KR20100012031A - 중수소화된 모르폴리닐 화합물 - Google Patents

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로즈 에이. 페르시쉐티
스콧 엘. 하베슨
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콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 신규의 중수소화된 모르폴리닐 화합물 및 이의 유도체, 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 5HT4 세로토닌 수용체 작용제의 투여에 의해 유리하게 치료되는 질환 및 병태를 치료하는 방법에 있어서의 이러한 조성물의 용도를 제공한다.

Description

중수소화된 모르폴리닐 화합물{DEUTERATED MORPHOLINYL COMPOUNDS}
관련출원의 상호참조
본 출원은, 그의 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있는 것으로, 35 U.S.C. §119하에 2007년 4월 19일 출원된 미국 가 출원 제60/912,807호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 신규의 치환된 모르폴리닐 화합물 및 이의 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 5HT4 세로토닌 수용체 작용제의 투여에 의해 유리하게 치료되는 질환 및 병태를 치료하는 방법에서의 그러한 조성물의 용도를 제공한다.
모사프리드(Mosapride)는 가스모틴(Gasmotin)®으로서 공지되어 있으며, 화학명 (+/-)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[4-플루오로벤질)-모르폴리노-2-일메틸]벤즈아미드 시트레이트 디하이드레이트로 알려져 있다.
모사프리드는 위장 신경총에서 세로토닌-5-HT4 수용체를 자극하는데, 이는 아세틸콜린의 방출을 증가시켜 결과적으로 위장 운동성 및 위 배출(gastric emptying)을 향상시킨다.
모사프리드는 현재 극동에서 가슴쓰림(heartburn); 구역; 구토; 및 위식도 역류 질환(GERD, gastroesophageal reflux disease)을 비롯한 만성 위염과 관련이 있는 위장 증상의 치료용으로 승인되어 있다. 모사프리드는 또한 GI 덤핑 증후군(dumping syndrome) 또는 위절제후 증후군의 치료를 위한 제2상 임상시험에 있다. 파킨슨 질환을 가진 환자에서 변비를 치료하기 위해; 2형 당뇨병을 가진 환자를 치료하여 인슐린 작용을 개선하기 위해; 위마비를 가진 환자를 치료하기 위해; 및 아편제-유도 호흡 저하를 가진 환자를 치료하기 위해 모사프리드를 사용하는 추가의 임상적 연구가 개시되고 있다.
모사프리드의 유리한 활성에도 불구하고, 전술한 질환 및 병태를 치료하는 신규한 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
정의
용어 "개선하다" 및 "치료하다"는 상호교환적으로 사용되며, 치료학적 및/또는 예방학적 치료 둘 다를 포함한다. 용어 둘 다는 질환(예를 들어 본원에 개시된 질환 또는 장애)의 발달 또는 진행을 감소시키거나 억제시키거나 약화시키거나 감쇄시키거나 정지시키거나 안정화시키는 것을 의미한다.
"질환"은 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다.
합성에 사용된 화학적 물질의 기원에 따라 합성 화합물 내에서 자연 동위원소 존재비(natural isotopic abundance)의 약간의 변화가 발생될 수 있을 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 모사프리드의 제제는 고유하게 소량의 중수소화된 동위이성질체(isotopologue)를 함유할 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연에 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 본 발명 화합물의 안정한 동위원소 치환도와 비교할 때 적고 중요하지 않다. 예를 들어 문헌[Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725]을 참고할 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정의 위치가 중수소를 지니는 것으로 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소 존재비는 0.015%인 자연 중수소 존재비보다 실질적으로 크다. 중수소를 지니는 것으로 지정된 위치는 전형적으로 그러한 화합물내에서 중수소로 지정된 각각의 원자에서 3000 이상(45% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 인자(isotopic enrichement factor)를 지닌다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 인자"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비 및 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 3500 이상(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상(60%의 중수소 혼입), 4500 이상(67.5%의 중수소 혼입), 5000 이상(75%의 중수소 혼입), 5500 이상(82.5%의 중수소 혼입), 6000 이상(90%의 중수소 혼입), 6333.3 이상(95%의 중수소 혼입), 6466.7 이상(97%의 중수소 혼입), 6600 이상(99%의 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상(99.5%의 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 지닌다.
본 발명의 화합물에서, 특정의 동위원소로서 특별히 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 특별히 "H" 또는 "수소"로 지정되는 경우, 그 위치는 그의 자연 존재비의 동위원소 조성을 지니는 것으로 이해된다.
용어 "동위이성질체"는 하나 이상의 위치에서, 동위원소 조성, 예를 들면 H 대 D를 제외한 본 발명의 특정 화합물과 동일한 화학적 구조식 및 화학식을 가진 종을 말한다. 따라서, 동위이성질체는 그의 동위원소 조성에 있어서 본 발명의 특정 화합물과는 상이하다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 또한 그 화합물의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기, 이를 테면 아미노 작용기 사이에서 또는 염기와 화합물의 산성 기, 이를 테면 카르복실 작용기 사이에서 형성된다. 다른 구체예에 따르면, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 의학적 판단 영역내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익 대 위험 비율이 적당하다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 카운터이온"은 수용자에게 투여시 염으로부터 방출될 때 비독성인 염의 이온성 부분이다.
약제학적으로 허용되는 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 산으로는 무기산, 이를 테면 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 이를 테면 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련된 무기 및 유기산이 포함된다. 따라서, 이러한 약제학적으로 허용되는 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 다른 염이 포함된다. 하나의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 무기산, 이를 테면 염산 및 브롬화수소산에 의해 형성된 것들 및 특히 유기산, 이를 테면 말레산에 의해 형성된 것들이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매, 이를 테면 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄 또는 2-프로판올 등을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 중수소 치환 또는 다른 방법의 결과로서 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 그 자체로, 본 발명의 화합물은 개별 거울상이성질체로 존재할 수 있거나 또는 두 거울상이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 및 또 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 없는 각 개별 입체이성질체를 둘 다 포함할 것이다. 본원에 사용된 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재하거나, "X"% 미만(여기서, X는 0에서 100까지의 수이고, 0과 100을 포함함)의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별 거울상이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체에 실시가능하게 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "안정한 화합물"은 이의 제조를 가능하게 하는데 충분한 안정성을 지니며 그리고 본원에 상세히 기재된 목적(예, 치료학적 제품으로의 제형화, 치료학적 화합물의 제조에 사용되는 중간체, 분리가능하거나 또는 저장가능가능한 중간체 화합물, 치료제에 반응하는 질환 또는 병태의 치료)에 유용할 정도로 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
"D"는 중수소를 말한다.
"입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다를 말한다.
약어 "RT"는 실온은 의미한다.
약어 "hr" 또는 "h"는 시간(들)을 의미한다.
약어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 변수는 일반적으로 언급될 수 있거나(예를 들어 "각각의 R"), 구체적으로 언급될 수 있거나, 특수적으로 언급될 수 있다(예를 들어 R1, R2, R3 등). 달리 표시하지 않는 한, 변수가 일반적으로 언급되는 경우, 변수는 그 특정 변수의 모든 구체적인 구체예를 포함하는 것을 의미한다.
치료학적 화합물
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 A]
Figure 112009071109517-PCT00001
상기 식에서,
R1은 에틸이고, 여기서 1 내지 5 개의 수소 원자는 중수소에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 H 및 D 중에서 선택되고;
하나 이상의 R은 중수소 원자를 포함한다.
화학식 A의 특정 구체예에서,
a) R1은 -CH2CH3, -CH2CD3, -CD2CH3 및 -CD2CD3 중에서 선택되거나;
b) 각각의 R2는 동일하거나;
c) 각각의 R3는 동일하거나;
d) 각각의 R4는 동일하다.
보다 구체적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물은 상기 a) 내지 d) 중 둘 이상에서 설명한 특징을 가진다.
다른 구체적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물에서 각각의 R4는 중수소이다. 보다 더 구체적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물에서 각각의 R4는 중수소이고, 화합물은 상기 a) 내지 c) 중 하나 이상에서 설명한 특징을 가진다.
화학식 A의 더욱더 구체적인 구체예는 하기 화합물이다:
Figure 112009071109517-PCT00002
대안적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물에서 각각의 R4는 수소이고, 화합물은 하기 화학식 (I)를 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure 112009071109517-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -CHnD(2-n)-CHmD(3-m)이고;
n은 0, 1 및 2 중에서 선택되며;
m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고;
각각의 R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 D 중에서 선택되며;
하나 이상의 R은 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 하나의 구체예에서, R1은 -CD2-CHmD(3-m)이다.
화학식 I의 다른 구체예에서, m은 0 내지 3 중에서 선택된다. 화학식 I의 보다 구체적인 구체예에서, m은 0이다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, R2a 및 R2b는 동시에 H 또는 D이고; R3a 및 R3b는 동시에 H 또는 D이다. 화학식 I의 보다 더 구체적인 구체예에서, R2a 및 R2b는 동시에 D이다. 화학식 I의 또 다른 구체적인 구체예에서, R3a 및 R3b는 동시에 D이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 중 임의의 하나로부터 선택된다:
[표 1] 화학식 I의 구체적인 화합물
Figure 112009071109517-PCT00004
보다 더 구체적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
Figure 112009071109517-PCT00005
다른 구체예에서, 상기 설명된 구체예 중 임의의 것에서 중수소로서 지정되지 않은 임의의 원자는 그의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.
다른 구체예 세트에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물은 분리되거나 정제되며, 예를 들어, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물은 각각 존재하는 화학식 A 또는 화학식 I의 동위이성질체의 총량 중 적어도 50 중량%(예를 들어 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5% 또는 99.9%)로 존재한다. 따라서, 일부 구체예에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 화합물의 동위이성질체의 분포를 포함할 수 있고, 단 동위이성질체의 50 중량% 이상은 열거된 화합물이다.
중수소를 지니는 것으로 지정된 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물에서 임의의 위치는 45% 이상(예를 들어 52.5% 이상, 60% 이상, 67.5% 이상, 75% 이상, 82.5% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 99% 이상 또는 99.5% 이상)의 최소 중수소 혼입을 가진다. 따라서, 일부 구체예에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 화합물의 동위이성질체의 분포를 포함할 수 있고, 단 동위이성질체 중 적어도 45 중량%는 지정된 위치(들)에 D를 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물은 "화합물의 다른 동위이성질체를 실질적으로 함유하지 않으며", 예를 들어 50% 미만, 25% 미만, 10 % 미만, 5% 미만, 2 % 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 다른 동위이성질체가 존재한다.
화학식 A 또는 화학식 I의 화합물의 합성은 통상의 기술을 가진 합성 화학자들에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 예를 들어 EP243959에 적절한 방법 및 중간체가 개시되어 있다.
이러한 방법은 상응하는 중수소화되고 임의로 다른 동위원소 함유된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 수행함으로써 본원에 개시된 화합물을 합성할 수 있거나, 동위원소 원자를 화학적 구조에 도입하기 위해 당업계에 알려진 표준 합성 프로토콜을 실시함으로써 수행할 수 있다.
전통적인 저널이든 인터넷을 통해서만 입수가능하든 각각의 특허, 특허출원 및 공개공보는 그들의 전체가 참고 인용된다.
예시적인 합성
화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 합성하는 편리한 방법이 반응식 Ia-III에 도시되어 있다.
반응식 Ia. 중간체 XIII의 합성
Figure 112009071109517-PCT00006
반응식 Ia에 도시된 바와 같이, 메틸-4-아세틸아미노-2-하이드록시벤조에이트(X)는 KOtBu의 존재하에 적절히 중수소화된 에틸 요오다이드를 사용하여 XI로 전환시킨다. XI를 NCS로 염소화시켜 XII를 제공한 다음 이를 알칼리 가수분해시켜 XIII를 생성한다.
반응식 Ib. 중간체 XVI의 합성.
Figure 112009071109517-PCT00007
반응식 Ib에 도시된 바와 같이, XIV를 XV와 반응시키고 진한 H2SO4로 처리하여 XVI를 제공한다.
반응식 Ic. 화합물 XVII의 합성(화학식 I; R 2a , R 2b , R 3a , R 3b = H)
Figure 112009071109517-PCT00008
반응식 Ic에 도시된 바와 같이, CHCl3 중에서 트리에틸아민 및 에틸클로로 포르메이트를 사용하여 XVI에 XIII을 커플링시켜 목적하는 화합물 (XVII)를 제공한다. 예를 들어, 문헌[Kato, S et al, J Med Chem, 1991, 34(2): 616; 및 Kato, S et al, J Med Chem 1990, 33(5): 1406]을 참고할 수 있다.
반응식 II. 화합물 XXVII의 합성(화학식 I; R 2a , R 2b = D; R 3a , R 3b = H)
Figure 112009071109517-PCT00009
Figure 112009071109517-PCT00010
Figure 112009071109517-PCT00011
화합물 XVIII를 BD3 THF로 처리하고 환원 후 중수소화된 아세트산으로 켄칭하여 XIX를 제공한다. 트리페닐포스핀/CBr4로 처리하여 XX를 제공한다. 이어, 브로마이드 부가물(XX)을 NaI/K2CO3/에탄올아민과 반응시켜 XXI를 생성한다. 이어, 화합물 XXI를 에피클로로하이드린과 반응시켜 화합물 XXII를 생성한 다음, 농축 H2SO4로 처리하여 모르폴리노 유도체(XXIII)를 제공한다. 그후, 화합물 XXIII를 NaI/K2CO3/NaN3과의 반응에 의해 아지드 유도체(XXIV)로 전환시킨다. 화합물 XXIV의 비트라이드(비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 환원을 통해 XXV를 제공한다. CH2Cl2 중에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드(WSC)에 의해 화합물 XXV를 화합물 XIII에 커플링하여 목적하는 생성물(XXVII)을 제공한다. 예를 들어, 문헌[Morie, T et al, J Chem Pharm Bull 1994, 42(4): 877]을 참고할 수 있다..
반응식 III. 화합물 XL의 합성(화학식 I; R 2a , R 2b = H, R 3a , R 3b = D)
Figure 112009071109517-PCT00012
Figure 112009071109517-PCT00013
Figure 112009071109517-PCT00014
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80℃에서 화합물 XXVIII를 디벤질아민 XXIX와 반응시켜 알코올 XXX를 제공한다. 화합물 XXX를 환류하는 농축 HCl로 처리하여 아민 XXXI를 제공한다. 아민 XXXI를 CHCl3 중에서 클로로아세틸 클로라이드로 아실화하여 화합물 XXXII를 제공한 다음, 환류하는 에탄올 중에서 KOtBu로 처리후 폐환시켜 모르폴린 유도체 XXXIII를 제공한다. 에탄올 중에서 펄만 촉매(Pearlman's catalyst)[Pd(OH)2]를 사용하여 화합물 XXXIII를 수소화시킴으로써 화합물 XXXIV를 제공한다. 일차 아민의 Boc 보호에 의해 화합물 XXXV를 제공한 다음, 환류하는 THF 중에서 BD3 (CH3)2S에 의한 처리를 통해 화합물 XXXVI로 환원시킨다. 환원후, 이어 화합물 XXXVI를 4-플루오로벤질 브로마이드 및 NaI/K2CO3/DMF와 반응시켜 화합물 XXXVII를 제공한 다음 탈보호시켜 화합물 XXXVIII를 제공한다. 이어, 화합물 XXXVIII 및 XXXIX를 카보닐 디이미다졸(CDI)의 사용을 통해 커플링시켜 목적하는 생성물 (XL)를 제공한다. 대안으로, 화합물 XXXVI를 화합물 XX 및 NaI/K2CO3/DMF와 반응시켜 XXXVII의 사중수소화된 형상을 제공할 수 있고, 이어 이것은 반응식 3에서 대안적인 중간체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Kato, S et al, Chem Pharm Bull 1995, 43(4):699]을 참고할 수 있다.
상기 나타낸 특정의 접근법 및 화합물은 제한시키고자 의도된 것은 아니다. 본원의 반응식에서 화학 구조식은, 동일한 변수 명칭(즉, R1, R2a, R2b, R3a, R3b)에 의해 식별되든 그렇지 않든 간에, 본원의 화합물의 화학식에서 상응하는 위치의 화학 기의 정의(부분, 원자 등)에 적합하게 정의되는 변수를 설명한다. 또 다른 화합물의 합성에 사용하기 위한 화합물의 구조식에서 화학 기의 적합성은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본원의 반응식에 명백히 나타내지 않은 경로 내의 것들을 비롯한, 화학식 A 및 화학식 I의 화합물 및 이들의 합성 전구체를 합성하는 추가의 방법은 당업계의 화학자의 방법 내에 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형법 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 그의 후속판]에 개시된 것들이 포함된다.
본 발명에 의해 고려된 치환기와 변수의 조합은 단지 안정한 화합물을 결과적으로 형성하는 것들이다.
조성물
본 발명은 또한 유효량의 화학식 A 또는 화학식 I(예를 들어, 본원의 형태 중 어느 것을 포함)의 화합물, 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 허용되는 담체를 포함하는 발열원-무함유 조성물(pyrogen-free composition)을 제공한다. 바람직하게도, 본 발명의 조성물은 약제학적 용도("약제학적 조성물")를 위해 제형화되며, 여기서 담체는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용가능하다는 측면에서 "허용되는"이어야 하 하며, 약제학적으로 허용되는 담체의 경우 의약에 사용된 양으로 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 운반체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 이를 테면 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 이를 테면 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 이를 테면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및 울 지방(wool fat)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
필요한 경우, 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용효율을 증가시킬 수 있다. 하나의 방법은 제형화에 지질 부형제를 사용하는 방법이 포함된다. 문헌["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; and "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006]을 참고할 수 있다.
생체이용효율을 증가시키는 또 다른 공지된 방법은 폴록사머, 이를 테면 LUTROLTM 및 PLURONICTM(BASF 코포레이션), 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체와 함께 임의로 제형화된 무정형 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 방법이다. 미국 특허 제7,014,866호; 및 미국 특허 출원 공개 제20060094744호 및 제20060079502호를 참고할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물로는 경구, 직장, 국소(구강 및 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 적합한 것들이 포함된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 제형의 화합물은 경피적으로 투여된다(예를 들어, 경피 패치 또는 전리요법(iontophoretic) 기술을 사용하여). 다른 제형들은 단위 투여형(unit dosage form), 예를 들어 정제, 및 서방성 캡슐제, 및 리포좀으로 통상적으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)]을 참고할 수 있다.
이러한 제제화 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분들을 투여하고자 하는 분자와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분들을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 제품으로 형상화시킴으로써 제조된다.
특정의 구체예에서, 화합물은 경구적으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 샤세트제(sachet) 또는 정제와 같은 개별 단위(discrete unit); 산제 또는 과립제; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유 형태의 액체 에멀젼; 유중수 형태의 액체 에멀젼; 리포좀내 팩킹된 형태; 및 볼루스 등으로 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제가 이러한 현탁액을 함유하는데 유용할 수 있으며, 상기 캡슐제는 화합물의 흡수율을 유리하게 증가시킬 수 있다.
경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 활택제, 이를 테면 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 함께 혼합된다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물로는 향미 기제, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 성분들을 포함하는 로젠지제; 및 불활성 기제, 이를 테면 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정제(pastille)가 포함된다.
비경구 투여에 적합한 조성물로는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액이 포함된다. 제형은 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 무균성 액체 담체, 예를 들어 주사용 수의 첨가만을 필요로 동결건조된(냉동건조된) 상태로 저장될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 무균성 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사 용액은 예를 들어 주사가능한 무균성 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(이를 테면 Tween 80) 및현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기한 주사가능한 무균성 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 무균성 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용가능한 허용되는 담체 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성 비휘발성 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁용 매질로 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성의 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 온화한 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 이를 테면 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 오일과 같은 지방산, 이를 테면 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능한 용액 또는 현탁액의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 활성 성분이 방출되도록 직장에서 용융되는 적합한 비자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 비스왁스 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용효율을 개선시키는 흡수촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어 알렉자 몰레큘러 딜리버리 코포레이션(Alexza Molecular Delivery Corporation)에게 양도된 라비노위츠 제이디(Rabinowitz JD) 및 자파로니 에이시(Zaffaroni AC)의 미국 특허 제6,803,031호를 참고할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부로의 국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로서 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 담체로는 광유, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 대안으로, 상기 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질알코올 및 물이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관내로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적인 경피 패치 및 전리요법 투여가 또한 본 발명에 포함된다.
해당 치료제의 적용은 관심있는 부위에 투여되도록 국소적일 수 있다. 해당 조성물을 관심 부위에 제공하기 위해 다양한 기술, 이를 테면 주사, 카테터, 트로카(trocars), 프로젝틸(projectile), 플루로닉젤(pluronic gel), 스텐트(stent), 서방성 약물 중합체 또는 내부 접근을 위해 제공되는 다른 장치가 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물이, 이식가능한 의료 장치, 이를 테면 인공 삽입물, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조 방법이 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 개시되어 있다. 이러한 코팅은 전형적으로 생체적합성 고분자 물질, 이를 테면 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 상기 코팅은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위해, 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들 조합물의 적합한 톱코트에 의해 임의로 추가 피복될 수 있다. 침습성 장치에 대한 코팅은, 본원에 정의된 용어와 같이, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 운반체의 정의에 포함되어야 한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 의료 장치를 상기 개시된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 이식가능한 의료 장치를 코팅하는 방법을 제공한다. 장치의 코팅이 포유동물로의 이식전에 이루어질 것임이 당업자에게 명백할 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 이식가능한 약물 방출 장치를 이식하는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치로는 생분해성 중합체 캡슐제 또는 불릿(bullet), 비생분해성의 확산성 중합체 캡슐제 및 생분해성 중합체 웨이퍼가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물이 치료적으로 활성이 되도록 하는, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 의료 장치를 제공한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물이, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물이 주사되거나 이들을 함유하는 이식가능한 약물 방출 장치로부터 방출되어 치료적으로 활성이 되도록 하는, 상기한 이식가능한 약물 방출 장치를 제공한다.
기관 또는 조직이 환자로부터 제거되어 접근가능한 경우, 상기한 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 매질 중에 침지될 수 있고; 본 발명의 조성물은 기관 위에 도포될 수 있거나, 본 발명의 조성물은 임의의 다른 통상의 방법으로 적용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 이러한 제2 치료제는 모사프리드와 동일한 작용 메카니즘을 가진 화합물과 함께 투여될 때 유리한 특성을 가지거나 그러한 특성을 입증하는 임의의 화합물 또는 치료제 중에서 선택될 수 있다. 이러한 약제로는 US2005239845호, US6,676,933호 및 WO2006011159호에 개시된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는, 모사프리드와 병용시 유용한 것으로 지적된 것들이 포함된다.
바람직하게도, 제2 치료제는 만성 위염; 가슴쓰림; 구역과 구토; GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군; 십이지장 궤양; 위궤양 질환; 반응성 저하 GERD; 미란성 식도염; 병리학적 위장 과분비성 질환(pathological gastrointestinal hypersecretory disease); 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger Ellison Syndrome); 식도 장애; 과산성 소화불량; 파킨슨 질환 유도 변비; 2형 당뇨병; 및 위마비 중에서 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약제이다.
하나의 구체예에서, 제2 치료제는 양성자 펌프 억제제, 이를 테면 판토프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 오메프라졸 및 라베프라졸; H2 길항제, 이를 테면 파모티딘; 항팽만제(anti-flatulent), 이를 테면 메틸폴리실록산 및 시메티콘; 및 판크레아틴 중에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 상기-개시된 제2 치료제 중 하나 이상의 별도의 투여형(separate dosge form)을 제공하며, 여기서 화합물 및 제2 치료제는 서로 회합된다. 본원에 사용된 용어 "서로 회합된다"는 별도의 투여형이 함께 판매 및 투여되도록(연속적으로 또는 동시적으로, 서로 24 시간 이내에) 의도된 것임을 쉽게 이해할 수 있도록 별도의 투여형이 함께 포장되어 있거나 달리 서로 부착되어 있음을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은, 적절한 투약 섭생으로 투여될 때, 치료 중 장애의 중증도, 지속 기간 또는 진행을 감소시키거나 개선하거나, 치료 중 장애의 발달을 예방하거나 치료 중 장애의 퇴행을 유발하거나 또 다른 치료법의 예방학적 또는 치료학적 효과를 향상시키거나 개선시키기에 충분한 양을 의미한다.
동물 및 인간에 대한 투여의 상관관계(체표면 제곱미터 당 밀리그램에 기초한)가 문헌[Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219]에 개시되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들어 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 약 5-10 mg/kg/평균 성인; 1-50 mg/kg/평균 성인; 또는 0.1-0.75 mg/kg/평균 성인의 범위 이내일 수 있다.
유효량은 또한 당업자에게 인지된 바와 같이 치료 중 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 성별, 연령 및 전신 건강 상태, 부형제의 사용, 다른 약물의 사용과 같은 다른 치료법과의 동시-사용 가능성, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있을 것이다. 예를 들어, 유효량을 선택하기 위한 가이드라인은 모사프리드에 대한 처방 정보를 참조하여 결정할 수 있다.
제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 경우, 제2 치료제의 유효량은 일반적으로 그 약물만을 사용하는 단일 요법 섭생에서 일반적으로 사용된 용량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 그 유효량은 일반적인 단일 요법 용량의 약 70% 내지 100%이다. 제2 치료제의 일반적인 단일 요법 용량은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]을 참고할 수 있으며, 상기 참고 문헌은 각각 그들의 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.
상기한 제2 치료제의 일부는 본 발명의 화합물과 함께 상승적으로 작용할 것임이 예상된다. 이와 같이 작용하는 경우, 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효량은 단일 요법에서 필요로 하는 용량보다 감소될 수 있을 것이다. 이는 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제의 독성 부작용을 최소화시키는 이점; 효능을 상승적으로 개선시키는 이점; 투여 또는 사용시 용이성을 개선시키고/시키는 이점; 화합물 제제 또는 제형의 전반적인 소비를 감소시킨다는 이점을 지닌다.
치료 방법
하나의 구체예에서, 본 발명은 세포를 하나 이상의 본원에 개시된 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 세포에서 5HT4 세로토닌 수용체 작용제의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 모사프리드에 의해 유리하게 치료되는 질환을 앓고 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 당업계에 널리 알려져 있으며, 제한되지 않지만 다음의 특허 및 공개된 출원 EP243959호; US2005239845호; 및 WO2005004865호에 개시되어 있다.
하나의 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군, 파킨슨 질환을 가진 환자의 변비; 위마비, 및 2형 당뇨병을 지진 환자의 질병; 만성 위염, 가슴쓰림, 구역과 구토, 및 위식도 역류 질환(GERD) 중에서 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는데 사용된다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 만성 위염, 가슴쓰림, 구역과 구토, 및 위식도 역류 질환(GERD) 중에서 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는데 사용된다.
본원에 개시된 방법은 또한 환자에게 특정의 치료가 필요한 것으로서 식별된 방법들을 포함한다. 환자에게 이러한 치료가 필요한 지를 식별하는 것은 환자, 건강관리 전문가의 판단으로 이루어질 수 있으며, 주관적(예를 들어 견해) 또는 객관적(예를 들어 시험 또는 진단법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기한 치료 방법 중 하나는 환자에게 하나 이상의 제2 치료제를 동시 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제2 치료제의 선택은 모사프리드와 동시 투여에 유용한 것으로 알려진 임의의 제2 치료제로부터 이루어질 수 있다. 제2 치료제의 선택은 또한 치료하고자 하는 특정 질환 또는 병태에 따라 좌우된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 제2 치료제의 예는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 병용 조성물에 대해 상기 설명된 것들이다.
특히, 본 발명의 병용 치료법은 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물, 그리고 양성자 펌프 억제제, 이를 테면 판토프라졸, 오메프라졸 및 라베프라졸; H2 길항제, 이를 테면 파모티딘; 항팽만제, 이를 테면 메틸폴리실록산 및 시메티콘; 및 판크레아틴 중에서 선택된 제2 치료제를 동시 투여하는 단계를 포함하여, 위장 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 제2 치료제가 단일 투여형의 일부로서(이를 테면 상기 개시된 바와 같이 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물) 또는 별도의 다중 투여형으로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안으로, 추가적인 약제는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 투여와 연속으로, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 다 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 둘 다를 포함하는 본 발명의 조성물의 환자에의 투여는 치료 과정 동안 다른 시점에서 환자에 대한 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 별도 투여를 배제하지 않는다.
이들 제2 치료제의 유효량은 당업자들에게 널리 알려져 있으며, 투여에 대한 가이드라인은 본원에 언급된 특허 및 공개된 특허출원에서 뿐만 아니라 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)] 및 다른 의학 텍스트에서 찾아볼 수 있다. 그러나, 제2 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 숙련된 당업자의 범위 내에서 충분히 가능하다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 제2 치료제가 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량 보다 적다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 그의 유효량 보다 적다. 이러한 방식으로, 고 용량의 약물과 관련된 원치않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 이점(개선된 투여 섭생 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하나 이에 한정되지 않음)이 당업자에게 명백할 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명한 질환, 장애 또는 증상을 지닌 환자에서 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 단일 조성물로서 또는 별도 투여형으로서 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 단독으로 사용하거나 상술한 제2 치료제를 하나 이상 함께 사용하는 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 질환, 장애 또는 증상을 지닌 환자에서 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물이다.
실시예 1. 4-플루오로벤즈(알데하이드-d 1 )( 12 )의 합성. 하기 반응식 IV에 따라 중간체 12를 제조하였다. 합성에 대한 상세사항이 아래 설명된다:
반응식 IV: 중간체 12의 합성
Figure 112009071109517-PCT00017
(4-플루오로페닐)메탄올-d 2 (11)의 합성. 78℃에서 THF(10 mL) 중 LAD(0.272 g, 6.5 밀리몰, 1 당량)의 현탁액에 교반하면서 메틸 4-플루오로벤조에이트 10(1.00 g, 6.5 밀리몰)을 첨가하였다. 78℃에서 1 시간 교반한 후, MgSO4·7H2O의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 진공중에서 농축하여 백색 고체로서 11을 수득하였다(0.565 g).
4-플루오로벤즈(알데하이드-d 1 )(12)의 합성. DCM(15 mL) 중 알코올 11(0.565 g, 4.4 밀리몰)의 현탁액에 Dess-Martin 퍼요오디난(2.805 g, 6.6 밀리몰, 1.5 당량)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 NaHCO3 포화 용액(15 mL) 이어 Na2S2O3 포화 용액(15 mL)으로 세척하였다. 수성층을 모아 DCM(15 mL)으로 추출하고 유기층을 모아 감압하에 농축시킨 다음 고진공하에 추가로 건조시켜 알데하이드 12(1.63 mg)를 수득하였다.
실시예 2. 4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -벤즈(알데하이드-d 1 ) (16) 의 합성. 하기 반응식 V에 도시된 바와 같이 중간체 16을 제조하였다. 합성의 상세사항이 아래 설명된다.
반응식 V: 중간체 16의 합성.
Figure 112009071109517-PCT00018
메틸 (4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -페닐)메탄올-d 2 (15)의 합성. CH3OH(30 mL) 중 산 염소화물 13(3.00 g, 18.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 진공중에서 농축하여 메틸 에스테르 14(3.3 g, 20.9 밀리몰)를 제공하였다. THF(30 mL) 중 LAD(0.964 g, 23.0 밀리몰, 1.2 당량)의 슬러리를 교반하고 78℃로 냉각시킨 후 에스테르 14를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 964 ㎕ H2O, 이어 964 ㎕ 15% NaOH 및 마지막으로 2.892 mL H2O의 적가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 침전을 여과에 의해 제거하고 THF로 세척하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 생성물 15(2.13 g)를 수득하였다.
4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -벤즈(알데하이드-d 1 )(16)의 합성. DCM(30 mL) 중 알코올 15(2.13 g, 16.1 밀리몰)의 용액에 Dess-Martin 퍼요오디난(10.25 g, 24.2 밀리몰, 1.5 당량)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반한 다음 NaHCO3 포화 용액 및 NaS2O3 포화 용액으로 연속 세척하였다. 수성층을 모아 DCM(30 mL)으로 추출한 다음 유기층을 모아 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 알데하이드 16(120 mg)를 수득하였다.
실시예 3. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-(모르폴린-2-일메틸)벤즈아미드 (21) 의 합성. 하기 반응식 VI에 도시된 바와 같이 중간체 21을 제조하였다. 합성의 상세사항이 아래 설명된다.
반응식 VI: 중간체 21의 합성.
Figure 112009071109517-PCT00019
Figure 112009071109517-PCT00020
Figure 112009071109517-PCT00021
4-아미노-2-에톡시-N-(모르폴린-2-일메틸)벤즈아미드(18)의 합성. EtOH(75 mL) 중 상업적으로 입수가능한 벤즈아미드 17(3.00 g, 7.1 밀리몰)의 현탁액을 N2로 정화시킨 다음 Pd/C(38 mg, 0.35 5 밀리몰, 0.05 당량)를 첨가하였다. N2 대기를 배기하고 H2로 대체시킨 다음 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 불완전 전환 때문에, 추가의 Pd/C(800 mg)를 플라스크에 첨가하고, H2하에 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 그후, 불완전 전환 때문에, 아세트산(6 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 H2하에 50℃에서 밤새 계속 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공중에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 물에 용해시킨 다음 10% NaOH를 첨가하여 염기화시켰다. 생성된 침전을 여과하고 H2O로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 생성물 18(1.78 g)을 수득하였다.
4-아세트아미도-N-((4-아세틸모르폴린-2-일)메틸)-2-에톡시벤즈아미드(19)의 합성. CHCl3(12.5 mL) 및 CH3OH(50 mL) 중 18(1.20 g, 4.3 밀리몰)의 용액에 아세트산 무수물(0.897 mL, 9.5 밀리몰, 2.21 당량)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공중에서 제거하고, 생성된 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. 유기 용액을 10% NaOH, 물 이어 염수로 연속 세척한 다음 감압하에 농축하여 백색 고체로서 19(1.78 g)를 수득하였다.
4-아세트아미도-N-((4-아세틸모르폴린-2-일)메틸)-5-클로로-2-에톡시벤즈아미드(20)의 합성. DMF(30 mL) 중 N-클로로숙신이미드(0.687 g, 5.1 밀리몰, 1.05 당량) 및 19(1.78 g, 4.9 밀리몰)의 용액을 70℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 H2O로 분쇄하고 생성된 고체를 여과에 의해 제거한 다음 CH3OH로부터 재결정화하여 20(1.314 g)을 수득하였다.
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-(모르폴린-2-일메틸)벤즈아미드(21)의 합성.
10% HCl(25 mL) 중 20(1.314 g, 3.3 밀리몰)의 현탁액을 환류 조건하에 3 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전을 수집한 다음 흡인 여과에 의해 건조시켜 21의 이염화수소산염(481 mg)을 제공하였다. 사용하기 전에, 21의 이염화수소산염을 NaHCO3 포화 용액에 교반하면서 용해시키고, 혼합물을 DCM으 로 추출한 다음 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 유리 염기 21을 수득하였다.
실시예 4. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일)메틸-d 2 )벤즈아미드 (106) 의 합성. 하기 반응식 VII에 도시된 바와 같이 화합물 106을 제조하였다. 합성의 상세사항이 아래 설명된다.
반응식 VII: 화합물 106의 합성
Figure 112009071109517-PCT00022
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((4-(4-플루오로벤질)모르폴린-2-일)메틸-d 2 )벤즈아미드(106)의 합성. DCM(30 mL) 중 21(0.326 g, 1.0 밀리몰)의 용액에 Na2SO4(건조 목적을 위해)를 첨가한 다음 알데하이드 12(0.156 g, 1.2 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 30 분동안 교반한 다음NaCNBD3(0.082 g, 1.2 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. NaHCO3 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중에서 농축한 다음 생성된 조 물질을 자동화 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)에 의 해 정제하여 순수한 최종 생성물 106(52 mg)을 수득하였다. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.48 (t, J=7.0, 3H), 1.98 (t, J=10.7, 1H), 2.16 (td, J1=11.0, J2=3.0, 1H), 2.63 (d, J=11.5, 1H), 2.75 (d, J=11.3, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.0, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.00 (t, J=8.5, 2H), 7.26 (CHCl3에 의해 부분적으로 불명료함, t, J=8.5, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H). HPLC (방법: 150 mm C18-RP 컬럼 - 구배 방법 5-95% ACN; 파장: 254 nm): 체류 시간: 3.19 분. MS (M+H): 424.2.
실시예 5. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((4-(4-플루오로-2,3,5,6-d 4 -벤질-)모르폴린-2-일)메틸-d 2 )벤즈아미드 (112) 의 합성. 상기 반응식 VII에 도시된 것과 유사한 방식으로 화합물 112를 제조하였다. 합성의 상세사항이 아래 설명된다.
Figure 112009071109517-PCT00023
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-((4-(4-플루오로벤질-d 4 )모르폴린-2-일)메틸-d 2 )벤즈아미드(112)의 합성. DCM(20 mL) 중 21(0.230 g, 0.7 밀리몰)의 용액에 Na2SO4(건조 목적을 위해) 및 알데하이드 16(0.114 g, 0.9 밀리몰, 1.2 당량)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 30 분동안 교반한 다음 NaCNBD3(0.058 g, 0.9 밀리몰, 1.2 당량)를 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 자동화 역상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-100% ACN/H2O)에 의해 정제하여 순수한 최종 생성물 112(48 mg)을 수득하였다. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.49 (t, J=7.0, 3H), 1.98 (t, J=10.7, 1H), 2.16 (td, J1=11.3, J2=3.3, 1H), 2.63 (d, J=11.1, 1H), 2.75 (d, J=11.0, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.0, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H). HPLC (방법: 150 mm C18-RP 컬럼 - 구배 방법 5-95% ACN; 파장: 254 nm): 체류 시간: 2.99 분. MS (M+H): 428.1.
진단 방법 및 키트
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 용액 또는 혈장과 같은 생물학적 시료 중 모사프리드의 농도 결정, 모사프리드의 대사작용 검사 및 다른 분석 연구를 위한 방법들에서 시약으로서 또한 유용하다.
하나의 구체예에 따르면, 본 발명은 a) 생물학적 시료의 용액에 공지된 농도의 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 첨가하는 단계; b) 모사프리드를 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물과 구별하는 측정 장치에 상기 용액 또는 생물학적 시료를 적용시키는 단계; c) 화학식 I의 화합물의 검출량을 생물학적 시료 또는 용액에 첨가된 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 공지된 농도와 서로 관련시키도록 측정 장치를 보정하는 단계; 및 d) 보정된 측정 장치를 사용하여 생물학적 시료 중 모사프리드의 양을 측정하는 단계; 및 e) 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물에 대해 수득된 검출량 및 농도 사이의 상관관계를 사용하여 시료 용액 중 모사프리드의 농도를 결정하는 단계를 포함하여, 용액 또는 생물학적 시료 중 모사프리드의 농도를 결정하는 방법을 제공한다.
화학식 I 또는 화학식 A의 상응하는 화합물로부터 모사프리드를 식별할 수 있는 측정 장치는, 동위원소 존재비가 서로 상이한 두 화합물을 구별할 수 있는 임의의 측정 장치를 포함한다. 예시적인 측정 장치로는 질량 분석계, NMR 분광계 또는 IR 분광계가 포함된다.
다른 구체예에서, a) 용액 또는 생물학적 시료에 공지된 농도의 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물을 첨가하는 단계; b) 두 화합물을 구별할 수 있는 측정 장치에서 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물에 대한 적어도 하나의 시그널 및 모사프리드에 대한 적어도 하나의 시그널을 검출하는 단계; c) 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물에 대해 검출된 적어도 하나의 시그널을 용액 또는 생물학적 시료에 첨가된 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물의 공지된 양과 서로 관련시키는 단계; 및 d) 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물에 대해 검출된 적어도 하나의 시그널과 용액 또는 생물학적 시료에 첨가된 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물의 양 사이의 상관관계를 사용하여 용액 또는 생물학적 시료 중 모사프리드의 양을 결정하는 단계를 포함하 여, 용액 또는 생물학적 시료 중 모사프리드의 양을 결정하는 방법이 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 대사효소원(metabolizing enzyme source)과 일정 시간 동안 접촉시키는 단계 및 그 일정 시간 후에 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 양을 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 대사산물과 각각 비교하는 단계를 포함하여, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 대사적 안정성을 평가하는 방법을 제공한다.
관련 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 투여후 환자에서 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 대사적 안정성을 평가하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 환자에게 투여한 후 일정 시점에서 환자로부터 혈청, 혈액, 혈장, 조직, 소변 또는 대변 시료를 수득하는 단계; 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 양을 혈청, 혈액, 혈장, 조직, 소변 또는 대변 시료 중 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 대사산물과 비교하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 가슴쓰림; 구역과 구토; 및 위식도 역류 질환 (GERD)을 비롯한 만성 위염; GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군; 파킨슨 질환을 가진 환자의 변비; 2형 당뇨병을 가진 환자의 질병; 및 위마비를 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 (a) 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 용기내에 존재하는 약제학적 조성물; 그리고 (b) 가슴쓰림; 구역과 구토; 및 위식도 역류 질환(GERD)을 비롯한 만성 위염; GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군; 파킨슨 질환을 가진 환자의 변비; 2형 당뇨 병을 가진 환자의 질병; 및 위마비를 치료하는데 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 설명한 사용설명서를 포함한다.
용기는 상기 약제학적 조성물을 함유할 수 있는 임의의 관(vessel) 또는 다른 밀봉되거나 밀봉가능한 기구일 수 있다. 예로는 병, 앰플, 상기 조성물의 단일 용량을 각각 포함하는 분할되거나 다중-구획된 홀더 병, 상기 조성물의 단일 용량을 각각 포함하는 분할된 호일 팩(divided foil packet) 또는 상기 조성물의 단일 용량을 분배하는 분배기(dispenser)가 포함된다. 용기는 당업계에 공지된 임의의 통상의 형상 또는 형태일 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용되는 재료, 예를 들어 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지(jar), 재밀봉가능한 백(예를 들어, 상이한 용기내로의 배치를 위한 정제의 "리필(refill)"을 함유하도록) 또는 각각의 용량이 치료 계획에 따라 가압되는 블리스터 팩(blister pack)으로 제조된다. 사용된 용기는 관련된 정확한 투여형에 좌우될 수 있고, 예를 들어 통상의 카드보드 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하는데 사용되지 않는다. 하나 이상의 용기가 단일 패키지에 함께 사용되어 단일 투여형으로 판매가능하다. 예를 들어, 정제를 병에 담고 나서, 이러한 병들을 박스에 담는다. 하나의 구체예에서, 용기는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 또한 약제학적 조성물의 단위 용량을 투여하거나 측정하는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치는, 상기 조성물이 흡입가능한 조성물인 경우 흡입기를 포함하고; 조성물이 주사가능한 조성물인 경우 주사기 및 주사바늘을 포함하며, 조성물이 경구용 액체 조성물인 경우 주사기, 스푼, 펌프 또는 용적이 표 시되거나 표시되지 않은 관을 포함하고; 키트에 존재하는 조성물의 투여 제형에 적절한 임의의 다른 측정 또는 전달 장치를 포함할 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 화합물과 동시 투여하기 위한 제2 치료제, 이를 테면 상기한 것들 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 용기의 별도 관에 포함할 수 있다.
대사적 안정성 평가
특정의 시험관내 간 대사 연구는, 각각 그 전체 내용이 본원에 인용된 하기 문헌[Obach, RS, Drug Metab Disp, 1999, 27, p. 1350; Houston, JB et al., Drug Metab Rev, 1997, 29, p. 891; Houston, JB, Biochem Pharmacol, 1994, 47, p. 1469; Iwatsubo, T et al., Pharmacol Ther, 73, p. 1997, 73:147; and Lave, T, et al., Pharm Res, 1997, 14, p. 152]에 이미 개시되어 있다.
마이크로좀 검정: 풀링된(pooled) 간 마이크로좀 배양물을 사용하여 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물의 대사적 안정성을 시험한다. 이어서, 풀 스캔 LC-MS 분석을 수행하여 주된 대사물을 검출한다. 풀링된 인간 간 마이크로좀에 노출된 시험 화합물의 시료를 HPLC-MS(또는 MS/MS) 검출을 이용하여 분석한다. 대사적 안정성을 측정하기 위해, 다중반응 모니터링(multiple reaction monitoring, MRM)을 이용하여 시험 화합물의 소모를 측정한다. 대사물 검출을 위해, Q1 풀 스캔을 서베이 스캔(survey scan)으로서 이용하여 주된 대사물을 검출한다.
실험 과정: 인간 간 마이크로좀을 시판 공급원(예, 미국 펜실바니아 엑스톤 소재의 Absorption Systems L.P.)으로부터 얻는다. 인큐베이션 혼합물을 다음과 같 이 제조한다:
반응 혼합물의 조성
간 마이크로좀 1.0 mg/mL
NADPH 1 mM
인산칼륨, pH 7.4 100 mM
염화마그네슘 10 mM
시험 화합물 1 μM
간 마이크로좀과 함께 시험 화합물의 인큐베이션: 보조인자가 없는 반응 혼합물을 준비한다. 반응 혼합물(보조인자가 없는)의 분취물을 37℃ 진탕 수조에서 3분동안 인큐베이션한다. 반응 혼합물의 또 다른 분취물을 음성 대조군으로서 준비한다. 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도로 반응 혼합물과 음성 대조군 둘 모두에 첨가한다. 반응 혼합물의 분취물에 플레인 유기용액(시험 화합물이 아님)을 첨가하여 블랭크 대조군으로서 준비한다. 보조 인자를 첨가(음성 대조군에는 아님)하여 반응을 개시시키고, 이어 37℃의 진탕 수조에서 인큐베이션한다. 분취물(200 ㎕)을 다양한 시점(예, 0, 15, 30, 60, 및 120 분)에서 삼중으로 얻고 800 ㎕의 빙냉 50/50 아세토니트릴/dH2O와 혼합하여 반응을 종결시킨다. 양성 대조군, 테스토스테론 및 프로파놀롤 및 모사프리드를 별도의 반응으로 시험 화합물과 동시에 수행시킨다.
모든 시료를 LC-MS(또는 MS/MS)를 사용하여 분석한다. LC-MRM-MS/MS 방법을 대사적 안정성을 위해 이용한다. 또한, Q1 풀 스캔 LC-MS 방법을 블랭크 매트릭스 및 시험 화합물 인큐베이션 시료에 대해 수행한다. Q1 스캔은 서베이 스캔으로서 작용하여 가능한 대사물을 나타낼 수 있는 임의의 시료의 고유 피크를 확인한다. 이들 가능한 대사물의 질량을 Q1 스캔으로부터 측정할 수 있다.
추가의 설명없이도, 당업자라면 상기한 설명 및 예시 목적의 예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하고 이용할 수 있으며, 청구된 방법을 실시할 수 있는 것으로 판단된다. 상기한 설명 및 예는 단지 특정의 바람직한 구체예의 상세한 설명을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 당업자에게는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경예 및 균등물이 있을 수 있다는 것이 자명할 것이다. 본원에 논의되고 인용된 모든 특허, 저널 논문 및 그 밖의 문헌 모두가 본원에 참고 인용되어 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 A의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 A]
    Figure 112009071109517-PCT00024
    상기 식에서,
    R1은 에틸이고, 여기서 1 내지 5 개의 수소 원자는 중수소에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R4c 및 R4d는 독립적으로 H 및 D 중에서 선택되고;
    하나 이상의 R은 중수소 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -CH2CH3, -CH2CD3, -CD2CH3 및 -CD2CD3 중에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R2는 동일한 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R3은 동일한 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R4는 동일한 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R4가 중수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이
    Figure 112009071109517-PCT00025
    인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 R4가 중수소이거나 각각의 R4가 수소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 각각의 R4는 수소이고, 화합물은 하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112009071109517-PCT00026
  10. 제9항에 있어서, 화합물이
    Figure 112009071109517-PCT00027
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 중수소로서 지정되지 않은 각각의 원자는 그의 자연 동위원소 존재비(natural isotopic abundance)로 존재하는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 허용되는 담체를 포 함하는 발열원 무함유 조성물(pyrogen-free composition).
  13. 제12항에 있어서, 조성물은 약제학적 투여를 위해 제형화되고, 담체는 약제학적으로 허용되는 담체인 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제2 치료제가 만성 위염, 가슴쓰림(heartburn), 구역과 구토, GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군, 십이지장 궤양, 위궤양 질환, 반응성 저하 GERD, 미란성 식도염, 병리학적 위장 과분비성 질환, 졸링거-엘리슨 증후군, 식도 장애, 과산성 소화불량, 파킨슨 질환 유도 변비, 2형 당뇨병 및 위마비 중에서 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약제인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 제2 치료제는 양성자 펌프 억제제, H2 길항제, 항팽만제(anti-flatulent) 및 판크레아틴 중에서 선택되는 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제2 치료제는 판토프라졸, 라베프라졸, 오메프라졸, 파모티딘, 메틸폴리실록산, 시메티콘 및 판크레아틴 중에서 선택되는 것인 조성물.
  18. GI 덤핑 증후군 또는 위절제후 증후군, 파킨슨 질환을 가진 환자의 변비, 위 마비, 2형 당뇨병을 지닌 환자의 질병, 만성 위염, 가슴쓰림, 구역과 구토 및 위식도 역류 질환 중에서 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법으로서, 제13항에 따른 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 환자는 만성 위염, 가슴쓰림, 구역과 구토 및 위식도 역류 질환 중에서 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 제2 치료제를 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 환자는 위장 장애를 앓고 있고, 제2 치료제는 양성자 펌프 억제제, H2 길항제, 항팽만제 및 판크레아틴 중에서 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제2 치료제는 판토프라졸, 라베프라졸, 오메프라졸, 파모티딘, 메틸폴리실록산, 시메티콘 및 판크레아틴 중에서 선택되는 것인 방법.
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