KR20200141041A - Trk 키나제 억제제로서의 마크로사이클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
특정의 TRK 억제제, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.
Description
본 출원은 미국 가특허원 제62/648,999호, 제62/674,755호, 제62/684,535 및 제62/800,496호에 대한 우선권을 청구하며, 이들 각각은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다.
발명의 분야
TRK 계열 단백질 타이로신 키나제를 억제할 수 있고 암 및 염증과 같은 과-증식성 질환(hyper-proliferative disease), 자가면역 질환 및 통증의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
발명의 배경
암 및 염증과 같은 과-증식성 질환은 치료학적 이점을 제공하기 위해 과학계에서 주목받고 있다. 이와 관련하여 질환의 증식에 역활을 담당하는 특정 메카니즘을 확인하여 이를 표적화하기 위한 노력이 이루어져 왔다.
또한 신경영양성 타이로신 키나제 수용체(NTRK)로서 공지된, 트로포마이오신 수용체 키나제(tropomyosin receptor kinase: TRK)는 뉴트로핀(NT)으로 명명된 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화된 막관통 타이로신 키나제(transmembrane tyrosine kinase)이다. TRK 계열은 3개의 상이한 구성원, 즉, 각각 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 암호화된 TRKA, TRKB 및 TRKC를 포함한다. 3개의 TRK 동형(isoform)에 대한 각각의 주요 신경영양성 리간드는: TRKA를 활성화시키는 신경 성장 인자(NGF), TRKB를 활성화시키는 뇌-유래된 신경영양성 인자(BDNF), 및 TRKC를 활성화시키는 뉴로트로핀-3(NT-3)이다. TRK 단백질에 대한 뉴로트로핀의 세포외 인식은 수용체 이량체화(receptor dimerization), 포스포릴화, 및 PI3K, RAS/MAPK/ERK, 및 PLC-감마를 통한 하부 신호 형질도입 경로(downstream signal transduction pathway)의 활성화를 유도한다.
TRK는 주로 신경 조직 내에서 발현되며 신경 생존 및 신경 세포의 분화를 조절한다. 유전자 융합, 단백질 과발현, 및 단일 뉴클레오타이드 변경(alteration)을 포함하는, TRK 경로의 조절장애(dysregulation)는 사람 건강에 부정적으로 영향을 미치는 많은 비정상적인 생리학적 공정을 강화시킨다. NT/TRK 신호전달 경로(signaling pathway)의 억제제는 염증 및 통증의 다수의 전-임상 동물 모델에 대해 효과적인 치료로서 제공됨이 입증되었다. 또한, 변경된 TRK 신호전달 경로는 상이한 고형 악성종양, 예를 들면, 신경아세포종(neuroblastoma), 유방암(breast cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 흑색종(melanoma), 다발 골수종(multiple myeloma), 갑상선 암(thyroid cancer), 교모세포종(glioblastoma), 결장직장암(colorectal cancer), 육종(sarcoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)의 불량한 예후(prognosis) 등과 관련되어 있다. 따라서, NTRK 유전자 변경은 표적화된 치료요법에 대한 예측성 생물마커(predictive biomarker)로서 제공될 수 있다. 선택적인 TRK 억제제의 진행중인 임상 개발은 이의 종양이 NTRK 유전자 변경을 지닌 환자들 중에서 유리한 것으로 입증되었다.
따라서, TRK에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. 이와 관련하여, TRK 억제제의 신규 부류가 본원에 제공된다.
발명의 개시내용
특정의 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서의 이의 용도가 본원에 개시되어 있다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 CRX 및 N으로부터 선택되고;
Y는 O 및 N으로부터 선택되고, 여기서 Y가 O인 경우, R4는 부재하고;
Z1, Z2, Z3, Z6 및 Z7은 CRX 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4 및 Z5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z4 및 Z5 중 하나가 N인 경우, Z4 및 Z5 중 다른 것은 C이고;
L은 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uS(CRCRD)t-로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2 및 -S(O)rRA2로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R3 및 R3'는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, 및 -S(O)rRA3로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"R2 및 R3" 또는 "R2 및 R3'"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-7 사이클로알킬 또는, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
R4는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RA, RA1, RA2, RA3, RB1, RB2 및 RB3는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RA1 및 RB1", "RA2 및 RB2" 및 "RA3 및 RB3"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
RC 및 RD는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
RC 및 RD는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
RE1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1는 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 양태에서, 화학식 II로 나타낸 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있다:
[화학식 II]
여기서 R3'는 수소이다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물로서, 여기서 R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이 본원에 개시되어 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게, 치료학적 유효량의 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 상기 TRK를 조절함을 포함하는, TRK를 조절하는 방법을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, TRK의 억제에 반응하는 상태의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게, 유효량의 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함으로써, TRK의 억제에 반응하는 상태를 치료함을 포함하는, 상기 상태를 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 본원에 개시되어 있다.
대안적으로, 본 개시내용은 TRK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조시의 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 TRK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 제2의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, TRK에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
구체적으로, 본원의 상태는 자가면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본 개시내용은 세포 증식성 장애의 이러한 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함으로써, 세포 증식성 장애를 치료함을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 개시내용은 세포-증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시의 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특수한 예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 화학치료제와 함께 사용되어 세포 증식성 장애를 치료할 수 있다.
구체적으로, 본원에 개시된 세포 증식성 장애는 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방의 종양, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁 또는 위장 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법에서, 화학식 I/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템에, 또는 사람 또는 동물 대상체와 같은 포유동물 대상체를 포함하는 대상체에게 투여될 수 있다.
특정의 전문용어
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 대상물(claimed subject matter)이 속하는 분야에서의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 전체 개시내용 전반에서 지칭된 공개된 물질은, 달리 나타내지 않는 한, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원의 용어에 대한 다수의 정의가 존재하는 경우에도, 본 단락에서의 정의가 우선한다.
앞서의 일반적인 설명 및 이후의 상세한 설명은 예시적이고 단지 설명적이며 청구된 임의의 대상물을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 기술하지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형("a", "an" 및 "the")은 내용이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미함을 또한 주목하여야 한다. 또한, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함하다("include", "includes")", 및 "포함된(included)"의 사용은 제한되지 않는다. 마찬가지로, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들어, "포함하다("comprise", "comprises")" 및 "포함된(comprised)"의 사용은 제한되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 참고 연구, 예를 들면, 문헌: Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York에서 찾을 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야의 기술 내에서, 질량 분광법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광법 및 약리학의 통상의 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제화학과 관련하여 사용된 명명법, 및 실험 과정 및 기술은 당해 분야에 공지된 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형, 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예컨대, 제조업자의 사양(manufacturer's specifications)의 키트(kit)를 사용하거나 당해 분야에서 일반적으로 달성되거나 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 앞서의 기술 및 과정은 일반적으로 당해 분야에 잘 공지된 통상의 방법으로 및 본 명세서 전반에 걸쳐서 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고 문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐서, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 모이어티(moiety) 및 화합물을 제공하기 위하여 당해 분야의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
치환체 그룹이 좌측으로부터 우측으로 쓰여진 이의 통상의 화학식으로 구체화되는 경우, 이들은 동등하게 우측으로부터 좌측으로 구조를 작성함으로써 야기될 수 있는 화학적으로 동일한 치환체를 포함한다. 비-제한적인 예로서, CH2O는 OCH2와 동일하다.
용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한됨이 이해되어야 한다. 정의 전체에서, 용어 "Ci-j"는 종점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 i 및 j는 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-10, C3-10 등을 포함한다.
용어 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상을 의미한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 Cl-10 알킬을 지칭한다. 예를 들면, "Cl-6 알킬"에서와 같은 C1-6은 직쇄 또는 측쇄 정렬의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 지칭한다. 예를 들면, "Cl-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 브릿지된(bridged) 탄화수소 환 시스템을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 모노사이클릭 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 각각은 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각은 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결한다. 이러한 브릿지된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿지된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의, 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하며, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테틸, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 이중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알케닐 그룹을 나타내는 경우 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의, 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부위는 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐 그룹을 나타내는 경우 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착 점은 산소 원자를 통한다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착 점은 산소 원자를 통한다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로서 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 지칭한다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착 점은 황 원자를 통한다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알킬티오"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알킬티오 라디칼을 지칭한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착 점은 황 원자를 통한다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로서 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착 점은 질소 원자를 통한다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로서 나타낼 수 있다. 용어 "C1-10 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "사이클로알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착 점은 질소 원자를 통한다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로서 나타낼 수 있다. "C3-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "디(알킬)아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 2개의 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착 점은 질소 원자를 통한다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)2로서 나타낼 수 있다. 용어 "디(C1-10 알킬)아미노"는 디(C1-10 알킬)아미노 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 라디칼은 각각 독립적으로, 직쇄 또는 측쇄 모이어티를 갖는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "아릴"은 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환, 예를 들면, 벤젠; 비사이클릭 환 시스템(여기서 적어도 하나의 환은 카보사이클릭 및 방향족이다), 예를 들면, 나프탈렌, 인단, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린; 및 트리사이클릭 환 시스템(여기서 적어도 하나의 환은 카보사이클릭 및 방향족이다), 예를 들면, 플루오렌을 포함한다. 아릴 치환체가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 환이 비-방향족인 경우에, 부착은 방향족 환을 경유하는 것으로 이해된다. "아릴"은 5 내지 20개의 탄소 원자(C5-20 아릴), 예를 들면 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-14 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-10 아릴), 예컨대, 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐 등을 함유할 수 있다.
예를 들면, 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환에 융합된 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환을 포함하며, 단, 부착 점은 카보사이클릭 방향족 환에 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에 유리 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 이의 명칭이 유리 라디칼을 지닌 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 종결되는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴(idene)"을 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착점을 지닌 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 별도로 정의된, 헤테로아릴을 포함하거나 이와 오버랩(overlap)되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 환이 헤테로사이클릭 방향족 환과 융합된 경우, 수득되는 환 시스템은 본원에 정의된 바와 같이, 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "헤테로아릴"은
N, O 및 S로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5- 내지 8-원 방향족, 모노사이클릭 환;
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소이며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 환 내에 존재하는 8- 내지 12-원 비사이클릭 환; 및
N, O 및 S로부터 선택된, 하나 이상, 예를 들면, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소이며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 환 내에 존재하는 11- 내지 14-원 트리사이클릭 환을 지칭한다.
헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹 내 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴 그룹의 예는 우선 순위 1로 지정된(연결 위치에서 넘버링(numbering)된 바와 같음), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 관련하여, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
이의 명칭이 유리 원자가를 지닌 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"에서 종결되는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 가함으로써 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착 점을 지닌 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 이와 오버랩되지 않는다.
헤테로아릴 치환체가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 환이 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 방향족 환을 경유하는 것 또는 헤테로원자 함유 환을 경유하는 것 각각으로 이해된다.
단독으로 다른 용어와 함께 사용된, 용어 "헤테로사이클"(및 이의 변이체, 예를 들면, "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클릭")은 광범위하게는 산소, 황, 질소 및 인 뿐만 아니라 전술한 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하는 조합으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 12개의 환 원자를 지닌, 단일 지방족 환을 지칭한다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클은 멀티사이클릭(multicyclic) 환 시스템(예컨대, 비사이클릭)일 수 있으며 여기서 2개 이상의 환은 융합되거나 브릿지되거나 함께 스피로(spiro)될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 이러한 환은 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로사이클"은 또한 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 환과 융합된 산소, 황, 질소 및 인으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 환을 지칭하며, 단, 부착점은 헤테로사이클릭 환에 존재한다. 환은 포화되거나 하나 이상의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화됨)을 가질 수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착 점은 헤테로사이클릭 환 내에 탄소 또는 헤테로원자일 수 있으며, 단, 부착 점은 안정한 구조를 생성한다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관없이, 치환체는 환 내에 임의의 원자에 부착될 수 있으며, 단, 안정한 화학 구조가 생성되는 것이 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 오버랩되지 않는다.
적합한 헤테로사이클은, 예를 들면(우선 순위 1로 지정된 연결 위치에서 넘버링된 바와 같음), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피라지닐. 1,4-피라지닐 및 2,3-피리다지닐을 포함한다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐(산소가 우선 순위 1로 지정되어 넘버링됨)을 포함하는 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 환 시스템, 예를 들면, 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들면:
본원에 사용된 바와 같은, "아릴-알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아릴-알킬 그룹의 예는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 어구 "아릴-Cl-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C1-4"은 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 아릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로사이클릴-알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로사이클릴-C1-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 헤테로사이클릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 어구 "C3-10 사이클로알킬-Cl-4 알킬"에서 사용되는 경우, 용어 "C3-10"은 모이어티의 사이클로알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 알킬 부위내 원자의 수를 기술하지 않으며, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 사이클로알킬 부위내 원자의 수를 기술하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 지칭한다. 어구 "헤테로아릴-Cl-4 알킬"에서 사용된 경우, 용어 "C1-4"는 모이어티의 알킬 부위를 지칭하고 모이어티의 헤테로아릴 부위 내 원자의 수를 기술하지 않는다.
의심을 피하기 위해, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 참고는 개별적으로 이들 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라, 이러한 그룹의 조합의 치환을 지칭한다. 즉, R1이 아릴-Cl-4 알킬인 경우, 아릴 부위는 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있고 알킬 부위는 또한 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 예를 들면, 암루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들면, 무기 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유래된 염은 예를 들면, 1가, 2가 및 3가 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민의 염으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무-독성 산을 사용하에 제조할 수 있다. 이러한 산은 에를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산은 예를 들면, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
용어 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염"의 투여" 및 또는 "투여하는"은 치료의 필요성이 인식된 개체(individual)에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 고려하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 제조하는 불활성 성분(들) 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합체(complexation) 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 다른 유형의 반응 또는 하나 이상의 성분의 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 혼화성(compatible)이고 이의 수용자(recipient)에게 허용되지 않게 유해하지 않음을 의미한다.
장애, 상태 등을 앓고 있는 개체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 사람, 비-사람 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면, 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 하나의 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 상태의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 완화 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예컨대, 질환 또는 상태의 억제, 예컨대, 질환 또는 상태의 발달의 저지, 질환 또는 상태의 경감, 질환 또는 상태의 복구 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감, 또는 질환 또는 상태의 증상의 정지를 포함하며, 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 또한 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 달성함을 포함한다. 치료학적 이점은 치료되는 근본 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 근본 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 완화로 달성됨으로써 환자가 여전히 근본 장애로 고통받을 수 있다고 해도, 개선이 환자 내에서 관찰되도록 한다. 예방학적 이점을 위해, 조성물은 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있다고 해도, 특수한 질환으로 발달할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 작용 그룹과 반응하면서 특정의 기능성을 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환체를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물 내 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 기능성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 기능성을 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이의 용도의 일반적인 기술에 대해서는, 문헌: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참고한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실(leucyl), 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-l-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-l,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, ㄷ페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질(페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
기하 이성체(geometric isomer)가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 구조의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 여기서 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 대측 면(opposite side) 상의 보다 높은 차수의 치환체를 나타내며 용어 "Z"는 칸-인골드-프레로그 우선 법칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)에 의해 측정된 바와 같은 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일한 면에서 보다 높은 차수의 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주변의 치환체는 시스 또는 트랜스 구조의 것인 것으로 지정된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주변의 치환체의 처리로부터 생성된 다양한 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주변의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 구조로서 지정된다. 예를 들면, 문헌: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760을 참고한다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 구조로 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10에 정의되어 있다. 동일한 양의 R 및 S 구조를 지닌 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이러한 탄소 원자에서 라세미성(racemic)이다. 다른 것보다 과도한 하나의 구조를 지닌 원자는 보다 많은 양, 바람직하게는 약 85 내지 99%의 과량, 보다 바람직하게는 약 95 내지 99%의 과량, 및 여전히 보다 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재한 구조로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대적인 및 절대적인 입체이성체, 및 상대적인 및 절대적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
동위원소 농축되거나 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 천연에서 가장 풍부하게 존재하는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지되거나 농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사활성 또는 비-방사활성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 영역 내에 있다.
다른 구현예에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 따라서, 치환체가 수소로서 기술된 경우, 이는 또한 중수소 및 삼중수소, 특히 중수소(D)와 같은 동위원소 등가물을 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야에서 통상의 기술자에게 잘 공지된 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약에 대해 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약을 치환함으로써 본원에 개시된 실시예 및 반응도식에 개시된 과정을 수행함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 동위원소-표지된 시약으로 처리함으로써 정상 원자를 이의 동위원소로 교환할 수 있는데, 예를 들면, 수소를 중수소로 교환하는 것은 중수소화된 산, 예를 들면, D2SO4/D2O의 작용에 의해 교환될 수 있다. 상기 외에, 관련 과정 및 중간체가 예를 들면, 문헌: Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 미국 특허 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 및 미국 특허 공개공보(US Patent Application Publication) 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 및 20090082471에 개시되어 있으며, 이러한 방법은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 TRK 억제제의 효능을 측정하기 위한 표준물로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 약제 연구에서 사용되어 비동위원소-표지된 모 화합물의 작용 및 대사 경로(metabolic pathway)의 메카니즘의 평가에 의해 화합물의 생체내(in vivo) 대사 경로(metabolic fate)를 시험하여 왔다(Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). 이러한 대사 연구는 환자에 투여된 생체내 활성 화합물로 인해서 또는 독성 및 발암성인 것으로 입증된 모 화합물로부터 생산된 대사상물로 인해서, 안전하고, 효과적인 치료 약물의 설계시 중요하다(Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
또한, 비-방사활성 동위원소 함유 약물, 예를 들어, "중 약물(heavy drug)"로 불리는 중수소화된 약물은 TRK 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물에 존재하는 증가하는 양의 동위원소는 농축(enrichment)으로 불린다. 농축의 양의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, 내지 약 100 mol%를 포함한다. 정상 원자의 약 15% 이하의 중 동위원소에 의한 대체가 시행되었으며 포유동물, 예를 들면, 설치류 및 개에서, 최소한의 관찰된 부작용과 함께 수일 내지 수주의 기간 동안 유지되었다(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). 중수소에 의한 사람 체액에서 15 내지 23%로 높은 급성 대체는 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다(Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
약물의 안정한 동위원소 표지화(labeling)는 이의 물리-화학적 특성, 예를 들면, pKa 및 지질 용해도를 변경시킬 수 있다. 이러한 효과 및 변경은 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우 약물 분자의 약동학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 특성 중 일부가 표지되지 않은 것의 특성과 상이한 경우, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 한가지 중요한 예외는: 중 동위원소의 증가된 질량으로 인하여, 중 동위원소 및 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 경 동위원소와 이러한 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강력할 것이다. 따라서, 물질대사 또는 효소적 변환의 부위에서 동위원소의 혼입은 상기 반응을 느리게 할 것이고 잠재적으로 비-동위원소 화합물과 관련한 약동학적 프로파일 또는 효능을 변경시킬 것이다.
구현예 (1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 CRX 및 N으로부터 선택되고;
Y는 O 및 N으로부터 선택되고, 여기서 Y가 O인 경우, R4는 부재하고;
Z1, Z2, Z3, Z6 및 Z7은 CRX 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4 및 Z5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z4 및 Z5 중 하나가 N인 경우, Z4 및 Z5 중 다른 것은 C이고;
L은 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uS(CRCRD)t-로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2 및 -S(O)rRA2로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R3 및 R3'는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, 및 -S(O)rRA3로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"R2 및 R3" 또는 "R2 및 R3'"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-7 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭을 형성하거나;
R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
R4는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RA, RA1, RA2, RA3, RB1, RB2 및 RB3는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RA1 및 RB1", "RA2 및 RB2" 및 "RA3 및 RB3"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
RC 및 RD는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
RC 및 RD는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
RE1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (2)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 n은 1 또는 2이고 R3 및 R3'는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, -ORA3 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (3)에서, 본 발명은 구현예 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 n은 1 또는 2이고 R3 및 R3'는 수소, 염소, 메틸 및 OH로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (4)에서, 본 발명은 화학식 II로 나타낸, 구현예 (1) 내지 (3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 n은 1 또는 2이고 R3'는 수소이다:
[화학식 II]
다른 구현예 (5)에서, 본 발명은 구현예 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (6)에서, 본 발명은 구현예 (5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성한다.
다른 구현예 (7)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 CH이다.
다른 구현예 (8)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X는 N이다.
다른 구현예 (9)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (8) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐 및 CN으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로 부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (10)에서, 본 발명은 구현예 (9)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 불소이고 m은 1이다.
다른 구현예 (11)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (10) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 L은 -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -CRCRD-, -NRA- 및 -(CRCRD)uS(CRCRD)t-로부터 선택된다.
다른 구현예 (12)에서, 본 발명은 구현예 (11)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 L은 -O-, -CH2-, -NH- 및 -S-로부터 선택된다.
다른 구현예 (13)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로 부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (14)에서, 본 발명은 구현예 (13)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다른 구현예 (15)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (14) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 Y는 O이고 R4는 부재한다.
다른 구현예 (16)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (14) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 Y는 N이다.
다른 구현예 (17)에서, 본 발명은 구현예 (16)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R4는 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로 부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (18)에서, 본 발명은 구현예 (17)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R4는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다른 구현예 (19)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (16) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 RX로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (20)에서, 본 발명은 구현예 (19)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 또는 를 형성한다.
다른 구현예 (21)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다른 구현예 (22)에서, 본 발명은 구현예 (21)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 수소, 메틸, CD3 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예 (23)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (20) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 RX로 임의 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (24)에서, 본 발명은 구현예 (23)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 추가의 헤테로원자가 없는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 구현예 (25)에서, 본 발명은 구현예 (24)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I에서 화학식 III의 구조 는 이고, 여기서 기호는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
다른 구현예 (26)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (24) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 p는 1이다.
다른 구현예 (27)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (26) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 Z4는 N이고 Z5는 C이다.
다른 구현예 (28)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (26) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 Z4는 C이고 Z5는 N이다.
다른 구현예 (29)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (28) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 Z1 및 Z7은 N이고, Z2, Z3 및 Z6은 CRX이고, RX는 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1으로부터 선택된다.
다른 구현예 (31)에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
다른 구현예 (32)에서, 본 발명은 구현예 (1) 내지 (31) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예 (33)에서, 본 발명은 TRK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 완화 또는 예방이 요구되는 대상체에게 유효량의 구현예 (1) 내지 (31) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하는, TRK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 구현예 (34)에서, 본 발명은 세포-증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시의, 구현예 (1) 내지 (31) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여될 질환 상태, 조성물에 대한 저장 정보, 투여 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정보의 하나 이상의 형태를 포함하는 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 특수한 변형에서, 키트는 다수 용량형의 화합물을 포함한다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제조 제품; 및 포장재(packaging)가 제공된다. 다른 변형에서, 포장재는 화합물을 수용하는 용기(container)를 포함한다. 하나의 특수한 변형에서, 용기는 화합물이 투여되어야 하는 질환 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 관한 설명서로 이루어진 그룹 중 하나 이상의 구성원을 나타내는 표지(label)를 포함한다. 다른 변형에서, 제조 제품은 다수 투여형의 화합물을 포함한다.
추가의 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 치료학적 방법이 제공된다.
다른 이의 양태에서, TRK와 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 접촉시킴을 포함하는, TRK의 억제 방법이 제공된다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체내에 존재하도록 함으로써 생체내에서 TRK를 억제함을 포함하는, TRK의 억제 방법이 제공된다.
추가의 이의 양태에서, 생체내에서 제2의 화합물로 전환되는 제1의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하는, TRK를 억제하는 방법이 제공되며 여기서 제2 화합물은 상기 구현예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
다른 이의 양태에서, TRK가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 보유하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질환 상태에 대해 치료학적 유효량으로 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다.
추가의 이의 양태에서, TRK가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 생체내에서 제2의 화합물로 전환되는 제1의 화합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 제2의 화합물은 생체내에서 TRK를 억제한다. 본 발명의 화합물이 제1 또는 제2의 화합물일 수 있음을 주목한다.
상기 방법 각각의 하나의 변형에서 질환 상태는 암 과증식성 장애(예컨대, 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 목, 신장(renal), 콩팥(kidney), 난소, 전립선, 결장직장, 상피, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선 암); 비-암성 과증식성 장애(예컨대, 피부의 양성 과형성(예컨대, 건선), 재협착, 및 양성 전립선 비대증(BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 미분화세포 이식의 예방; 맥관형성(vasculogenesis) 또는 혈관형성(angiogenesis)(예컨대, 종양 혈관형성, 급성 및 만성 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 창자병, 피부 질환, 예를 들면, 건선, 습진(exzema), 및 경피증(scleroderma), 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 노화-관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 혈관종(hemangioma), 신경교종(glioma), 흑색종(melanoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피 암); 천식; 호중구 화학주성(neutrophil chemotaxis)(예컨대, 심근 경색 및 뇌졸중에서 재관류 손상 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크(septic shock); 면역 억제(immune suppression)가 유효할 수 있는 T-세포 매개된 질환(예컨대, 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주병(graft versus host disease), 홍반성 루푸스(lupus erythematosus), 다발 경화증(multiple sclerosis), 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)); 죽상경화증(atherosclerosis); 성장 인자 콕테일(growth factor cocktail)에 대한 각질세포 반응의 억제; 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD) 및 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 이의 양태에서, TRK 유전자내 돌연변이가 예를 들면, 흑색종, 폐암, 결장암 및 다른 종양 유형을 포함하는 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 의약으로서 상기 구현예 및 변형 중 어느 것의 화합물의 용도에 관한 것이다. 여전히 다른 이의 양태에서, 본 발명은 TRK를 억제하기 위한 의약의 제조시의 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 이의 양태에서, 본 발명은 TRK가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 지닌 질환 상태를 치료하기 위한 의약의 제조시의 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 치료학적 유효량으로 당해 분야에 공지된 임의의 일반적인 및 허용되는 방식으로, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 신생물 질환(neoplastic disease) 및 면역계 장애(immune system disorder)의 경우, 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료될 특수한 상태 및 목적한 효과에 따라 변할 것이다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 또는 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투여량에서 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예컨대, 사람에서 나타낸 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위에서 변할 수 있으며, 예를 들면, 1일 4회 이하의 횟수로 분할된 용량으로 또는 지연된 형태로, 편리하게 투여된다. 경구 투여용의 적합한 단위 용량형은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 통상의 경로에 의해 약제학적 조성물로서, 예를 들면, 장내로, 예컨대, 경구로, 예컨대, 정제 또는 캅셀제(capsule)의 형태로; 비경구로, 예컨대, 주사가능한 액제 또는 현탁제의 형태로; 또는 국소적으로, 예컨대, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅(coating), 용해 또는 동결건조 공정에 의한 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 단위 투여형은 예를 들면, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 현탁제 또는 분산제, 예를 들면, 등장성 수용액을 포함하는, 활성 성분의 용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 분산제 또는 현탁제를 사용 전제 제조할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(adjuvant), 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 증진제(solution promoter), 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산, 또는 살미생물제, 예를 들면, 소르브산 또는 벤조산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액제 또는 현탁제는 점도-증가제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 카복시 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예컨대, 트윈(Tween) 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트)를 추가로 포함할 수 있다.
오일중 현탁제는 오일 성분으로서 주사 목적의 통상적인 식물성, 합성, 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예에는 산 구성성분으로서 8 내지 22개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 함유하는 액체 지방산 에스테르를 포함한다. 적합한 액체 지방산 에스테르는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 판타데사이클산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키돈산, 베헨산 또는 상응하는 불포화된 산, 예를 들면, 올레산, 엘라이드산(elaidic acid), 레루크산(erucic acid), 브라시드산(brassidic acid) 및 리놀레산(linoleic acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 필요한 경우, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 3-카로텐 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알코올 구성성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있으며 1가 또는 다가, 예를 들면, 1가-, 2가- 또는 3가 알코올일 수 있다. 적합한 알코올 구성성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이의 이성체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS(행인 오일(apricot kernel oil)의 가수분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드), LABRASOL™(TCM의 알코올분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드; 모드 프랑스 소재의 GaKefosse로부터 이용가능), 및/또는 MIGLYOL® 812(독일 소재의 Huls AG로부터의 쇄 길이가 C8 내지 C12인 포화된 지방산의 트리글리세라이드), 및 식물성 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 또는 땅콩 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 배합하고, 필요에 따라, 수득되는 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 추가의 부형제의 혼입에 의해 가공함으로써, 정제 또는 정제 코어를 형성시킴에 의해 수득될 수 있다.
적합한 담체는 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 결합제, 예를 들면, 전분, 예를 들면, 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시 메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는, 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 상술한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 부형제는 유동 조건화제(flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들면, 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함한다.
정제 코어는 특히, 검 아라빅, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 속의 코팅 용액, 또는 장 코팅(enteric coating)의 제조의 경우, 적합한 셀룰로즈 제제, 예를 들면, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트의 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로 장 코팅과 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료를 예를 들면, 확인 목적을 위해, 또는 상이한 용량의 활성 성분을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 가할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캅셀제 또는 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-밀봉된 캅셀제를 포함할 수 있다. 경질 캅셀제는 과립 형태, 예를 들면, 충전제, 에를 들면, 옥수수 전분, 결합제, 및/또는 활주제(glidant), 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로서의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제의 경우, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예를 들면, 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 여기에 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 세제 및 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예를 들면, 활성 성분과 좌제 기재의 배합물을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알코올이다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들면, 수용성 염 형태의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 필요한 경우, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁제를 포함할 수 있다. 임의로 부형제와 함께, 활성 성분은 또한 동결건조물(lyophilizate)의 형태일 수 있으며 적합한 용매를 첨가함으로써 비경투 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 액제 자체로서 사용되면, 예를 들어, 비경구 투여의 경우 주입 액제로서 또한 사용될 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 예를 들면, 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial) 내로의 충전, 및 용기의 밀봉에서아 같이, 일반적으로 멸균 상태 하에서 수행된다.
본 개시내용은 또한 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 본 개시내용의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의 공-제제(co-agent)를 포함하는 약제학적 조합물, 예컨대, 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
조합 치료요법
본 개시내용의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 치료요법으로서, 또는 다른 치료학적 제제 또는 제제들과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제의 투여에 의해(즉, 자체적으로 보조제는 최소의 치료학적 이점 만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 배합시, 개체에 대한 전체적인 치료학적 이점이 향상된다) 향상될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 개체가 경험한 이점은 본원에 기술된 화합물 중 하나와 치료학적 이점을 또한 가지는 다른 치료제를 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 위(gout)에 대한 치료시에, 증가된 치료학적 이점은 개체에게 위에 대한 다른 치료학적 제제를 제공함으로써 생성될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 복용시 개체가 경험한 부작용 중 하는 오심이며, 이후, 이는 화합물과 함께 항-오심제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가의 치료요법 또는 치료요법들은 물리치료요법, 정신치료요법, 방사선 치료요법, 질환이 있는 부위에 대해 압착의 적용, 휴식, 변경된 식이 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 개체가 경험한 전체적인 이점은 2개의 치료요법의 첨가일 수 있거나 개체는 상승적 이점을 경험할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있거나, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 경구적으로 투여되어 이의 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지할 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 투여되거나 별도로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사제, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 아우로라 키나제 억제제, 다른 세포자멸사 증진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성인자, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이-특이적인 T 세포 인게이저(Bi-Specific T cell Engager)) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 매개인자, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 치료요법, 면역학적 제제, 세포자멸사 단백질의 억제제(IAP)의 억제제, 인터컬레이팅 항생제(intercalating antibiotic), 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, 마이크로(micro)RNA의 것, 유사분열-활성화된 세포외 신호-조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보즈 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학치료요법, 폴로-유사 키나제(polo-like kinase)(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테오좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등, 및 하나 이상의 이들 제제와의 조합과 함께 사용되는 경우 유용한 것으로 예측된다.
실시예
다양한 방법이 화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위해 개발될 수 있다. 화학식 I의 화합물/화학식 I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에서 제공된다. 그러나, 화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 것이 고안될 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I/화학식 II의 특정 화합물이 화합물에 대해 특수한 입체화학(예컨대, 키랄 중심)을 부여하는 다른 원자에 대한 연결을 지닌 원자를 가짐이 용이하게 인식될 것이다. 화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성체(거울상이성체, 부분입체이성체)의 혼합물의 생성을 야기할 수 있음이 인식된다. 특수한 입체화학을 명시하지 않는 한, 화합물의 인용은 상이한 가능한 입체이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물은 예를 들면, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 제조할 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 유리 형태의 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I/화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 단락에 나타나 있다. 대안적으로, 화학식 I/화학식 II의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 적합한 산(예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드는 당해 분야에서 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 산화되지 않은 형태를 산화제(예컨대, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로페옥시벤조산 등)로 적합한 불활성 유기 용매(예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄) 속에서 대략 0 내지 80℃에서 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
산화되지 않는 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 환원제(예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 적합한 불활성 용매(예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 속에서 0 내지 80℃에서 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이의 제거에 적용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정(convention)은 동시대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에서 사용된 것과 일치한다. 표준 단일-문자 또는 3개-문자 약어는 일반적으로 아미노산을 정의하기 위해 사용되며, 이는 달리 나타내지 않는 한 L-구조로 있는 것으로 추정된다. 달리 나타내지 않았지만, 모든 출발 물질은 상업 공급업자로부터 수득되었으며 추가의 정제없이 사용되었다. 예를 들면, 다음의 약어가 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(제곱인치당 파운드); M(몰); mM(밀리몰); i.v.(정맥내); Hz(헤르츠(Hertz)); MHz(메가헤르츠(megahertz)); mol(몰); mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(체류 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et2O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(3급-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(3급-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산).
에테르 또는 Et2O에 대한 참고는 디에틸 에테르에 대한 것이고; 염수는 NaCl의 포화된 수용액을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 나타낸다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 실온에서 불활성 대기 하에 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker AV 600에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만당 부(ppm)로 나타낸다. 커플링 상수(coupling constant)는 헤르츠 단위(Hz)이다. 분할 패턴(Splitting pattern)은 겉보기 승수(apparent multiplicity)로 기재하며 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(광범위)로 지정된다.
저-해상도 질량 스펙트럼(Low-resolution mass spectra: MS) 및 화합물 순도 데이타는 전자스프레이 이온화(electrospray ionization: ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254 nm), 및 증발성 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector: ELSD)가 장착된 Shimadzu LC/MS 단일 사극자 시스템(single quadrapole system)에서 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25 mm Superchemgroup 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상에서 수행하고, UV 광, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌하이드린, 또는 p-아니스알데하이드 용액으로 가시화하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(200 내지 300 메쉬(mesh), Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)에서 수행하였다.
합성 반응식
화학식 I의 화합물/화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 반응식에 따라 합성할 수 있다. 일부 예시적인 반응식을 하기 및 실시예에서 제공한다. 다른 반응 도식은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 고안될 수 있다.
본원에 기술된 반응에서 이후 이는 반응성 기능 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복실 그룹을 보호하는데 필요할 수 있으며, 여기서 이들은 반응물 속에서 이들의 원치않는 침전을 피하기 위하여, 최종 생성물 속에서 요구된다. 통상의 보호 그룹은 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들면, 문헌: T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991을 참고한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 다음의 반응식 및 실시예에 나타낸다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야에 공지되거나 본원에 나타낸 과정에 따라 제조할 수 있다.
다음 반응식에서 나타낸 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 기술자에게 친숙한 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 화학식 I/화학식 II의 화합물의 하나의 합성은 반응식 1에 나타나 있다. 중간체 III으로부터 출발하며, 이는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있다. 화학식 V의 중간체는 화학식 III의 화합물을 중간체 IV와 부흐발트 아민화 반응(Buchwald amination reaction) 또는 문헌에 공지된 아민화 조건을 사용하여 커플링시킴으로써 제조한다. 화학식 VII의 중간체는 적절하게 작용성화된 중간체 V로부터 화학식 VI의 중간체를 사용한 치환 또는 이와의 가교 커플링(cross coupling) 반응으로부터 수득될 수 있다. 에스테르 VII의 순차적인 가수분해는 카복실산 VIII을 제공한다. 최종적으로, 화학식 I/화학식 II의 화합물은 화학식 VIII로부터 보호 그룹의 제거 및 커플링 시약의 존재하에서 분자내 폐환 반응(intramolecular cyclization reaction)에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
M은 O-보호 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 이탈 그룹이고,
P는 반응성 작용 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 아미노, 티오, 알키닐 그룹, 또는 이탈 그룹이고,
LG는 이탈 그룹이다.
화학식 IV의 중간체의 제조를 나타낸 바와 같이, 화학식 IVa의 화합물의 하나의 합성 경로는 반응식 2에 나타나 있다. 화합물 IVa-A로부터 출발하며, 이는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있다. 아미노 알코올 IVa-B은 화합물 IVa-A를 부트-3-엔-1-올과 쿨린코비히 반응(Kulinkovich reaction)을 통해 처리함으로써 제조할 수 있다. 아미노 그룹의 선택적인 보호는 화학식 IVa-C의 화합물을 제공하며 이는 화합물 IVa-D로 추가로 변환될 수 있다. 최종적으로, 화학식 IVa의 중간체는 화합물 IVa-D로부터 염기의 존재하에 분자내 폐환을 통해서 이후에 아미노 상에서 보호 그룹의 탈보호에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 IV의 중간체의 제조의 추가의 설명으로서, 화학식 IVb의 화합물의 제조는 반응식 3에 나타나 있다. 화합물 IVb-A로부터 출발하며, 이는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있다. 화합물 IVb-A의 가수분해는 카복실산 IVb-B를 생성하며, 이후에 화합물 IVb-B의 환원은 화합물 IVb-C를 제공한다. 화학식 IVb-F의 중간체는 화합물 IVb-C의 하이드록실 그룹의 메실화, 치환 반응 및 사이클로프로판화 반응의 3-단계 순서를 통해 수득될 수 있다. 화합물 IVb-F의 가수분해는 화학식 IVb-G의 화합물을 제공하며 이는 쿠르티우스 재정렬(Curtius rearrangement)을 통해 화합물 IVb-H로 추가로 변환될 수 있다. 최종적으로, 화합물 IVb-H의 선택적인 탈보호는 화학식 IVb의 화합물을 초래한다.
[반응식 3]
화학식 IV의 중간체의 제조의 다른 설명은 화학식 IVc의 화합물의 제조를 입증하는 반응식 4에 나타나 있다. 화합물 IVc-A로부터 출발하며, 이는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있다. 락톤 IVc-B는 화합물 IVc-A를 (S)-2-(클로로메틸)옥시란으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물 IVc-B의 가암모니아분해(ammonolysis)는 화학식 IVc-C의 화합물을 제공하며 이는 쿠르티우스 재정렬에 이은 분자내 폐환을 통해 화학식 IVc-D의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 화합물 IVc-D의 가수분해는 아미노 알코올 IVc-E를 생성한다. 화합물 IVc-E에서 아미노 그룹의 선택적인 보호는 화합물 IVc-F를 생성한다. 화합물 IVc-F내 하이드록실 그룹의 이탈 그룹으로의 메실화는 화합물 IVc-G를 제공하며 이는 치환 반응을 통해 화학식 IVc-H의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 락탐 IVc-K는 화합물 IVc-H내 시아노 그룹의 아미드 그룹으로의 변환, 화합물 IVc-I의 보호 그룹의 절단 및 분자내 폐환의 3-단계 순서를 통해 수득될 수 있다. 최종적으로, 락탐 IVc-K의 환원은 화학식 IVc의 화합물을 생성한다.
[반응식 4]
일부 경우에, 앞서의 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 피하기 위해 변화시킬 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체의 제조
중간체 A
1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-이움 트리플루오로아세테이트
(A)
2-(벤질옥시)-5-플루오로벤조니트릴
(A-1)
표제 화합물 2-(벤질옥시)-5-플루오로벤조니트릴(A-1)을 WO 2007/89646에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)에탄-1-올
(A-2)
Et2O(40 mL) 중 Ti(O-i-Pr)4(4.80 mL, 16.0 mmol)의 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(20.0 mL, 40.0 mmol)를 -78℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, Et2O(430 mL) 중 부트-3-엔-1-올(0.668 mL, 8.0 mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-플루오로벤조니트릴(A-1)(3.64 g, 16.0 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH 수용액으로 퀀칭(quenching)시키고 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차작으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1 ~ 1:3)로 용출시키는, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5- 플루오로페닐)사이클로프로필)에탄-1-올(A-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 302 [M + 1]+.
3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필)카바메이트
(A-3)
DCM(26 mL) 중 2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)에탄-1-올(A-2)(1.10 g, 3.66 mmol)의 용액에 (Boc)2O(0.958 g, 4.39 mmol) 및 Et3N(1.02 mL, 7.3 mmol)을 0℃에서 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(5:1 ~ 2:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필)카바메이트(A-3)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 402 [M + 1]+.
2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트
(
A-4
)
DCM(30 mL) 중 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-(2- 하이드록시에틸)사이클로프로필)카바메이트(A-3)(1.10 g, 2.74 mmol)의 용액에 MsCl(0.300 mL, 4.65 mmol) 및 Et3N(1.02 mL, 7.3 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물, 0.5 N HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트(A-4)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+.
3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2- 카복실레이트
(
A-5
)
DMF(15 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-((3급-부톡시카보닐)- 아미노)사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트(A-4)(1.27 g, 2.65 mmol)의 용액에 NaH(159 mg, 4.00 mmol)를 0℃에서 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭(quenching)시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(12:1 ~ 5:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2- 카복실레이트(A-5)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
3급-부틸 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2- 카복실레이트
(
A-6
)
MeOH(20 mL) 중 3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-카복실레이트(A-5)(0.19 g, 0.50 mmol) 및 Pd/C(10%, 190 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 H2(1 atm)의 대기 하에서 교반하였다. 이후에 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물 3급-부틸 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(A-6)를 수득하였다. MS-ESI(m/z): 294 [M + 1]+.
1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-이움트리플루오로아세테이트(
A
)
DCM(1.5 mL) 중 3급-부틸 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0] 헥산-2-카복실레이트(A-6)(12.6 mg, 0.043 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-윰 트리플루오로아세테이트(A)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 194 [M + 1]+.
중간체 B
1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민
(
B
)
Et2O(25 mL) 중 2-(벤질옥시)-5-플루오로벤조니트릴(A-1)(1.13 g, 5.00 mmol)의 용액에 Ti(O-i-Pr)4(1.81 mL, 5.50 mmol) 및 EtMgCl(11.0 mL, 11.0 mmol)을 -78℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후에, BF3.OEt2(1.27 mL, 10.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액(15 mL)으로 퀀칭시킨 다음, 10% NaOH 수용액(45 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(5:1 ~ 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민(B)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 258 [M + 1]+.
중간체 C
1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트
(
C
)
2-(벤질옥시)-5-플루오로니코티노니트릴
(
C-1
)
디옥산(100 mL) 중 2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴(1.57 g, 10.0 mmol) 및 페닐메탄올(1.20 g, 11.0 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(225 mg, 1.00 mmol), Cs2CO3(4.89 g, 15.0 mmol) 및 [1,1'-비나프탈렌]-2-일디-3급-부틸포스판(800 mg, 2.00 mmol)을 가하였다. 이후에, 수득되는 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 N2의 대기 하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 PE/EtOAc(50:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(벤질옥시)-5-플루오로니코티노니트릴(C-1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 229 [M + 1]+.
2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)에탄-1-올
(
C-2
)
Et2O(25 mL) 중 Ti(O-i-Pr)4(2.56 g, 9.00 mmol)의 용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(11.3 mL, 22.5 mmol)를 -78℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, Et2O(25 mL) 중 부트-3-엔-1-올(325 mg, 4.50 mmol) 및 2-(벤질옥시)-5-플루오로니코티노니트릴(C-1)(2.05 g, 9.00 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH 수용액으로 퀀칭시키고 EtOAc(2 × 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1 ~ 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5- 플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)에탄-1-올(C-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 303 [M + 1]+.
3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필)카바메이트
(
C-3
)
DCM(5 mL) 중 2-(2-아미노-2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)-에탄-1-올(C-2)(130 mg, 0.430 mmol)의 용액에 (Boc)2O(113 mg, 0.520 mmol) 및 Et3N(65 mg, 0.65 mmol)을 0℃에서 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸)- 사이클로프로필)카바메이트(C-3)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 403 [M + 1]+.
2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)- 사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트
(
C-4
)
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필)카바메이트(C-3)(239 mg, 0.590 mmol)의 용액에 MsCl(82 mg, 0.71 mmol) 및 Et3N(90 mg, 0.89 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트(C-4)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+.
3급-부틸1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트
(
C-5
)
DMF(5 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로프로필)에틸 메탄설포네이트(C-4)(341 mg, 0.590 mmol)의 용액에 NaH(48.0 mg, 1.19 mmol)를 0℃에서 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(10:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(C-5)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 385 [M + 1]+.
1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트
(
C
)
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(C-5)(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA(1.8 mL)를 0℃에서 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트(C)를 조 물질(crude)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 285 [M + 1]+.
중간체 D
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로-[1,5-α]-피리미딘-3-카복실레이트
(
D
)
5-플루오로-2-메톡시니코티노니트릴
(
D-1
)
DMF(60 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘(7.085 g, 34.39 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(8.076 g, 68.79 mmol), 아연 분말(67.0 mg, 1.03 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF)(825 mg, 1.49 mmol) 및 Pd2(dba)3(945 mg, 1.03 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 N2 하에 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(350 mL)로 희석하고 EtOAc(2 ×100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-메톡시니코티노니트릴(D-1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 153 [M + 1]+.
5-플루오로-2-메톡시니코틴산
(
D-2
)
MeOH(35 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시니코티노니트릴(D-1)(2.95 g, 19.4 mmol)의 용액에 5N NaOH(17 mL)를 가하였다. 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, 농 HCl로 pH = 2 ~ 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 5-플루오로-2-메톡시니코틴산(D-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 172 [M + 1]+.
(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올
(
D-3
)
THF(35 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시니코틴산(D-2)(2.95 g, 17.0 mmol)의 현탁액에 BH3-SMe2(THF 중 2.0 M, 17 mL, 34 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 서서히 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 (5-플루오로-2-메톡시피리딘- 3-일)메탄올(D-3)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 158 [M + 1]+.
(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
(
D-4
)
실온에서 DCM(35 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올(D-3) (2.44 g, 15.5 mmol)의 용액에 TEA(2.79 mL)에 이어서 MsCl(1.87 g, 16.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(D-4)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 236 [M + 1]+.
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴
(
D-5
)
실온에서 DMSO(30 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(D-4)(3.00 g, 12.8 mmol)의 용액에 NaCN(1.88 g, 38.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 5% ~ 15%의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(D-5)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 167 [M + 1]+.
1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴
(
D-6
)
0℃에서 DMF(15 mL) 중 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(D-5)(1.89 g, 11.4 mmol)의 용액에 NaH(60%, 1.37 g, 34.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 중 1,2-디브로모에탄(4.28 g, 22.8 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(D-6)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+.
1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산
(
D-7
)
EtOH(45 mL) 중 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(D-6) (1.96 g, 10.2 mmol)의 용액에 5N NaOH(22 mL)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 농 HCl을 사용하여 pH = 2 ~ 3으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(D-7)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 212 [M + 1]+.
메틸 (1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트
(
D-8
)
톨루엔(10 mL) 중 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카복실산(D-7)(2.12 g, 10.1 mmol)의 용액에 Et3N(1.12 g, 11.1 mmol)에 이어서 DPPA(3.04 g, 11.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, MeOH(10 mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 메틸 (1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(D-8)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 241 [M + 1]+.
1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-아민
(
D-9
)
32% HBr-HOAc(3 mL) 중 (1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)카바메이트(D-8)(640 mg, 2.67 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 30-50% EtOAc로 용출시켜 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-아민(D-9)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 183 [M + 1]+.
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
D-10
)
n-부탄올(3.5 mL) 중 1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-아민(D-9)(197 mg, 1.03 mmol) 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a)(WO 2017/007759)(232 mg, 1.03 mmol)의 용액에 DIPEA(529 mg, 4.10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시켜 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필) 아미노)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D-10)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
D
)
HOAc(1.5 mL) 중 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)-아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D-10)(294 mg, 0.792 mmol)의 용액에 32% HBr-HOAc(1.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 4% MeOH로 용출시켜 에틸 5-((1-(5-플루오로-2- 하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3- 카복실레이트(D)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]+.
중간체 E
1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(
E
)
3급-부틸(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)카바메이트
(
E-1
)
DCM(15 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민(B)(0.24 g, 0.93 mmol)의 용액에 (Boc)2O(0.304 g, 1.39 mmol) 및 Et3N(0.39 mL, 2.78 mmol)을 실온에서 가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/ EtOAc(20:1 ~ 5:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)-카바메이트(E-1)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 358 [M + 1]+.
3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)(메틸)카바메이트
(
E-2
)
DMF(5 mL) 중 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)카바메이트 (E-1)(0.27 g, 0.91 mmol)의 용액에 NaH(54.0 mg, 1.36 mmol)를 0℃에서 가하였다. 15분 후, CH3I(0.20 mL, 3.2 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/ EtOAc(20:1 ~ 5:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)(메틸)카바메이트(E-2)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(
E
)
DCM(2.5 mL) 중 3급-부틸 (1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)(메틸)카바메이트(E-2)(137 mg, 0.370 mmol)의 용액에 TFA(0.6 mL)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)- N-메틸사이클로프로판-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(E)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 272 [M + 1]+.
중간체 F
에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조-[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(
F
)
에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(
F-1
)
표제 화합물 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F-1)를 US 2012/0065184에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 6-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(
F-2
)
DMSO(5 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산(170 mg, 0.600 mmol), 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F-1)(220 mg, 1.20 mmol) 및 KF(348 mg, 6.00 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/ EtOAc(5:1-1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 6-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F-2)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 473 [M + 1]+.
에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조-[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(
F
)
MeOH (2 mL) 중 에틸 6-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0] 헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F-2) (75 mg, 0.16 mmol) 및 Pd/C (10%, 25 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H2 (1 atm)의 대기에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물 에틸 6-(1-(5-플루오로-2- 하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F)을 수득하였다. MS-ESI(m/z): 383 [M + 1]+.
중간체 G
에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조-[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(
G
)
표제 화합물 에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(G)를 중간체 F의 합성 방법에 따라 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로 [3.1.0]헥산을 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산으로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
중간체 H
에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
H
)
2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴
(
H-1
)
DCM/H2O(60 mL/60 mL) 중 2-(브로모메틸)-4-플루오로-1-메톡시벤젠(6.00 g, 27.4 mmol), NaCN(4.00 g, 81.6 mmol) 및 n-Bu4NI(1.01 g, 2.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 PE/EtOAc(10:1 ~ 6:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴(H-1)의 생성물을 수득하였다.
(1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온
(
H-2
)
THF(36 mL) 중 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(3.38 mL, 39.1 mmol) 및 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴(H-1)(4.300 g, 26.06 mmol)의 혼합물에 NaHMDS(32.5 mL, 65.2 mmol)를 -15℃에서 적가하였다. 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 퀀칭시키고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOH(35 mL)로 희석시키고, KOH(5.4 g)를 가하였다. 이후에 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농 HCl(25mL)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(H-2)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 223 [M + 1]+.
(1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복스아미드
(
H-3
)
NH3/MeOH(7 N/20 mL) 중 (1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2-온(H-2)(2.09 g, 9.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1~1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복스아미드(H-3)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 240 [M + 1]+.
(1R,6S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥사-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
(
H-4
)
CH3CN(30 mL) 중 (1R,2S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(하이드록시메틸)- 사이클로프로판-1-카복스아미드(H-3)(675 mg, 2.82 mmol)의 용액에 페닐-λ3-요오단디일 디아세테이트(1.36 g, 4.23 mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1R,6S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥사-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(H-4)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 238 [M + 1]+.
((1S,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올
(
H-5
)
EtOH/H2O(3 mL/3 mL) 중 (1R,6S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥사-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(H-4)(480 mg, 2.02 mmol) 및 NaOH(400 mg, 10.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 PE로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 ((1S,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로- 2-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올(H-5)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 212 [M + 1]+.
((1S,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올
(
H-6
)
DCM 중 ((1S,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올(H-5)(250 mg, 1.18 mmol) 및 벤즈알데하이드(152 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 ((1S,2R)-2-(((E)-벤질리덴)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)-메탄올(H-6)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 300 [M + 1]+.
((1S,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트
(
H-7
)
DCM(15 mL) 중 ((1S,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 사이클로프로필)메탄올(H-6)(352 mg, 1.17 mmol), MsCl(137 μL, 1.75 mmol) 및 Et3N(326 μL, 2.34 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 ((1S,2R)-2-(((E)-벤질리덴)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)-메틸 메탄설포네이트(H-7)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 378 [M + 1]+.
2-((1R,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세토니트릴
(
H-8
)
DMF(6 mL) 중 ((1S,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(H-7)(200 mg, 0.530 mmol) 및 NaCN(116 mg, 2.42 mmol)의 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-((1R,2R)-2-(((E)-벤질리덴)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세토니트릴(H-8)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 309 [M + 1]+.
2-((1R,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세트아미드
(
H-9
)
DMSO(80 mL) 중 2-((1R,2R)-2-(벤질리덴아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 사이클로프로필)아세토니트릴(H-8)(2.67 g, 8.66 mmol) 및 K2CO3(3.00 g, 21.0 mmol)의 혼합물을 H2O2(30%, 20 mL, 172 mmol)에 빙 수 하에서 일부씩 4회 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-((1R,2R)-2-(((E)-벤질리덴)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세트아미드(H-9)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 327 [M + 1]+.
2-((1R,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세트아미드
(
H-10
)
CH3CN(6 mL) 중 2-((1R,2R)-2-(((E)-벤질리덴)아미노)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세트아미드(H-9)(616 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 HCl(1 N, 10 mL)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PE/EtOAc(1:1)로 추출하고 HCl(1N, 10 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 PE/EtOAc(1:1)로 세척하였다. 수성 층을 포화된 수성 Na2CO3을 사용하여 pH = 8~9로 조절하고 EtOAc(4 × 80 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 2-((1R,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)아세트아미드(H-10)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 239 [M + 1]+.
(1R,5R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-온
(
H-11
)
MeOH(6.5 mL) 중 2-((1R,2R)-2-아미노-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)사이클로프로필)-아세트아미드(H-10)(327 mg, 1.37 mmol) 및 농 HCl(1 mL, 12 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na2CO3(1.100 g, 10.38 mmol) 및 물(13 mL)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 추출하고, 추출물을 HCl(1N), 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1R,5R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-온(H-11)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 222 [M + 1]+.
(1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산
(
H-12
)
무수 THF(10 mL) 중 (1R,5R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-온(H-11)(247 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 보란 디메틸 설파이드 복합체 용액(10 M, 0.67 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 60℃로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(7 mL) 및 수성 HCl(6N, 6 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하고, 수성 층을 NaOH(1.08 g)를 사용하여 pH = 10로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산(H-12)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 208 [M + 1]+.
에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
H-13
)
n-BuOH(4 mL) 중 (1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산(H-12)(120 mg, 0.580 mmol), 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a) (WO 2017/007759)(177 mg, 0.700 mmol) 및 DIPEA(0.50 mL, 2.9 mmol)의 혼합물을 125℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(5:1~3:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H-13)의 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 397 [M + 1]+.
에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
H
)
DCM(15 mL) 중 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H-13)(0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 BBr3(0.64 mL, 0.65 mmol)를 0℃에서 가하고 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가의 BBr3(0.64 mL, 0.65 mmol)를 가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H)의 조 생성물을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
중간체 I
에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
I
)
표제 화합물 I을 H의 합성 방법에 따라 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴(H-1)을 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(D-5)로 전환시킴으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
중간체 J
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(
J
)
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(
J-1
)
DMF(5 mL) 중 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D-10)(331 mg, 0.892 mmol)의 용액에 NaH(60%, 71.4 mg, 1.78 mmol)를 실온에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 이후에, MeI(253 mg, 1.75 mmol)를 적가하고 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(2 ×)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(J-1)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+.
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
J
)
표제 화합물 J를 D의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D-10)를 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(J-1)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 372 [M + 1]+.
실시예 1
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
1
)
에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
1a
)
표제 화합물 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a)를 WO 2017/007759에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
1b
)
n-BuOH(3 mL) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a)(82.0 mg, 0.360 mmol), 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-윰 트리플루오로아세테이트(A)(96.0 mg, 0.330 mmol) 및 DIPEA(0.40 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1 ~ 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
(R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트
(
1c
)
표제 화합물 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)를 문헌: J. Org. Chem. 2010, 75, 2718-2721에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
1d
)
DMF(3 mL) 중 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]- 헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)(54.0 mg, 0.142 mmol)의 용액에 Cs2CO3(278 mg, 0.852 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 이후에, (에틸 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)(107 mg, 0.426 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(1:1)로 용출시키는, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)- 프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1d)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
1e
)
MeOH/H2O(2 mL/ 0.2 mL) 중 에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5- 플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1d)(38 mg, 0.071 mmol) 및 LiOH.H2O(40 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 0.5 N HCl 수용액을 사용하여 pH = 3 ~ 4로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 5-(1-(2-((R)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(1e)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 512 [M+1]+.
(2R)-1-(2-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트
(
1f
)
0℃에서 DCM(2 mL) 중 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5- 플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(1e)(35 mg, 0.069 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 농축시켜 (2R)-1-(2-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트(1f)을 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 412 [M + 1]+.
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
1
)
실온에서 DMF(11 mL) 중 (2R)-1-(2-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트(1f)(26.8 mg, 0.0650 mmol)의 용액에 HATU(30 mg, 0.078 mmol)를 가하였다. 이후에, DMF 중 DIPEA(0.11 mL, 0.65 mmol)의 용액을 혼합물에 실온에서 적가하고 수득되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(20:1)로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 (13E,14E,6R)- 35-플루오로-6-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(1)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 2
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온
(
2
)
에틸 5-((1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]-피리미딘-3-카복실레이트
(
2a
)
표제 화합물 에틸 5-((1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)-아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(2a)를 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)의 합성 방법에 따라 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-윰 트리플루오로아세테이트(A)를 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-사이클로프로판-1-아민(B)으로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 447 [M + 1]+.
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]-피리미딘-3-카복실레이트
(
2b
)
표제 화합물 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)사이클로프로필)아미노)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(2b)를 3급-부틸 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(A-6)의 합성 방법에 따라 3급-부틸 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실레이트(A-5)를 에틸 5-((1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]- 피리미딘-3-카복실레이트(2a)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 357 [M + 1]+.
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온
(
2
)
표제 화합물(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판- 1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온(2)을 합성 방법 1에 따라 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트 (1b)를 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)사이클로프로필)아미노)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(2b)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
실시예 3
(1
3
E,1
4
E,5S)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
3
)
표제 화합물 (13E,14E,5S)-35-플루오로-5-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(3)을 실시예 1의 합성 방법에 따라 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)-아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)를 (R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 4
(S,3'E,4'E)-5'-플루오로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온
(
4
)
표제 화합물 (S,3'E,4'E)-5'-플루오로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'- 5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온(4)을 실시예 2의 합성 방법에 따라 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)-아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)를 (R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
실시예 5
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
5
)
에틸 5-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
5a
)
n-BuOH(3.5 mL) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a)(44 mg, 0.20 mmol), 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세테이트(C)(37 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(98 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc.로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산 -2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 474 [M + 1]+.
에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
5b
)
DCM(5 mL) 중 에틸 5-(1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로 [3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5a)(69 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 실온에서 가하고 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화된 NaHCO3로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 5-(1-(5-플루오로-2- 하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5b)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 384 [M + 1]+.
에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
5c
)
DCM(8 mL) 중 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5b)(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 Tf2O(88.4 mg, 0.310 mmol) 및 피리딘(83 mg, 1.0 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(3:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5c)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 516 [M + 1]+.
3급-부틸(R)-부트-3-인-2-일카바메이트
(
5d
)
표제 화합물 3급-부틸 (R)-부트-3-인-2-일카바메이트(5d)를 WO 2006/065703에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘- 3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
5e
)
DMF(0.5 mL) 중 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5c)(23 mg, 0.045 mmol) 및 3급-부틸 (R)-부트-3-인-2-일카바메이트(5d)(30.2 mg, 0.180 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(6.3 mg, 0.0089 mmol), CuI(1.7 mg, 0.0089 mmol) 및 DIPEA(29 mg, 0.22 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2의 대기에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(1.5:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5e)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 535 [M + 1]+.
에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
5f
)
MeOH(5 mL) 중 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5e)(20 mg, 0.037 mmol) 및 Pd(OH)2/C(20%, 8 mg)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H2(1 atm)의 대기 하에 교반하였다. 이후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(30:1)로 용출시키는, 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5f)를 수득하였다. MS-ESI(m/z): 539 [M + 1]+.
5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
5g
)
MeOH/H2O(5 mL/1 mL) 중 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5f)(12 mg, 0.022mmol) 및 LiOH.H2O(10 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 잔사를 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH = 4 ~ 5로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(5g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 511 [M+ 1]+.
(2R)-4-(3-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)부탄-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(
5h
)
0℃에서 DCM(6 mL) 중 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(5g)(11.4 mg, 0.0220 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 농축시켜 (2R)-4-(3-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]-피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)부탄-2-아미늄 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(5h)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 411 [M + 1]+.
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
5
)
실온에서 DMF(10 mL) 중 (2R)-4-(3-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)부탄-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(5h)(10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 FDPP(9.0 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(30.0 mg, 0.22 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(25:1)로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 (13E,14E,6R)-35-플루오로-6-메틸-22,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온(5)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 393 [M + 1]+.
실시예 6
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]-피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
6
)
에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
6a
)
DMF(4 mL) 중 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5b)(15 mg, 0.039 mmol)의 용액에 Cs2CO3(102 mg, 0.313 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 이후에, (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)(60 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 이후에 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(30:1)로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(6a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 541 [M + 1]+.
5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
6b
)
MeOH/H2O(5 mL/ 1 mL) 중 에틸 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(6a)(28 mg, 0.052 mmol) 및 LiOH.H2O(22 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 1N HCl 수용액을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 5-(1-(2-((R)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(6b)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 513 [M+1]+.
(2R)-1-((3-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(
6c
)
0℃에서 DCM(2 mL) 중 5-(1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5- 플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(6b)(26.5 mg, 0.0520 mmol)의 용액에 TFA(0.7 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 농축시켜 (2R)-1-((3-(2-(3-카복시피라졸로-[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(6c)를 조 물질로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 413 [M + 1]+.
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
6
)
실온에서 DMF(15 mL) 중 (2R)-1-((3-(2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(6c)(21.4 mg, 0.0520 mmol)의 용액에 FDPP(20.0 mg, 0.0520 mmol) 및 DIPEA(65.0 mg, 0.520 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(20:1)로 용출시키는 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물(13E,14E,6R)-35-플루오로-6-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로-옥타판-8-온(6)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 7
(1
3
E,1
4
E,5S)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
7
)
표제 화합물 (13E,14E,5S)-35-플루오로-5-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온(7)을 실시예 6의 합성 방법에 따라 (R)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트(1c)를 (R)-1-((3급-부톡시-카보닐)-아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 8
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
8
)
5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
8a
)
THF-MeOH(1:1, 1.5 mL) 중 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D)(36 mg, 0.10 mmol)의 용액에 5N NaOH(1 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3N HCl로 pH =2~3로 산성화하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 위에 로딩(loading)하고 DCM 중 10% MeOH로 용출시켜 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(8a)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 330 [M + 1]+.
(R)-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복스아미드
(
8b
)
DMF(1.0 mL) 중 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(8a)(32.2 mg, 0.0980 mmol)의 용액에 D-알라닌올(14.7 mg, 0.196 mmol), HATU(56.0 mg, 0.147 mmol) 및 DIPEA(25.0 mg, 0.196 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중 5 내지 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복스아미드(8b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 387 [M + 1]+.
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸-2'-(메틸설포닐)스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
8c
)
DCM(0.5 mL) 중 (R)-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복스아미드(8b)(13.6 mg, 0.0352 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(23 mg, 0.20 mmol) 및 TEA(35 mg, 0.35 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 5% MeOH로 용출시켜 (R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸-2'-(메틸설포닐)스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(8c)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 447 [M + 1]+.
(7'R,E)-3a'-브로모-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
8d
)
32% HBr-HOAc(0.5 mL) 중 (R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸-2'-(메틸설포닐)스피로-[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노-나판]-9'-온(8c)(7.5 mg, 0.017 mmol)의 용액에. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 조(7'R,E)-3a'-브로모-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(8d)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 449/451 (1:1) [M + 1]+.
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
8
)
MeOH(0.5 mL) 중 상기 조 (7'R,E)-3a'-브로모-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(8d)의 용액에 5N NaOH(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM-MeOH-NH4OH(92:7:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(8)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 369 [M + 1]+.
실시예 9
(S,3'E,4'E)-5'-플루오로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
9
)
(R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트
(
9a
)
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트(780 mg, 4.46 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(536 mg, 4.68 mmol) 및 TEA(744 mg, 7.37 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(50 mL) 속에 용해하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 (R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트(9a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 276 [M + 23]+.
에틸 (S)-5-((1-(2-((1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
9b
)
DMF(1 mL) 중 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)-아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D)(47.0 mg, 0.132 mmol)의 용액에 (R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트(9a)(50.0 mg, 0.197 mmol) 및 Cs2CO3(52.0 mg, 0.158 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 30% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-5-((1-(2-((1-((3급-부톡시카보닐)아미노)-프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(9b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 515 [M + 1]+.
(S)-5-((1-(2-((1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)-피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
9c
)
1:1 MeOH-THF(1.5 mL) 중 에틸 (S)-5-((1-(2-((1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(9b)(27.1 mg, 0.0527 mmol)의 용액에 5N NaOH(1 mL)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(6 mL)로 희석시키고, 3N HCl로 pH = 3~4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 조 산을 수득하였다. 조 산을 DCM(1 mL) 속에 용해하고 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 아미노산을 (S)-5-((1-(2-((1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(9c)의 TFA 염으로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 387 [M + 1]+.
(S,3'E,4'E)-5'-플루오로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
9
)
DMF(0.3 mL) 중 (S)-5-((1-(2-((1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(9c)(10 mg, 0.026 mmol)의 용액에 HATU(14.8 mg, 0.0390 mmol) 및 DIPEA(13.4 mg, 0.104 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 90:10:0.5 DCM-MeOH-NH4OH로 용출시키는 실리카 겔 상에서 제조 TLC로 정제하여 (S,3'E,4'E)-5'-플루오로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(9)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 369 [M + 1]+.
실시예 10
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
10
)
에틸 5-((1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)사이클로프로필)-아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
10a
)
0℃에서 DCM(20 mL) 중 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D)(105 mg, 0.294 mmol)의 용액에 피리딘(231 mg, 2.92 mmol) 및 트리플릭(triflic) 무수물(248 mg, 0.879 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 DCM(2 ×)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 핵산 중 30% EtOAc로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 490 [M + 1]+.
에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘 -3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
10b
)
DMF(4 mL) 중 5-((1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10a)(112 mg, 0.229 mmol) 및 3급-부틸 (R)-부트-3-인-2-일카바메이트(77.4 mg, 0.460 mmol)의 용액에 CuI(8.8 mg, 0.046 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(32.3 mg, 0.0460 mmol), 및 디이소프로필아민(58 mg, 0.57 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc(2 ×)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 40% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10b)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
10c
)
MeOH(5 mL) 중 에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10b)(116 mg, 0.228 mmol)의 용액에 탄소상 Pd(OH)2 (20%, 50% H2O 함유, 60 mg)를 가하였다. 혼합물을 1 대기압의 H2에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과기 케이크(filter cake)를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 40% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급- 부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10c)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 513 [M + 1]+.
(R)-5-((1-(2-(3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
10d
)
1:1 MeOH-THF(4.5 mL) 중 에틸 (R)-5-((1-(2-(3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(10c)(91.4 mg, 0.178 mmol)의 용액에 5N NaOH(3 mL)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석시키고, 3N HCl을 사용하여 pH = 3~4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 조 산을 수득하였다. 조 산을 4 N HCl-디옥산(3 mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 아미노산을 (R)-5-((1-(2-(3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로 [1,5-α]피리미딘-3-카복실산(10d)의 HCl 염으로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 385 [M + 1]+.
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온
(
10
)
DMF(2 mL) 중 (R)-5-((1-(2-(3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(10d)(20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 DIPEA(49 mg, 0.38 mmol)를 가하였다. FDPP(40 mg, 0.104 mmol)를 3시간 동안 4개 부위로 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 용매를 증발시켰다. 잔사를 90:10:0.5 DCM-MeOH-NH4OH로 용출시키는 실리카 겔 상에서 제조 TLC로 정제하여 (R,3'E,4'E)-5'-플루오로-7'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판]-9'-온(10)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 367 [M + 1]+.
실시예 11
(R,3'E,4'E)-5'-플루오로-2',7'-디메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온
(
11
)
표제 화합물 (R,3'E,4'E)-5'-플루오로-2',7'-디메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(1,2)-벤제나사이클로노나판]-9'-온(11)을 실시예 2의 합성 방법에 따라 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-사이클로프로판-1-아민(B)을 1-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-아민2,2,2-트리플루오로아세테이트(E)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+.
실시예 12
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
12A
및
12B
)
에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)-2-아자비사이클로- [3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
12a
)
표제 화합물 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)- 페닐)-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12a)를 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]-피리미딘-3-카복실레이트 (5c)의 합성 방법에 따라 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5b)를 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 515 [M + 1]+.
에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
12b-A 및 12b-B
)
DMF(2.0 mL) 중 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12a)(84 mg, 0.16 mmol) 및 3급-부틸 (R)-부트-3-인-2-일카바메이트(5d)(110 mg, 0.650 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(23.0 mg, 0.0327 mmol), CuI(6.2 mg, 0.033 mmol) 및 DIPEA(105 mg, 0.820 mmol)를 가하였다. 이후에, 수득되는 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2의 대기 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노) 부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12b-A)(상부 스팟(spot)) 및 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급- 부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12b-B)(하부 스팟)를 수득하였다. 화합물 둘 다는 MS-ESI (m/z): 534 [M + 1]+를 나타내었다.
(1
3
E,1
4
E,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
12A
및
12B
)
표제 화합물 (13E,14E,6R)-35-플루오로-6-메틸-22,7-디아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(12A 및 12B)을 5의 합성 방법에 따라 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(5e)를 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12b-A) 또는 에틸 5-(1-(2-((R)-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로-[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(12b-B)로 대체함으로써 수득하였다. MS-ESI (m/z): 392 [M + 1]+.
실시예 13
(6R,E)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
13
)
표제 화합물 (6R,E)-35-플루오로-6-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(13)을 실시예 1의 합성 방법에 따라 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)를 에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2- b]피리다진-3-카복실레이트(F)로 대체시킴으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 14
(6R,E)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
14
)
표제 화합물 (6R,E)-35-플루오로-6-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온(14)을 실시예 1의 합성 방법에 따라 에틸 5-(1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1b)를 에틸 6-(1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(G)로 대체함으로써 제조하였다. MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 15
(1
3
E,1
4
E,21R,2
5
S,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
15
)
에틸 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트
(
15a
)
DMF(5 mL) 중 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H)(120 mg, 0.320 mmol)의 용액에 Cs2CO3(626 mg, 1.92 mmol)를 가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트(238 mg, 0.960 mmol)를 70℃에서 가하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(5:1 ~ 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(15a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산
(
15b
)
MeOH(4 mL) 중 에틸 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(15a)(77.0 mg, 0.143 mmol)의 용액에 H2O(0.7 mL) 중 LiOH(133 mg, 3.17 mmol)의 용액을 가하고 70℃에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔사를 0.5 N HCl에 의해 PH= 3 ~ 4로 조절하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 5-((1R,5S)-1-(2- ((R)-2-((3급-부톡시카보닐)-아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(15b)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 512 [M + 1]+.
(R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(
15c
)
DCM(5 mL) 중 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실산(15b)(72 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 0℃에서 가하였다. 이후에 혼합물을 실온으로 가온시키고 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15c)의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI (m/z): 412 [M + 1]+.
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
15
)
DMF(40 mL) 중 (R)-1-(2-((1R,5S)-2-(3-카복시피라졸로[1,5-α]피리미딘-5-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-4-플루오로페녹시)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(15c)(194 mg, 0.143 mmol), FDPP(55.0 mg, 0.143 mmol) 및 DIPEA(0.300 mL, 1.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC로 정제하여 표제 화합물 (13E,14E,21R,25S,6R)-35-플루오로-6-메틸-4-옥사-22,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(15)을 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.87 (d, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 16
(1
3
E,1
4
E,21R,2
5
S)-3
5
-플루오로-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
16
)
표제 화합물 16을 15의 합성 방법에 따라 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)에틸 메탄설포네이트로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.26 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 380 [M + 1]+.
실시예 17
(3'E,4'E)-5'-플루오로-2'-메틸디스피로[사이클로프로판-1,3'-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-4(3,2)-피리디나사이클로노나판-7',1''-사이클로프로판]-9'-온
(
17
)
표제 화합물 17을 15의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H) 및 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)(메틸)아미노)피라졸로 [1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(J) 및 (1-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트로 대체하여 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.30 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61(dd, 1H) 6.26 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.93-0.92 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 18
(2
1
R,2
5
S,6R,E)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
18
)
표제 화합물 18을 15의 합성 방법에 따라 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴(H-1) 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(1a)를 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(D-5) 및 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(F-1)로 대체하여 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.96 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.40 (q, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.30 (t, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.38 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 19
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
19
)
표제 화합물 19를 15의 합성 방법에 따라 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)아세토니트릴(H-1)을 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(D-5)로 대체하여 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.47 (d, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.32 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 20
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
20
)
표제 화합물 20을 10의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(D)를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I)로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.57 (q, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 1H), 1.49 (t, 1H), 1.40 (d, 3H). MS-ESI (m/z): 393 [M + 1]+.
실시예 21
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,5R)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
21
)
에틸 5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(
21a
)
THF(66 mL) 중 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H)(1.50 g, 3.93 mmol) 및 3급-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카바메이트(1.03 g, 5.90 mmol)의 용액에 PPh3(1.55 g, 5.90 mmol)를 실온에서 N2 대기 하에 가하였다. 이후에, DIAD(1.27 g, 5.90 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc 속에 재용해하였다. 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(200:1 ~ 100:1)로 용출시키는 섬광 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 에틸 5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((3급-부톡시카보닐)-아미노)프로판-2-일)옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(21a)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+.
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,5R)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온(
21
)
표제 화합물 21을 15의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(2-((R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로폭시)-5-플루오로페닐)- 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(15a)를 에틸 5-((1R,5S)-1-(2-(((R)-1-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)옥시)-5-플루오로페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(21a)로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.73-4.72 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.22 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 22
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,5S)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
22
)
표제 화합물 22를 21의 합성 방법에 따라 3급-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카바메이트를 3급-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)-카바메이트로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.67 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.23 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 23
(1 3 E,1 4 E,2 1 R,2 5 S)-3 5 -플루오로-4-옥사-2 2 ,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온 (23)
표제 화합물 23을 15의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H) 및 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I) 및 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에틸 메탄설포네이트로 대체함으로써 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.19 (brs, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.27 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 381 [M + 1]+.
실시예 24
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6S)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
24
)
표제 화합물 24를 15의 합성 방법에 따라 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 (S)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트로 대체함으로써 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.21 (t, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.20 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
실시예 25
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,5R)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
25
)
표제 화합물 25를 21의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H)를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2- 하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I)로 대체함으로써 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H),2.67-2.65 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H),1.82 (d, 3H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 26
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,5S)-3
5
-플루오로-5-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
26
)
표제 화합물 26을 21의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H) 및 3급-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카바메이트를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I) 및 3급-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 9.38 (d, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H),2.69-2.63 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.25 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 27
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6R)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나-3(1,2)-벤제나사이클로옥타판-8-온
(
27
)
표제 화합물 27을 10의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카복실레이트(D)를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H)로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.24 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 392 [M + 1]+.
실시예 28
(1
3
E,1
4
E,2
1
R,2
5
S,6S)-3
5
-플루오로-6-메틸-4-옥사-2
2
,7-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-α]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
28
)
표제 화합물 28을 15의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(H) 및 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]-헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I) 및 (S)-2-((3급- 부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.09 (brs, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.21 (t, 1H). MS-ESI (m/z): 395 [M + 1]+.
실시예 29
(2
1
R,2
5
S,6R,E)-3
5
-플루오로-6-메틸-2
2
,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(3,2)-피리디나-2(2,1)-비사이클로[3.1.0]헥사나사이클로옥타판-8-온
(
29
)
표제 화합물 29를 10의 합성 방법에 따라 에틸 5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)사이클로프로필)아미노)피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카복실레이트(D)를 에틸 5-((1R,5S)-1-(5-플루오로-2-하이드록시피리딘-3-일)-2- 아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-일)피라졸로[1,5-α]피리미딘-3-카복실레이트(I)로 대체함으로써 제조하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.42 (q, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.54 (t, 1H), 1.38 (d, 3H). MS-ESI (m/z): 393 [M + 1]+.
필수적으로 실시예 1 내지 29에 기술된 동일한 과정에 따라, 표 1에 나타낸 실시예 30 내지 100을 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지된 적절한 출발 물질로부터 제조하였다. 실시예 30 내지 100의 구조 및 명칭은 표 1에 제공된다.
[표 1]
생물학적 활성
MTS 시험 키트를 Promega(미국 위스콘신주 매디슨(Madison) 소재)로부터 구입하였다. RPMI-1640, 소태아 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 Gibco(미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 푸로마이신은 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 마우스 인터류킨-3(IL-3)은 셀 시그날링 테크놀로지(Cell signaling Technology; 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 구입하였다.
화합물이 세포 내에서 TRK의 활성을 억제할 수 있는지를 시험하기 위하여, KM12 세포를 사용한 메카니즘-기반 검정을 개발하였다. 본 검정에서, TRK의 억제는 KM12 세포 증식의 억제로 검출하였다. KM12 세포를 배양 플라스크 속에서 RPMI-1640 및 10% 소태아 혈청 중 40 내지 80% 합치성(confluence)으로 배양하였다. 세포를 수집하고 96-웰 플레이트 상에 1000개의 세포/웰(cell/well)에서 플레이팅(plating)하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 플레이트에 가하면, 최종 화합물 농도는 10000, 3333.3, 1111.1, 270.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM이었다. 플레이트를 37℃에서 KM12 세포의 경우 5% CO2와 함께 72 시간 둔다. 20 μl의 MTS/100 μl의 배지 혼합물 용액을 각각의 웰에 가하고 플레이트를 정확히 2시간 동안 항온처리하였다. 웰당 25 μl의 10% SDS를 가하여 반응을 정지시켰다. 490 nm 및 650 nm(참고 파장)에서 흡광도(absorbance)를 측정하였다. IC50을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산하였다.
화합물이 세포 내에서 TRK 융합 돌연변이의 활성을 억제할 수 있는지를 시험하기 위하여, TRK의 종양원성 재정렬 또는 유전자 돌연변이(TPM3-TRKA、TPM3-TRKA-G595R、AFAP1-TRKB、ETV6-TRKC 및 ETV6-TRKC-G623R)를 안정하게 과발현하는 가공된 Ba/F3 세포주를 사용한 메카니즘-기반 검정을 개발하였다. 이러한 검정에서, TRK 융합 돌연변이의 억제는 가공된 Ba/F3 세포의 세포 증식 억제로 검출하였다. 가공된 Ba/F3 세포를 배양 플라스크 내에서 10% 소태아 혈청, 2 ug/mL 푸로마이신이 보충된 RPMI-1640 속에서 40 내지 80% 합치성까지 배양하였다. 세포를 수집하여 96-웰 플레이트에 목적한 세포 밀도(Ba/F3-TPM3-TRKA: 3 × 104/mL, Ba/F3-TPM3-TRKA- G595R: 1 × 105/mL, Ba/F3-AFAP1-TRKB: 1 × 105/mL, Ba/F3-ETV6-TRKC: 3 × 104/mL, Ba/F3-ETV6-TRKC-G623R: 3 × 104/mL)로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 화합물을 플레이트에 10000, 3333, 1111, 270, 123, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5 nM의 최종 화합물 농도로 가하였다. 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 72 시간 동안 항온처리하였다. 20 μl의 MTS/100 μl의 배지의 혼합물을 각각의 웰에 가하고 플레이트를 37℃에서, 5% CO2와 함께 정확히 2시간 동안 항온처리하였다. 웰당 25 μl의 10% SDS를 가하여 반응을 정지시켰다. 흡광도를 490 nm 및 650 nm(참고 파장)에서 측정하였다. IC50을 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
상술된 바와 같이 제조한 선택된 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Claims (34)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 CRX 및 N으로부터 선택되고;
Y는 O 및 N으로부터 선택되고, 여기서 Y가 O인 경우, R4는 부재하고;
Z1, Z2, Z3, Z6 및 Z7은 CRX 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4 및 Z5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z4 및 Z5 중 하나가 N인 경우, Z4 및 Z5 중 다른 것은 C이고;
L은 -(CRCRD)u-, -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -(CRCRD)uNRA(CRCRD)t- 및 -(CRCRD)uS(CRCRD)t-로부터 선택되고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, -NRA1RB1, -ORA1, -C(O)RA1, -C(=NRE1)RA1, -C(=N-ORB1)RA1, -C(O)ORA1, -OC(O)RA1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)RB1, -C(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)RB1, -OC(O)NRA1RB1, -NRA1C(O)ORB1, -NRA1C(O)NRA1RB1, -NRA1C(S)NRA1RB1, -NRA1C(=NRE1)NRA1RB1, -S(O)rRA1, -S(O)(=NRE1)RB1, -N=S(O)RA1RB1, -S(O)2ORA1, -OS(O)2RA1, -NRA1S(O)rRB1, -NRA1S(O)(=NRE1)RB1, -S(O)rNRA1RB1, -S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -NRA1S(O)2NRA1RB1, -NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1, -P(O)RA1RB1 및 -P(O)(ORA1)(ORB1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA2RB2, -ORA2, -C(O)RA2, -C(O)ORA2, -OC(O)RA2, -C(O)NRA2RB2, -NRA2C(O)RB2 및 -S(O)rRA2로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 R3 및 R3'는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3, -C(O)ORA3, -OC(O)RA3, -C(O)NRA3RB3, -NRA3C(O)RB3, 및 -S(O)rRA3로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
"R2 및 R3" 또는 "R2 및 R3'"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-7 사이클로알킬 또는, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
R3 및 R3'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하거나;
R4는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R5는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬 및 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RA, RA1, RA2, RA3, RB1, RB2 및 RB3는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
각각의 "RA1 및 RB1", "RA2 및 RB2" 및 "RA3 및 RB3"는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
RC 및 RD는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
RC 및 RD는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
RE1는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, -S(O)rRa1, -C(O)Ra1, C(O)ORa1, -C(O)NRa1Rb1 및 -S(O)rNRa1Rb1으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나 RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 RX는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(=N-ORb1)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra1 및 Rb1은 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc1 및 각각의 Rd1은 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, RY로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RY 그룹으로 임의 치환된, 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re1는 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, -ORa2, -SRa2, -S(O)rRa2, -C(O)Ra2, -C(O)ORa2, -S(O)rNRa2Rb2 및 -C(O)NRa2Rb2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RY는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 할로겐, CN, NO2, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(=N-ORb2)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2, -(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2 및 -(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, OH, CN, 아미노, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
각각의 Ra2 및 각각의 Rb2는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Ra2 및 Rb2는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Rc2 및 각각의 Rd2는 수소, 할로겐, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노, 디(C1-10 알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비치환되거나, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 적어도 하나의 치환체로 치환되거나;
Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, OH, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, C1-10 알킬티오, C3-10 사이클로알킬티오, 아미노, C1-10 알킬아미노, C3-10 사이클로알킬아미노 및 디(C1-10 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된, 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 3 내지 12원의 환을 형성하고;
각각의 Re2는 수소, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-10 알콕시, C3-10 사이클로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)C3-10 사이클로알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)OC3-10 사이클로알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -C(O)N(C3-10 사이클로알킬)2, -S(O)2C1-4 알킬, -S(O)2C3-10 사이클로알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2 및 -S(O)2N(C3-10 사이클로알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
각각의 r은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 u는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이고 R3 및 R3'가 수소, 할로겐, C1-10 알킬, -ORA3 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, n이 1 또는 2이고 R3 및 R3'가 수소, 불소, 메틸 및 OH로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R3 및 R3'이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 또는, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 RX 그룹으로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R3 및 R3'이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로겐 및 CN으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제9항에 있어서, R1이 불소이고 m은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(CRCRD)uO(CRCRD)t-, -CRCRD-, -NRA- 및 -(CRCRD)uS(CRCRD)t-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, L이 -O-, -CH2-, -NH- 및 -S-로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제13항에 있어서, R2가 수소 및 메틸로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O이고 R4는 부재하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, R4가 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, R4가 수소 및 메틸로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 RX로 임의 치환된 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6가 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 각각 비치환되거나 RX로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항에 있어서, R5 및 R6이 수소, 메틸, CD3 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 RX로 임의 치환된 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 추가의 헤테로원자가 없는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 N이고 Z5가 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 C이고 Z5가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z7이 N이고, Z2, Z3 및 Z6이 CRX이고, RX가 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1 및 -(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- TRK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 완화 또는 예방이 요구되는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 함께 투여함을 포함하는, TRK의 억제에 대해 반응하는 상태의 치료, 완화 또는 예방 방법.
- 세포-증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시의, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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