK :
E (& o = SO (FR k (11)
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº e R$ juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam uma C3-7 cicloalqguila ou anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituí- dos com 1, 2 ou 3 grupos R*.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº e R$ juntamente com os átomos de carbono ao qual se ligam formam ciclopropila ou ciclobutila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X é CH.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que XKé N.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado de C1-106 alquila, C3-10 ciclo- alquila, halogênio e CN, em que alquila e cicloalquila são não substitu- ídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independente- mente, selecionado de R*
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é flvore mé 1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que L é selecionado de -(CRºRP)LO(CREPRP)+, - CRPRºP-, -NRA. e -(CRºRP).S(CRºRº):-.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é selecionado de -O-, -CH2-, -NH- e -S-.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R? é independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-10 alquila e C3-10 cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente selecionado de RX.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado de hidrogênio e metila.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y é O e Rº está ausente.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y é N.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila e C3-10 cicloalquila, em que alquila e cicloalquila são não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de RX.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado de hidrogênio e metila.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R? e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituídos com RX“.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? e Rº juntamente com os átomos ao qual se ligam formam AA ds ou :
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº e R$ são, independentemente, seleciona- dos de hidrogênio, C1-106 alquila, C3-10 cicloalquila e heterociíclila, em que alquila, cicloalquila e heterociclila são, cada uma, não substituídas ou substituídas com pelo menos um substituinte, independentemente, selecionado de RX.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R* e Rô são, independentemente, selecionados de hidrogênio, me- tila, CD3 e etila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº e Rô juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo O, 1 ou 2 heteroátomos adicionais, independentemente, selecionados de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, e opcionalmente, substituídos com RX“.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R$ e R$ juntamente com os átomos ao qual se ligam formam um anel heterocíclico de 5-6 membros sem heteroátomo adicional.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Rô Rº
A A que a substrutura de Fórmula (Ill) ds em Fórmula (|) é * em que o símbolo +w indica o ponto de ligação ao resto da molécula.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que p é 1.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Z É Ne Zé CC.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Zº é Ce ZP É N.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que 2º e Z” são N, e 22, Zº e Zº são CRY, RX é selecionado de hidrogênio, halogênio, OH, CN, NO», C1-10 alquila, Ca-10 cicloalquila, C3-106 cicloalquil-C1-1 alquila, heterociclila, heteroaril-C14 alquila, -(CRRIINRAIR! e -(CROIRÍIINRIC(O)R”".
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o o indo PONHA que R* é selecionado de hidrogênio, NH2, * H e H .
31. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: ANN ANN ANN Ê ns A º gt PIN O MINNH F , F , F ' , F " ,
ANN ANN ANN ANN H o Êo NH ÊÓ eh ÊÓ PINA pe, A ve: LO LO
ANN FAN ANN ANN e = e = EX E H o. o H o e o o 2 VONH 2 N NH NH No N H F > , F > , F , F , PAN, FE, ANN Ar o o So > Ah AoA eh, ha F ; pose ; F ; F ,
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FE ANN ANN ANN O. Ox o O. QD" SO SS , F , F , F , PFN ANN Fes FNN e | Sd Sd so o a O A NH x Na x Na > o XL Na F RN ; F W N ; F QN ; F RN ; Px PN EN ANN LoX To SE Lost Lo 2 DS ; e ; AR ; ed ; -N -N -N -N o. R o / o s XX o Re o Ns ÊÕ 8 q Ns q Ns F ; F JN ; F RN ; F RN ; ANN BP An N ANN Dp -N AR, ER, ah, ER O, o FDA o o. o o XK o
E TX ST E F , F , F , F Ds , Ex Pow Ex Os LOS E. q, ari, ar, gr. gx! dg de AoA AoA A Rs Ss AR ERA ; pI ANN EN o, AN A AX oro
RAR TRE ARE KARL
F N EF W N F RN F N e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
33. Método de tratamento, melhoria ou prevenção de uma condição, a qual responde a inibição de TRK, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do com- posto, e opcionalmente, em combinação com um segundo agente te- rapêutico.
34. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medi- camento para tratamento de um transtorno celular proliferativo.
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