KR102374033B1

KR102374033B1 - 특정 단백질 키나제 억제제

Info

Publication number: KR102374033B1
Application number: KR1020187034605A
Authority: KR
Inventors: 싱동 자오; 통슈앙 리; 즈팡 천; 루이 탄; 링 천; 시안롱 왕; 리준 양; 쥬웬 지우; 얜신 리우; 민 린; 징 선; 웨이보 왕
Original assignee: 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디; 포천 파마슈티컬즈, 엘티디.
Priority date: 2016-05-07
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2022-03-14
Also published as: CA3023460A1; EP3452484A4; US20190209566A1; TW201805290A; US10835535B2; AU2017262155B2; BR112018072699A2; WO2017193872A1; RU2018143284A3; TWI752026B; EP3452484A1; ZA201808238B; JP2019516790A; AU2017262155A1; MX2018013573A; EP3452484B1; RU2738837C2; JP6927548B2; RU2018143284A; ES2954148T3

Abstract

특정 CDK4/6 억제제, 이의 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

특정 단백질 키나제 억제제

[1] 본원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된 미국 가출원 제62/333,165호의 우선권을 주장한다.

[2] CDK4/6의 키나제 활성을 억제할 수 있고, 암 및 염증과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

[3] 암 및 염증과 같은 과증식성 질환은 치료적 이점을 제공하기 위해 과학적 공동체를 끌어 들이고 있다. 이와 관련하여, 질환을 증식시키는 데 중요한 역할을 하는 특정 기전을 동정하고 표적화하려는 노력이 이루어졌다.

[4] 종양의 발달은 사이클린 의존성 키나제(CDK)와 그들의 조절 인자의 유전적 변화와 조절 완화와 밀접하게 연관되어 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사한다.

[5] CDK는 세린/트레오닌 단백질 키나제이며, 이는 세포 주기 및 세포 증식의 원동력이다. CDK는 포유류 세포 주기의 개시, 진행 및 완료를 조절하며, 세포 성장에 중요하다. CDK1 내지 CDK9를 포함하는 대부분의 공지된 CDK는 세포 주기 진행에 직접 또는 간접적으로 관여한다. CDK1-4 및 6과 같은 세포 주기 진행에 직접 관여하는 것들은 G1, S 또는 G2M 상 효소로 분류될 수 있다. 제어되지 않은 증식은 암 세포의 특징이며, CDK 기능의 변화는 많은 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다.

[6] 증식성 세포에서 세포 주기를 조정하고 추진하는데 있어서 CDK 및 그들의 관련 단백질의 중추적 역할이 개요되어 있다. 따라서, CDK 또는 특정 CDK에서 일반적으로 표적화된 치료제를 사용하여 암과 같은 증식성 장애의 치료를 위한 단일요법의 개발은 잠재적으로 매우 바람직하다. CDK 억제제는 가능한 또한 바이러스 감염, 자가 면역 질환 및 신경퇴행성 질환과 같은 다른 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. CDK 표적화 치료제는 또한 기존 또는 새로운 치료제와의 병용 요법에 사용될 때 전술한 질환의 치료에 임상적 이점을 제공할 수 있다.

[7] 따라서, CDK에 대한 억제 활성을 갖는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. CDK4/6 억제제가 당해 분야, 예를 들어, WO2010020675 및 WO2012064805호에 개시되어 있었지만, 다수가 짧은 반감기 또는 독성으로 고통 받고 있다. 따라서, 과증식성 질환의 치료를 위한 대안으로서 효능, 안정성, 선택성, 독성, 약력학 및 약동학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 갖는 새로운 CDK4/6 억제제가 필요하다. 이와 관련하여, 신규 부류의 CDK4/6 억제제가 본원에서 제공된다.

[8] 특정의 신규한 6 내지 5원 융합 환 유도체 및 이의 약제학적 조성물, 및 약제로서의 그들의 용도가 본원에서 개시된다.

[9] 한 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

X는 C 또는 N이고;

Y는 CR¹¹, O, S 또는 NR¹²이고;

6 내지 5원 융합 환 시스템 A-B는

,

,

및

로부터 선택되고;

Q는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹은 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6b로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고;

R²는 수소, 할로겐, 하이드록실, CN, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6b로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐 및 C_3-10 사이클로알킬 로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는 R³ 및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1개 또는 2개의 R^6a 그룹으로 치환되는 4 내지 12원 환을 형성하고;

단, R³ 및 R⁴가 모두 수소인 경우, R²는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니고;

각각의 R⁵는 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, -OR⁸, -NR⁷S(O)_rR⁸, -NO₂, 할로겐, -S(O)_rR⁷, -SR⁸, -S(O)₂OR⁷, -OS(O)₂R⁸, -S(O)_rNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CO₂R⁸, -CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -OC(O)R⁷, -CN, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R⁸, -OC(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸, -NR⁷C(O)NR⁷R⁸, -CR⁷(N-OR⁸), -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나, R^6a로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고;

각각의 R^6a는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4알킬, -OR⁸, -NR⁷S(O)_rR⁸, -NO₂, -할로겐, -S(O)_rR⁷, -SR⁸, -S(O)₂OR⁷, -OS(O)₂R⁸, -S(O)_rNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tCO₂R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CO₂R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tOCONR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷CONR⁷R⁸, -(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷SO₂NR⁷R⁸, -O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tOR⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tSR⁸, -C(O)(CR⁹R¹⁰)_tS(O)_rR⁸, -CO₂R⁸, -CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -OC(O)R⁷, -CN, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R⁸, -OC(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸, -NR⁷C(O)NR⁷R⁸, -CR⁷(N-OR⁸), -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^6b는 R^6a, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁷ 및 각각의 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 또는 R^6a로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R^6b로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 선택되고; 또는 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1개 또는 2개의 R^6b 그룹으로 치환되는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;

각각의 R⁹ 및 각각의 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1개 또는 2개의 R^6a 그룹으로 치환되는 3 내지 7원의 환을 형성하고;

R¹¹은 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁-₄ 알킬, -OR⁷, -NR⁷S(O)_rR⁸, -S(O)_rR⁷, -SR⁷, -S(O)₂OR⁷, -OS(O)₂R⁷, -S(O)_rNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -O(CR⁹R¹⁰)_tNR⁷R⁸, -C(O)R⁷, -CO₂R⁸, -CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸, -OC(O)R⁷, -CN, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R⁸, -OC(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸, -NR⁷C(O)NR⁷R⁸, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 및 -OCF₃으로부터 선택되고;

R¹²는 수소, C_1-10 알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C_1-4 알킬, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-4 알킬, -S(O)_rR⁷, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -CO₂(CR⁹R¹⁰)_tCONR⁷R⁸ 및 -C(O)NR⁷R⁸로부터 선택되고;

m은 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;

각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 t는 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.

[10] 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원에 개시된다:

[화학식 II]

상기 화학식 II에서,

Q는 헤테로아릴이고;

R¹은 치환되지 않거나 R^X로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클이고;

R²는 C_3-10 사이클로알킬이고;

R³은 수소, C_1-6 알킬 및 C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^X는 치환되지 않거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^Y는 할로겐, OH, CN, 아미노, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알콕시알킬, C_3-10 사이클로알콕시, C_1-6알킬티오, C_3-10 사이클로알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-10 사이클로알킬아미노, 디(C_1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.

[11] 일부 구현예에서, Q는 피리디닐이다.

[12] 일부 구현예에서, Q는

이다.

[13] 일부 구현예에서, R¹은 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.

[14] 일부 구현예에서, R¹은 피페라지닐이다.

[15] 일부 구현예에서, R²는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.

[16] 일부 구현예에서, R²는 사이클로펜틸이다.

[17] 일부 구현예에서, R³은 C_1-6 알킬이다.

[18] 일부 구현예에서, R³은 메틸이다.

[19] 일부 구현예에서, R⁴는 C_1-6 알킬이다.

[20] 일부 구현예에서, R⁴는 메틸이다.

[21] 일부 구현예에서, R⁵는 수소이다.

[22] 일부 구현예에서, R^X는 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택된다.

[23] 일부 구현예에서, R^Y는 C_1-6 알킬이다.

[24] 일부 구현예에서, R^Y는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.

[25] 일부 구현예에서, m은 0 및 1로부터 선택된다.

[26] 일부 구현예에서, m은 0이다.

[27] 또한 다음으로부터 선택된 화합물이 제공된다:

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-2-((5-(4-(1-ethylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-2-((5-(4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-N,N-dimethylthieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-morpholinopiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

[28] 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

[29] 또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 계(system) 또는 대상체(subject)에게 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하여 상기 CDK4/6을 조절하는 단계를 포함하는, CDK4/6을 조절하는(modulating) 방법을 제공한다.

[30] 또 다른 양태에서, CDK4/6의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 억제하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 투여하여 상기 상태를 치료하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다.

[31] 대안적으로, 본 발명은 CDK4/6에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 CDK4/6에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다.

[32] 대안적으로, CDK4/6에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 화학식 II의 화합물이 개시된다.

[33] 구체적으로, 본원에서 상태는 자가 면역 질환, 이식 질환, 감염성 질환 또는 세포 증식성 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[34] 또한, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 투여하여 상기 상태를 치료하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

[35] 대안적으로, 본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.

[36] 구체적으로, 본원에 개시된 세포 증식성 장애는 림프종, 골육종, 흑색 종, 또는 유방 종양, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경 세포, 폐, 자궁 또는 위장 종양을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[37] 본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 또는 조직을 포함하는 계 또는 인간 또는 동물 대상체와 같은 포유류 대상체를 포함하는 대상체에게 투여될 수 있다.

특정 용어

[38] 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 특허 출원, 본원의 전체 개시 내용 전반에 걸쳐 언급된 공개된 자료는 달리 언급되지 않는 한 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 이 단락에서의 정의가 우선한다.

[39] 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이고, 특허청구된 임의의 주제를 제한하지 않는다고 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것이 주시되어야 한다. 또한, "또는"의 사용은 다르게 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다는 것도 주시되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 "포함하다(include)", "포함한다(includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 마찬가지로, 용어 "포함하는(comprising)" 뿐만 아니라 "포함하다(comprise)", "포함한다(comprises)" 및 "포함된(comprised)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다.

[40] 표준 화학 용어의 정의는 문헌(참조: Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED." Vols. A(2000) and B(2001), Plenum Press, New York)을 포함하는 참고 문헌에서 찾을 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 당해 기술 분야의 기술 내의 질량 분광학, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광학 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약제 화학의 실험실 절차 및 기술과 관련하여 사용된 명명법은 당해 기술 분야에 공지된 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 의약품 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들어, 제조업자 설명서의 키트를 사용하거나 당해 기술 분야에서 통상적으로 달성된 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 당해 분야에 익히 공지되어 있는 통상적인 방법 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다. 명세서 전체에 걸쳐, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.

[41] 치환체 그룹이 좌측에서부터 우측으로 쓰여진 그들의 통상적인 화학식에 의해 구체화되는 경우, 그들은 구조를 우측으로부터 좌측으로 쓴 결과로 생성되는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 비제한적인 예로서, CH₂O는 OCH₂와 동일하다.

[42] 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환체로 대체된다는 것을 의미한다. 소정의 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 정의 전반에 걸쳐, 용어 "C_i-j"는 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 i와 j는 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C_1-4, C_1-10, C_3-10 등을 포함한다.

[43] 용어 "수소"는 ¹H, ²H 및 ³H를 의미한다.

[44] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지된 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹 모두를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 C_1-10 알킬을 의미한다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"에서와 같이 C_1-6은 선형 또는 분지된 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C_1-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[45] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 브릿징된(bridged) 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 모노사이클릭 환은 각각 1, 2 또는 3개의 탄소 원자로 이루어진 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 각각은 환 시스템의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자를 연결한다. 상기 브릿징된 사이클로알킬 환 시스템의 대표적인 예로는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 비사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난, 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 및 브릿징된(bridged) 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.

[46] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지형 또는사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하며, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥 세닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 분지형 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.

[47] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자와 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C_2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 분지형 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 포함할 수 있고, 치환된 알키닐 그룹이 지시되는 경우 치환될 수 있다.

[48] 용어 "할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하다.

[49] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통한다. 알콕시 라디칼은 -O-알킬로 묘사될 수 있다. 용어 "C_1-10 알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 알콕시 라디칼을 의미한다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

[50] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 사이클로알콕시 라디칼의 부착점은 산소 원자를 통한다. 사이클로알콕시 라디칼은 -O-사이클로알킬로서 묘사될 수 있다. "C_3-10 사이클로알콕시"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알콕시 라디칼을 의미한다. 사이클로알콕시 그룹은 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[51] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통한다. 알킬티오 라디칼은 -S-알킬로서 묘사될 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬티오"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 알킬티오 라디칼을 의미한다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 헥실티오 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[52] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "사이클로알킬티오"는 황 원자에 단일 결합된 사이클로알킬라디칼을 의미한다. 분자에 대한 사이클로알킬티오 라디칼의 부착점은 황 원자를 통한다. 사이클로알킬티오 라디칼은 -S-사이클로알킬로서 묘사될 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬티오"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬티오 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬티오 그룹은 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[53] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 알킬아미노 라디칼은 -NH(알킬)로서 묘사될 수 있다. 용어 "C_1-10 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 알킬아미노 라디칼을 의미한다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 헥실아미노 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[54] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "사이클로알킬아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 사이클로알킬아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 사이클로알킬아미노 라디칼은 -NH(사이클로알킬)로서 묘사될 수 있다. "C_3-10 사이클로알킬아미노"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬아미노 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬아미노 그룹은 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[55] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "디(알킬)아미노"는 질소 원자에 단일 결합된 2개의 알킬 라디칼을 의미한다. 분자에 대한 디(알킬)아미노 라디칼의 부착점은 질소 원자를 통한다. 디(알킬)아미노 라디칼은 -N(알킬)₂로서 묘사될 수 있다. 용어 "디(C_1-10 알킬)아미노"는 알킬 라디칼이 각각 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 디(C_1-10 알킬)아미노 라디칼을 의미한다.

[56] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 환, 예를 들어, 벤젠; 하나 이상의 환이 카보사이클릭 및 방향족인 바이사이클릭 환 시스템, 예를 들어, 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린; 및 하나 이상의 환이 카보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 환 시스템, 예를 들어, 풀루오렌을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭 또는 트리사이 클릭이고 적어도 하나의 환이 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 환을 통해서인 것으로 이해된다.

[57] 예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환에 융합된 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 환을 포함하고, 단 부착점은 카보사이클릭 방향족 환에 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 환 원자에서 유리 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐 렌 라디칼로 지칭된다. 명칭이 유리 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 종결되는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼에 "-이덴"을 첨가함으로써 칭명되고, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 칭명된다. 그러나, 아릴은 이하 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 중첩하지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 환이 헤테로사이클릭 방향족 환으로 융합되는 경우, 생성되는 환 시스템은 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴이 아닌 헤테로아릴이다.

[58] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "헤테로아릴"은

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서 1 내지 3개 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 내지 8원 방향족 모노사이클릭 환;

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서 1 내지 3개 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 환에 존재하는 8원 내지 12원 바이사이클릭 환;

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서 1 내지 3개 함유하고 나머지 환 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 환에 존재하는 11원 내지 14원 트리사이클릭 환을 의미한다.

[59] 헤테로아릴 그룹 중 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹 중 S 및 O 원자의 총수는 2 이하이다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총수는 1 이하이다.

[60] 헤테로아릴 그룹의 예로는(우선 순위 1로 부여된 결합 위치로부터 번호가 매겨짐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린이 포함된다.

[61] 또한, 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.

[62] 명칭이 유리 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 종결되는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 첨가함으로써 칭명되고, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 피리딜 그룹은 피리딜리덴으로 칭명된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 아릴을 포함하거나 중첩하지 않는다.

[63] 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이고 하나 이상의 환이 비방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착은 각각 방향족 환 또는 헤테로원자 함유 환을 통해서인 것으로 이해된다.

[64] 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형)은 광범위하게 일반적으로 3 내지 12개의 환 원자를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 뿐만 아니라 하나 이상의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합을 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개 이외에 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 단일 지방족 환을 의미한다. 대안적으로, 상기 정의된 헤테로사이클은 2개 이상의 환이 융합되거나 브릿징되거나 함께 스피로일 수 있고, 하나 이상의 이러한 환이 산소, 황 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 다중사이클릭 환 시스템(예: 바이사이클릭)일 수 있다. "헤테로사이클"은 또한 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 환과 융합된 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 단 부착점은 헤테로사이클릭 환에 존재한다. 환은 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다(즉, 부분적으로 불포화될 수 있다). 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로사이클릭 환 중 탄소 또는 헤테로원자일 수 있고, 단 부착은 안정한 구조의 생성을 초래한다. 헤테로사이클릭 환이 치환체를 갖는 경우, 치환체는 헤테로원자 또는 탄소 원자이든지간에 환 중 임의의 원자에 부착될 수 있고, 단 안정한 화학적 구조가 생성되는 것으로 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 중첩되지 않는다.

[65] 적합한 헤테로사이클은, 예를 들어(우선 순위 1에 할당된 결합 위치로부터 번호 매겨짐), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리니닐, 2,5-피페라지닐, 1,4-피페라지닐 및 2,3-피리다지닐을 포함한다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐(번호는 산소가 우선 순위 1로 할당됨)을 포함하는 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐과 같은 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 환 시스템을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들어, 다음을 포함한다:

[66] 본원에서 사용된 바와 같이, "아릴-알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 아릴-알킬 그룹의 예는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴-알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다. 구 "아릴-C_1-4 알킬"에 사용되는 경우, 용어 "C_1-4"는 잔기의 알킬 부분을 의미하고, 잔기의 아릴 부분에서 원자의 수를 기재하지 않는다.

[67] 본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴-알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 구 "헤테로사이클릴-C_1-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C_1-4"는 잔기의 알킬 부분을 의미하고, 잔기의 헤테로사이클릴 부분에서 원자의 수를 기재하지 않는다.

[68] 본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬-알킬"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다. 구 "C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C_3-10"은 잔기의 사이클로알킬 부분을 의미하고, 잔기의 알킬 부분에서 원자의 수를 기재하지 않고, 용어 "C_1-4"은 잔기의 알킬 부분을 의미하고, 잔기의 사이클로알킬 부분에서 원자의 수를 기재하지 않는다.

[69] 본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미한다. 구 "헤테로아릴-C_1-4 알킬"에 사용된 경우, 용어 "C_1-4"는 잔기의 알킬 부분을 의미하고, 잔기의 헤테로아릴 부분에서 원자의 수를 기재하지 않는다.

[70] 의심의 여지를 피하기 위해, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로 사이클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴의 치환에 대한 참조는 개별적으로 이들 그룹 각각의 치환 뿐만 아니라 이러한 그룹의 조합의 치환을 의미한다. 즉, R¹이 아릴-C_1-4 알킬이면, 아릴 부분은 치환되지 않거나 또는 R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 알킬 부분은 또한 치환되지 않거나 또는 R^X로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

[71] 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 무기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 수화물의 형태로 존재할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 사이클릭 아민, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 트리프로필아민, 트로메타민으로부터 선택될 수 있다.

[72] 본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 산은, 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산으로부터 선택된다.

[73] 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 "의 투여" 및/또는 "을 투여하는"이라는 용어는 치료 필요성이 인식된 개인에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

[74] 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.

[75] 본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는 1개 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

[76] 용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 허용될 수 없게 유해하지 않음을 의미한다.

[77] 장애, 상태 등을 앓고 있는 개인을 참고하여 본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유류 부류의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예를 들어, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축(farm animal), 예를 들어, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축(domestic animal), 예를 들어, 토끼, 개 및 고양이; 가금류를 포함하는 실험실 동물, 예를 들어, 랫트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 비포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 구현예에서, 포유동물은 인간이다.

[78] 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 상태의 경감, 완화 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 상태의 발달 억제, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중지를 포함하며, 예방을 포함하도록 의도된다. 상기 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성함을 추가로 포함한다. 치료적 이점이란 치료될 근본적인 장애의 박멸 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 개선과 함께 달성되어, 환자가 여전히 근본적인 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이점의 경우, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 진단이 수행되지 않을 수 있을지라도, 이 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.

[79] 용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 일반적으로 화합물 상에서 다른 작용성 그룹을 반응시키면서 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 사용될 수 있는 치환체를 의미한다. 예를 들어, "아미노-보호 그룹"은 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환체를 의미한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환체를 의미한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 -CH₂CH₂ SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이들의 용도의 일반적인 설명을 위해, 문헌(참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조한다.

[80] 본원에 사용된 용어 "NH 보호 그룹"은 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀,아세틸, 벤조일, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리페닐실릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[81] 본원에 사용된 용어 "C(O)OH 보호 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸,아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[82] 본원에 사용된 용어 "OH 또는 SH 보호 그룹"은 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐,아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, 3급-부틸 알릴, 벤질(페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 3급-부틸메톡시페닐실릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[83] 기하 이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있으며, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 대향 측면 상의 고차 치환체를 나타내고, 용어 "Z"는 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정된 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일 측면 상의 고차 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 지정된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체의 배치로 인한 다양한 이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대적 배열으로 지칭된다. 예를 들어, 문헌(참조: C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760)을 참조한다.

[84] 본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 R 또는 S 배열로 함유할 수 있고, 여기서 용어 "R" 및 "S"는 문헌(참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem.(1976) 45, 13-10)에 의해 정의된 바와 같다. 동량의 R 및 S 배열을 갖는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 그 탄소 원자에서 라세미체이다. 다른 것에 비해 하나의 배열의 과량을 갖는 원자는 보다 많은 양, 바람직하게는 약 85-90%의 과량, 보다 바람직하게는 약 95-99%의 과량, 보다 더 바람직하게는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 배열이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체 이성체, 및 상대 및 절대 입체 이성체의 혼합물을 포함한다.

동위 원소 농축 또는 표지 화합물.

[85] 본 발명의 화합물은 자연에서 가장 풍부하게 발견된 원자량 또는 질량수가 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위 원소 표지되거나 농축된 형태로 존재할 수 있다. 동위 원소는 방사성 또는 비-방사성 동위 원소일 수 있다. 수소, 탄소, 질소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위 원소는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

[86] 다른 구현예에서, 동위 원소 표지된 화합물은 중수소(²H), 삼중수소(³H) 또는 ¹⁴C 동위 원소를 함유한다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물은 당업자에게 익히 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위 원소 표지된 화합물은 용이하게 이용 가능한 동위 원소 표지된 시약을 비-표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 개시된 실시예에 개시된 절차 및 반응식을 수행함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 정상 원자를 이의 동위 원소로 교환하기 위해 동위 원소 표지된 시약으로 처리될 수 있고, 예를 들어, 중수소를 위한 수소는 D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소화된 산의 작용으로 교환될 수 있다. 상기 이외에, 관련 절차 및 중간체는, 예를 들어, 문헌(참조: Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT 공보 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호)에 기재되어 있고, 상기 방법은 본원에 참고로 인용된다

[87] 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물은 결합 검정에서 CDK4/6 억제제의 효과를 결정하는 기준으로 사용될 수 있다. 동위 원소 함유 화합물은 비동위 원소 표지된 모 화합물의 작용 기전 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 운명을 조사하는 약제학적 연구에 사용되어 왔다(참조: Blake et al., J. Pharm. Sci., 64, 3, 367-391(1975)). 이러한 대사 연구는 환자에게 투여된 생체내 활성 화합물 또는 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성 또는 발암성인 것으로 입증되었기 때문에 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에 중요하다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88(1999)].

[88] 또한, "중질 약물"로 칭명되는 이중수소화 약물과 같은 비방사성 동위 원소는 CDK4/6 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료용으로 사용될 수 있다. 이의 자연적 풍부함 이상으로 화합물에 존재하는 동위 원소의 양을 증가시키는 것을 농축(enrichment)이라고 한다. 농축 량의 예는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%를 포함한다. 최대 약 15%의 정상 원자의 중질 동위 원소로의 대체가 최소한의 관찰된 부작용으로 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에게 수행되었고, 수일 내지 수주 동안 유지시켰다(참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). 인간 유체의15%-23%의 중수소로의 급성 대체는 독성을 일으키지 않는 것으로 밝혀졌다(참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997)).

[89] 약물의 안정한 동위 원소 표지는 pKa 및 지질 용해도와 같은 이의 물리 화학적 특성을 변화시킬 수있다. 동위 원소 치환이 리간드-수용체 상호 작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우, 이러한 효과 및 변경은 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 줄 수 있다. 안정한 동위 원소 표지된 분자의 물리적 특성 중 일부는 표지되지 않은 분자의 물리적 특성과 다른 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하고, 중질 동위 원소의 증가된 질량 때문에, 중질 동위 원소와 다른 원자를 포함하는 임의의 결합이 경질 동위 원소와 그 원자 사이의 동일한 결합보다 강할 것이라는 하나의 중요한 예외를 갖는다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형 부위에 동위 원소의 혼입은 잠재적으로 비동위 원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 변화시키는 상기 반응을 느리게 할 것이다.

[90] 구현예 1에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

Q는 헤테로아릴이고;

R¹은 R^X로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체와 같은 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클이고;

R²는 C_3-10 사이클로알킬이고;

R⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁵는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.

[91] 다른 구현예 2에서, 본 발명은 Q가 피리디닐인, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[92] 다른 구현예 3에서, 본 발명은 Q가

인, 구현예 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[93] 다른 구현예 4에서, 본 발명은 R¹이 R^X로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되는, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[94] 다른 구현예 5에서, 본 발명은 각각의 R^X가 치환되지 않거나 R^Y로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[95] 다른 구현예 6에서, 본 발명은 각각의 R^Y가 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 5의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

[96] 다른 구현예 7에서, 본 발명은 R^Y가 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 구현예 6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[97] 다른 구현예 8에서, 본 발명은 R²가 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[98] 다른 구현예 9에서, 본 발명은 R²가 사이클로펜틸인, 구현예 8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[99] 다른 구현예 10에서, 본 발명은 R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬인, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[100] 다른 구현예 11에서, 본 발명은 R³ 및 R⁴가 독립적으로 메틸인, 구현예 10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[101] 다른 구현예 12에서, 본 발명은 R⁵가 수소인, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[102] 다른 구현예 13에서, 본 발명은

7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-(메틸-d₃)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드[7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(4-(4-(methyl-d ₃)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide],

및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

[103] 다른 구현예 14에서, 본 발명은 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

[104] 다른 구현예 15에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 임의로 제2 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 사이클릭 의존성 키나제 4/6의 억제에 반응하는 상태를 치료, 개선 또는 억제하는 방법을 제공한다.

[105] 다른 구현예 16에서, 본 발명은 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

[106] 또 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 조성물이 투여되는 질환 상태, 조성물의 저장 정보, 투여 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 형태의 정보를 포함하는 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 특별한 변형에서, 키트는 화합물을 다중 투여 형태로 포함한다.

[107] 또 다른 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 포장재를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 하나의 변형에서, 포장재는 화합물을 수용하기 위한 용기를 포함한다. 하나의 특별한 변형에서, 용기는 화합물이 투여될 질환 상태, 저장 정보, 투여 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 관한 지시로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원을 나타내는 라벨을 포함한다. 다른 변형에서, 제조 물품은 화합물을 다중 투여 형태로 포함한다.

[108] 추가의 이의 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다

[109] 또 다른 이의 양태에서, CDK4/6와 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 접촉시키는 단계를 포함하는, CDK4/6 키나제를 억제하는 방법이 제공된다.

[110] 또 다른 이의 양태에서, CDK4/6를 생체내에서 억제하기 위해 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에서 존재하도록 하는 단계를 포함하는, CDK4/6을 억제하는 방법이 제공된다.

[111] 추가의 이의 양태에서, 대상체에게 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 화합물이 CDK4/6를 생체내에서 억제하고, 상기 제2 화합물이 상기 구현예 및 변형 중 어느 하나에 따르는 화합물인, CDK4/6을 억제하는 방법이 제공된다.

[112] 또 다른 이의 양태에서, CDK4/6이 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 포함하는 질환 상태를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 질환 상태에 치료적 유효량으로 대상체에서 존재하도록 하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.

[113] 추가의 이의 양태에서, CDK4/6이 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 포함하는 질환 상태를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 대상체에게 생체내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 화합물이 CDK4/6을 생체내에서 억제하는, 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물이 제1 또는 제2 화합물일 수 있음이 주시된다.

[114] 상기 각각의 방법의 하나의 변형에서, 질환 상태는 암성 과증식 장애(예: 뇌, 폐, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 신장, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 표피, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선암); 비암성 과증식성 장애(예: 피부의 양성 비대증(예: 건선), 재협착 및 양성 전립선 비대증(BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 배아 세포 이식 방지; 혈관혈성 또는 혈관신생과 관련된 질환(예: 종양 혈관신생, 급성 및 만성 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어, 건선, 출혈 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막병증, 노인 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피암)의 치료; 천식; 호중구 주화성(예: 심근 경색 및 뇌졸중에서의 재관류 손상 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크; 면역 억제가 중요할 T-세포 매개 질환(예: 장기 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 루프스, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염의 예방); 죽상동맥경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 각질 세포 반응의 억제; 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 및 기타 질환으로 이루어진 그룹으부터 선택된다.

[115] 다른 이의 양태에서, CDK4/6 유전자의 돌연변이가, 예를 들어, 흑색종, 폐암, 결장암 및 다른 종양 형태를 포함하는 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

[116] 또 다른 이의 양태에서, 본 발명은 상기 구현예 중 어느 하나의 화합물 및 변형의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 또 다른 이의 양태에서, 본 발명은 CDK4/6을 억제하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 구현예 중 어느 하나의 화합물 및 변형의 용도에 관한 것이다.

[117] 추가의 이의 양태에서, 본 발명은 CDK4/6이 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 포함하는 질환 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 구현예 중 어느 하나에 따르는 화합물 및 변형의 용도에 관한 것이다.

투여 및 약제학적 조성물

[118] 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 당해 분야에 공지된 임의의 통상의 허용되는 방식을 통해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들어, 신생물성 질환 및 면역계 장애의 치료를 위해 요구되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. [119] 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 당 약 0.001 내지 약 100mg/kg, 특히 체중 당 약 0.03 내지 2.5㎎/㎏의 1일 투여량에서 전신적으로 수득되도록 지시된다. 보다 큰 포유 동물, 예를 들어, 인간에서 지시된 1일 투여량은 약 0.5mg 내지 약 2000mg, 또는 보다 특히, 약 0.5mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있으며, 예를 들어, 1일 최대 4회 분할된 용량으로 또는 지연된 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 50mg의 활성 성분을 포함한다.

[120] 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해, 예를 들어, 장내, 예를 들어, 경구, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로, 비경구, 예를 들어, 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 국소, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.

[121] 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 단위 투여 형태는, 예를 들어, 약 0.1mg 내지 약 500mg의 활성 물질을 함유한다.

[122] 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 등장성 수용액과 같은 현탁액 또는 분산액을 포함하는 활성 성분의 용액이다. 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 구성될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 아스코르브산과 같은 항산화제 또는 소르브산 또는 벤조산과 같은 살균제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 용액 또는 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들어, 트윈(Tween) 80(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에이트)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 점도 증가제를 추가로 포함할 수 있다.

[123] 오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적에 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함할 수 있다. 이의 예로는 8 내지 22개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 산 성분으로서 함유하는 액체 지방산 에스테르가 포함된다. 적합한 액체 지방산 에스테르는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어, 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 및 리놀레산을 포함하지만, 이에 한정되지 않고, 필요하다면, 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 3-카로텐 또는 3,5-디-3급-부틸-하이드록시 톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스테르의 알콜 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 1가 또는 다가, 예를 들어, 1가, 2가 또는 3가 알콜일 수 있다. 적합한 알콜 성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이의 이성체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[124] 다른 적합한 지방산 에스테르는 에틸-올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375(폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS(살구씨 오일의 알콜 분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 불포화 폴리글리콜화 글리세라이드), LABRASOL™(TCM의 알콜 분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 포화된 폴리글리콜화 글리세라이드; 모두 프랑스 GaKefosse사로부터 입수 가능함) 및/또는 MIGLYOL® 812(독일 Huls AG사의 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세라이드), 및 식물성 오일, 예를 들어, 면실유, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자유, 참기름, 대두유 또는 땅콩 기름을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

[125] 경구 투여용 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요할 경우, 생성되는 혼합물을 과립화하고, 추가의 부형제를 포함시켜 혼합물 또는 과립을 처리하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득될 수 있다.

[126] 적합한 담체는 충전제, 예를 들어, 당, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예를 들어, 전분, 예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및/또는, 필요에 따라, 붕해제, 예를 들어, 상기한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알지네이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 부형제는 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어, 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체를 포함한다.

[127] 정제 코어는 특히 검 아라블(gum arable), 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 코팅 용액, 또는 장용 코팅 용액의 제조를 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들어, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용을 통해 적합한 임의로 장용 코팅이 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는, 예를 들어, 동정 목적을 위해 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.

[128] 경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐, 또는 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질 밀봉 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성물을 과립 형태로, 예를 들어, 충전제, 예를 들어, 옥수수 전분, 결합제 및/또는 활택제, 예를 들어, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 적합한 액체 부형제에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 안정화제 및 세제도 또한 첨가될 수 있다.

[129] 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분 및 좌제 기제의 조합을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기제는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.

[130] 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어, 수용성 염의 수용액, 또는 점도 증가 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및, 필요할 경우, 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 포함할 수 있다. 활성 성분은 또한, 임의로 부형제와 함께, 동결건조물의 형태로 존재할 수 있고, 적합한 용매를 첨가하여 비경구 투여 전 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여에 사용되는 것과 같은 용액도 또한 주입 용액으로서 사용될 수 있다. 주사 가능한 제제의 제조는 일반적으로 앰플 또는 바이알에 충전하고, 용기를 밀봉하는 것과 같이 무균 조건하에 수행된다.

[131] 본 발명은 또한 약제학적 조합, 예를 들어, a) 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제1 제제(first agent) 및 b) 적어도 하나의 보조 제제(co-agent)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여 지침을 포함할 수 있다.

병용 요법

[132] 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 단독 요법으로서 또는 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여될 수 있다.

[133] 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 강화될 수 있다(즉, 그 자체로 보조제는 최소한의 치료 효과만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 함께 개인의 전반적인 치료 효과는 향상된다). 또는, 단지 예로서, 개인이 경험하는 이점은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이점을 갖는 다른 치료제와 함께 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 통풍의 치료에서, 증가된 치료 이점은 개인에게 통풍을 위한 다른 치료제를 또한 제공함으로써 생성될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나가 투여될 때 개인이 경험하는 부작용 중 하나가 메스꺼움이면, 화합물과 함께 메스꺼움 방지제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 추가 요법 또는 요법들은 물리 요법, 심리 요법, 방사선 요법, 질병 부위에 대한 압박의 적용, 휴식, 변경된 식이 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 치료될 질환, 장애 또는 상태와 무관하게, 개인이 경험하는 전반적인 이익은 두 치료법의 첨가제일 수 있거나, 개인은 상승적 이점을 경험할 수 있다.

[134] 본원에 기재된 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 본원에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 다른 물리적 및 화학적 특성 때문에, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 이의 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

[135] 화학식 I의 화합물은 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사물질, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 다른 아폽토시스 촉진제(예: Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1) 억제제, 사망 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중특이적 T 세포 결합제) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 변형제, 사이클린 의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥 시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 암 유전자 동족체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역학, 아폽토시스 단백질의 억제제(IAP)의 억제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 라파마이신 억제제의 포유동물 표적, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호 조절된 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로형 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보 핵산(siRNA), 토포아이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등 및 이러한 제제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 때 유용할 것으로 기대된다.

[136] 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에 제공된다. 그러나, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 사람들이 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수도 있음이 주시된다.

[137] 화학식 II의 특정 화합물이 화합물에 특정 입체화학(예: 키랄 중심)을 부여하는 다른 원자에 대한 결합을 갖는 원자를 갖는다는 것이 쉽게 인식될 것이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 상이한 입체이성체(거울상 이성체, 부분입체이성체)의 혼합물을 생성시킬 수 있음이 인식된다. 특정 입체화학이 특정되지 않는 한, 화합물의 인용은 모든 상이한 가능한 입체이성체를 포함하는 것으로 의도된다.

[138] 화학식 II의 화합물은 또한, 예를 들어, 하나 이상의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 단락에 제시된다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

[139] 화학식 II의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 화학식 II의 화합물은 적합한 염기(예: 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 II의 화합물은, 예를 들어, 적합한 산(예: 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

[140] 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-옥사이드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 약 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매(예: 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄)에서 화학식 II의 화합물의 비산화된 형태를 산화제(예: 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

[141] 비산화된 형태의 화학식 II의 화합물은, 예를 들어, 약 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등)에서 환원제(예: 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화학식 II의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

[142] 화학식 II의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이들의 제거에 적용 가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌(참조: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 찾을 수 있다.

[143] 본원에서 사용된 바와 같이 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어, the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것들과 일치한다. 표준 단일 문자 또는 세 문자 약어는 일반적으로 달리 명시되지 않는 한 L-배열에 존재하는 것으로 가정된 아미노산 잔기를 지정하는데 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 예를 들어, 다음의 약어가 실시예 및 명세서 전반에 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(제곱 인치당 파운드); M(몰); mM(밀리몰); i.v.(정맥내); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mol(몰);mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(보유 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et₂O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노 프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(3급-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기압); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(3급-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(3급-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산).

[144] 에테르 또는 Et₂O에 대한 참조는 디에틸 에테르에 관한 것이고; 염수는 NaCl의 포화된 수용액을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표시된다. 모든 반응은 달리 명시하지 않는 한 RT에서 불활성 대기하에서 수행되었다.

[145] ¹H NMR 스펙트럼은 배리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400에 기록했다. 화학적 이동은 백만당 부(ppm)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 기재하며, s(단일선), d(2중선), t(3중선), q(4중선), m(다중선) 및 br(브로드)로서 지정된다.

[146] 저해상도 질량 스펙트럼(MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화(ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254nm) 및 증발성 광 산란 검출기(ELSD)가 장착된 시마즈 LC/MS 단일 사중극 시스템에서 획득되었다. 박층 크로마토그래피는 UV 광, 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산, 닌하이드린, 또는 p-아니스알데히드 용액으로 가시화된 0.25mm 슈퍼켐그룹 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상에서 수행하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(200-300 메쉬, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd) 상에서 수행하였다.

합성 반응식

[147] 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 반응식에 따라서 합성될 수 있다. 몇몇 예시적인 반응식이 이하 및 실시예에 제공된다. 다른 반응식은 본 발명을 고려하여 당업자에 의해 쉽게 고안될 수 있다. [148] 이하에 기재된 반응에서, 반응성 작용성 그룹, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹을 보호할 필요가 있을 수 있고, 여기서 이들은 반응에서 그들의 불필요한 참여를 피하기 위해 최종 생성물에서 목적시된다. 통상적인 보호 그룹은 표준 관행에 따라 사용될 수 있고, 예를 들어, 문헌(참조: T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991)을 참조할 수 있다.

[149] 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

[150] 하기 반응식에 나타낸 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

[151] 화학식 II의 화합물의 합성의 하나의 예시로서, 합성 접근법 중 하나가 반응식 1에 개략되어 있다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 당업자에게 친숙한 방법에 의해 제조된 화학식 III 및 IV의 중간체로부터 조립될 수 있다. 부흐발트-하트빅(Buchwald-Hartwig) 아민화와 같은 조건 또는 문헌에 공지된 다른 아민화 조건하에 화학식 III의 피리미디닐 유도체와 화학식 IV의 아미노-아렌의 커플링은 화학식 II의 화합물을 유도한다.

[반응식 1]

[152] 화학식 III의 중간체의 제조의 하나의 예시로서, 화학식 IIIa의 하나의 합성 경로가 반응식 2에 도시된다. 화학식 IIa-a의 피리미디닐 치환된 카복실산으로부터 출발하여, 화학식 IIa-c의 중간체는 화학식 IIa-a와 화학식 IIIa-b의 알데히드의 탈카복실 커플링에 의해 제조된다. 화학식 IIa-c에서 하이드록실 그룹의 산화는 화학식 IIa-d의 중간체에서 브로마이드의 친핵성 치환 및 동일 반응계 분자간 사이클릭화 반응 순서를 통해 화학식 IIIa-e의 티에노피리미딘으로 전환될 수 있는 화학식 IIIa-d의 케톤을 유도한다. 화학식 IIIa-e에서 에스테르 그룹의 아미드 그룹으로의 조작은 화학식 IIIa-g를 제공한다. 산화제, 예를 들어, mCPBA에 의한 IIIa-g의 산화는 화학식 IIIa의 중간체를 생성한다.

[반응식 2]

[153] 화학식 III의 중간체의 제조의 추가의 예시로서, 화학식 IIIb의 화합물의 제조가 반응식 3에 제공된다. 화학식 IIIb-a의 아미노티오펜과 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)와 같은 시약의 반응에 이어, 산성 조건하에 가수분해에 의해 화학식 IIIb-c의 우레아를 수득한다. 에탄올과 같은 양성자성 용매 중의 나트륨 에톡사이드와 같은 염기에 의한 화학식 IIIb-c의 처리는 화학식 IIIb-d의 티에노피리미딘을 유도한다. 화학식 IIIb-d에서 하이드록실 그룹의 클로라이드로의 전환은 화학식 IIIb-e를 제공한다. Pd/C/H₂와 같은 조건하에 화학식 IIIb-e의 C-4에서 클로라이드의 선택적 제거는 화학식 IIIb-f의 중간체를 수득한다. 화학식 IIIb-f의 에스테르 그룹의 아미드 그룹으로의 전환은 최종적으로 화학식 IIIb의 중간체를 제공한다.

[반응식 3]

[154] 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 피하기 위해 변경될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

[155] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1)

[156] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1a)

[157] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1a)는 WO 2015180642에 기재된 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 452 [M + 1]⁺.

[158] 3급-부틸 4-(4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1b)

[159] 실온에서 DCE(50㎖) 중의 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1a)(1.0g, 2.2mmol) 및 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.0g, 19.9mmol)의 혼합물에 HOAc(0.3g) 및 NaBH(OAc)₃(4.22g, 19.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(300㎖)에 붓고, 포화된 수성 Na₂CO₃로 염기성화하고, DCM(3 x 200mL)으로 추출시켰다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, DCM 중의 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1b)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 635 [M + 1]⁺.

[160] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1)

[161] 실온에서 DCM(30mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노-[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1b)(1.3g)의 용액에 TFA(14mL)를 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 DCM(200mL) 및 포화된 수성 NaHCO₃(300mL)로 희석시키고, DCM 중 10% MeOH(3 x 200mL)로 추출시켰다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 535 [M + 1]⁺.

실시예 2

[162] 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(2)

[163] DCM 중의 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1)(42㎎, 0.078mmol)의 용액에 NaBH(OAC)₃(50㎎, 0.235mmol)에 이어, CH₃CHO(물 중 40%, 69mg, 0.63mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(50mL)로 희석시키고, DCM(2 x 5mL)으로 추출시켰다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 96:3:1 DCM/메탄올/암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(2)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 563 [M + 1]⁺.

실시예 3

[164] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(3)

[165] 표제 화합물 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(3)는 CH₃CHO를 CH₂O로 대체하여 화합물 2의 합성 방법에 따라 제조하였다. MS-ESI(m/z): 549 [M + 1]⁺.

실시예 4

[166] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4)

[167] 3급-부틸 4-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4a)

[168] 실온에서 DCE(150㎖) 중의 3급-부틸피페라진-1-카복실레이트(5.0g, 26.9mmol) 및 벤질-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(19.1g, 82.0mmol)의 혼합물에 HOAc(3.0g, 53.7mmol) 및 NaBH(OAC)₃(22.8g, 107.5mmol)를 첨가했다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(1000㎖)에 붓고, 포화된 수성 Na₂CO₃로 염기성화하고, DCM(3 x 200mL)으로 추출시켰다. 합한 유기층을 물(1000mL)에 첨가하고, 수성 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 포화된 수성 Na₂CO₃로 염기성화하고, DCM(3 x 200mL)으로 추출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 3급-부틸 4-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4a)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 404 [M + 1]⁺.

[169] 3급-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트( 4b )

[170] EtOH(150mL) 중의 3급-부틸 4-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4a)(6.9g, 17mmol)의 용액에 Pd/C(3.4g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소하에 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4b)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 270 [M + 1]⁺.

[171] 3급-부틸 4-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트( 4c )

[172] DMSO(100mL) 중의 3급-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4b)(6.28g, 23.3mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(4.74g, 23.3mmol), 테트라부틸암모늄 요오디드(0.52g, 1.4mmol) 및 K₂CO₃(4.84g, 35.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수(500mL)에 붓고, DCM(3 x 200mL)으로 추출시켰다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DCM 중의 1% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4c)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 392 [M + 1]⁺.

[173] 3급-부틸 4-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트( 4d )

[174] MeOH(150mL) 중의 3급-부틸 4-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4c)(3.1g, 7.93mmol)의 용액에 Pd/C(1.7g)를 첨가했다. 혼합물을 수소하에 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 4-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4d)를 수득했다. MS-ESI(m/z): 361 [M + 1]⁺.

[175] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드( 4e )

[176] 표제 화합물 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(4e)는 WO 2015180642에 기재된 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 354 [M + 1]⁺.

[177] 3급-부틸 4-(1-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트( 4f )

[178] 표제 화합물 3급-부틸 4-(1-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)- 티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4f)를 WO 2015180642에 기재된 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 635 [M + 1]⁺.

[179] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 4 )

[180] 표제 화합물 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4)는 3급-부틸 4-(4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1b)를 3급-부틸 4-(1-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4f)로 대체시켜 화합물 1c의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI(m/z): 535 [M + 1]⁺.

실시예 5

[181] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 5 )

[182] DCM(45mL) 중의 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4)(1.5g, 2.8mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃(3.56mg, 16.8mmol)에 이어, CH₂O(물 중 40%, 252mg, 3.4mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(100mL)로 희석시키고, DCM(2 x 30mL)으로 추출시켰다. 추출물을 Na₂SO₄으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 96:3:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(5)를 수득했다. MS-ESI (m/z): 549 [M + 1]⁺.

실시예 6

[183] 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(6)

[184] 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(6)은 CH₂O를 CH₃CHO로 대체시켜 화합물 5의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI (m/z): 563 [M + 1]⁺.

실시예 7

[185] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7)

[186] 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(7a)

[187] 표제 화합물 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(7a)은 US2011/87021에 기재된 방법에 따라 제조했다. MS-ESI (m/z): 171 [M + 1]⁺.

[188] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7)

[189] 표제 화합물 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7)는 3급-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(4b)를 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(7a)으로 대체시켜 화합물 4f의 합성 방법에 따라 제조했다. MS-ESI (m/z): 536 [M + 1]⁺.

실시예 8

[190] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-(메틸-d ₃ )피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(8)

[191] DMF(242mL) 중의 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4)(3.05g, 5.7mmol) 및 K₂CO₃(0.79g, 5.7mmol)의 현탁액에 요오도메탄-d₃(1.3g, 9.0mmol)을 분량으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 Na₂CO₃(100mL)를 첨가한 다음, (BOC)₂O(3.0g, 13.8mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(1.8L)을 첨가했다. 생성되는 혼합물 을 EtOAC(10 x 500mL)로 추출시켰다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 98:1:1 내지 84:15:1 DCM/메탄올/암모니아의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-(메틸-d₃)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(8)을 수득했다. MS-ESI(m/z): 552 [M + 1]⁺.

참조 화합물 1

[192] 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일 아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 참조 화합물 1 )

[193] 참조 화합물 1이 개시되고, WO 2015/180642의 39 및 40페이지에 개요된 본질적으로 동일한 절차에 따라 제조했다.

세포 증식 검정

[194] MTS 시험 키트는 프로메가(Promega)로부터 구입하였다. DMEM, 태아 소 혈청 및 페니실린-스트렙토마이신은 집코(Gibco)로부터 구입하였다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 시그마(Sigma)로부터 구입하였다.

[195] 화합물이 세포에서 CDK4/6의 활성을 억제할 수 있는지를 조사하기 위해, BE2C(ATCC^® 번호: CRL-2268 번호) 또는 JEKO-1(ATCC^® 번호 : CRL-3006 ) 세포를 사용하는 기전-기반 검정을 개발했다. 검정에서, CDK4/6의 억제는 BE2C 또는 JEKO-1 세포 세포 증식의 억제에 의해 검출되었다. BE2C 또는 JEKO-1 세포 세포 를 배양 플라스크에서 DMEM + 10% 소 태아 혈청에서 40-80%의 컨플루언시로 배양했다. 세포를 수집하고, 목적하는 세포 밀도(BE2C: 3000 세포/웰, JEKO-1: 30000 세포/웰)에서 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 부착시키기 위해 5% CO₂와 함께 밤새 배양했다. 화합물을 플레이트에 첨가하고, 최종 화합물 농도는 10000, 3333, 1111, 270, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5nM이었다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂와 함께 48시간 동안 둔다. 배지를 제거한 후, 20μl MTS/100μl의 배지 혼합물 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 정확히 2시간 동안 배양했다. 웰당 25μl의 10% SDS를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 490nm 및 650nm(기준 파장)에서 흡광도를 측정한다. IC₅₀은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0을 사용하여 계산했다.

[196] 상기한 바와 같이 제조된 선택 화합물은 본원에 기재된 생물학적 절차에 따라 검정했다. 결과는 표 1에 제시되었다. "+++"는 약 10nM 초과 내지 약 100nM 사이의 IC₅₀ 값을 나타낸다. "++"는 약 100nM 초과 내지 약 1μM 사이의 IC₅₀ 값을 나타낸다. "+"는 1μM 초과의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

[표 1]

COLO205 이종 이식 종양의 종양 성장 억제

[197] COLO205 세포는 5% CO₂배양기에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI-1640 배지로 배양했다. 대수 성장 단계 세포를 수집하였다. COLO205 세포(200μL PBS 중의 5 x 10⁶)를 왼쪽 측면 영역에 피하 이식하고, 종양 성장을 모니터링하였다. 종양 용적(V)은 다음 식: V = 1/2 x l x w²을 사용하여 종양의 길이(l)와 폭(w)을 추정했다. 평균 종양 크기가 100-200mm³일 때 치료를 개시했다.

[198] 투여량 및 투여 섭생은 표 2에 제시했다. 종양 용적 및 마우스 중량은 매주 2 내지 3회 측정했다.

[표 2]

[199] 약물 효능은 종양 성장 억제(TGI) 및 T/C 비율로서 평가했다. TGI는 (1-T/C) x 100%로서 정의되고, 여기서 T/C(%)는 처리된 그룹 및 대조군의 평균 종량 용적의 변화율을 나타냈다. COLO205 종양 용적에 대한 실시예의 효과는 표 3에 제시했다.

[표 3]

개의 약동학적 특성

[200] 각 시험 화합물은 물 중 0.5% 메틸셀룰로스(400cP, w/v)에 현탁시켰다.

[201] 수컷 비글 개 그룹에게 3mg/kg의 투여량으로 시험 화합물을 경구 투여했다. 투여 후, 혈액 샘플을 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 및 24.0시간의 시점에서 수집하였다. 표준 곡선을 적절한 범위의 샘플 농도에 기초하여 플롯팅하고, 혈장 샘플 중의 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약동학적 파라미터를 Phoenix WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의해 비구획화 방법을 사용하여 약물 농도-시간 곡선에 따라 계산하였다.

[202] 결과는 표 4에 제시했다.

[표 4]

[203] 결과는, 본원에 개시된 화합물이 참조 화합물 1보다 훨씬 더 긴 T_1/2 및 양호한 AUC를 갖는다는 것을 입증했다.

Claims

화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
[화학식 II]

상기 화학식 II에서,
Q는
이고;
R¹은, R^X로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된, 피페라지닐 및 피페리디닐로부터 선택되고;
R²는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R⁴는 수소 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
R⁵는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^X는, R^Y로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환된, 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^Y는 할로겐, OH, CN, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알콕시알킬, C_1-6알킬티오, C_1-6 알킬아미노, 및 디(C_1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 각각의 R^Y가 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, R^Y가 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 사이클로펜틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R³ 및 R⁴가 독립적으로 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R⁵가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(4-(메틸-d₃)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 임의로 제2 치료제를 포함하는, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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