JP2012505907A - Ｔｒｐｖ１拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
本明細書においては、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはそれらの組み合わせ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは明細書で定義されている。）が開示される。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
Description
本明細書においては、疼痛、咳、膀胱過活動、尿失禁またはＴＲＰＶ１チャンネルが介在する状態および障害を治療する上で有用な尿素類について記載されている。前記化合物を含む医薬組成物ならびに疼痛、咳、膀胱過活動、尿失禁またはＴＲＰＶ１チャンネルが介在する状態および障害を治療する方法も含まれる。
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、一時的受容体潜在バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）としてクローニングされた特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。ＴＲＰＶ１は、バニロイド受容体−１（ＶＲ１）とも称される。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類縁体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性の痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。
ＴＲＰＶ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、従ってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は、競合的ＴＲＰＶ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンによって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
そのチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発生および伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど（これらに限定されるものではない）炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
最近、２つのグループが、ＴＲＰＶ１受容体を持たない「ノックアウト」マウスの発生を報告している。これらマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと差がなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚または熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０から５５℃）に対して無感覚であり、カラギーナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
構造的に異なるＴＲＰＶ１拮抗薬の鎮痛特性の決定する過程で、複数の研究者が、疼痛の齧歯類行動モデルでのこれら化合物の中核体温上昇（「高体温」）属性を認めている（Ｓｗａｎｓｏｎ， Ｄ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， １８５７； Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００７， ３２３， １２８； Ｓｔｅｉｎｅｒ， Ａ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７， ７４５９； Ｔａｍａｙｏ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ２７４４； Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７， ３３６６）。多くの場合わずか（０．５℃）であるが、関連する体温上昇はそれよりかなり確実なものであることができ（１から２℃）、前臨床的にイヌおよびサルにおいても（Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００７， ３２３， １２８； Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７， ３３６６）、そして臨床試験の過程でヒト被験者においても（Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐａｉｎ ２００８， １３６， ２０２）報告されている。これらの効果は、自己限定的である可能性を有する。それらは通常は一過性であり、反復投与に伴って減弱する（Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００７， ３２３， １２８）。ＴＲＰＶ１マウスは体温調節において欠陥を示さないことから、前記熱効果は、機序に基づくものであると考えられている（Ｉｉｄａ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． ２００５， ３７８， ２８）。ＴＲＰＶ１の拮抗作用が体温上昇を誘発するという知見は、全く予期されないものでもない。そのチャンネルの標準の作動薬であるカプサイシンは、１３０年より以前から超低体温を引き起こすことが知られており（Ｊａｎｅｓｏ−Ｇａｂｏｒ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９７０， ２０６， ４９５に総覧がある。）、より最近の研究ではこの体温低下がＴＲＰＶ１依存性であることが示されている（Ｃａｔｅｒｉｎａ， Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８８， ３０６）。その応答は通常、皮膚血管拡張および流涎に起因するものである。ＴＲＰＶ１拮抗薬によって誘発される高体温の程度は投与経路から独立しており、それはＴＲＰＶ１の調節に関連する熱効果が主として自律的な視床下部応答ではないことを示唆している。代わりに、累積する証拠から、体温上昇シグナル伝達経路が末梢で開始し、腹部ＴＲＰＶ１によって誘発されて、それが血管収縮および高い発熱を誘発することが示唆される（Ｓｔｅｉｎｅｒ， Ａ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７， ７４５９； Ｇａｗａ， Ｎ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐａｉｎ ２００％， １３６， ２０２）。
ＴＲＰＶ１の侵害受容機能および体温調節機能について理解し、それらを区別しようとすることで、中核体温に影響することなく鎮痛効果を提供する拮抗薬を確認する方向の研究が行われるようになった（Ｌｅｈｔｏ， Ｓ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００８， ３２６， ２１８）。ＴＲＰＶ１の多モード的特徴により、発熱効果を生じるか生じることなくチャンネル活性を調節する能力を予示し得る、拮抗薬が各種刺激（例えば、カプサイシン、細胞外プロトン、＞４２℃での加熱、内因性脂質リガンド）による活性化に応答して特有の遮断プロファイルを示すか否かを調べる機会が提供される。
ＴＲＰＶ１調節剤としてのある種のクロマン誘導体について、刊行物：ＷＯ２００７／０４２９０６、ＷＯ２００８／０５９３３９、ＵＳ２００６／０１２８６８９、ＷＯ２００７／１２１２９９、ＵＳ２００８／０１５３８７１およびＷＯ２００８／１１０８６３に記載がある。
本発明者らは本明細書において、各種刺激による活性化に応答する特有の遮断プロファイルを有し、ほとんど発熱効果を示さないＴＲＰＶ１拮抗薬について説明する。
１態様は、式（Ｉ）の化合物または医薬用塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
Ｒ１は、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基：
Ｒｘは各場合で、前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ピペリジニルおよびＳＣＦ３からなる群から選択され；
ｍおよびｎはそれぞれ独立に、０、１、２または３であり；
ただし、前記化合物は、
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Η−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
（＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（Ｉ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）尿素；
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（Ｉ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Η−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６、８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（−）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；または
（−）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
以外である。
別の態様は、単独でまたは１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）もしくは１以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて、そして１以上の製薬上許容される担体とともにまたはそれを含まずに、治療上有効量の１以上の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、急性脳虚血、脳血管虚血などの虚血；慢性疼痛、神経障害痛、侵害受容性疼痛、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛および月経痛などの疼痛；失禁、膀胱過活動、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症；卒中および多発性硬化症などの神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患；逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの消化管疾患；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐、または肥満の治療方法に関するものである。
さらに、１以上の製薬上許容される担体とともにまたはそれを含まず、そして単独でまたは１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、オピオイド類）もしくは１以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはそれらの組み合わせと組み合わせての、上記の疾患または状態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本発明に含まれる。
本発明のこれらの目的および他の目的について、以下の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭くするものと考えるべきではない。
本明細書においては、下記式（Ｉ）の化合物が開示される。
いずれかの置換基もしくは本発明の化合物または本明細書におけるいずれか他の式で複数個存在する可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、全ての他の場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容可能である。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
ａ）定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は示した意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合に、全く異なる形で言及されていない限り、下記の用語は示した意味を有する。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む飽和、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示され、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って例えば、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」とは、１から５個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキル」という用語は、それぞれ置換されていても良いシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される置換されていても良い単環式環を意味する。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６もしくは７個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６もしくは７個の水素原子がハロゲンによって置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。ハロアルキルおよび低級ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび２−ヨードエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「治療する」、「治療」および「処置」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
「予防する」、「予防」および「防止」という用語は、疾患および／またはそれの付随する症状の発症を予防し、対象者が疾患を患うのを防止する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防」および「防止」には、疾患および／またはそれの付随する症状の発症の遅延ならびに対象者が疾患を患うリスクの低下も含まれる。
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態もしくは障害の症状のうちの１以上の発症を予防し、その症状をある程度改善する上で十分な、投与される化合物の量を指す。
「対象者」という用語は本明細書において、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物等の動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
ｂ）化合物
ＴＲＰＶ１拮抗薬は、上記の式（Ｉ）を有する。
ＴＲＰＶ１拮抗薬は、上記の式（Ｉ）を有する。
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の具体的形態は下記の通りである。そのような具体的形態は、適切な場合、前記または後述で定義される他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いることができる。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を表す。
Ｒｘが存在する場合、それにはアルキル（例えば、メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）、ハロゲン（Ｃｌなど（これに限定されるものではない））およびＮＨ２などがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはアルキル（例えば、メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）またはハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはアルキル（例えば、メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）である。ｎは例えば、０、１または２である。ある種の実施形態において、ｎは０または１である。ある種の実施形態において、ｎは０である。さらに別の実施形態において、ｎは１である。ｎが１または２であり、Ｒ１が式（ｃ）である実施形態において、Ｒｘ基のうちの少なくとも一つがイソキノリン環の３位に結合していることが好ましい。従って、本発明には、下記式（Ｉ−ｉ）の化合物およびそれの塩もしくは溶媒和物が含まれる。
Ｒ２およびＲ３は、「課題を解決するための手段」および本明細書における実施形態に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）またはハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル）である。例えば、ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであることができる。例えば、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物が含まれる。ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが水素以外である。ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）またはハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル）であることができる。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）またはハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル）であるが、ただしそれらのうちの少なくとも一方がハロアルキルである。ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＣ１−Ｃ５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ３アルキル）であり、他方がハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル）である。さらに別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれハロアルキル（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル）である。
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成している。Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないシクロブチル環を形成している式（Ｉ）または（Ｉ−ｉ）の化合物が想到されるが、それに限定されるものではない。
Ｒ４は、「課題を解決するための手段」および本明細書における実施形態に記載の具体的形態を有する。例えば、Ｒ４が存在する場合、それはアルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（それらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ５アルキル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど（それらに限定されるものではない））、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど（それに限定されるものではない））、Ｏ（ハロアルキル）（例えば、ＯＣＦ３）またはピペリジニルである。ある種の実施形態において、Ｒ４が存在する場合、それはアルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（それらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ５アルキル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど（それらに限定されるものではない））、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど（それに限定されるものではない））またはＯ（ハロアルキル）（例えば、ＯＣＦ３）である。ある種の実施形態において、Ｒ４が存在する場合、それはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ｍは例えば、０、１または２である。ある種の実施形態において、ｍは０である。ある種の実施形態において、ｍは１である。ある種の実施形態において、ｍは２である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の３，４−ジヒドロクロメン環中の不斉置換された炭素原子を含む場合があり、その場合にＮＨ基を有する炭素原子の立体配置は、ＩＵＰＡＣの指針（ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． １９７６ ４５，１３−３０）による定義に従って、（４Ｒ）（式（Ｉａ）によって描かれたもの）または（４Ｓ）（式（Ｉｂ）によって描かれたもの）と割り当てられる。
下記式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）（これらに限定されるものではない）によって例示されるように、本発明の化合物に２以上の不斉中心が存在し得ることは明らかであろう。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ｍおよびｎについての実施形態および式（Ｉ）に関して記載の特定の実施形態およびより特定の実施形態を含む実施形態の組み合わせも、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物に関して想到されることは明らかである。
純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれるものとする。
本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置によって生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
本発明の範囲内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物が互変異性という現象を示す可能性があり、全ての互変異異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物には、１以上の原子がそれの安定で非放射性の同位体によって置き換わった、例えば水素原子が重水素で置き換わった化合物などもある。
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、個々の原子の通常豊富な同位体より１個多い中性子を含む非放射性同位体である。非重水素化親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって化合物のイン・ビボでの代謝的運命を調べるための薬学研究で、重水素化化合物が用いられてきた（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７５， ６４， ３６７−３９１）。イン・ビボ活性化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒もしくは発癌性であることが判明するかのいずれかであることから、そのような代謝研究は、安全で効果的な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ． １４，ｐｐ．２−３６， Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． １９９５， ３６（１０）， ９２７−９３２；Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， ７７， ７９−８８）。
重原子の組み込み、特には重水素による水素の置き換えによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果が生じ得る。標識が分子の代謝的に不活性な位置にある場合には、この効果はごく小さいのが普通である。
薬剤の安定な同位体標識によって、ｐＫａおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。これらの変化は、それが身体を通過する経路に沿って異なる段階での薬剤の運命に影響し得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化する可能性がある。吸収および分布は、主として分子径および物質の親油性によって決まるプロセスである。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。
重水素原子への化学結合の切断がプロセスにおける律速段階である場合は、薬剤代謝が大きい同位体効果を生じる可能性がある。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの重要な例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子が関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。この結合の切断が律速段階である反応では、「動力学的同位体効果」のために、重同位体を有する分子では反応が相対的に遅く進行する。炭素−重水素結合の切断が関与する反応は、炭素−水素結合の切断が関与する同様の反応と比較して７００％まで遅くなり得る。代謝物に至るいずれの段階でも炭素−重水素結合が関与しない場合は、薬剤の挙動を変える効果は生じない可能性がある。薬剤代謝に関与する部位に重水素がある場合は、炭素−重水素結合の切断が律速段階である場合にのみ、同位体効果が認められる。通常は混合機能オキシダーゼが触媒する酸化によって脂肪族炭素−水素結合の開裂が生じる場合は必ず、重水素による水素の交換によって、観察可能な同位体効果が生じることを示唆する証拠がある。やはり理解すべき重要な点として、代謝部位での重水素の組み込みは、重水素によって置換されていない炭素原子での攻撃による別の代謝物の産生が主要経路となるところまで速度を低下させるが、それは「代謝的切り換え」と称されるプロセスである。
重水素標識された薬剤などの重水素トレーサーおよび場合によっては繰り返しでの、数千ミリグラムの重水の用量は、新生児や妊娠女性を含む全年齢の健常ヒトでも用いられるが、報告事故はない（例えば、Ｐｏｎｓ， Ｇ． ａｎｄ Ｒｅｙ， Ｅ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９， １０４， ６３３； Ｃｏｗａｒｄ， Ｗ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ １９７９， ７， １３； Ｓｃｈｗａｒｃｚ， Ｈ． Ｐ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｔｒｉａｌｓ １９８４， ５（４ Ｓｕｐｐｌ）， ５７３； Ｒｏｄｅｗａｌｄ． Ｌ． Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． １９８９， １１４， ８８５； Ｂｕｔｔｅ， Ｎ． Ｆ． ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｎｕｔｒ． １９９１， ６５， ３； ＭａｃＬｅｎｎａｎ， Ａ． Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． １９８１， １３９， ９４８）。従って、例えば本発明の化合物の代謝時に放出される重水素が健康上のリスクを生じないことは明らかである。
哺乳動物での水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在比（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常は約１ｇの重水素を含むことを示している。さらに、通常の水素の約１５％以下の重水素への置き換えは、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において実施され、数日間の期間維持されており、観察された有害効果は軽微である（Ｃｚａｊｋａ， Ｄ． Ｍ． ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌ， Ａ． Ｊ． Ａｎｎ． ＫＹ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９６０， ８４， ７７０； Ｔｈｏｍｓｏｎ， Ｊ． Ｆ． Ａｎｎ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９６０， ８４， ７３６； Ｃｚａｋｊａ， Ｄ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９６１， ２０１， ３５７．）。通常は２０％を超える相対的に高い重水素濃度は、動物では有毒となる可能性がある。しかしながら、ヒトの体液中の水素の１５％から２３％という高い割合を重水素で急性的に置き換えても毒性が生じることは認められなかった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． ｉｎ ″Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ″， Ｚａｍｅｎｈｏｆ， Ｒ．， Ｓｏｌａｒｅｓ， Ｇ． ａｎｄ Ｈａｒｌｉｎｇ， Ｏ．， Ｅｄｓ．， １９９４． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｍａｄｉｓｏｎ， Ｗｉｓ． ｐｐ．１２５−１３４； Ｎｏ ａｕｔｈｏｒｓ ｌｉｓｔｅｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ． １９９７， ２３： ２５１．）。
天然の存在比を超えて化合物中に存在する重水素の量を増やすことは、濃縮または重水素濃縮と称される。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６、約１００ｍｏｌ％までなどがある。
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換に関して異なる能力を有する。ある種の水素原子は、生理的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子によって置き換えると、それらは患者に投与された後にプロトンと容易に交換すると予想される。ある種の水素原子は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって重水素原子と交換可能である。あるいは、重水素原子は、本発明の化合物の合成の際に各種組み合わせで組み込むことができる。ある種の水素原子は、重水素原子と容易に交換されない。しかしながら、残りの位置での重水素原子は、本発明の化合物を構築する際に重水素化された原料または中間体を用いることで組み込むことができる。
本発明の重水素化および重水素濃縮された化合物は、文献に記載の公知の方法によって製造可能である。そのような方法は、本明細書で説明された化合物を合成するための相当する重水素化された他の同位体を含んでいても良い試薬および／または中間体を用いて、または同位体原子を化学構造に導入するための当業界で公知の標準的な合成プロトコールを実行することで行うことができる。関連する手順および中間体は、例えばＬｉｚｏｎｄｏ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ Ｆｕｔｕｒｅ， １９９６， ２１（１１）， １１１６； Ｂｒｉｃｋｎｅｒ， Ｓ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９（３）， ６７３； Ｍａｌｌｅｓｈａｍ， Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ５（７）， ９６３ （２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０１０２２３、ＷＯ２００５／０９９３５３、ＷＯ１９９５／００７２７１、ＷＯ２００６／００８７５４；米国特許第７５３８１８９号、同７５３４８１４号、同７５３１６８５号、同７５２８１３１号、同７５２１４２１号、同７５１４０６８号、同７５１１０１３；および米国特許出願第２００９／０１３７４５７号；同２００９／０１３１４８５号；同２００９／０１３１３６３号；同２００９／０１１８２３８号；同２００９／０１１１８４０号；同２００９／０１０５３３８号；同２００９／０１０５３０７号；同２００９／０１０５１４７号；同２００９／００９３４２２号；同２００９／００８８４１６号；同２００９／００８２４７１号（これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
本願が、特定の実施形態、より特定の実施形態および好ましい実施形態を含む上記の実施形態と組み合わせて式（Ｉ）、（Ｉａ）から（Ｉｄ）の化合物を想到するものであることは明らかである。
従って、１態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、ただしＲ２およびＲ３のうちの少なくとも一方がハロアルキルであり；Ｒ１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
本発明の別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｂ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＣ１−Ｃ５アルキルであり、他方がハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、ハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｄ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となってアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、Ｒ１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないシクロブチル環を形成している。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、Ｒ１が式（ｂ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。ある種の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないシクロブチル環を形成している。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、Ｒ１が式（ｃ）である式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。ある種の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないシクロブチル環を形成している。
さらに別の態様は、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、Ｒ１が式（ｄ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の群に関するものである。ある種の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないシクロブチル環を形成している。
前出の段階に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）から（Ｉｄ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の各群内において、Ｒｘ、Ｒ４、ｍおよびｎは、「課題を解決するための手段」および「発明を実施するための形態」のセクションに開示の具体的形態を有する。
従って、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）から（Ｉｄ）および（Ｉ−ｉ）の化合物の前出の全ての群に関して、下位群の例には、Ｒ４が存在する場合にそれがアルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（それらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ５アルキル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど（それらに限定されるものではない））、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど（それに限定されるものではない））、Ｏ（ハロアルキル）（例えば、ＯＣＦ３）またはピペリジニルであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
１下位群の他の例には、Ｒ４が存在する場合にそれがアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
１下位群のさらに別の例には、Ｒ４が存在する場合にそれがハロゲンまたはハロアルキルであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
上記化合物の各群および下位群におけるＲｘ、ｍおよびｎは、「課題を解決するための手段」および本明細書で上述の実施形態に記載されている通りである。
例えば、１態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４がハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＣ１−Ｃ５アルキルであり、他方がハロアルキルであり、Ｒ４がハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ４がハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
別の態様は、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にハロアルキルであり、Ｒ４がハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１が式（ｃ）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンである式（Ｉ−ｉ）の化合物が含まれるが、それに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはＦなど（これに限定されるものではない）のハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒｘは非存在である。
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の例には、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＣ１−Ｃ５アルキルであり、他方がハロアルキルであり、Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはＦなど（これに限定されるものではない）のハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒｘは非存在である。
式（Ｉ−ｉ）の化合物のさらに別の非限定的例には、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがアルキルまたはハロゲンであるものなどがある。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはＦなど（これに限定されるものではない）のハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒｘは非存在である。
式（Ｉ−ｉ）の化合物の別の例には、Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にハロアルキルであり、Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）であり、Ｒｘが存在する場合にそれがであるアルキルまたはハロゲンであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒｘが存在する場合、それはＦなど（これに限定されるものではない）のハロゲンである。ある種の実施形態において、Ｒｘは非存在である。
上記の化合物の群および下位群のそれぞれにおいて、ｍおよびｎは、「課題を解決するための手段」および「発明を実施するための形態」のセクションに記載の値を有する。
化合物の例には、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；および
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；および
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
想到される他の化合物には、
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；および
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；および
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
ｃ）一般合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
当該化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが「課題を解決するための手段」および「発明を実施するための形態」のセクションに記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、図式１から１４に示した方法に従って合成することができる。
下記の図式および実施例の説明に使用される場合、ある種の略称は下記の意味を有するものである。すなわち、ＡｃＣｌ＝アセチルクロライド；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＳＣ＝炭酸ジスクシニル；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｍｅ−ＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｍｓ２Ｏ＝無水メタンスルホン酸；ＭＯＭ＝メトキシメチル；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル；イートン試薬＝７．７％五酸化リン／メタンスルホン酸溶液；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｉ（ＯＥｔ）４＝チタン（ＩＶ）エトキシド；およびＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーである。
一般式（Ｉ）の尿素類は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。ピリジンなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、ジクロロメタンなどの溶媒中にて、式（１）のアミン類を炭酸ジスクシニルと反応させて、一般式（２）の活性化カーバメートを得ることができる。ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミン塩基の存在下に式（３）の求核剤でスクシニルカーバメート（２）を処理することで、一般式（Ｉ）の尿素が得られる。
一般式（Ｉ）の尿素類は、図式２に記載の一般手順を用いても製造可能である。式（１）のアミン類を、ジクロロメタンなどの溶媒中にてトリクロロアセチルクロライドおよびトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理して、一般式（４）のトリクロロアセトアミドを得ることができる。一般式（４）のトリクロロアセトアミドをアセトニトリル（これに限定されるものではない）などの溶媒中にて一般式（３）のアミン類およびＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の非求核性塩基で処理して、一般式（Ｉ）の尿素類を得ることができる。
あるいは、一般式（Ｉ）の尿素類は、図式３に記載の方法に従って、１級尿素とＲ１との間に炭素−窒素を直接形成することで製造することができる。ＴＨＦ（これに限定されるものではない）などの溶媒中、高温で（例えば約５０から約８０℃）、ジイソプロピルエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の非求核性アミン塩基の存在下に、一般式（３）のアミン類をフェニルカーバメート（５）と反応させて、一般式（６）の１級尿素を得ることができる。その後、市販されているか科学文献に記載の方法を用いて市販材料から当業者が製造可能な一般式（７）のアリールクロライドの反応により、（６）を一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。その反応は、Ｐｄ２ｄｂａ３などのパラジウム触媒、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１Η−１，４′−ビピラゾール（ＣＡＳ＃８９４０８６−００−１、アルドリッチ）など（これらに限定されるものではない）の三価ホスフィン配位子、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、高温で、選択された溶媒中（例えば、４０から６０℃のＤＭＥ）で行う。
一般式（３）の必要なアミン類は、図式４または５に記載の方法に従って、当業者が選択するいくつかの方法および合成中間体のいずれかによって製造することができる。図式４に示したように、低温で（２０℃未満）、ジエチルエーテルなどの溶媒中にて、一般式（８）のヒドロキシ安息香酸を、過剰のメチルリチウムと反応させて、一般式（９）のメチルケトンを得ることができる。メチルケトン（９）を一般式（１０）のケトンと反応させて、一般式（１０）のクロマノンを得ることができる。ケトン（１０）の例としては、アセトンおよび３−ペンタノンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、メタノールなど（これに限定されるものではない）のプロトン性溶媒中、ピロリジンなどのアミン塩基の存在下に行う。一般式（１１）のケトンを当業者には公知の各種キラル水素化物源で処理して（Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ２８６１；Ｋａｗａｎａｍｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３， ５９， ８４１１； Ｃｏｒｅｙ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ． ２００２， １３， １３４７）、一般式（１２）のキラルアルコールを得ることができる。無水メタンスルホン酸など（これに限定されるものではない）のスルホニル化剤で活性化し、次にアジ化テトラブチルアンモニウムなど（これに限定されるものではない）の求核性アジド源で置き換えることで、アルコール（１２）を一般式（１３）のアジドに変換することができる（Ｂｕｎｇａｒｄ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９， ５５， ７５５５）。留意すべき点として、（１２）の（１３）への変換は、絶対立体化学の正味の全体的な反転を伴って進行する。最終的に、一般式（１４）のアミン類は、ＴＨＦなど（これに限定されるものではない）の適切な水混和性有機共溶媒を用いる水系条件下で、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン剤で処理することでアジド（１３）を還元することによって得ることができる（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ， Ｙ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８１， ３７， ４３７）。式（１４）のキラルアミン類は、図式１から３に示した合成方法を用いて式（Ｉａ）の化合物に変換することができる。
一般式（３）のラセミアミン類は、図式５に示した方法に従って、相当するクロマノン（１１）から製造することができる。クロマノン（１１）を、ヒドロキシルアミン類またはメトキシアミンなどのアルコキシアミン類で処理して、一般式（１５）のオキシムを得ることができる。例えばパラジウム／炭素などの触媒の存在下での水素化分解によって当業者に公知の方法を用いて、（１５）のオキシム基を還元して、一般式（３）のアミン類を得ることができる。
図式４に示した必要な置換されたメチルケトン（９）は、図式６および７に記載の方法によって製造することができる。例えば、一般式（１６）のフェノールを保護してから、直接オルト金属化を行うことができる。ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性アミン塩基の存在下に、（１６）をメトキシメチルクロライドで処理することで、一般式（１７）の保護されたフェノールを得る。好適なフェノール酸素保護基の他の例は当業界で公知である。低温の溶媒（−７８℃のＴＨＦなど）中でのｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム塩基と（１７）の反応とそれに続く二酸化炭素による反応停止、そしてその後の鉱酸への曝露によって、一般式（８）のヒドロキシ安息香酸を得る。ヒドロキシル安息香酸（８）は、図式４に記載の化学を用いてメチルケトン（９）に変換することができる。
図式７に示した関連する手法では、一般式（１６）のフェノールを、炭酸カリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下にヨウ化メチルなど（これらに限定されるものではない）のメチル化試薬で処理して、一般式（１８）のアニソール誘導体を得ることができる。一般式（１８）のメチルエーテルの無水酢酸およびトリフ酸など（これに限定されるものではない）の鉱酸との反応によって、一般式（１９）のメチルケトンが得られる。（１９）におけるメチル基の脱離による一般式（９）のヒドロキシルメチルケトンの取得は、ナトリウムエタンチオレートなどの硫黄求核剤による処理によって行うことができる。その反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば約６０から約１５０℃の高温で行う。
クロマノン類合成の別の手法を図式８に示してある。一般式（１６）のフェノールを、イートン試薬（Ｅａｔｏｎ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７３，３８，４０７１）などの好適な活性化剤の存在下に一般式（２０）の不飽和カルボン酸と反応させて、一般式（１１）のクロマノンを得ることができる。
図式９から１２に、式（Ｉ）で定義のＲ１を含む各種求核剤の製造を記載してある。図式９に示したように、ニトロアニリン（２１）を、水中で亜硝酸ナトリウムおよび酢酸など（それらに限定されるものではない）の酸と反応させて、一般式のインダゾール（２２）を得ることができる（Ｇｏｍｔｓｙａｎ， Ａ．ら、ＵＳ７０１５２３３参照）。式Ｒ″ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロルギ酸エステル（Ｒ″はメチルなど（これに限定されるものではない）のアルキルである。）とインダゾール（２２）との反応によって窒素保護基の組み込みを行うことで、一般式（２３）のカーバメートを得ることができる。（２３）のニトロ基を、パラジウム／炭素などの触媒の存在下に水素化分解することで還元して一般式（２４）のアニリンを得ることができ、それを次に、図式１に記載の方法に従ってＤＳＣおよび一般式（３）もしくは（１４）アミン類と反応させて、一般式（２５）または（２６）の化合物を得ることができる。メタノールなどのアルコール系溶媒中、（２５）または（２６）を水酸化ナトリウム水溶液と反応させることで窒素保護基の脱離を行って、それぞれ一般式（２７）または（２８）のインダゾールを得ることができる。
メチルインダゾール前駆体を、図式１０に記載の方法によって製造することができる。Ｘがフッ素または臭素原子であることができる一般式（２９）のニトロベンズアルデヒドをメチルヒドラジンなどのヒドラジンとともに加熱して、一般式（３０）のインダゾールを得ることができる。（３０）のニトロ基を、パラジウム／炭素などの触媒の存在下に水素化分解することで還元して、式（３１）のアミノインダゾールを得ることができる。
図式１１に示したように、アミノナフトール（３２）を、例えば約６０から約８５℃の高温でのエタノールなどのプロトン性溶媒中でのラネーニッケル（これに限定されるものではない）などの好適な触媒の存在下に水素化分解することで部分飽和させることで、ヒドロキシアニリン（３３）を得ることができる。キラルパックＩＣまたはキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＳカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）など（これに限定されるものではない）のキラルカラムならびにメタノール、ヘキサンおよびジクロロメタンを含む溶媒混合物を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマー（３４）および（３５）をラセミ体のアルコール（３３）から分離することができる。図式１に記載のカップリング方法を用いた（３４）の一般式（３６）または（３７）の尿素への変換によって例示されるように、（３４）または（３５）のいずれかをＤＳＣの存在下にアミン類（３）または（１４）とさらに反応させることができる。
一般式（Ｉ）の尿素は、図式１２に記載の一般手順を用いて製造することもできる。ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の非求核性塩基の存在下に、ピリジン（これに限定されるものではない）などの溶媒中で、一般式（１）のアミン類を、クロルギ酸フェニルと反応させることができる。次に、一般式（３）のアミンで処理することで、一般式（Ｉ）の尿素が得られる。
図式１３に示したように、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）らの報告（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ， Ｊ．； Ｅｌｌｍａｎ， Ｊ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００７， ７２， ６２６）に記載の一般手順に従って、一般式（Ｉ）のクロマニルアミン類を製造することができる。Ｔｉ（ＯＥｔ）４などのルイス酸の存在下に、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドなどのキラルスルフィンアミドと一般式（１１）のケトンを縮合させて、Ｎ−スルフィニルイミン中間体を得ることができ、それについて次に、イン・サイツで水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬による還元を行って、一般式（３８）のスルフィンアミドを得ることができる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（それに限定されるものではない）などの溶媒中、一般式（３８）のスルフィンアミドを塩化アセチルおよびメタノールで処理することで、一般式（３９）のアミン塩酸塩を得る。
置換されたイソキノリン類の構築は、図式１４に記載の方法に従ってブラートン（Ｂｌｕｒｔｏｎ， Ｐ）らのＷＯ２００４／０４６１３３の方法を用いて行うことができる。ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中、一般式（４０）のベンジルアミン類を、ピルビン酸アルデヒド・ジメチルアセタールおよび還元剤など（これに限定されるものではない）の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムと反応させて、一般式（４１）のアセタール誘導体を得ることができる。次に、クロロスルホン酸など（これに限定されるものではない）の酸で一般式（４１）のアセタールを処理することで、一般式（４２）の置換された３−メチルイソキノリンが得られる。官能化メチルイソキノリン類の合成に対する別の手法では、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２などの触媒およびトリエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、一般式（４３）の置換された２−ブロモベンズアルデヒドを、プロピンおよびヨウ化銅（Ｉ）と反応させて、一般式（４４）のアルキニルアルデヒドを得ることができる。メタノール（これに限定されるものではない）などの溶媒中、一般式（４４）のアルキンをアンモニアと反応させることでも、一般式（４２）の置換された３−メチルイソキノリンが得られる。
合成図式および合成例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかであろう。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順を合成例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
反応条件、試薬および合成経路の手順の適切な操作、反応条件に適合しない可能性がある化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知であり、それの例は、グリーンらの著作（Ｔ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （３ｒｄ ｅｄ）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ （１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
同様に、ある化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
下記の実施例は説明を目的として用いることができるものであり、本発明の範囲を狭くするものと考えるべきではない。
ｄ）実施例
（実施例１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ａ
６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、メタノール（１５０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））、プロパン−２−オン（１９．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２１．５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色溶液を得た。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙赤色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、メタノール（１５０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））、プロパン−２−オン（１９．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２１．５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色溶液を得た。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙赤色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、５６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１Ｂ
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３４ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（１．１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１８．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３６ｍＬ）中の実施例１Ａ（１６．９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から７５分かけて加えた。添加後、ＬＣＭＳで反応完結が示された。４５℃でさらに１５分間撹拌した後、反応混合物を冷却して１０℃とし、温度を≦１５℃（Ｈ２発生）に維持しながら１０分間かけてＭｅＯＨ（８５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１７０ｍＬ）を加え、反応混合物を分配した。有機部分を２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。水系抽出液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例１Ｂ（１７．４ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を得た。分析キラルＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）による分析で、ラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造）と比較して９９％ｅｅが示された。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３４ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（１．１０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１８．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３６ｍＬ）中の実施例１Ａ（１６．９ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から７５分かけて加えた。添加後、ＬＣＭＳで反応完結が示された。４５℃でさらに１５分間撹拌した後、反応混合物を冷却して１０℃とし、温度を≦１５℃（Ｈ２発生）に維持しながら１０分間かけてＭｅＯＨ（８５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１７０ｍＬ）を加え、反応混合物を分配した。有機部分を２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。水系抽出液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例１Ｂ（１７．４ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を得た。分析キラルＨＰＬＣ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）による分析で、ラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造）と比較して９９％ｅｅが示された。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｃ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ（１７．１ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）中混合物を冷却して−３０℃とし、次に無水メタンスルホン酸（１６．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（内部温度≦−２４℃）。３０分後、約５０％の変換がＬＣ／ＭＳによって認められたことから、反応混合物を昇温させて−１０℃とした。２０分後、反応混合物をさらに昇温させて０℃とした。２０分後、追加のＭｓ２Ｏ（３．００ｇ、０．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、０．２当量）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。０℃で、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、０．１当量）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、冷却して−３０℃とし、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（４９．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを終夜にわたりゆっくり昇温させて室温とした。１４時間後、メタノール（８５ｍＬ）を加え、次に２Ｎ ＮａＯＨ（８５ｍＬ；若干発熱して２７℃となった）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、ＭＴＢＥ（３４０ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（８５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬで２回）、水（８５ｍＬ）およびブライン（３４ｍＬ）で洗浄した。酸性洗浄液をＭＴＢＥ（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ（１７．１ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）中混合物を冷却して−３０℃とし、次に無水メタンスルホン酸（１６．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた（内部温度≦−２４℃）。３０分後、約５０％の変換がＬＣ／ＭＳによって認められたことから、反応混合物を昇温させて−１０℃とした。２０分後、反応混合物をさらに昇温させて０℃とした。２０分後、追加のＭｓ２Ｏ（３．００ｇ、０．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、０．２当量）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。０℃で、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、０．１当量）を加え、反応混合物を１０分間撹拌し、冷却して−３０℃とし、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（４９．５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを終夜にわたりゆっくり昇温させて室温とした。１４時間後、メタノール（８５ｍＬ）を加え、次に２Ｎ ＮａＯＨ（８５ｍＬ；若干発熱して２７℃となった）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、ＭＴＢＥ（３４０ｍＬ）および水（１７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（８５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬで２回）、水（８５ｍＬ）およびブライン（３４ｍＬ）で洗浄した。酸性洗浄液をＭＴＢＥ（８５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
上記の粗アジド生成物をＴＨＦ（３０５ｍＬ）および水（３４ｍＬ）に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（２５．１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）で処理した。黄色溶液を加熱して６０℃として２．５時間経過させた。反応混合物を冷却し、濃縮してＴＨＦを除去した。ジクロロメタン（１７０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）および水（４２５ｍＬ）を加えて均一な二相混合物を形成した。層を分配し、水相部分をジクロロメタン（８５ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を水層に加え、それをジクロロメタンで抽出し（８５ｍＬで５回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１２．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、７４％）。分析キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）は、ラセミ体の基準標準と比較して９１％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｄ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｃ（１２．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１２６ｍＬ）を加熱して５０℃としながら、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（９．７９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。４３℃で、固体が認められ、加熱を続けて５０℃とした。混合物を５０℃で１０分間熟成させ、ヘキサン（１２６ｍＬ）を５０℃で４５分間かけて加えた。添加後、反応混合物を９０分間かけて徐々に冷却して室温とし、沈澱した固体を濾過し、１：１イソプロポール（ｉｓｏｐｒｏｐｏｌ−ヘキサン）で洗浄した。固体を、空気抜きしながら４５℃の乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物（１７．２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、７７％）を結晶性白色固体として得た。その固体には、分析キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）によって検出可能な少量異性体は含まれておらず、母液は所望の異性体豊富の約５０％ｅｅを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ−１６）＋。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｃ（１２．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１２６ｍＬ）を加熱して５０℃としながら、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（９．７９ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。４３℃で、固体が認められ、加熱を続けて５０℃とした。混合物を５０℃で１０分間熟成させ、ヘキサン（１２６ｍＬ）を５０℃で４５分間かけて加えた。添加後、反応混合物を９０分間かけて徐々に冷却して室温とし、沈澱した固体を濾過し、１：１イソプロポール（ｉｓｏｐｒｏｐｏｌ−ヘキサン）で洗浄した。固体を、空気抜きしながら４５℃の乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物（１７．２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、７７％）を結晶性白色固体として得た。その固体には、分析キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ４．６×２５ｍｍ、２０％イソプロパノール／ヘキサン、０．５ｍＬ／分）によって検出可能な少量異性体は含まれておらず、母液は所望の異性体豊富の約５０％ｅｅを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ−１６）＋。
実施例１Ｅ
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド（０℃で０．１Ｍジイソプロピルアミン１１．５ｇに２．５Ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン４０ｍＬを加えることで製造）のＴＨＦ中溶液に−７０℃で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を低温で１時間撹拌し、その後ＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分間かけて加えた。混合物を−７０℃でさらに４０分間撹拌し、酢酸（２６ｇ）で処理した。混合物を昇温させて室温とし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および４Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の混合物に移し入れた。層を分配し、有機部分を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド（０℃で０．１Ｍジイソプロピルアミン１１．５ｇに２．５Ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン４０ｍＬを加えることで製造）のＴＨＦ中溶液に−７０℃で、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を低温で１時間撹拌し、その後ＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分間かけて加えた。混合物を−７０℃でさらに４０分間撹拌し、酢酸（２６ｇ）で処理した。混合物を昇温させて室温とし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および４Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の混合物に移し入れた。層を分配し、有機部分を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｆ
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
実施例１Ｅ（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中溶液をメチルヒドラジン（９８％、９８％試薬３．２０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱し、冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
実施例１Ｅ（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中溶液をメチルヒドラジン（９８％、９８％試薬３．２０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８５℃で２４時間加熱し、冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｇ
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびキサントホス（２８７ｍｇ、３ｍｏｌ％）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を室温で５分間撹拌した。その溶液に、実施例１Ｆ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を排気し、窒素で２回パージし、室温で１５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ、２４，４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気し、窒素でパージした。混合物を加熱して８０から８５℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層を追加のトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間撹拌し、次に水４０ｍＬを加えて固体を溶解させた。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶物を除去した。５０％ＮａＯＨを加えることで水層をｐＨ１４に調節し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、２ｍｏｌ％）およびキサントホス（２８７ｍｇ、３ｍｏｌ％）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を室温で５分間撹拌した。その溶液に、実施例１Ｆ（３．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を排気し、窒素で２回パージし、室温で１５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ、２４，４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気し、窒素でパージした。混合物を加熱して８０から８５℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層を追加のトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１時間撹拌し、次に水４０ｍＬを加えて固体を溶解させた。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶物を除去した。５０％ＮａＯＨを加えることで水層をｐＨ１４に調節し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｈ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例１Ｇ（０．７５４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．５４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、３．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例１Ｇ（０．７５４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．５４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｔ、Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、３．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２Ａ
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
酢酸（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、４℃にて水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）で処理した（機械撹拌）。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（７００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過した固体を真空乾燥機において４５℃で１０時間乾燥させて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
酢酸（２００ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、４℃にて水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）で処理した（機械撹拌）。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（７００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過した固体を真空乾燥機において４５℃で１０時間乾燥させて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
あるいは、撹拌機および熱電対を取り付けた四頸５リットルジャケット付き丸底フラスコに、２−メチル−３−ニトロアニリン（１００ｇ、６５８ｍｍｏｌ）および酢酸（２０００ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して１４℃とし、ＮａＮＯ２（１００ｇ、１４５０ｍｍｏｌ）／水（２５０ｍＬ）溶液を冷却したもの（約１℃；氷水浴）を１回で加えた。内部温度が５分間かけて１４℃から２８℃に上昇し、この温度で５分間維持してから、徐々に冷却して１５℃とした。混合物を２４時間撹拌してから、減圧下に濃縮して容量約５００ｍＬとした。残留物を室温で水（１８００ｍＬ）に再懸濁させて２１時間経過させた。得られた橙赤色固体を濾過し、水で洗浄し（２５０ｍＬで３回）、真空乾燥機において７０℃で乾燥させて、標題化合物９７．０ｇを明橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例２Ｂ
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮａＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例２Ａ（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物をクロルギ酸メチル（０．９０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。水で反応停止し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮａＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例２Ａ（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物をクロルギ酸メチル（０．９０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。水で反応停止し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
あるいは、攪拌機、熱電対および滴下漏斗を取り付けた三頸２リットルジャケット付きフラスコに、実施例２Ａ（９５．２ｇ、７１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）を入れた。得られた暗色溶液を冷却して１０℃とし、ＤＢＵ（９６．０ｇ、７８８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって加えて、内部温度を１５℃を超えないようにした。混合物を冷却して１０℃に戻した後、クロルギ酸メチル（１０８ｇ、１４３０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって加えて、内部温度が２５℃を超えないようにした。１０℃で１時間撹拌した後、１０％リン酸カリウム・二酸の水溶液（５００ｍＬ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。得られた褐色固体を濾過し、反応混合物容器を１０％リン酸カリウム・二酸の水溶液で洗った（１５０ｍＬで２回）。洗液をフィルター上の固体に加えた。得られた固体を１０％リン酸カリウム・二酸の水溶液（２００ｍＬで２回）および水（２００ｍＬで２回）で洗浄し、７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、暗褐色固体１２２ｇを得た。その固体を酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）に２時間再懸濁させた。固体を濾過し、新鮮な酢酸イソプロピルで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を明褐色固体として得た（１１０ｇ、４９５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｃ
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２Ｂ（１．６６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、水素ガス（１気圧）に曝露した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、放冷して室温とし、セライトで濾過した。濾液を留去して標題化合物を得た（１．２２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２Ｂ（１．６６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、水素ガス（１気圧）に曝露した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、放冷して室温とし、セライトで濾過した。濾液を留去して標題化合物を得た（１．２２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｄ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例２Ｃ（９８３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）および実施例２Ｃ（９８３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かして黄色溶液を得た。その溶液に５Ｎ ＮａＯＨ（４．８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶離）によって精製して、標題化合物（１．１０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、８３％）を白色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６−１３．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３９．２°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
（実施例３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ａ
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
８−アミノ−２−ナフトール（１００ｇ、６１０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（４０ｇ、含水品）および水酸化ナトリウム（４．００ｇ、８ｍｏｌ％水溶液）をリアクター中で撹拌しながら、それにエタノール（１リットル）を加えた。リアクターを密閉し、水素を吹き込んだ。反応混合物を８５℃で１３時間、そして１００℃でさらに８時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過した。得られた溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（３５ｇ）で処理し、１時間加熱還流し、冷却して室温とし、さらに３時間撹拌した。この混合物をセライト（３５０ｇ）で濾過し、層をＥｔＯＡｃ（１．５リットル）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１リットル）を加えた。これを５０℃で１５分間加熱し、室温で１時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗固体の約半量をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離、２％から３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３７ｇを明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４，４４，４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
８−アミノ−２−ナフトール（１００ｇ、６１０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（４０ｇ、含水品）および水酸化ナトリウム（４．００ｇ、８ｍｏｌ％水溶液）をリアクター中で撹拌しながら、それにエタノール（１リットル）を加えた。リアクターを密閉し、水素を吹き込んだ。反応混合物を８５℃で１３時間、そして１００℃でさらに８時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過した。得られた溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（３５ｇ）で処理し、１時間加熱還流し、冷却して室温とし、さらに３時間撹拌した。この混合物をセライト（３５０ｇ）で濾過し、層をＥｔＯＡｃ（１．５リットル）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１リットル）を加えた。これを５０℃で１５分間加熱し、室温で１時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗固体の約半量をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配溶離、２％から３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３７ｇを明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４，４４，４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
実施例３Ｂ
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶かし、キラルパックＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍ）に乗せ、流量２０ｍＬ／分で２５℃にて３２％イソプロパノール／ヘキサンで溶離した。先に溶出したピーク（保持時間＝１６分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．２％ｅｅのオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶かし、キラルパックＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍ）に乗せ、流量２０ｍＬ／分で２５℃にて３２％イソプロパノール／ヘキサンで溶離した。先に溶出したピーク（保持時間＝１６分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．２％ｅｅのオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例３Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（７０３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２２２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４２７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間撹拌し、その時点でアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃ（５１０．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、分配した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に留去したところ、白色固体が溶液から沈澱した。固体を回収し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。固体をジエチルエーテルと次にヘキサンで洗い、風乾して、標題化合物をベージュ粉末として得た（７３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３８．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（７０３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２２２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４２７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間撹拌し、その時点でアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃ（５１０．６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、分配した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に留去したところ、白色固体が溶液から沈澱した。固体を回収し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。固体をジエチルエーテルと次にヘキサンで洗い、風乾して、標題化合物をベージュ粉末として得た（７３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３８．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａ
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶かし、キラルパックＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍ）に乗せ、流量２０ｍＬ／分で２５℃にて３２％イソプロパノール／ヘキサンで溶離した。遅く溶出したピーク（保持時間＝１９分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物を９９．６％ｅｅのオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶かし、キラルパックＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍ）に乗せ、流量２０ｍＬ／分で２５℃にて３２％イソプロパノール／ヘキサンで溶離した。遅く溶出したピーク（保持時間＝１９分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物を９９．６％ｅｅのオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋、１８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４Ｂ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．６°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．６°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
５００ｍＬ丸底フラスコ中、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−アミン（０．７３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を加えて褐色溶液を得た。反応液を室温で３０分間撹拌した。混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３２．６°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
５００ｍＬ丸底フラスコ中、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−アミン（０．７３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を加えて褐色溶液を得た。反応液を室温で３０分間撹拌した。混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃ（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３２．６°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例６Ａ
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンに代えてシクロブタノンを用い、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンに代えてシクロブタノンを用い、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６Ｂ
（Ｅ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−オンＯ−メチルオキシム
５００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（１５０ｍＬ）中の実施例６Ａ（１９．４ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５３ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。反応混合物を室温で５４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ、９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（Ｅ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−オンＯ−メチルオキシム
５００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（１５０ｍＬ）中の実施例６Ａ（１９．４ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５３ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。反応混合物を室温で５４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ、９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６Ｃ
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｂ（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５．４９ｇ、含水品）を７Ｍアンモニア含有ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で撹拌した。リアクターを密閉し、水素を吹き込んだ。反応混合物を３２℃で３時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、セライト（５０ｇ）層で濾過した。得られた溶液をシリカゲル（５０ｇ）層で濾過し、濾液を溶媒留去して、標題化合物（１０．８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、５６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｂ（２１．８ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５．４９ｇ、含水品）を７Ｍアンモニア含有ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で撹拌した。リアクターを密閉し、水素を吹き込んだ。反応混合物を３２℃で３時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、セライト（５０ｇ）層で濾過した。得られた溶液をシリカゲル（５０ｇ）層で濾過し、濾液を溶媒留去して、標題化合物（１０．８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、５６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６Ｄ
（Ｒ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを、半分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分割した。二つの溶出ピークのうちの遅い方（保持時間＝２６．０分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物をラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造したもの）と比較して９９％ｅｅでオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを、半分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分割した。二つの溶出ピークのうちの遅い方（保持時間＝２６．０分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物をラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造したもの）と比較して９９％ｅｅでオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例６Ｄを用い、実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．１Ｈｚ１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６２．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例６Ｄを用い、実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．１Ｈｚ１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６２．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．６８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４，４°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．６８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４，４°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３−１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．１°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０３−１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．９５−１．６９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．１°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６８．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例６Ｄを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６８．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１０Ａ
（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを半分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分割した。二つの溶出ピークのうちの早い方（保持時間＝２０．９分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物をラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造したもの）と比較して９９％ｅｅでオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃを半分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ５×５０ｃｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン、２３℃、１００ｍＬ／分）によって分割した。二つの溶出ピークのうちの早い方（保持時間＝２０．９分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物をラセミ体の標準（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の方法に従って製造したもの）と比較して９９％ｅｅでオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｂ
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例１０Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ−５９．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃに代えて実施例１０Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ−５９．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例１０Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ−６３．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例１０Ａを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ−６３．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１２Ａ
６−フルオロクロマン−４−オン
プロパン−２−オンに代えてパラホルムアルデヒドを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６−フルオロクロマン−４−オン
プロパン−２−オンに代えてパラホルムアルデヒドを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２Ｂ
（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を実施例１２Ａから製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を実施例１２Ａから製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例１２Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１８−６．７９（ｍ、５Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３７．０°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例１２Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１８−６．７９（ｍ、５Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３７．０°（ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）。
（実施例１３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例１２Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−１．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２９．０°（ｃ０．２５ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例１２Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−１．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２９．０°（ｃ０．２５ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（８４２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２６５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）に溶かした実施例４Ａ（５１１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。褐色溶液を室温で２０分間撹拌した。実施例１２Ｂ（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と、次にアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応完結が示された。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機部分をＫ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水系洗浄液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。高撹拌しながら水（３００ｍＬ）を加え、得られた沈澱を回収し、水で洗浄し、１２時間凍結乾燥して、標題化合物を灰色粉末として得た（１．０５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６６．１°（ｃ１．０、１：１ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（８４２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２６５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）に溶かした実施例４Ａ（５１１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。褐色溶液を室温で２０分間撹拌した。実施例１２Ｂ（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と、次にアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応完結が示された。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機部分をＫ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水系洗浄液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。高撹拌しながら水（３００ｍＬ）を加え、得られた沈澱を回収し、水で洗浄し、１２時間凍結乾燥して、標題化合物を灰色粉末として得た（１．０５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６６．１°（ｃ１．０、１：１ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６２．０°（ｃ１．０、１：１ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６２．０°（ｃ１．０、１：１ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１６Ａ
６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１６Ｂ
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例１６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例１６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１９．３°（ｃ０．７３、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１９．３°（ｃ０．７３、ＭｅＯＨ）。
（実施例１７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（７３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２３２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−アミン（３９５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。反応液を室温で３０分間撹拌した。その混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）中の実施例１６Ｂ（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間撹拌し、濃縮した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（８６９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．７°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
２００ｍＬ丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジスクシニミジルカーボネート（７３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２３２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−アミン（３９５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た。反応液を室温で３０分間撹拌した。その混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）中の実施例１６Ｂ（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０分間撹拌し、濃縮した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（８６９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．７°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６．８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３９．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６．８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３９．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６．８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４２．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６．８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４２．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２０）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２０Ａ
８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２０Ｂ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２０Ｂを用いて実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３５．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２０Ｂを用いて実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３５．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２１）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２０Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３２．５°（ｃ０．６３、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２０Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３２．５°（ｃ０．６３、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例２３Ａ
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２３Ｂ
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２３Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２３Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２３Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．５°（ｃ０．８２、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２３Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．５°（ｃ０．８２、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１３．０°（ｃ０．６７、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１３．０°（ｃ０．６７、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例２６Ａ
２，２−ジエチル−６−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０．２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を室温で撹拌し、３−ペンタノン（４１．６ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７．８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃として６２時間経過させたところ、その時点でＬＣＭＳ分析で生成物にきれいに変換されたことが示された。反応液を冷却し、濃縮し、最小体積のＭｅＯＨおよびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄しながらシリカゲル層（３０ｇ）に通した。濾液を濃縮して、標題化合物（３８．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ、８９％）を明褐色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジエチル−６−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０．２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を室温で撹拌し、３−ペンタノン（４１．６ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７．８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃として６２時間経過させたところ、その時点でＬＣＭＳ分析で生成物にきれいに変換されたことが示された。反応液を冷却し、濃縮し、最小体積のＭｅＯＨおよびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄しながらシリカゲル層（３０ｇ）に通した。濾液を濃縮して、標題化合物（３８．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ、８９％）を明褐色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２６Ｂ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジエチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例２６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジエチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例２６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝８．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋９．２°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝８．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋９．２°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例２７Ａ
２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２７Ｂ
（Ｒ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２７Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例２７Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２７Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．１°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２７Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．１°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．７７（ｍ、５Ｈ）、０．８５−０．９４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．１°（ｃ０．４６、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．７７（ｍ、５Ｈ）、０．８５−０．９４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．１°（ｃ０．４６、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例２９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３０）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０．２°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０．２°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３１）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（８０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、その時点でアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中の実施例２３Ｂ（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に留去したところ、白色固体が溶液から沈澱した。固体を回収し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、２％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をベージュ粉末として得た（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（８０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、その時点でアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中の実施例２３Ｂ（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下に留去したところ、白色固体が溶液から沈澱した。固体を回収し、ジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、２％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をベージュ粉末として得た（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．７°（ｃ０．３２、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例２０Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．７°（ｃ０．３２、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３３Ａ
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を冷却して＜５℃（内部温度）とし、内部温度を≦２０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液９５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。メチルリチウム添加後、溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を再冷却して１０℃とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深く処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０．３ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。上記からの粗１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９．９０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびアセトン（３．５６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）に溶かし、ピロリジン（８．０２ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌したところ、ＬＣＭＳで反応完結が示された。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８．９３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を冷却して＜５℃（内部温度）とし、内部温度を≦２０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ２Ｏ中溶液９５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。メチルリチウム添加後、溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を再冷却して１０℃とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深く処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０．３ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。上記からの粗１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９．９０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびアセトン（３．５６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）に溶かし、ピロリジン（８．０２ｍＬ、９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４時間撹拌したところ、ＬＣＭＳで反応完結が示された。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（８．９３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｂ
（Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例３３Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例３３Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１６．０°（ｃ０．７８、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１６．０°（ｃ０．７８、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例３３Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．８°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例３３Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．８°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例３５Ａ
３−メチル−５−ニトロイソキノリン
３−メチルイソキノリン（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３５ｍＬ）中溶液を０℃として、それに固体硝酸カリウム（２．３３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷で希釈した。この混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ１０）とし、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。得られた固体を１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕し、濾過し、風乾して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６０、８．７８ｍｍｏｌ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−メチル−５−ニトロイソキノリン
３−メチルイソキノリン（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３５ｍＬ）中溶液を０℃として、それに固体硝酸カリウム（２．３３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷で希釈した。この混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ１０）とし、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。得られた固体を１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕し、濾過し、風乾して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６０、８．７８ｍｍｏｌ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｂ
３−メチルイソキノリン−５−アミン
実施例３５Ａ（１．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。溶液を１気圧の水素下に室温で１６時間水素化した。混合物をセライト層で濾過し、揮発分を減圧下に蒸発させた。得られた固体を１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで磨砕し、風乾して、標題化合物を明緑色固体として得た（１．３１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−メチルイソキノリン−５−アミン
実施例３５Ａ（１．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。溶液を１気圧の水素下に室温で１６時間水素化した。混合物をセライト層で濾過し、揮発分を減圧下に蒸発させた。得られた固体を１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで磨砕し、風乾して、標題化合物を明緑色固体として得た（１．３１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
５−アミノイソキノリンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例１Ｄを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
５−アミノイソキノリンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例１Ｄを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２７Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝６１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例２７Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝６１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例２７Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３３．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例２７Ｂを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３３．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
５−アミノイソキノリンに代えて８−アミノイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用い、実施例１６Ｂに代えて実施例１Ｄを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
５−アミノイソキノリンに代えて８−アミノイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用い、実施例１６Ｂに代えて実施例１Ｄを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例３９Ａ
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
イートン試薬（２２５ｍＬ）を加熱して７０℃とし、３−メチルブト−２−エン酸（２８．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加の３−メチルブト−２−エン酸（１当量、１４ｇ）を加え、加熱を続けた。３０分後、追加のイートン試薬（１５０ｍＬ）を加え、加熱を３５分間続けた。得られた暗色溶液を冷却し、氷に投入した。水系懸濁液をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、有機部分を水（７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
イートン試薬（２２５ｍＬ）を加熱して７０℃とし、３−メチルブト−２−エン酸（２８．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加の３−メチルブト−２−エン酸（１当量、１４ｇ）を加え、加熱を続けた。３０分後、追加のイートン試薬（１５０ｍＬ）を加え、加熱を３５分間続けた。得られた暗色溶液を冷却し、氷に投入した。水系懸濁液をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、有機部分を水（７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｂ
（Ｒ）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例３９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例３９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６．２°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６．２°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．５°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．５°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２１．４°（ｃ０．３０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２１．４°（ｃ０．３０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例４２Ａ
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４９ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、内部温度を≦１５℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロライド（８．４３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬで２回）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、９２％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４９ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、内部温度を≦１５℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロライド（８．４３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬで２回）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、９２％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｂ
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）中溶液を冷却して−２０℃とし、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液３０．１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−５から５℃で７０分後、反応混合物を冷却して−２０℃とし、温度を≦−１０℃に維持しながらＣＯ２ガスを褐色スラリーに吹き込んだ。反応液は褐色スラリーから暗紫色溶液へ、そして黄色溶液となった。１０分後、反応混合物をさらに冷却して−２０℃とし、２Ｎ ＨＣｌ（６８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を扱いやすくするため、追加の濃ＨＣｌ（１７ｍＬ、合計５当量の４Ｍ ＨＣｌ）を加えた。３０分後、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を加え、有機部分を２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（９８ｍＬ）で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（１４０ｍＬで２回）。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得て（１４．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）中溶液を冷却して−２０℃とし、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液３０．１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−５から５℃で７０分後、反応混合物を冷却して−２０℃とし、温度を≦−１０℃に維持しながらＣＯ２ガスを褐色スラリーに吹き込んだ。反応液は褐色スラリーから暗紫色溶液へ、そして黄色溶液となった。１０分後、反応混合物をさらに冷却して−２０℃とし、２Ｎ ＨＣｌ（６８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を扱いやすくするため、追加の濃ＨＣｌ（１７ｍＬ、合計５当量の４Ｍ ＨＣｌ）を加えた。３０分後、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を加え、有機部分を２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（９８ｍＬ）で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した（１４０ｍＬで２回）。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得て（１４．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｃ
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、温度を≦２０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６ＭのＥｔ２Ｏ中溶液１３３ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。１０分後に冷却浴を外し、反応混合物はＬＣＭＳによって反応完結していた。反応液を冷却して１０℃とし、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を加えた。層を分配し、有機部分を水（７０ｍＬ）およびブライン（２８ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１４．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、９９％）を橙赤色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂ（１４．１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、温度を≦２０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６ＭのＥｔ２Ｏ中溶液１３３ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。１０分後に冷却浴を外し、反応混合物はＬＣＭＳによって反応完結していた。反応液を冷却して１０℃とし、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を加えた。層を分配し、有機部分を水（７０ｍＬ）およびブライン（２８ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１４．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、９９％）を橙赤色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４２Ｄ
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
粗実施例４２Ｃ（１３．９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１４０ｍＬ）、２−プロパノン（１０．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．２２ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４３０ｍＬ）を加え、溶液を水（１４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（９．０４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、全体収率５４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
粗実施例４２Ｃ（１３．９ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１４０ｍＬ）、２−プロパノン（１０．１ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．２２ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４３０ｍＬ）を加え、溶液を水（１４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬで２回）、水（７０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（９．０４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、全体収率５４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４２Ｅ
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例４２Ｄから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例４２Ｄから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｆ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．６８、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．６８、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２３．８°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２３．８°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１３．８°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１３．８°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例４６Ａ
２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４６Ｂ
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例４６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例４６Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．５１（ｍ、５Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１．０°（ｃ０．５８、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４６Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．５１（ｍ、５Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１．０°（ｃ０．５８、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．２°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例４２Ｅを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２８．２°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４６Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．８°（ｃ０．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４６Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．８°（ｃ０．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例４９Ａ
２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（実施例３３Ａに記載の方法に従って製造）を用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（実施例３３Ａに記載の方法に従って製造）を用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｂ
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例４９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例４９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．６°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例４９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．６°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５０Ａ
２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例５０Ｂ
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例５０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例５０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．５８（ｍ、６Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．２°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．５８（ｍ、６Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．２°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４９Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．００−０．８０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．３°（ｃ０．１４、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例４９Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．００−０．８０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．３°（ｃ０．１４、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２２．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２２．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例３３Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３４．８°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８３−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．４７（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．８°（ｃ０．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｃに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．８３−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．４７（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２６．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．８°（ｃ０．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ａ
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−（トリフルオロメチルオキシ）フェノール（１２．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、内部温度を≦１５℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロライド（７．６８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１５分間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬで２回）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（１３．９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、９３％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−（トリフルオロメチルオキシ）フェノール（１２．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液を冷却して５℃とし、内部温度を≦１５℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）およびメトキシメチルクロライド（７．６８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１５分間撹拌し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬで２回）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（１３．９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、９３％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｂ
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
実施例５５Ａ（１３．４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１３５ｍＬ）中溶液を冷却して−２０℃とし、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液２６．５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、得られた黄色スラリーを１５分間撹拌した。反応液を冷却して−２５℃とし、温度を≦−２０℃に維持しながらＣＯ２ガスを反応混合物に１０分間吹き込んだ。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、水（２２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性とし、１５分間高撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で１２時間乾燥させた。
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
実施例５５Ａ（１３．４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１３５ｍＬ）中溶液を冷却して−２０℃とし、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液２６．５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、得られた黄色スラリーを１５分間撹拌した。反応液を冷却して−２５℃とし、温度を≦−２０℃に維持しながらＣＯ２ガスを反応混合物に１０分間吹き込んだ。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、水（２２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性とし、１５分間高撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で１２時間乾燥させた。
上記反応からの乾燥生成物をメタノール（６５ｍＬ）に溶かし、５Ｎ ＨＣｌ（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、濃縮して容量約３０ｍＬとした。層を分配し、水系部分をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、室温で１５分間高撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加えることで、反応混合物を酸性とし（ｐＨ２）、ジクロロメタンで抽出した（１２０ｍＬで２回）。合わせた有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た（１０．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｃ
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
実施例５５Ｂ（１０．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、温度を≦０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６ＭのＥｔ２Ｏ中溶液９０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。０℃で９０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析では反応完結が示された。反応液を冷却して−５℃とし、温度を≦１０℃に維持しながらＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）と次に２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。有機部分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６．８５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
実施例５５Ｂ（１０．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、温度を≦０℃に維持しながらメチルリチウム（１．６ＭのＥｔ２Ｏ中溶液９０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。０℃で９０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析では反応完結が示された。反応液を冷却して−５℃とし、温度を≦１０℃に維持しながらＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）と次に２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。有機部分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６．８５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例５５Ｄ
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例５５Ｃ（３．５２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、３−ペンタノン（３．３９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とし、２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、溶液を水（３５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例５５Ｃ（３．５２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、３−ペンタノン（３．３９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とし、２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、溶液を水（３５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例５５Ｅ
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６５ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（２７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（４．７０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の実施例５５Ｄ（６．３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によって６０分間かけて加えた。反応液を４５℃でさらに１５分間撹拌したところ、ＬＣＭＳ分析で反応完結が示された。反応混合物を冷却して５℃とし、温度を≦１０℃に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた（Ｈ２発生）。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。反応液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残留物（６．２２ｇ）をそれ以上精製せずに用いた。
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６５ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（２７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（４．７０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中の実施例５５Ｄ（６．３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によって６０分間かけて加えた。反応液を４５℃でさらに１５分間撹拌したところ、ＬＣＭＳ分析で反応完結が示された。反応混合物を冷却して５℃とし、温度を≦１０℃に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた（Ｈ２発生）。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。反応液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残留物（６．２２ｇ）をそれ以上精製せずに用いた。
上記の粗（５）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール（６．２２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７９ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を冷却して−４０℃とし、固体無水メタンスルホン酸（８．５９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて−３０℃とし、１時間撹拌した。−３０℃でアジ化テトラブチルアンモニウム（１４．６ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と次に２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬで２回）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状残留物（６．８０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
上記の粗（Ｒ）−４−アジド−８−トリフルオロメトキシ−２，２−ジエチルクロマンをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶かし、２５０ｍＬステンレス製圧力瓶に入れた。５％Ｐｄ−Ｃ（６５０ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃および約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で３時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮して油状残留物（６．１０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
上記の粗（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン（６．１０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、室温で高撹拌し、Ｄ−（−）−酒石酸（３．１６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えたところ、２０分後に固体が生成し始めた。反応液をさらに２０分間撹拌し、冷却して０℃とし、２０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で８時間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．８２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、実施例５２Ｄから５２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｆ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
５００ｍＬ丸底アセトニトリル（３０ｍＬ）の入ったフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジスクシニルカーボネート（３．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇ（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と次にピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１０分間撹拌し、実施例５５Ｅ（４．３８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３８ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、２５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．３２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．５６（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１７．５°（ｃ０．６、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
５００ｍＬ丸底アセトニトリル（３０ｍＬ）の入ったフラスコに、Ｎ，Ｎ−ジスクシニルカーボネート（３．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇ（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と次にピリジン（０．４３５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１０分間撹拌し、実施例５５Ｅ（４．３８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３８ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、２５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．３２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．５６（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１７．５°（ｃ０．６、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２７．９°（ｃ０．５１、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用い、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９６−０．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２７．９°（ｃ０．５１、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２Ｃを用い、実施例１Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３１．６°（ｃ０．７６、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２Ｃを用い、実施例１Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３１．６°（ｃ０．７６、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例５９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例５９Ａ
８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンに代えてパラホルムアルデヒドを用いて、実施例４２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンに代えてパラホルムアルデヒドを用いて、実施例４２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例５９Ｂ
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例５９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃおよび実施例１Ｄに記載の方法に従って、実施例５９Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｃ
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８２．２°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５９Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８２．２°（ｃ０．５５、ＭｅＯＨ）。
（実施例６０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６０Ａ
２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６０Ｂ
（Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６０Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．４９（ｍ、５Ｈ）、０．９０（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．５８、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６０Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．４９（ｍ、５Ｈ）、０．９０（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．５８、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例６１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６１Ａ
２，２−ジプロピル−６−フルオロクロマン−４−オン
３−ペンタノンに代えて４−ヘプタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジプロピル−６−フルオロクロマン−４−オン
３−ペンタノンに代えて４−ヘプタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６１Ｂ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６１Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６１Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６１Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．２６（ｍ、９Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１５．０°（ｃ０．６２、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６１Ｂを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．２６（ｍ、９Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１５．０°（ｃ０．６２、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例６２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５９Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−１．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８３．３°（ｃ０．６１、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例５９Ｂを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−１．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８３．３°（ｃ０．６１、ＭｅＯＨ）。
（実施例６４）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例５９Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４，４０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７８．９°（ｃ０．５５、１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）。
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１６Ｂに代えて実施例５９Ｂを用い、実施例１７の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４，４０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７８．９°（ｃ０．５５、１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）。
（実施例６５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ａ
６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１，３−ジフルオロアセトン（４．９０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．６９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル）の溶液を室温で撹拌し、ピロリジン（４．３１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２１時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（６．７０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮΗ４）＋。
６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１，３−ジフルオロアセトン（４．９０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．６９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル）の溶液を室温で撹拌し、ピロリジン（４．３１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２１時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（６．７０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮΗ４）＋。
実施例６５Ｂ
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（６８５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１１．５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１００ｍＬ）中の実施例６５Ａ（１２．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって７０分間かけて加えた。４５℃でさらに１５分間撹拌後、反応混合物を冷却して１０℃とし、温度を≦１５℃に維持しながらＭｅＯＨ（６３ｍＬ）で処理した（Ｈ２発生）。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（６５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン（６５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（１３．４ｇ、＞１００％）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。粗生成物を分析キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ４．６×２５ｍｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）によって分析すると、＞９８％ｅｅが示された。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（６８５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１１．５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して４５℃とした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１００ｍＬ）中の実施例６５Ａ（１２．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって７０分間かけて加えた。４５℃でさらに１５分間撹拌後、反応混合物を冷却して１０℃とし、温度を≦１５℃に維持しながらＭｅＯＨ（６３ｍＬ）で処理した（Ｈ２発生）。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（６５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン（６５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（１３．４ｇ、＞１００％）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。粗生成物を分析キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＪ４．６×２５ｍｍ、５％イソプロパノール／ヘキサン、２３℃、０．５ｍＬ／分）によって分析すると、＞９８％ｅｅが示された。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｃ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂ（５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中溶液を冷却して＜５℃とした。この溶液に、温度を≦５℃に維持しながら（発熱なし）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２．１ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）と次にジフェニルホスホリルアジド（１５．２ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で２時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、１４時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（１２５ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン（１４．６ｇ、＞１００％）を暗色油状物として得た。．ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の粗（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマンを、５００ｍＬステンレス製圧力瓶中の５％Ｐｄ−Ｃ（４．３８ｇ）に加えた。混合物を５０℃および約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ２で３時間撹拌した。冷却して、反応混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。得られた残留物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂ（５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中溶液を冷却して＜５℃とした。この溶液に、温度を≦５℃に維持しながら（発熱なし）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２．１ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）と次にジフェニルホスホリルアジド（１５．２ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）を加えた。５℃で２時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、１４時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（１２５ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（１２５ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン（１４．６ｇ、＞１００％）を暗色油状物として得た。．ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の粗（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマンを、５００ｍＬステンレス製圧力瓶中の５％Ｐｄ−Ｃ（４．３８ｇ）に加えた。混合物を５０℃および約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）Ｈ２で３時間撹拌した。冷却して、反応混合物をナイロン膜で濾過し、濃縮した。得られた残留物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｄ
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
ｉ−ＰｒＯＨで流しながら、ＭｅＯＨ中の実施例６５Ｃ（５４．１ｍｍｏｌ）を濃縮した。暗色油状物をｉ−ＰｒＯＨ（１２５ｍＬ）で希釈し、加熱して５０℃とし、Ｄ−（−）−酒石酸（８．１２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを加熱して７０℃とし、１時間かけて冷却して室温とした。白色スラリーを濾過し、固体をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を６０℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（１５．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
ｉ−ＰｒＯＨで流しながら、ＭｅＯＨ中の実施例６５Ｃ（５４．１ｍｍｏｌ）を濃縮した。暗色油状物をｉ−ＰｒＯＨ（１２５ｍＬ）で希釈し、加熱して５０℃とし、Ｄ−（−）−酒石酸（８．１２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを加熱して７０℃とし、１時間かけて冷却して室温とした。白色スラリーを濾過し、固体をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を６０℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（１５．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．４９８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中スラリーを冷却して＜５℃とし、クロルギ酸フェニル（０．３９５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。明黄色スラリーを１０分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および実施例６５Ｄ（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯΗ／ＣΗ２Ｃｌ２、次に５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（７５８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２−６．９（ｍ、４Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．８−４．５（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．１°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．４９８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）中スラリーを冷却して＜５℃とし、クロルギ酸フェニル（０．３９５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。明黄色スラリーを１０分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および実施例６５Ｄ（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯΗ／ＣΗ２Ｃｌ２、次に５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（７５８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２−６．９（ｍ、４Ｈ）、５．１−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．８−４．５（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．１°（ｃ０．５７、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例６６）
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例６６Ａ
１−（プロプ−２−インイルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９．３１ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド（８０％トルエン中溶液、１０．０ｇ、７．７０ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７日間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物（１３．０５ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
１−（プロプ−２−インイルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９．３１ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド（８０％トルエン中溶液、１０．０ｇ、７．７０ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７日間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物（１３．０５ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６６Ｂ
１−（３−クロロプロプ−２−インイルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
実施例６６Ａの生成物（１３．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（８．９９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．９３６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱還流し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルおよび水の混合物に取り、濾過して銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標題化合物を得て（１２．８５ｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−（３−クロロプロプ−２−インイルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
実施例６６Ａの生成物（１３．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（８．９９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．９３６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱還流し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルおよび水の混合物に取り、濾過して銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標題化合物を得て（１２．８５ｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６６Ｃ
８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例６６Ｂの生成物（１２．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２００ｍＬ）中溶液を６時間加熱還流し、冷却して室温とし、室温で１６時間撹拌し、さらに３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。混合物を分配し、有機部分を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た（３．６２ｇ、３段階で２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、２Ｈ）。
８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例６６Ｂの生成物（１２．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２００ｍＬ）中溶液を６時間加熱還流し、冷却して室温とし、室温で１６時間撹拌し、さらに３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。混合物を分配し、有機部分を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た（３．６２ｇ、３段階で２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、２Ｈ）。
実施例６６Ｄ
（Ｓ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例１Ａに代えて実施例６６Ｃを用いて、実施例１Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
（Ｓ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例１Ａに代えて実施例６６Ｃを用いて、実施例１Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
実施例６６Ｅ
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂに代えて実施例６６Ｄを用いて、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂに代えて実施例６６Ｄを用いて、実施例１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６Ｆ
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例６６Ｅを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例６６Ｅを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６Ｇ
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．２６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液を氷浴で冷却した。クロルギ酸フェニル（０．２６０ｇ、０．２０９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応混合物を１０分間撹拌してから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１５ｇ、０．９６６ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例６６Ｆ（０．５３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、沈澱を濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、追加の沈澱を濾過によって回収した。それらの固体を合わせ、水で磨砕し、濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２９８ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４，４９−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４９．６°（ｃ０．５０、１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．２６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液を氷浴で冷却した。クロルギ酸フェニル（０．２６０ｇ、０．２０９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応混合物を１０分間撹拌してから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１５ｇ、０．９６６ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例６６Ｆ（０．５３０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、沈澱を濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、追加の沈澱を濾過によって回収した。それらの固体を合わせ、水で磨砕し、濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２９８ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４，４９−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４９．６°（ｃ０．５０、１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
（実施例６７）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例６７Ａ
２，２−ジプロピル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、３−ペンタノンに代えて４−ヘプタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジプロピル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、３−ペンタノンに代えて４−ヘプタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６７Ｂ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６７Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂおよび実施例１Ｃに記載の方法に従って、実施例６７Ａから標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６７Ｂを用いて、実施例１Ηの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．２８（ｍ、８Ｈ）、１．０２−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６７Ｂを用いて、実施例１Ηの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．２８（ｍ、８Ｈ）、１．０２−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１Ｃに代えて実施例６７Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．２５（ｍ、７Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例３５Ｂを用い、実施例１Ｃに代えて実施例６７Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．６、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．２５（ｍ、７Ｈ）、０．９８−０．８１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６９Ａ
７−クロロ−２，２−ジエチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−クロロ−２，２−ジエチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例２６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６９Ｂ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例６９Ａを用いて、実施例ＩＢおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例６９Ａを用いて、実施例ＩＢおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。
実施例６９Ｃ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例６９Ｂを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例６９Ｂを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｄ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例６９Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例６９Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６６Ｆを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（見かけのｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（見かけのｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−１．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６５．０°（ｃ０．５４、１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄに代えて実施例６６Ｆを用いて、実施例２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（見かけのｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（見かけのｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−１．９７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６５．０°（ｃ０．５４、１：１ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
（実施例７１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（８０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を３０分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中の実施例４６Ｂ（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機部分を１．５Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率８５％）をベージュ粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４７（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
ジ（Ｎ−スクシニミジル）カーボネート（８０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）に溶かした実施例３Ｂ（４９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を３０分間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）中の実施例４６Ｂ（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機部分を１．５Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率８５％）をベージュ粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４７（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｄに代えて実施例６１Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．４４−１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｄに代えて実施例６１Ｂを用いて、実施例３Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．４４−１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例７１の手順に従って標題化合物を製造した。１Η ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．８２−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．９°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４６Ｂに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例７１の手順に従って標題化合物を製造した。１Η ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．８２−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、７．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．９°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例７１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．４８（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用いて、実施例７１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．４８（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、７．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝３９．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝３９．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７６）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例７７Ａ
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンに代えて３−ペンタノンを用い、実施例４２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンに代えて３−ペンタノンを用い、実施例４２Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｂ
（Ｓ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例７７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（Ｓ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例７７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例７７Ｃ
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例７７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例７７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｄ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例７７Ｃを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．０°（ｃ０．５５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄに代えて実施例７７Ｃを用いて、実施例１Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（見かけのｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（見かけのｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．０°（ｃ０．５５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７８）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）；［α］２３ Ｄ＋２．０°（ｃ０．６４、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例６９Ｃを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）；［α］２３ Ｄ＋２．０°（ｃ０．６４、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例７９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例６６Ｆを用いて、実施例５５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４，４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．００（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６７．１°（ｃ０．５６、１：１ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例６６Ｆを用いて、実施例５５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４，４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．００（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋６７．１°（ｃ０．５６、１：１ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
（実施例８０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．８°（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋７．８°（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８１）
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例８１Ａ
３−クロロイソキノリン
１，３−ジクロロイソキノリン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、赤リン（１．７２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（１０．５ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷に投入し、得られた溶液を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ７とした。その溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶離）によって精製して、標題化合物１．０１ｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−クロロイソキノリン
１，３−ジクロロイソキノリン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、赤リン（１．７２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（１０．５ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷に投入し、得られた溶液を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでｐＨ７とした。その溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶離）によって精製して、標題化合物１．０１ｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｂ
３−クロロ−５−ニトロイソキノリン
実施例８１Ａ（１．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２４ｍＬ）中溶液に０℃で、硝酸カリウム（０．６５５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６．４８ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を氷に投入した。生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物１．２９ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−クロロ−５−ニトロイソキノリン
実施例８１Ａ（１．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２４ｍＬ）中溶液に０℃で、硝酸カリウム（０．６５５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６．４８ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を氷に投入した。生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物１．２９ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｃ
３−クロロイソキノリン−５−アミン
実施例８１Ｂ（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を含水Ｒａ−Ｎｉ（３０．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素ガスに曝露した。反応液を加熱して４０℃として１５分間経過させた。濾過後、溶液を濃縮して、標題化合物０．８４ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−クロロイソキノリン−５−アミン
実施例８１Ｂ（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を含水Ｒａ−Ｎｉ（３０．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素ガスに曝露した。反応液を加熱して４０℃として１５分間経過させた。濾過後、溶液を濃縮して、標題化合物０．８４ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｄ
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例８１Ｃを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．２、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、１２．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．０３−０．７８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．８°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
イソキノリン−５−アミンに代えて実施例８１Ｃを用い、実施例１Ｃに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例５の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２０．２、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、１２．３、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．０３−０．７８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．８°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例４６Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．５４、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例４６Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．５４、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．０°（ｃ０．５３、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例５０Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−４．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．０°（ｃ０．５３、ＭｅＯＨ）。
（実施例８４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例８４Ａ
７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（ＡＭＲＩ）を用いて、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（ＡＭＲＩ）を用いて、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例８４Ｂ
（Ｓ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８４Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８４Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｃ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８４Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８４Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｄ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８４Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８４Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８４Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１．３°（ｃ０．５５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８４Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１．３°（ｃ０．５５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例８５Ａ
８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例８５Ｂ
（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８５Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８５Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｃ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８５Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８５Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｄ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８５Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８５Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えてを用い、に代えて実施例８５Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３．２°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えてを用い、に代えて実施例８５Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３．２°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例８６Ａ
１−メチルイソキノリン−５−アミン
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶において、１−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｒａｔｈｅｌｏｔ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３０， ５０３−５０８に従って製造）（２．１９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、それに５％Ｐｄ−Ｃ（０．４３８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）水素下に室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、揮発分を減圧下に留去した。得られた灰色様固体を１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で磨砕し、標題化合物（１．６２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、８８％）をオフホワイト固体として回収した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−メチルイソキノリン−５−アミン
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶において、１−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｒａｔｈｅｌｏｔ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３０， ５０３−５０８に従って製造）（２．１９ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、それに５％Ｐｄ−Ｃ（０．４３８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）水素下に室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、揮発分を減圧下に留去した。得られた灰色様固体を１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で磨砕し、標題化合物（１．６２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、８８％）をオフホワイト固体として回収した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６Ｂ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて実施例８６Ａを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４０．０°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて実施例８６Ａを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例２６Ｂを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４０．０°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例８７Ａ
２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例５５Ｃを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例５５Ｃを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例８７Ｂ
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７Ｃ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７Ｄ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８７Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８７Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８７Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．１、１２．２、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−１．９３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．９°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８７Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．１、１２．２、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−１．９３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．９°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例８７Ｄを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋５．８°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例８７Ｄを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋５．８°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例８９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例８９Ａ
７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｂ
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８９Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例８９Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｃ
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８９Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例８９Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｄ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８９Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例８９Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例８９Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１２．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例８９Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１２．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９０）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ａ
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド
イソキノリン−３−アミン（３．０１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中懸濁液に室温で、無水酢酸（５．９２ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に蒸発させた。残留物をトルエンで取り、減圧下に濃縮して（２５ｍＬで３回）、標題化合物を黄色固体として得た（３．８９ｇ）。この取得物は少量の酢酸も含むことが認められたが、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド
イソキノリン−３−アミン（３．０１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中懸濁液に室温で、無水酢酸（５．９２ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に蒸発させた。残留物をトルエンで取り、減圧下に濃縮して（２５ｍＬで３回）、標題化合物を黄色固体として得た（３．８９ｇ）。この取得物は少量の酢酸も含むことが認められたが、それ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
実施例９０Ｂ
Ｎ−（５−ニトロイソキノリン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド（３．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、固体硝酸カリウム（２．５３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ１０分間かけて加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷（５０ｇ）上に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で中和した。得られた黄色固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、室温で４８時間にわたり真空乾燥機で乾燥した。この取得物を１：１ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥した。これによって、標題化合物４．１４ｇを純度約６０％の黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（５−ニトロイソキノリン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド（３．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、固体硝酸カリウム（２．５３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ１０分間かけて加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷（５０ｇ）上に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で中和した。得られた黄色固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、室温で４８時間にわたり真空乾燥機で乾燥した。この取得物を１：１ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥した。これによって、標題化合物４．１４ｇを純度約６０％の黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｃ
１−（５−アミノイソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例９０Ｂ（２．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を用いて約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素で室温にて４時間水素化した。触媒をシリカゲルによる濾過によって除去し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶離）によって精製して、橙赤色固体を得た。この取得物をＥｔ２Ｏで磨砕し、固体を減圧濾過によって回収し、真空乾燥機で５０℃にて１時間乾燥させて、標題化合物を明褐色固体として得た（１．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（５−アミノイソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例９０Ｂ（２．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を用いて約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素で室温にて４時間水素化した。触媒をシリカゲルによる濾過によって除去し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶離）によって精製して、橙赤色固体を得た。この取得物をＥｔ２Ｏで磨砕し、固体を減圧濾過によって回収し、真空乾燥機で５０℃にて１時間乾燥させて、標題化合物を明褐色固体として得た（１．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｄ
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例９０Ｃ（２６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に０℃で、クロルギ酸フェニル（０．１７０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、粘稠混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７０ｍＬ、４，４４ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例３３Ｂ（４４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を固体として全量を１回で加えた。冷却浴を外し、反応液を２時間撹拌し、１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌を２７時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄したところ、処理が難しい乳濁液となった。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に取り、水相から分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に懸濁させ、１：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで磨砕した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、１：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機で５０℃にて３０分間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例９０Ｃ（２６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に０℃で、クロルギ酸フェニル（０．１７０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、粘稠混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７０ｍＬ、４，４４ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例３３Ｂ（４４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を固体として全量を１回で加えた。冷却浴を外し、反応液を２時間撹拌し、１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌を２７時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄したところ、処理が難しい乳濁液となった。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に取り、水相から分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に懸濁させ、１：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで磨砕した。得られた固体を減圧濾過によって回収し、１：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥機で５０℃にて３０分間乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｅ
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄ（５０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中混合物を加熱して８５℃とした。２４時間後、反応混合物を冷却して室温とした。沈澱を減圧濾過によって回収し、最小量のＭｅＯＨと次に水で洗浄し、真空乾燥機で５０℃にて４時間乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２３８ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１４−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３５．７°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄ（５０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中混合物を加熱して８５℃とした。２４時間後、反応混合物を冷却して室温とした。沈澱を減圧濾過によって回収し、最小量のＭｅＯＨと次に水で洗浄し、真空乾燥機で５０℃にて４時間乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２３８ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１４−５．００（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３５．７°（ｃ０．６１、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９１）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例９１Ａ
８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９１Ｂ
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９１Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９１Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｃ
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９１Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９１Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｄ
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９１Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９１Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９１Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．５８（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６，１０．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９１Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．５８（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６，１０．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．０°（ｃ０．７０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
実施例９２Ａ
１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１７．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７８ｍＬ）中溶液を冷却して−２５℃とし、内部温度を≦−１８℃に維持しながら三塩化ホウ素（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液９１．０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、ＬＣＭＳによる分析では反応完結が示された。反応混合物を氷（７５ｇ）に投入し、分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物１６．２ｇ（７３．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１７．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７８ｍＬ）中溶液を冷却して−２５℃とし、内部温度を≦−１８℃に維持しながら三塩化ホウ素（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液９１．０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、ＬＣＭＳによる分析では反応完結が示された。反応混合物を氷（７５ｇ）に投入し、分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物１６．２ｇ（７３．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９２Ｂ
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例９２Ａを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例９２Ａを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９２Ｃ
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９２Ｂを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９２Ｂを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｄ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９２Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９２Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｅ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９２Ｄを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９２Ｄを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｆ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例９２Ｅを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．５７（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２．９°（ｃ０．５６、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Η−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅに代えて実施例９２Ｅを用いて、実施例５５Ｆの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．５７（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２．９°（ｃ０．５６、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
実施例９３Ａ
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
アセトンに代えて１，３−ジフルオロアセトンを用い、実施例３３Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
アセトンに代えて１，３−ジフルオロアセトンを用い、実施例３３Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９３Ｂ
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９３Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９３Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｃ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９３Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９３Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｄ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９３Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９３Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例９３Ｄを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２１．９°（ｃ０．７９、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンに代えて８−アミノイソキノリンを用い、実施例６５Ｄに代えて実施例９３Ｄを用いて、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６９−４．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２１．９°（ｃ０．７９、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例９４Ａ
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例５５Ｃを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例５５Ｃを用い、プロパン−２−オンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９４Ｂ
（Ｓ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９４Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例９４Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４Ｃ
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９４Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例９４Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４Ｄ
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９４Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９４Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９４Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１６°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９４Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１２−５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１６°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例２３Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４，４°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例２３Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４，４°（ｃ０．４５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９６）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８９Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例８９Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３．７°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９７）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例９７Ａ
７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９７Ｂ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例９７Ａを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例９７Ａを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｃ
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９７Ｂを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９７Ｂを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９７Ｄ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９７Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋９．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９７Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋９．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１６Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１６Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４°（ｃ０．５０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例９９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例９９Ａ
２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノールに代えて２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例４２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノールに代えて２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例４２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
実施例９９Ｂ
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａに代えて実施例９９Ａを用いて、実施例４２Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａに代えて実施例９９Ａを用いて、実施例４２Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例９９Ｃ
１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂに代えて実施例９９Ｂを用いて、実施例４２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂに代えて実施例９９Ｂを用いて、実施例４２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
実施例９９Ｄ
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例９９Ｃを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例９９Ｃを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９９Ｅ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例９９Ｄを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例９９Ｄを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９Ｆ
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９９Ｅを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例９９Ｅを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９Ｇ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９９Ｆを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．２°（ｃ０．５８、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例９９Ｆを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３０．２°（ｃ０．５８、ＭｅＯＨ）。
（実施例１００）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩
実施例１００Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（プロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（２１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド（１８．８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２３．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を濃縮して、標題化合物２３．７ｇ（９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（プロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（２１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド（１８．８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２３．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を濃縮して、標題化合物２３．７ｇ（９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
実施例１００Ｂ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロプロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
実施例１００Ａ（２２．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１８．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間加熱還流し、冷却し、留去によって溶媒を除去した。残留物を水（１２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２５ｍＬ）の混合物に取り、濾過して、溶解していない銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗標題化合物２６．９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロプロプ−２−インイルオキシ）ベンゼン
実施例１００Ａ（２２．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１８．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間加熱還流し、冷却し、留去によって溶媒を除去した。残留物を水（１２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２５ｍＬ）の混合物に取り、濾過して、溶解していない銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗標題化合物２６．９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１００Ｃ
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オン
実施例１００Ｂ（２６．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を還流エチレングリコール（３００ｍＬ）中で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オン
実施例１００Ｂ（２６．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を還流エチレングリコール（３００ｍＬ）中で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｄ
（Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例１００Ｃを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例１００Ｃを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．９４９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（０．４８５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を氷水浴で冷却して０℃とした。クロルギ酸フェニル（０．７５４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４７ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１００Ｄ（１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）およびブライン（２−ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理したところ、黄色沈澱が生成した。この沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４，４４−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８７．６°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．９４９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁させた。ピリジン（０．４８５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を氷水浴で冷却して０℃とした。クロルギ酸フェニル（０．７５４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４７ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１００Ｄ（１．０３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）およびブライン（２−ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理したところ、黄色沈澱が生成した。この沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４，４４−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２３−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８７．６°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
（実施例１０１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１０１Ａ
２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１０１Ｂ
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１０１Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１０１Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｃ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１０１Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１０１Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｄ
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１０１Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１０１Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０１Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３８．５°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０１Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋３８．５°（ｃ０．５０、ＭｅＯＨ）。
（実施例１０２）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１０２Ａ
７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１０２Ｂ
（Ｓ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１０２Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１０２Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２Ｃ
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１０２Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１０２Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２Ｄ
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１０２Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１０２Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０２Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．５°（ｃ０．６０、ＭｅＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０２Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１４．５°（ｃ０．６０、ＭｅＯＨ）。
（実施例１０３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例９７Ｃを用い、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２９．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例９７Ｃを用い、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２９．４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例８４Ｄを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．９°（ｃ０．５４、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例１２Ｂに代えて実施例８４Ｄを用いて、実施例１４の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．９°（ｃ０．５４、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例８４Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４．７°（ｃ０．４０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例８４Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋４．７°（ｃ０．４０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０６）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１０６Ａ
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−フルオロクロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例３３Ｂに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例９０Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−フルオロクロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例３３Ｂに代えて実施例２３Ｂを用いて、実施例９０Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｂ
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄに代えて実施例１０６Ａを用い、実施例９０Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋５．８°（ｃ０．４０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄに代えて実施例１０６Ａを用い、実施例９０Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋５．８°（ｃ０．４０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０７）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例８５Ｄを用い、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例８５Ｄを用い、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋８．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０８）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１０８Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イルカーバメート
実施例２３Ｂ（８．０２ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、ＴΗＦ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４，１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした．１１０分後、反応混合物を冷却し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を分配し、有機部分を水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た（８．４７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イルカーバメート
実施例２３Ｂ（８．０２ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、ＴΗＦ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４，１４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーを加熱して５０℃とした．１１０分後、反応混合物を冷却し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を分配し、有機部分を水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た（８．４７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋）。
実施例１０８Ｂ
（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１０８Ａ（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（４０ｍＬ）中溶液を冷却して−７０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液、１１．３８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を≦−５０℃で加えた。混合物を再度冷却して−７０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を≦−６５℃で加えた。９０分後、追加のｎ−ブチルリチウム（０．５当量、２．７ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５当量、６．８ｍＬ）をＴΗＦ（２０ｍＬ）とともに加えて、ゲル状のスラリーを撹拌しやすくした。１時間後、ヘキサクロロエタン（３．０７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えたところ（内部温度−４５℃）、ＬＣＭＳでは生成物への変換が綺麗に完了していることが示された。２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えることで反応停止し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１０８Ａ（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（４０ｍＬ）中溶液を冷却して−７０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中溶液、１１．３８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を≦−５０℃で加えた。混合物を再度冷却して−７０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を≦−６５℃で加えた。９０分後、追加のｎ−ブチルリチウム（０．５当量、２．７ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５当量、６．８ｍＬ）をＴΗＦ（２０ｍＬ）とともに加えて、ゲル状のスラリーを撹拌しやすくした。１時間後、ヘキサクロロエタン（３．０７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えたところ（内部温度−４５℃）、ＬＣＭＳでは生成物への変換が綺麗に完了していることが示された。２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えることで反応停止し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イルカーバメート（４，４７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加熱して５０℃とした。２時間後、ＬＣＭＳによって完全な脱保護が認められた。反応混合物を冷却し、８時間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を分配し、有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬで２回）。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２．８７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｃ
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例１０８Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、６．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１８°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例１０８Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、６．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１８°（ｃ０．５３、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１０９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例１０８Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、６．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例１０８Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、６．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２０°（ｃ０．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１０）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０８Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１８°（ｃ０．７４、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１０８Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１８°（ｃ０．７４、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１１）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１１１Ａ
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチルクロマン−４−アミン
ヘキサクロロエタンに代えてヨウ化メチルを用い、実施例１０８Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチルクロマン−４−アミン
ヘキサクロロエタンに代えてヨウ化メチルを用い、実施例１０８Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１Ｂ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１１Ａを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．７６、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１１Ａを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１１．０°（ｃ０．７６、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例９３Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４，４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例９３Ｄを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４，４°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１１３Ａ
酢酸２，３−ジフルオロフェニル
２，３−ジフルオロフェノール（３０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．６ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）中溶液に０℃で、アセチルクロライド（１６．４ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物４１．０ｇ（１００％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
酢酸２，３−ジフルオロフェニル
２，３−ジフルオロフェノール（３０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．６ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）中溶液に０℃で、アセチルクロライド（１６．４ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物４１．０ｇ（１００％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１１３Ｂ
１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
三塩化アルミニウム（３０．８ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）中スラリーに０℃で、実施例１１３Ａ（４１．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。添加完了後、反応液を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して０℃とし、水を加えることで反応停止した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物３５．８ｇ（９０％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
三塩化アルミニウム（３０．８ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）中スラリーに０℃で、実施例１１３Ａ（４１．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。添加完了後、反応液を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して０℃とし、水を加えることで反応停止した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物３５．８ｇ（９０％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１１３Ｃ
７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例１１３Ｂを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて実施例１１３Ｂを用いて、実施例１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１１３Ｄ
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例１１３Ｃを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａに代えて実施例１１３Ｃを用いて、実施例１Ｂおよび１Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３Ｅ
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１１３Ｄを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１１３Ｄを用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３Ｆ
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１３Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１７．１°（ｃ０．６８、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１３Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋１７．１°（ｃ０．６８、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例１１３Ｅを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．１°（ｃ０．６２、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例１１３Ｅを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２４．１°（ｃ０．６２、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２３．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂに代えて実施例４Ａを用い、実施例２３Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２３．０°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２７．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂに代えて実施例３９Ｂを用いて、実施例３１の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２７．１°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１７）
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１１７Ａ
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オン
実施例１１３Ｂ（５．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（５．９４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、アセトン（４．６３ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２４０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬで２回）で洗浄し、濃縮して、標題化合物５．０２ｇ（６０％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オン
実施例１１３Ｂ（５．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（５．９４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、アセトン（４．６３ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２４０ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬで２回）で洗浄し、濃縮して、標題化合物５．０２ｇ（６０％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７Ｂ
（Ｅ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例１１７Ａ（５．０２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物５．５５ｇ（１００％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｅ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例１１７Ａ（５．０２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物５．５５ｇ（１００％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７Ｃ
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−アミン
実施例１１７Ｂ（５．５５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール（２５０ｍＬ）中溶液を含水Ｒａ−Ｎｉ（２７．８ｇ、４７３ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素ガスに曝露した。反応液を室温で３０分間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮した。残留物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に取り、１Ｎ塩酸水溶液で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた酸性抽出液を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで２回抽出した（１５０ｍＬで２回）。ジエチルエーテル抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物３．８０ｇ（７５％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−アミン
実施例１１７Ｂ（５．５５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール（２５０ｍＬ）中溶液を含水Ｒａ−Ｎｉ（２７．８ｇ、４７３ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素ガスに曝露した。反応液を室温で３０分間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮した。残留物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に取り、１Ｎ塩酸水溶液で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた酸性抽出液を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで２回抽出した（１５０ｍＬで２回）。ジエチルエーテル抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物３．８０ｇ（７５％）を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７Ｄ
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１７Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１１７Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．５６（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例３３Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２．４°（ｃ０．２０、ＣＨ３ＯＨ）。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例３３Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２３ Ｄ＋２．４°（ｃ０．２０、ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例１１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例２０Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−６．８５（ｍ、４Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０。
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例２０Ｂを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−６．８５（ｍ、４Ｈ）、５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０。
（実施例１２０）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２０Ａ
６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例６５Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２０Ｂ
（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２０Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２０Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｃ
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２０Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２０Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｄ
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１２０Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１２０Ｃを用い、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｅ
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２０Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２０Ｄを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２１）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ａ
７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、フルオロアセトン（５．００ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．４４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。３日後、ＬＣＭＳで反応完結が示された。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（１２．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、フルオロアセトン（５．００ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．４４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。３日後、ＬＣＭＳで反応完結が示された。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（１２．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２１Ｂ
実施例１２１Ａ（１３．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）およびテトラエトキシチタン（４７．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して７０℃とした。５時間後、約７０％変換がＬＣＭＳによって認められた。追加の０．５当量の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンイミドを加え、反応液を、加熱を続けながら１２時間撹拌した。反応液を冷却して−１０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（４．３Ｏｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間かけて徐々に昇温させて室温とした。追加の０．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。１時間後、反応液を冷却して＜５℃とし、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間高撹拌し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、有機部分を水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１３．９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、収率７３％）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ａ（１３．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）およびテトラエトキシチタン（４７．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して７０℃とした。５時間後、約７０％変換がＬＣＭＳによって認められた。追加の０．５当量の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンイミドを加え、反応液を、加熱を続けながら１２時間撹拌した。反応液を冷却して−１０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（４．３Ｏｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間かけて徐々に昇温させて室温とした。追加の０．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。１時間後、反応液を冷却して＜５℃とし、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間高撹拌し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、有機部分を水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１３．９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、収率７３％）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｃ
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、塩酸塩
実施例１２１Ｂ（２６．１８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中黄色スラリーを室温で撹拌し、メタノール（２８．６ｍＬ、７０６ｍｍｏｌ）に＜５℃でアセチルクロライド（１１．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えることで生成したＨＣｌ／メタノールを加えた。２時間後、反応混合物を濾過した。沈澱を回収し、ＭＴＢＥで洗浄した。得られたオフホワイト固体を真空乾燥機で６０℃にて乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ−ＮＨ３）＋。
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、塩酸塩
実施例１２１Ｂ（２６．１８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）中黄色スラリーを室温で撹拌し、メタノール（２８．６ｍＬ、７０６ｍｍｏｌ）に＜５℃でアセチルクロライド（１１．２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えることで生成したＨＣｌ／メタノールを加えた。２時間後、反応混合物を濾過した。沈澱を回収し、ＭＴＢＥで洗浄した。得られたオフホワイト固体を真空乾燥機で６０℃にて乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ−ＮＨ３）＋。
実施例１２１Ｄ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２１Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２１Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２１Ｅ
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。先に溶出したピーク（保持時間＝１３．６分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．４％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２２−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４，４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。先に溶出したピーク（保持時間＝１３．６分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．４％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２２−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４，４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２２）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。遅く溶出したピーク（保持時間＝１５．０分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．１％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４，４６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。遅く溶出したピーク（保持時間＝１５．０分）を回収し、溶媒を留去して、標題化合物を９９．１％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４，４６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２３Ａ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
４−フルオロベンジルアミン（３．００ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピルビン酸アルデヒド・ジメチルアセタール（３．１１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（８７ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７．７９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。１４時間後、ＬＣＭＳによって反応完結が示された。反応混合物に、３０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝１４；６０ｍＬ）を加えた。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５．８３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
４−フルオロベンジルアミン（３．００ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、ピルビン酸アルデヒド・ジメチルアセタール（３．１１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（８７ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７．７９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。１４時間後、ＬＣＭＳによって反応完結が示された。反応混合物に、３０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（ｐＨ＝１４；６０ｍＬ）を加えた。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５．８３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｂ
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
クロロスルホン酸（１７．２ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）冷却して−１０℃とし、実施例１２３Ａ（５．８３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱して１００℃として（内部温度）１０分間経過させ、次に冷却し、氷に投入した。得られた水系懸濁液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、水層を２Ｎ ＮａＯＨで中和し（注意：発熱反応）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機部分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２．８０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、収率６７８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
クロロスルホン酸（１７．２ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）冷却して−１０℃とし、実施例１２３Ａ（５．８３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱して１００℃として（内部温度）１０分間経過させ、次に冷却し、氷に投入した。得られた水系懸濁液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、水層を２Ｎ ＮａＯＨで中和し（注意：発熱反応）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機部分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２．８０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、収率６７８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｃ
６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン
硫酸（１３．５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を実施例１２３Ｂ（２．７９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを冷却して−１０℃とし、硝酸カリウム（０．９１３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を−５℃から−１０℃で５回に分けて等量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を氷に投入し、水酸化ナトリウム（２６．４ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ）を加え（注意：発熱反応）、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物（１．４４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン
硫酸（１３．５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を実施例１２３Ｂ（２．７９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを冷却して−１０℃とし、硝酸カリウム（０．９１３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を−５℃から−１０℃で５回に分けて等量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を氷に投入し、水酸化ナトリウム（２６．４ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ）を加え（注意：発熱反応）、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物（１．４４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｄ
５−アミノ−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
１−メチル−５−ニトロイソキノリンに代えて実施例１２３Ｃを用いて、実施例８６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−アミノ−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
１−メチル−５−ニトロイソキノリンに代えて実施例１２３Ｃを用いて、実施例８６Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｅ
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）アセトアミド
実施例１２３Ｄ（４，１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびピリジン（０．４７１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）中溶液を冷却して−１０℃とし、無水トリクロロ酢酸（０．５５３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を−５℃から−１０℃で滴下した。水（１６ｍＬ）を滴下して、白色スラリーを得た。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で６０℃にて８時間乾燥させて、標題化合物を得た（６４６ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）アセトアミド
実施例１２３Ｄ（４，１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびピリジン（０．４７１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）中溶液を冷却して−１０℃とし、無水トリクロロ酢酸（０．５５３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を−５℃から−１０℃で滴下した。水（１６ｍＬ）を滴下して、白色スラリーを得た。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥機で６０℃にて８時間乾燥させて、標題化合物を得た（６４６ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｆ
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例２３Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例２３Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｇ
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２３Ｆを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２３Ｆを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｈ
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１２３Ｆを用い、Ｄ−（−）−酒石酸に代えて（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸を用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩
実施例６５Ｃに代えて実施例１２３Ｆを用い、Ｄ−（−）−酒石酸に代えて（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸を用いて、実施例６５Ｄの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２３Ｊ
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の実施例１２３Ｅ（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、実施例１２３Η（７０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０３ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加熱して１００℃とした。１時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、１０％ＫＨ２ＰＯ４（７ｍＬで３回）、ブライン（５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（５５１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の実施例１２３Ｅ（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、実施例１２３Η（７０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０３ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加熱して１００℃とした。１時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、１０％ＫＨ２ＰＯ４（７ｍＬで３回）、ブライン（５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（５５１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２４）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２４Ａ
７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．０７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８１ｍＬ）、１，１−ジフルオロアセトン（４．８９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４．３０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を室温で４５時間、３５℃で７時間、次に５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（９．７８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．０７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８１ｍＬ）、１，１−ジフルオロアセトン（４．８９ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４．３０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を室温で４５時間、３５℃で７時間、次に５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（９．７８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２４Ｂ
実施例１２４Ａ（９．７８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびテトラエトキシチタン（４３３．３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して７５℃とした。７時間後、反応液を冷却して−３０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミニウム箔で包み、撹拌を続けながら１２時間の期間をかけて徐々に昇温させて室温とした。反応液を冷却して＜５℃とし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間高撹拌し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、有機部分を水（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機部分をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ａ（９．７８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびテトラエトキシチタン（４３３．３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して７５℃とした。７時間後、反応液を冷却して−３０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミニウム箔で包み、撹拌を続けながら１２時間の期間をかけて徐々に昇温させて室温とした。反応液を冷却して＜５℃とし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間高撹拌し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分配し、有機部分を水（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機部分をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｃ
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２４Ｂ（１３．９７ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）中黄色スラリーを室温で撹拌し、塩化アセチル（５．６５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４．５ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）に＜５℃で加えることで生成したＨＣｌ／メタノールを加えた。１０分後、反応混合物を濾過した。沈澱を回収し、１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで洗浄した（１０ｍＬで２回）。得られたオフホワイト固体を真空乾燥機で６０℃にて乾燥させて、その後の精製を行わずに用いた。
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２４Ｂ（１３．９７ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）中黄色スラリーを室温で撹拌し、塩化アセチル（５．６５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４．５ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）に＜５℃で加えることで生成したＨＣｌ／メタノールを加えた。１０分後、反応混合物を濾過した。沈澱を回収し、１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで洗浄した（１０ｍＬで２回）。得られたオフホワイト固体を真空乾燥機で６０℃にて乾燥させて、その後の精製を行わずに用いた。
Ｄ−（−）−酒石酸（５．３３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（９０ｍＬ）を加熱して７０℃とし、上記からの粗（４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン（８．８０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４５ｍＬ）中溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥機で６０℃にて６時間乾燥させて、標題化合物を得た（１０．７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１２４Ｄ
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
段階Ａ：実施例１２４Ｃ（２．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）および３０％Ｋ３ＰＯ４（１０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を分液漏斗に加え、分配した。有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）に再度溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。
段階Ｂ：別のフラスコ中、３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．８３５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびピリジン（０．１８３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の明黄色スラリーを冷却して−１０℃とした。クロルギ酸フェニル（０．６９５ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を−５℃から−１０℃で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に−５℃で、段階Ａで調製した溶液を滴下した。撹拌を続けながら、反応混合物を１．５時間の期間をかけて徐々に昇温させて室温とした。スラリー状態が持続するようになるまで水（１２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を３０分間熟成させ、固体を濾過によって回収し、５：３アセトニトリル−水で洗浄した。白色固体を真空乾燥機で６０℃にて６時間乾燥させて、標題化合物を得た（１．４８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｅ
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２４Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径ＩＤ×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。遅く溶出したピーク（保持時間＝１４．８分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物（３５１ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、収率２４％）を９９．５％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝６４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−５．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２４Ｄを最小容量のメタノールに溶かし、キラルパックＡＤ−Ηキラルカラム（３０ｃｍ内径ＩＤ×２５０ｃｍカラム、２０ｍｇ／注入）に負荷し、２５℃でメタノールおよび超臨界二酸化炭素で溶離した（流量約５０ｍＬ／分）。遅く溶出したピーク（保持時間＝１４．８分）を回収し、溶媒留去して、標題化合物（３５１ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、収率２４％）を９９．５％ｅｅでオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｔ、Ｊ＝６４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−５．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２３Ｅ（０．４１１ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、実施例３３Ｂ（０．５０５３ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４，１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．７０７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を１００℃油浴で加熱した。４５分後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１５ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離２０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２８３ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２３Ｅ（０．４１１ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、実施例３３Ｂ（０．５０５３ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４，１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．７０７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を１００℃油浴で加熱した。４５分後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１５ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離２０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２８３ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２６）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２６Ａ
８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１２１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンに代えて１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いて、実施例１２１Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２６Ｂ
（４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２６Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２６Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２６Ｃ
（２Ｒ，４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例１２６Ｂ（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を室温で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を≦２８℃でゆっくり加えた。２時間後、反応液をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、標題化合物を得た（９０５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率４５．３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（２Ｒ，４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例１２６Ｂ（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を室温で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を≦２８℃でゆっくり加えた。２時間後、反応液をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、標題化合物を得た（９０５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率４５．３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２６Ｄ
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２６Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２６Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｅ
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
イソプロパノール（１０ｍＬ）およびＤ−（−）−酒石酸（０．６１７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加熱して７０℃とし、イソプロパノール（５ｍＬ）中の実施例１２６Ｄ（０．８７６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。白色スラリーをゆっくり冷却して室温とし、固体を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄した。固体を真空乾燥機で４０℃にて１０時間乾燥して、標題化合物を得た（１．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
イソプロパノール（１０ｍＬ）およびＤ−（−）−酒石酸（０．６１７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加熱して７０℃とし、イソプロパノール（５ｍＬ）中の実施例１２６Ｄ（０．８７６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。白色スラリーをゆっくり冷却して室温とし、固体を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄した。固体を真空乾燥機で４０℃にて１０時間乾燥して、標題化合物を得た（１．１５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１２６Ｆ
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２６Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝６４．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２６Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝６４．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２７）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２７Ａ
２−（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
アセトンに代えてフルオロアセトンを用いて、実施例３３Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
アセトンに代えてフルオロアセトンを用いて、実施例３３Ａの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｂ
（４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａに代えて実施例１２７Ａを用い、実施例６５Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｃ
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例１２６Ｂに代えて実施例１２７Ｂを用い、実施例１２６Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例１２６Ｂに代えて実施例１２７Ｂを用い、実施例１２６Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｄ
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２７Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２７Ｃを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｅ
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２７Ｄを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２７Ｄを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７Ｆ
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２７Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝４７．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２７Ｅを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝４７．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２８）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２８Ａ
（４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２６Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮΗ２）＋。
（４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２６Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮΗ２）＋。
実施例１２８Ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例１２８Ａ（１．９９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、内部温度を＜０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン中溶液３．７４ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、ｎ−ＢｕＬｉをさらに２回加えた（各添加で２ｍＬ）。３０分後、水（２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た（４９０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例１２８Ａ（１．９９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、内部温度を＜０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン中溶液３．７４ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、ｎ−ＢｕＬｉをさらに２回加えた（各添加で２ｍＬ）。３０分後、水（２５ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た（４９０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１２８Ｃ
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２８Ｂを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２８Ｂを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１２８Ｄ
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２８Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝４７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２８Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝４７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２９）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２９Ａ
（４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂに代えて実施例１２７Ｂを用い、実施例６５Ｃの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２９Ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１２８Ａに代えて実施例１２９Ａを用い、実施例１２８Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１２８Ａに代えて実施例１２９Ａを用い、実施例１２８Ｂの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２９Ｃ
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２９Ｂを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン、Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄに代えて実施例１２９Ｂを用い、実施例１２６Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１２９Ｄ
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２９Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４，４２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄに代えて実施例１２９Ｃを用い、実施例６５Ｅの手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４，４２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）生物データ
（ｉ）カプサイシン活性化アッセイ
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコース含有）およびウシ胎仔血清を、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． （Ｌｏｇａｎ， Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／Ｌのピルビン酸Ｎａ含有、フェノールレッドは含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（登録商標）は、ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ （Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， Ｎ． Ｙ．）から入手した。硫酸Ｇ４１８はカルバイオケム−ノババイオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ． （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ （Ｅｕｇｅｎｅ， Ｏｒｅｇ．）から購入した。
（ｉ）カプサイシン活性化アッセイ
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコース含有）およびウシ胎仔血清を、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． （Ｌｏｇａｎ， Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／Ｌのピルビン酸Ｎａ含有、フェノールレッドは含まない）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（登録商標）は、ライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ （Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， Ｎ． Ｙ．）から入手した。硫酸Ｇ４１８はカルバイオケム−ノババイオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ． （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ （Ｅｕｇｅｎｅ， Ｏｒｅｇ．）から購入した。
公開された配列（Ｈａｙｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｐａｉｎ ２０００， ８８， ２０５−２１５）と同一の開始コドンおよび終止コドンを囲んで設計されたプライマーを用いて、クローンテク（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， Ｃａｌｉｆ．）によって供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、ヒトＴＲＰＶ１受容体（ｈＴＲＰＶ１）のｃＤＮＡを単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光色素−終止試薬（Ｐｒｉｓｍ， Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）３７３型ＤＮＡ配列決定装置または３１０型遺伝子分析装置を用いて完全配列決定を行った。ｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、リポフェクタミン（登録商標）を用いて１３２１Ｎ１ヒト星細胞腫細胞に個別のトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、８００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を含む増殖培地を用いてネオマイシン耐性細胞を選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下に４ｍＭＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ中にて３７℃で維持した。
ＴＲＰＶ１受容体での化合物の機能的活性を、Ｃａ２＋インフラックスアッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定によって求めた。全ての化合物について、１１ヶ所半対数濃度範囲にわたって試験を行った。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ（最終濃度の４倍）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， Ｃａｌｉｆ）を用いて９６ウェルのＶ字底組織培養プレートで連続希釈した。０．２μＭのＴＲＰＶ１作動薬カプサイシンの溶液もＤ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｃａｌｉｆ．）を用い、９６ウェル方式で、［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指標として蛍光Ｃａ２＋キレート色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭを用いた。９６ウェル黒色壁組織培養プレートで細胞を密集するまで増殖させた。次に、アッセイに先だって、２３℃で１から２時間にわたり、細胞に、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）１００μＬ／ウェルを加えた。細胞の洗浄（ウェル当たりＤ−ＰＢＳ １ｍＬで２回）を行って細胞外Ｆｌｕｏ−４を除去し、その後に細胞を、ＦＬＩＰＲ装置の読取チャンバに入れた。実験操作１０秒マークで細胞に化合物溶液５０μＬを加えた。次に、３分遅れてから、カプサイシン溶液５０μＬを１９０秒に時間マークで加えて（０．０５μＭ最終濃度）（最終容量＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を負荷した。実験操作の長さは２４０秒であった。実験操作期間にわたり、１から５秒間隔で蛍光読み取りを行った。相対蛍光単位におけるピーク増加（基底線値を引いたもの）を、１９０秒時間マークから実験操作終了まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセントとして表した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ）での４パラメータロジスティックヒル式を用いて、データの曲線適合の解を求め、ＩＣ５０値（表１に示してある）を計算した。
上記アッセイで調べた化合物は、約４ｎＭから約２５０ｎＭのＩＣ５０を有する。例えば、本明細書に記載の化合物は、約４ｎＭから約２３０ｎＭまたは約４ｎＭから約１００ｎＭ、またはさらには約４ｎＭから約５０ｎＭのＩＣ５０を示した。
（ｉｉ）酸活性化アッセイ−レシオメトリックイメージングによるＴＲＰＶ１機能の指標としての細胞内カルシウム濃度の測定
カプサイシン誘発または酸誘発応答に対するＴＲＰＶ１拮抗薬の差動効果を、レシオメトリックカルシウムイメージングによって検証した。ヒトＴＲＰＶ１を発現する一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３−Ｆ細胞を、５μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭとともに３７℃で３０分間インキュベートした。細胞内カルシウム濃度を、オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）１Ｘ７１顕微鏡に接続されたＸ−ＣｉｔｅＴＭ１２０蛍光照明システム（ＥＸＦＯ）およびデジタルカメラ（Ｃ４７４２−９５、Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）からなるイメージングシステムで測定した。Ｓｌｉｄｅ Ｂｏｏｋ ４．２ソフトウェアの制御により、３４０および３８０ｎｍでの励起時に蛍光を測定した。両方の励起波長での蛍光の比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）をモニタリングした。Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４２８７）を細胞外溶液として用いた。Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４を７Ｎ ＨＣｌで滴定してｐＨ５．５とすることで、酸性緩衝液を調製した。作動薬および拮抗薬を、ｐＨ７．４または５．５溶液中で調製した。ＶａｌｖｅＬｉｎｋシステムを用いることで、急速溶液交換を行った。
カプサイシン誘発または酸誘発応答に対するＴＲＰＶ１拮抗薬の差動効果を、レシオメトリックカルシウムイメージングによって検証した。ヒトＴＲＰＶ１を発現する一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３−Ｆ細胞を、５μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭとともに３７℃で３０分間インキュベートした。細胞内カルシウム濃度を、オリンパス（Ｏｌｙｍｐｕｓ）１Ｘ７１顕微鏡に接続されたＸ−ＣｉｔｅＴＭ１２０蛍光照明システム（ＥＸＦＯ）およびデジタルカメラ（Ｃ４７４２−９５、Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）からなるイメージングシステムで測定した。Ｓｌｉｄｅ Ｂｏｏｋ ４．２ソフトウェアの制御により、３４０および３８０ｎｍでの励起時に蛍光を測定した。両方の励起波長での蛍光の比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）をモニタリングした。Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４２８７）を細胞外溶液として用いた。Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４を７Ｎ ＨＣｌで滴定してｐＨ５．５とすることで、酸性緩衝液を調製した。作動薬および拮抗薬を、ｐＨ７．４または５．５溶液中で調製した。ＶａｌｖｅＬｉｎｋシステムを用いることで、急速溶液交換を行った。
図１パネルＡは、二つの個々の代表的細胞からのＦ３４０／Ｆ３８０追跡値（実線または点線で指定してある）とともに実施例５６での代表的な実験の結果を示す図である。１２５０秒の時間にわたり、細胞に、実施例５６（３μＭ）、実施例５６（３μＭ）＋カプサイシン（１μＭ）、実施例５６（３μＭ）＋酸（ｐＨ５．５）または酸（ｐＨ５．５）単独を含む溶液を順次加えた。追跡値の上方にある黒色の棒線は、溶液添加および溶液付与の期間を示すものである。水平方向の棒線間の空間は、細胞をＤ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４単独で灌流した期間を表す。図１パネルＡに示したように、実施例５６（３μＭ）はカプサイシン（１μＭ）処理に対する応答での細胞内カルシウム濃度におけるＴＲＰＶ１介在上昇を完全に遮断したが、それはｐＨ５．５処理への応答での細胞内カルシウム濃度におけるＴＲＰＶ１介在上昇を完全には遮断しなかった。同様に、実施例６２、５５、６１および２６は１μＭカプサイシンによる処理に対する応答での細胞内カルシウム濃度における上昇を完全に遮断したが、ｐＨ５．５処理で認められる細胞内カルシウム濃度における上昇を完全には遮断しなかった（図１パネルＢからＥ）。対照的に、ＴＲＰＶ１拮抗薬ＡＭＧ６２８は細胞内カルシウム濃度におけるカプサイシンおよびｐＨ５．５の両方が介在する上昇を完全に遮断した（図１パネルＦ）。並列実験により、Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４による連続潅流を受けた細胞はアッセイにおいて一定の基底線を示し、１μＭカプサイシンによる潅流を受けた細胞がＴＲＰＶ１拮抗薬の非存在下でカルシウムのロバストなインフラックスで応答することが明らかになった。本明細書に記載の代表的な化合物は、ＴＲＰＶ１作動薬カプサイシン（１μＭ）による活性化後にカルシウムフラックスを阻害する強力なＴＲＰＶ１拮抗薬であるが、酸性ｐＨ５．５でのＴＲＰＶ１（特にヒトＴＲＰＶ１）の酸活性化によって生じるカルシウムフラックスの阻害において効果が低い。３μＭ濃度での本明細書に記載の化合物によって、プロトン（ｐＨ５．５）誘発応答の９５％未満の阻害が生じる。例えば、本明細書に記載の化合物は、ｈＴＲＰＶ１のｐＨ５．５誘発活性化によって生じるカルシウムフラックスの約０％から約７０％を遮断するか、ｈＴＲＰＶ１のｐＨ５．５誘発活性化によって生じるカルシウムフラックスの約０％から約９５％を遮断する。本発明の化合物は、レートらの報告（Ｌｅｈｔｏ， Ｓ． Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００８， ３２６， ２１８）に記載のｈＴＲＰＶ１のｐＨ５．５誘発活性化も強化することができる。
（ｉｉｉ）ラットテレメトリープロトコール
雄スプレーグドーリーラット（体重２２５から２５０ｇ）に、セボフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）による麻酔を施した。ラットを加熱パッド上に乗せ、滅菌外科用ドレープで覆った。腹側正中腹部切開を行い、滅菌綿先端アプリケータを用いて内部組織をゆっくり移動し、テレメトリーカテーテル埋め込みのために腹大動脈を露出させた（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ）。Ｄｉｆｆｅｎｂａｃｈクランプによって下肢に対して血流を一時的に停止して（５から７分間）、テレメトリーカテーテルを腹大動脈に挿入できるようにした。挿入したら、滅菌セルロースパッチをカテーテル／大動脈上に乗せ、少量の組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ、３Ｍ）を用いて固定した。カテーテル設置が完了したら、クランプを外し、下肢への血流を回復させた。腹腔にトランスミッターを設置した。トランスミッター縫合リブを腹部縫合線に縫い込んで、それを固定した。無菌創傷クリップを用いて皮膚を閉じ、動物をセボフルランから回復させた。ブプレネックス（０．０１ｍｇ／ｍＬ皮下注射；Ｐｈｏｅｎｉｘ）を投与して、術後鎮痛を行った。歩行可能となるまで動物を加熱パッド上に維持し、個々に飼育して、飼料および飲料水は自由に摂取させた。埋め込みから７から１０日後に外科用ステープルを外した。ラットに対して２週間の手術後回復期間を設けてから、試験化合物で処理した。経口投与（経口）を時間ゼロで行い、ラットには単一用量の媒体（１０％ＥｔＯＨ、２０％Ｔｗｅｅｎ−８０、７０％ＰＥＧ−４００）または１００μｍｏｌ／ｋｇ用量の媒体に溶かした化合物の投与を行った。試験期間にわたり（２４時間）、１５分ごとに温度測定値を記録した。
雄スプレーグドーリーラット（体重２２５から２５０ｇ）に、セボフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）による麻酔を施した。ラットを加熱パッド上に乗せ、滅菌外科用ドレープで覆った。腹側正中腹部切開を行い、滅菌綿先端アプリケータを用いて内部組織をゆっくり移動し、テレメトリーカテーテル埋め込みのために腹大動脈を露出させた（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ）。Ｄｉｆｆｅｎｂａｃｈクランプによって下肢に対して血流を一時的に停止して（５から７分間）、テレメトリーカテーテルを腹大動脈に挿入できるようにした。挿入したら、滅菌セルロースパッチをカテーテル／大動脈上に乗せ、少量の組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ、３Ｍ）を用いて固定した。カテーテル設置が完了したら、クランプを外し、下肢への血流を回復させた。腹腔にトランスミッターを設置した。トランスミッター縫合リブを腹部縫合線に縫い込んで、それを固定した。無菌創傷クリップを用いて皮膚を閉じ、動物をセボフルランから回復させた。ブプレネックス（０．０１ｍｇ／ｍＬ皮下注射；Ｐｈｏｅｎｉｘ）を投与して、術後鎮痛を行った。歩行可能となるまで動物を加熱パッド上に維持し、個々に飼育して、飼料および飲料水は自由に摂取させた。埋め込みから７から１０日後に外科用ステープルを外した。ラットに対して２週間の手術後回復期間を設けてから、試験化合物で処理した。経口投与（経口）を時間ゼロで行い、ラットには単一用量の媒体（１０％ＥｔＯＨ、２０％Ｔｗｅｅｎ−８０、７０％ＰＥＧ−４００）または１００μｍｏｌ／ｋｇ用量の媒体に溶かした化合物の投与を行った。試験期間にわたり（２４時間）、１５分ごとに温度測定値を記録した。
表１に、媒体と比較した投与（１００μｍｏｌ／ｋｇ）１時間後におけるラットの中核体温に対する試験化合物の効果、ならびにｈＴＲＰＶ１（カプサイシン）のＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載の代表的化合物は哺乳動物（例えばラット）の中核体温に対する限定的な一時的温度効果を有するという新規な特性を有する。例えば、調べた化合物は、単一用量（１００μｍｏｌ／ｋｇ）の試験化合物を経口投与してから約１時間後に約＋０．５℃未満、例えば約−２．５℃から約＋０．５℃未満、約−０．５℃から約＋０．５℃未満、または約−０．３℃から約＋０．３℃の範囲でラットの中核体温を変える。
本明細書で用いられる「中核体温」という用語は、腹腔で測定される体温を意味する。
（ｉｖ）シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９サブタイプ（ＣＹＰ２Ｃ９）、２Ｄ６サブタイプ（ＣＹＰ２Ｄ６）および３Ａ４サブタイプ（ＣＹＰ３Ａ４）阻害活性
試験化合物の原液について、試験基質のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４介在代謝を阻害する能力を９６ウェル方式でアッセイした。ルシフェリン−ＨをＣＹＰ２Ｃ９に対する基質として用い；３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）をＣＹＰ２Ｄ６に対する基質として用い；７−ベンジルオキシキニリン（ＢＺＱ）をＣＹＰ３Ａ４に対する基質として用いた。各サブタイプについて、陽性対照（ＣＹＰ２Ｃ９の場合はスルファフェナゾール；ＣＹＰ２Ｄ６の場合はキニジン、ＣＹＰ３Ａ４の場合はケトコナゾール）を用いて、２連で行ったアッセイ結果のバリデーションを行った。
試験化合物の原液について、試験基質のＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４介在代謝を阻害する能力を９６ウェル方式でアッセイした。ルシフェリン−ＨをＣＹＰ２Ｃ９に対する基質として用い；３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）をＣＹＰ２Ｄ６に対する基質として用い；７−ベンジルオキシキニリン（ＢＺＱ）をＣＹＰ３Ａ４に対する基質として用いた。各サブタイプについて、陽性対照（ＣＹＰ２Ｃ９の場合はスルファフェナゾール；ＣＹＰ２Ｄ６の場合はキニジン、ＣＹＰ３Ａ４の場合はケトコナゾール）を用いて、２連で行ったアッセイ結果のバリデーションを行った。
ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｄ６用の前インキュベーション混合物調製：１００ｍＭリン酸緩衝液（９．１２ｍＬ；ｐＨ７．４）、ヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ、２４０μＬ；最終濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍＭニコチンアミドアデニン・ジヌクレオチドホスフェートを６５．４ｍＭ ＭｇＣｌ２・６水和物（１２０μＬ；最終濃度：それぞれ１２５μＭおよび８１８μＭ）中で混合することで、前インキュベーション混合物を調製した。この混合物に、３３３ｍＭグルコース−６−ホスフェートおよび４０Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼの５ｍＭクエン酸ナトリウム中の「再生」混合物（１２０μＬ）（最終濃度：それぞれ４ｍＭ、０．５Ｕ／ｍＬおよび０．０６ｍＭ）を加える。
ＣＹＰ２Ｃ９用の基質混合物調製：２５ｍＭリン酸緩衝液（２．１６ｍＬ、ｐＨ７．４）溶液に、５ｍＭルシフェリン−Ｈ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐ４５０ Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ Ｖ８７９２、２４０μＬ；最終溶液濃度０．５ｍＭ、最終アッセイ濃度１００μＭ）を加えた。
ＣＹＰ２Ｄ６用の基質混合物調製：１００ｍＭリン酸緩衝液（２．８０ｍＬ、ｐＨ７．４）溶液に、１０ｍＭ ＡＭＭＣ／アセトニトリル（１４μＬ；最終溶液濃度０．０５ｍＭ、最終アッセイ濃度１０μＭ）を加えた。
ＣＹＰ２Ｃ９阻害アッセイ：ＤＭＳＯ（１０μＬ）中に各種濃度の試験化合物または対照化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに、前インキュベーション混合物（４０μＬ）を加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃で１０分間前インキュベートした。ＣＹＰ２Ｃ９基質混合物（１０μＬ）を全てのウェルに加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃でさらに２５分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。ルシフェリン−Ｈ検出試薬（ＰｒｏｍｅｇａキットＶ８７９２、５０μＬ）を全てのウェルに加えた。次に、プレートを室温で２０分から２時間にわたって渦撹拌し、各ウェルの発光を読み取り、記録した。
ＣＹＰ２Ｄ６阻害アッセイ：ＤＭＳＯ（１０μＬ）中に各種濃度の試験化合物または対照化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに、前インキュベーション混合物（４０μＬ）を加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃で１０分間前インキュベートした。各ウェルの前読み取りを、３９０ｎｍおよび４６０ｎｍ消光／発光で行った。ＣＹＰ２Ｄ６基質混合物（１０μＬ）を全てのウェルに加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃でさらに２５分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。各ウェルの後読み取りを、３９０ｎｍおよび４６０ｎｍ消光／発光で行った。
ＣＹＰ３Ａ４用の前インキュベーション混合物調製：１００ｍＭリン酸緩衝液（１９．３５ｍＬ；ｐＨ７．４）、ヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ、４５０μＬ；最終濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍＭニコチンアミドアデニン・ジヌクレオチドホスフェートを６５．４ｍＭ ＭｇＣｌ２・６水和物（２２５μＬ；最終濃度：それぞれ１００μＭおよび６５４μＭ）中で混合することで、前インキュベーション混合物を調製した。この混合物に、３３３ｍＭグルコース−６−ホスフェートおよび４０Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼの５ｍＭクエン酸ナトリウム中の「再生」混合物（２２５μＬ）（最終濃度：それぞれ３．３ｍＭ、０．４Ｕ／ｍＬおよび０．０５ｍＭ）を加えた。
ＣＹＰ３Ａ４用の基質混合物調製：１００ｍＭリン酸緩衝液（２．３６ｍＬ、ｐＨ７．４）溶液に、３０ｍＭＢＺＱ／アセトニトリル（４０μＬ；最終溶液濃度０．５ｍＭ、最終アッセイ濃度５０μＭ）を加えた。
ＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイ：ＤＭＳＯ（１０μＬ）中に各種濃度の試験化合物または対照化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに、ＣＹＰ３Ａ４前インキュベーション混合物（９０μＬ）を加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃で１０分間前インキュベートした。各ウェルの前読み取りを、４０５ｎｍおよび５３５ｎｍ消光／発光で行った。ＣＹＰ３Ａ４基質混合物（１０μＬ）を全てのウェルに加え、アッセイプレートを振盪または揺動しながら３７℃でさらに２５分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。各ウェルの後読み取りを、４０５ｎｍおよび５３５ｎｍ消光／発光で行った。
表２で、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対して式（ＩＩ）の化合物の阻害プロファイルを比較している。
これらの結果は、ＲＡが水素以外である場合の式（ＩＩ）の化合物の明確に異なる阻害プロファイルを明瞭に示している。イソキノリンの３位での置換（例えば、ＲＡがメチル、ＣｌまたはＮＨ２である場合）によって、シトクロムＰ４５０の３種類全てのサブタイプに対して優れたプロファイルを有する化合物が提供される。表２中のデータは、ＲＡがメチル、ＣｌまたはＮＨ２である式（ＩＩ）の化合物がシトクロムＰ４５０サブタイプ：ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４などの薬剤代謝酵素に対してほとんど効果を持たないことを示している。これらの調べた化合物の大半が、アッセイを行った３種類全てのシトクロムＰ４５０サブタイプに対して２．２μＭで約０％から約４９％阻害を示す。この特性により、シトクロムＰ４５０酵素の阻害に通常は伴う望ましくない副作用を起こさず、または少なくともそれを最小限として、同じ有益な治療効果を誘発可能なＴＲＰＶ１拮抗薬のより良好な用量を得ることができる。
（ｖ）麻酔ラットにおける血行動態プロファイルの評価
雄スプレーグ−ドーリーラットにイナクチンによる麻酔を施し、機器を取り付け、安定化させた。３０分間の基底線期間後、低容量ＰＥＧ−４００媒体（１ｍＬ／ｋｇ）または２０：４０：４０ジメチルアセトアミドプロピレングリコール：ＰＥＧ−４００媒体（１ｍＬ／ｋｇ）中３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／３０分／用量での静脈投与によって、試験化合物を注入した。別の動物群には、媒体単独の注入を行った。平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を観察し、記録した。表２に、式（ＩＩ）の化合物についての心血管パラメータにおける観察された変化をまとめてある。媒体対照群と比較して試験群の動物のうちの１匹以上でのＭＡＰ（平均動脈圧）またはＨＲ（心拍数）における１５％を超える上昇または低下が認められた場合は、表中で「はい」と示してあり、媒体対照群と比較して試験群の動物でのＭＡＰ（平均動脈圧）またはＨＲ（心拍数）において認められた上昇または低下が１５％以下である場合は、表において「いいえ」として示してある。星印（＊）は、実験期間中に認められた動物の死亡率を示すものである。
雄スプレーグ−ドーリーラットにイナクチンによる麻酔を施し、機器を取り付け、安定化させた。３０分間の基底線期間後、低容量ＰＥＧ−４００媒体（１ｍＬ／ｋｇ）または２０：４０：４０ジメチルアセトアミドプロピレングリコール：ＰＥＧ−４００媒体（１ｍＬ／ｋｇ）中３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／３０分／用量での静脈投与によって、試験化合物を注入した。別の動物群には、媒体単独の注入を行った。平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を観察し、記録した。表２に、式（ＩＩ）の化合物についての心血管パラメータにおける観察された変化をまとめてある。媒体対照群と比較して試験群の動物のうちの１匹以上でのＭＡＰ（平均動脈圧）またはＨＲ（心拍数）における１５％を超える上昇または低下が認められた場合は、表中で「はい」と示してあり、媒体対照群と比較して試験群の動物でのＭＡＰ（平均動脈圧）またはＨＲ（心拍数）において認められた上昇または低下が１５％以下である場合は、表において「いいえ」として示してある。星印（＊）は、実験期間中に認められた動物の死亡率を示すものである。
好ましい心血管プロファイルを有する化合物（例えば、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／３０分／用量で静脈投与した場合にラットでＭＡＰまたは心拍数を約１５％以下変える化合物）が好ましい。
１実施形態は、処置を必要とする宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することで改善可能な障害を治療する方法を提供する。その方法は、１以上の製薬上許容される担体とともにまたはそれを用いずに、そして単独で、あるいは１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、オピオイド類）もしくは１以上のＮＳＡＩＤまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、治療上有効量の１以上の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する。
別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛の治療方法を提供する。その方法は、１以上の製薬上許容される担体とともにまたはそれを用いずに、そして単独で、あるいは１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、オピオイド類）もしくは１以上のＮＳＡＩＤまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、治療上有効量の１以上の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物、特にはヒトでの慢性疼痛、神経障害痛、侵害受容性疼痛、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、術後疼痛、卒中後疼痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、月経痛など（それらに限定されるものではない）の疼痛、失禁および膀胱過活動などの膀胱疾患、排尿障害、腎疝痛；および膀胱炎；火傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症；卒中および多発性硬化症などの神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患；逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの消化管疾患；脳血管虚血、急性脳虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐；ならびに肥満の治療方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、疼痛、特には侵害受容性疼痛および炎症性疼痛の治療に有用である。その方法は、１以上の製薬上許容される担体とともにまたはそれを用いずに、そして単独で、あるいは１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、オピオイド類）もしくは１以上のＮＳＡＩＤまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、治療上有効量の１以上の本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する。
本発明の化合物は、文献（Ｎｏｌａｎｏ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｐａｉｎ １９９９， ８１， １３５−１４５；Ｃａｔｅｒｉｎａ， Ｍ． Ｊ． ａｎｄ Ｊｕｌｉｕｓ， Ｄ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００１， ２４， ４８７−５１７； Ｃａｔｅｒｉｎａ， Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８８， ３０６−３１３； Ｃａｔｅｒｉｎａ、Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８９， ８１６−８２４）によって示されているように、疼痛治療に用いることができる。
生理的疼痛は、外部環境からの可能な傷害性刺激からの危険に対して警告するよう設計された重要な保護機序である。その系は、一連の特異的な一次知覚性ニューロンに介して機能し、末梢伝達機序を介した侵害性刺激によって活性化される（総覧についてＭｉｌｌａｎ， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． １９９９， ５７， １−１６４を参照）。これらの知覚線維は侵害受容器と称され、伝導速度が遅い特徴的に小さい直径のアキソンである。侵害受容器は、侵害性刺激の強さ、期間および性質を符号化し、局所的に体系化された脊髄への投影によって、刺激の位置を符号化する。侵害受容器は、二つの主要な種類であるＡ−δ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある侵害受容神経線維上に認められる。侵害受容器入力によって発生する電位（ａｃｔｉｖｉｔｙ）が、後角で複雑に処理された後、直接または脳幹中継核を介して、基底腹側視床に伝達され、そして皮質上に伝達されて、そこで疼痛の感覚が発生する。
疼痛は、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は突然始まり、期間が短い（通常は１２週間以内）。それは通常、具体的な傷害などの具体的な原因に関連するものであり、鋭く激しい場合が多い。それは、手術、歯科処置、挫傷または捻挫から生じる具体的な傷害後に生じ得る種類の疼痛である。通常は、急性疼痛によって持続的な生理的応答は生じない。対照的に、慢性疼痛は長期疼痛であり、代表的には３ヶ月を超えて続き、重大な生理的および情緒的問題を生じる。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
疾患または外傷によって身体組織に実質的な傷害が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変わり、局所的に損傷周囲の末梢と侵害受容器が終わるところで中心に感作がある。これらの効果によって、疼痛の感覚が高まる。急性疼痛では、これらの機序は、修復プロセスをより良好に生じさせ得る保護挙動を促進する上で有用となり得る。通常は、損傷が治癒したら、感受性は通常に戻ることが期待されよう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏のために治癒プロセスがかなり長く続き、その過敏は神経系の損傷のためである場合が多い。この損傷によって多くの場合、不適応および異常活動に関連する知覚神経線維での異常を生じる（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８８， １７６５−１７６８）。
患者の症状の中で不快かつ異常な感覚が特徴としてある場合は、臨床疼痛が存在する。患者は非常に均質性に乏しい傾向があり、各種の疼痛症状を呈し得る。そのような症状には、１）鈍い、焼けるようなまたは突き刺すようなものであり得る自発痛；２）侵害刺激に対する誇張された疼痛応答（痛覚過敏）；および３）普通に非侵害性の刺激によって生じる疼痛（異痛：Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ ｐａｉｎ， １３−４４ （１９９４））などがある。各種形態の急性および慢性疼痛を患う患者が類似の症状を有し得るが、基礎となる機序が異なっている可能性があり、従って異なる治療戦略が必要な場合がある。従って疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害痛など、異なる病態生理に従って多くの異なるサブタイプに分離することもできる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を生じる可能性がある強い刺激によって誘発される。
損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって疼痛求心性神経が活性化され、それがそれの終端レベルで脊髄におけるニューロンを活性化する。次に、これが脊髄路に送られて脳に至り、そこで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ ｐａｉｎ， １３−４４ （１９９４））。侵害受容器の活性化によって、２種類の求心性神経線維が活性化される。有髄Ａ−δ線維は急速に伝達し、鋭い疼痛感覚および突き刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄Ｃ線維は相対的に遅い速度で伝達し、鈍い疼痛またはうずく疼痛を運ぶ。中等度ないし重度の急性侵害受容性疼痛が、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎からの疼痛、術後疼痛（あらゆる種類の外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌疼痛および腰痛の顕著な特徴である。癌疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法関連の疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線療法後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して生じる場合もある。腰痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂または腰椎椎間関節、仙腸骨関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常によるものである可能性がある。腰痛は自然に回復し得るが、それが１２週間を超えて続く一部の患者では、それが慢性状態となって、特に衰弱を引き起こすものとなり得る。
神経障害痛は現在、初期病変または神経系における機能障害によって開始または引き起こされる疼痛と定義されている。神経の損傷は外傷および疾患によって引き起こされ得ることから、「神経障害痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含するものである。それには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏関連の疼痛などがあるが、これらに限定されるものではない。神経障害痛は、保護的役割を持たないことから病的である。それは最初の原因が消えた後でも存在する場合が多く、一般に数年続き、患者の生活の質を大幅に低下させる（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ Ｌａｎｃｅｔ １９９９， ３５３， １９５９−１９６４）。神経障害痛の症状は同じ疾患の患者間であっても異質であることが多いため、処置が困難である（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ． １９９９， ６， Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ Ｌａｎｃｅｔ １９９９， ３５３， １９５９−１９６４）。それには、連続的で発作性であり得る自発痛または痛覚過敏（侵害性刺激に対する感受性亢進）および異痛症（正常に非侵害性の刺激に対する感受性）などの異常誘発疼痛などがある。
炎症プロセスは、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的な事象であり、腫脹および疼痛を生じるものである（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ， ４５−５６ （１９９４））。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。
リウマチ様疾患は、先進国での最も一般的な慢性炎症状態の一つであり、関節リウマチは能力障害の一般的な原因である。関節リウマチの詳細な病因は未知であるが、最近の仮説では、遺伝的因子と微生物学的因子の両方が重要である可能性が示唆される（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ， ３９７−４０７ （１９９４））。ほぼ１６００万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患を有すると推計されており、そのほとんどが６０歳より高齢であり、国民の年齢が上昇するに連れてそれが増加して４０００万人になって、それがかなり大きな公衆衛生上の問題となると予想されている（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２００２， ３６， ６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ， ３８７−３９５ （１９９４））。骨関節炎患者のほとんどが、関連する疼痛のために医療を求める。関節炎は、心理社会的機能および身体機能に大きな影響を有し、後半人生における能力障害の主たる原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは、人生全体を通じて生じる間欠的な腰痛エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体臓器を攻撃する重度の慢性疾患まで多様である。フェルニホフ（Ｆｅｒｎｉｈｏｕｇｈ）らは、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． ２００５， ７５−８０において、膝における骨関節炎変化を伴う疼痛挙動の発現におけるＴＲＰＶ１の可能な役割について記載している。
本明細書に記載の化合物はＴＲＰＶ１拮抗薬であることから、文献（Ｈｏｎｏｒｅ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００５， ４１０−４２１）で示されているように、急性および慢性の炎症性疼痛および術後疼痛を改善する上で有用である。
別の種類の炎症性疼痛は内臓痛であり、それには炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連の疼痛などがある。内臓痛は内臓に関連した疼痛であり、その内臓には腹腔の臓器が包含される。これらの臓器には、生殖器、脾臓および消化系の一部などがある。内臓関連の疼痛は、消化系内臓痛および非消化系内臓痛に分けることができる。
疼痛の原因となる一般に遭遇する消化管（ＧＩ）障害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などがある。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、そしてＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎などの現在は中等度にしか抑制されない広範囲の疾患状態などがあり、それれはいずれも定期的に内臓痛を生じるものである。ＴＲＰＶ１免疫反応性の向上が、ＩＢＤ患者での結腸感覚神経線維で認められている（Ｓｚａｌｌａｓｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． ２００７， ６， ３５７−３７３）。
他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎関連の疼痛および骨盤痛などがある。
留意すべき点として、一部の種類の疼痛は複数の病因を有することから、複数の領域で分類され得る。例えば、腰痛および癌疼痛は、侵害受容性と神経障害性の両方の成分を有する。
他の種類の疼痛には、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎などの筋骨格障害から生じる疼痛；狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛などの心臓痛および血管痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛など）、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害関連の頭痛などの頭痛；および歯痛、耳痛、口腔内しゃく熱症候群および顎関節の筋筋膜痛などの口腔顔面痛などがある。ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬がＣＧＲＰの血管拡張効果を遮断し、片頭痛および群発性頭痛患者において効力を示すことが明らかになっている。ＣＧＲＰは、多くのＴＲＰＶ１発現神経線維において強く共発現される。ＴＲＰＶ１の活性化が部分的に頭痛の神経介在成分の基礎となっている可能性があるものと考えられる。
別の種類の疼痛は眼痛（眼球の疼痛）であり、それにはドライアイ症候群、眼圧上昇、緑内障、偶発的外傷および手術、眼圧関連の疼痛などがある。ＴＲＰＶ１の活性化によって、眼球での角膜上皮における炎症性サイトカインの放出が誘発される（Ｚｈａｎｇ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ． ｐＨｙｓｉｏｌ ２００７， ２１３， ７３０； Ｍｕｒａｔａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２００６， １０８５， ８７）。静水圧上昇によって誘発される網膜神経節細胞アポトーシスは、実質的にＴＲＰＶ１によって生じ、それは恐らく細胞外Ｃａ２＋のインフラックスを介したものである（Ｓａｐｐｉｎｇｔｏｎ， Ｒ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ２００９， ５０， ７１７）。ＴＲＰＶ１拮抗薬は、眼表面に対する麻酔効果を生じさせることなく、ドライアイの症状を効果的に軽減することができる（ＵＳ２００９／０１３１４４９）。ｓｉＲＮＡ投与によるＴＲＰＶ１のサイレンシングは、ドライアイ症候群関連の眼痛の治療において有用な療法となり得るものであり、この病気を患う患者を治療するのに現在使用されている医薬に関連する副作用を軽減することができるものと考えられる。シレンティス（Ｓｙｌｅｎｔｉｓ）の研究者が、ＴＲＰＶ１を標的とするｓｉＲＮＡを用いて眼表面刺激に対するモルモットの行動応答を低下させることが可能であることを示すデータを報告している（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ， ２００８）。ＴＲＰＶ１作動薬カプサイシンを投与することで、生理食塩水の場合と比較して刺激パラメータに有意な上昇が生じ、ＴＲＰＶ１ｓｉＲＮＡを１日２回で３日間にわたって局所投与することで、処置を施した眼球で９日間までひっかき運動およびぬぐい取り運動の低下があった。その報告された鎮痛効果は、基準標準であるカプサゼピンを用いて認められたものより大きかった。
ＴＲＰＶ１作動薬であるカプサイシンがヒト臨床試験で咳および気道コンダクタンス低下を誘発することが知られている。カプサゼピンなどのＴＲＰＶ１拮抗薬は、文献（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６， ５３３， ２０７−２１４）で示されているように、モルモットにおけるカプサイシンおよびクエン酸誘発の咳応答を遮断することが明らかになっている。従って、ＴＲＰＶ１拮抗薬は、文献（Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ２００５， １８， １８７−１９７およびＪｉａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００２， １３７， ８３１−８３６）によって示されているように、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮の治療において有望であることを示している。
フォーラーの報告（Ｆｏｗｌｅｒ， Ｃ． Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００５， ６５， ４００−４０５）によって示されているように、本発明の化合物を用いて、膀胱過活動および／または尿失禁を治療することが可能である。
デービスらの報告（Ｄａｖｉｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ２０００， ４０５， １８３−１８７）によって示されているように、本発明の化合物を用いて、炎症性温熱性痛覚過敏を治療することができる。
マーシュらの報告（Ｍａｒｓｃｈ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００７， ２７， ８３２−８３９）によって示されているように、本発明の化合物を用いて、不安関連障害を治療することができる。
ツァバラらの報告（Ｔｚａｖａｒａ， Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈ． ２００６， ５９， ５０８−５１５）によって示されているように、精神病、注意欠陥多動性障害および統合失調症などの高ドーパミン失調（ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉａ）関連障害の治療に本発明の化合物を用いることができる。
スニらの報告（Ｓｕｎｉ， Ａ． ａｎｄ Ｓａｌｌａｚｉ， Ａ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２００８， ２９， ２９−３６）によって示されているように、糖尿病および肥満の治療に本発明の化合物を用いることができる。
虚血（例えば、脳虚血）は、身体部分および臓器への酸素化血液流の不足または不十分な状態であり、組織の機能不全または損傷を生じる場合が多い。脳虚血後または脳虚血時における低体温法の神経保護効力が、卒中の実験生命モデルで明らかになっている（Ｂａｒｏｎｅ， Ｆ． Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｂｉｏｂｅｈａｖ． Ｒｅｖ． １９９７； ２（１）， ３１−４４； Ｏｎｅｓｔｉ， Ｓ． Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ １９９１， ２９， ３６９； Ｃｏｉｍｂｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． （Ｂｅｒｌ） １９９４； ８７， ３２５； Ｚｈａｎｇ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ． Ｓｉｎ． ２００１， ３９， ６５； Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ １９９１， ２２， １５７４； Ｏｏｂｏｓｈｉ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２０００， ８８４， ２３； Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． ２０００， ２０（１−２）， １７０２； Ｋａｗａｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ ２０００， ３， １９８２； Ｍａｉｅｒ， Ｃ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ２００１， ９４， ９０； Ｍａｉｅｒ， Ｃ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ １９９８， ２９， ２１７１）。心停止患者で実施した二つの試験で、低体温誘発の改善された神経学的転帰が示されている（軽度低体温療法による心停止後の神経学的転帰の改善：Ｂｅｒｎａｒｄ， Ｓ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２００２， ３４６， ５４９およびＮ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２００２， ３４６， ５５７）。大型容器に設置されたカテーテルを用いる表面冷却などの機器によって、中核体温の低下による低体温の誘発が試みられている。しかしながら、そのような機器は震え、重篤な感染および肺の破裂などのかなりの副作用を有することが明らかになっている。機械法に対するより安全でより安価な代替法としてのＴＲＰＶ１作動薬を含む医薬組成物による中核体温の調節については、ＷＯ２００８／０４０３６０およびＷＯ２００８／０４０３６１に記載がある。そのような処置は、ＴＲＰＶ１作動薬によって誘発されることが知られている灼熱痛の感覚などの予期せぬ副作用を有する可能性がある。低体温を誘発することができるＴＲＰＶ１拮抗薬を、強い苦痛を与える効果を生じることなく虚血の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、単独で、または本明細書に記載の１以上の他の化合物と組み合わせて、または１以上の別の医薬と組み合わせて（すなわち併用投与）投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはモルヒネなどのオピオイド）またはアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラク（ＮＳＡＩＤ）など（これらに限定されるものではない）の１以上の非ステロイド性抗炎症薬と併用投与することができるか、１以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、オピオイド類）および１以上のＮＳＡＩＤと併用投与することができる。ある種の実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。ある種の実施形態において、鎮痛薬はアセトアミノフェンである。併用療法には、１以上の本明細書に記載の化合物および１以上の別の医薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物、各追加の医薬のそれ自体の別個の医薬製剤での投与などがある。例えば、式（Ｉ）の化合物および１以上の別の医薬を、錠剤もしくはカプセルのような各有効成分の比が固定されている単一の経口製剤組成物で患者に一緒に投与することができるか、各薬剤を別個の経口製剤で投与することができる。
別個の製剤を用いる場合、本発明の化合物および１以上の別の医薬を、実質的に同じ時点で（例えば、同時投与）または別々に時間をずらして（例えば、順次）投与することができる。
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
上記または他の治療で使用される場合、治療上有効量の前記化合物のうちの一つを純粋な形で用いることができるか、そのような形態が存在する場合には、それの製薬上許容される塩で用いることができる。本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
ヒトその他の動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。
ｆ）医薬組成物
本明細書においては、１以上の製薬上許容される担体とともに製剤された、本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物についても記載されている。医薬組成物は、固体もしくは液体で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に製剤することができる。
本明細書においては、１以上の製薬上許容される担体とともに製剤された、本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物についても記載されている。医薬組成物は、固体もしくは液体で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に製剤することができる。
本明細書に記載の方法によって同定される化合物は、単独の医薬として、または１以上の他の医薬との併用で投与することができる。例えば、前記の化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物は、１以上の鎮痛薬と、または１以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と、または１以上の鎮痛薬および１以上のＮＳＡＩＤの組み合わせと併用することができる。従って本発明には、治療上有効量の本明細書に記載の方法によって同定される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、上記明細書において開示の１以上の医薬および１以上の製薬上許容される担体からなる医薬組成物も含まれる。
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤の当業者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、関節内の注射および注入を含む投与方式を指す。
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルまたはこれらの好適な混合物などがある。組成物の好適な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などによって確保することができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を用いることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口投与製剤を投与することができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
所望に応じて、そしてより良好な分布を行うために、当該化合物をポリマー基剤、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それらは、例えば細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用直前に無菌水または何らかの無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
注射用製剤、例えば無菌注射用水系懸濁液もしくは油系懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。注射用無菌製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射用無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を従来のように溶媒もしくは懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆる不揮発性油商品を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の製造において用いられる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、１以上の化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出する組成のものであってもよい。活性薬剤の遅延放出に有用な材料の例には、高分子物質およびロウ類などがあり得る。
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含有させることができる。
局所もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤もしくは貼付剤などがある。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な場合がある必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして想到される。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはそれらの混合物を含有させることができる。
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、従来の噴霧剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含有させることができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者には公知のように、リポソームは、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソーム形成能を有する生理的に許容され、代謝可能な無毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームの形成方法は、この技術分野において公知である。例えば、プレスコットの著作（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ． Ｙ．， （１９７６）， ｐ．３３以降）を参照する。
局所投与製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を無菌条件下で製薬上許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲内にあるものとして想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
製薬上許容される無機もしくは有機酸由来の塩の形態で当該化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有し、そしてそれらの所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物の塩および両性イオンを含む。
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比を有するそれらの塩を指す。製薬上許容される塩は、当業界で公知である。この塩は、当該化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイツで製造することができるか、または本発明の化合物の溶液と好適な酸もしくは塩基を混合することで別個に製造することができる。その塩は溶液から沈澱し、濾過によって回収できる場合があり、または溶媒留去によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで幅広いものであることができる。
好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
本明細書で用いられる「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、イン・ビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。ヒグチらの著作（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシェの編著（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ （１９８７））に詳細な議論がある。
本発明は、処置を必要とする患者に対して投与した場合に、イン・ビボの生体変換によって本発明の化合物に変換され得る製薬上許容される化合物をも想到するものである。本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。
「溶媒和物」という用語は本明細書において、本発明の化合物および１以上の製薬上許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を説明するのに用いられる。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
以上の詳細な説明および添付の実施例が例示的なものに過ぎず、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲に対する限定と受け止めるべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法など（これらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。
Claims (34)
- 下記式（Ｉ）を有する化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
Ｒ１は、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基：
Ｒｘは各場合で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）およびＮ（アルキル）２からなる群から選択される前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し；
Ｒａは、水素またはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成しており、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は各場合で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）およびＳＣＦ３からなる群から選択される前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し、；
ｍおよびｎはそれぞれ独立に、０、１、２または３であり；
ただし、前記化合物は、
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Η−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
（＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（Ｉ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）尿素；
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１′−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（Ｉ−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１′−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Η−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチル−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６、８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−スピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（−）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；または
（−）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
以外である。］ - 下記式（Ｉ−ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。
- ｍが０、１または２であり；
Ｒｘがアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である式（Ｉ−ｉ）を有する請求項２に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。 - Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルである式（Ｉ−ｉ）を有する、請求項３に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。
- 前記化合物が、哺乳動物の中核体温に対して、限られた一時的温度効果を示す、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が哺乳動物の中核体温を約＋０．５℃未満変化させる、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−２．５℃から約＋０．５℃未満変化させる、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−０．５℃から約＋０．５℃未満変化させる、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−０．３℃から約＋０．３℃変化させる、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 濃度３μＭの前記化合物が、１μＭカプサイシンの添加によるヒトＴＲＰＶ１の活性化によって引き起こされる少なくとも約９５％のカルシウムフラックスを遮断し、ｐＨ５．５でのヒトＴＰＲＶ１の活性化によって引き起こされる約９５％未満のカルシウムフラックスを遮断する、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 濃度３μＭの前記化合物が、１μＭカプサイシンの添加によるヒトＴＲＰＶ１の活性化によって引き起こされる少なくとも約９５％のカルシウムフラックスを遮断する、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物がＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対して２．２μＭで約０％阻害から約４９％阻害を示す、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が、静脈投与した場合に、哺乳動物での平均動脈圧または心拍数を約１５％以下変化させる、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が、
ａ．哺乳動物の中核体温を約−２．５℃から約＋０．５℃未満変化させる；
ｂ．３μＭの濃度で、１μＭカプサイシンの添加によるヒトＴＲＰＶ１の活性化によって引き起こされる少なくとも約９５％のカルシウムフラックスを遮断する；
ｃ．ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対して２．２μＭで約０％阻害から約４９％阻害を示す、
という特性のうちの少なくとも二つを有する、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が、静脈投与した場合に、哺乳動物での平均動脈圧または心拍数を約１５％以下変化させる、請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ｒ２およびＲ３が同一または異なっており、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルである、請求項１、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＣ１−Ｃ５アルキルまたはハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ｒ１が式（ａ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｂ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｃ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒｘがアルキル、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｄ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキル環を形成している、請求項１、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- Ｒ１が式（ａ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｂ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｃ）であり；
Ｒｘがアルキル、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）またはピペリジニルである、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が式（ｄ）であり；
ｍが０、１または２であり；
Ｒ４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはＯ（ハロアルキル）である、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３′，４，４′−テトラヒドロ−２′Ｈ−スピロ［クロメン−２，１′−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ′−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；および
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
からなる群から選択される請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および２７のうちのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩または溶媒和物および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- １以上の鎮痛薬もしくは１以上の非ステロイド性抗炎症薬またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項２８に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および２７のうちのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する疼痛の治療方法。
- １以上の鎮痛薬もしくは１以上の非ステロイド性抗炎症薬またはそれらの組み合わせと併用投与する段階をさらに有する、請求項３０に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求項３１に記載の方法。
- 処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および２７のうちのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎、卒中、急性脳虚血、虚血、多発性硬化症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、尿失禁、膀胱過活動、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病、癌化学療法誘発嘔吐または肥満の治療方法。
- 処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および２７のうちのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、火傷、関節リウマチおよび骨関節炎を含む炎症状態の治療方法。
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