TW201020236A - TRPV1 antagonists - Google Patents

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TW201020236A
TW201020236A TW098134972A TW98134972A TW201020236A TW 201020236 A TW201020236 A TW 201020236A TW 098134972 A TW098134972 A TW 098134972A TW 98134972 A TW98134972 A TW 98134972A TW 201020236 A TW201020236 A TW 201020236A
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compound
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TW098134972A
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Arthur R Gomtsyan
Eric A Voight
Erol K Bayburt
Jun Chen
Jerome F Daanen
Stanley Didomenico Jr
Michael E Kort
Philip R Kym
Heath A Mcdonald
Richard J Perner
Robert G Schmidt
Original Assignee
Abbott Lab
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Description

201020236 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭不適用於治療疼痛、咳漱、膀胱過動症、尿失 禁或由TRPV1通道調節之病狀及病症之脲類化合物。本發 明亦包括包含該等化合物之醫藥組合物及治療疼痛、咳 嗷、膀胱過動症、尿失禁或由TRPV1通道調節之病狀及病 症之方法。 本申請案主張2008年1〇月17曰申請之美國專利申請案第 61/106,369號及2009年6月24日申請之美國專利申請案第 61/220,075號的優先權，該等文獻以引用方式併入本文 中。 【先前技術】 傷害感受器（N〇ciceptor)為由廣泛多種有害刺激源活化 之初級感覺傳入（C及Αδ纖維）神經元，該等有害刺激源包 括化學、機械、熱及質子（ΡΗ<6)形態。親脂性香草酸辣椒 素經由選殖為瞬時受體電位香草酸_1(TrPVi)之特異性細 胞表面辣椒素受體活化初級感覺纖維^ TRPV1亦稱為香草 酸受體-1(VR1)。皮内投與辣椒素之特徵在於最初有灼熱 感，繼之以長期止痛。TRPV1受體活化之止痛組分被認為 係由初級感覺傳入終末之辣椒素誘導之脫敏作用所介導。 因此，辣椒素之持久抗感受傷害作用已促使臨床上將辣椒 素類似物用作止痛劑。此外，辣椒平（capsazepine)作為一 種辣椒素受體拮抗劑可在動物模型中降低炎症誘發之痛覺 過敏。TRPV1受體亦位於分布於膀胱之感覺傳入神經上。 143791.doc 201020236 辣椒素或樹穋脂毒素（resiniferatoxin)已經證實在注射至膀 胱中後可改善失禁症狀。 TRPV1受體由於其可以若干種方式來活化而被稱為有害 刺激源之「多型偵測器（polymodal detector)」。該受體通 道由辣椒素及其他香草酸活化，且因此被歸類為配位趙門 控離子通道。辣椒素對TRpV1受體之活化可用競爭性 TRPV 1受體拮抗劑辣椒平阻斷。該通道亦可由質子活化。 在輕度酸性條件（pH 6-7)下，辣椒素對該受體之親和力增 加，而在pH<6時，該通道被直接活化。此外，當薄膜溫度 達到43°C時’通道被打開。因此’在無配位體存在下，熱 量可直接控制該通道。辣椒素類似物辣椒平作為一種競爭 性辣椒素拮抗劑回應於辣椒素、酸或熱量阻斷該通道之活 化。 該通道為非特異性陽離子導體。細胞外鈉與鈣均經由該 通道孔進入，從而導致細胞膜去極化。此種去極化作用會 φ 增加神經元興奮性’導致動作電位之激發及傳輸有害神經 衝動（nerve impulse)至脊髓。此外，周邊終末之去極化可 導致釋放諸如（但不限於）物質p&CGRp之發炎性肽，從而 •導致增強組織之周邊致敏。 ‘近來’兩個小組已報導產生缺乏TRPV1受體之「基因剔 除」小鼠。對此等動物之感覺神經元（背根神經節）的電生 理學研究揭示明顯缺乏由包括辣椒素、熱量及低pH值之有 害刺激源引起的反應。相對於野生型小鼠，此等動物並未 展現任何明顯的行為障礙跡象且顯示對急性無害熱及機械 143791.doc 201020236 刺激之反應無差異。TRPV1(-/-)小鼠亦不顯示對神經損傷 誘發之機械或熱傷害性感受之敏感性降低。然而’ TRPV1 基因剔除小鼠對皮内辣椒素、暴露於酷熱環境（50°C -55°c ) 之有害作用不敏感，且未在皮内投與角叉菜膠（carrageenan) 之後顯現熱痛覺過敏。 在表徵結構上不同之TRPV1拮抗劑之止痛特性的過程 中，多個研究者已觀測到此等化合物在疼痛之齧齒動物行 為模型中的核心體溫升高（「高熱」）之屬性（Swanson，D. M.# A, J. Med. Chem. 2005, 48, 1857 ； Gavva, N. R.^ A, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323, 128 ； Steiner, A. A.# 人，《/· iVewroscz·. 2007，27, 7459 ; Tamayo, N.等人，《/. C/zew. 2008，51, 2744 ; Gavva，N. R.等人，《/._/^1^〇«5<:厂 2007，27, 3 366)。通常0.5°C為適度的，但相關之體溫升高 幅度可能明顯更大（1°C -2°C )，且亦已在臨床前試驗中在犬 及狼子中（Gavva，N. R.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，128 ; Gavva，N. R.等人，《/. iVewroscz·. 2007，27, 3366)及在臨床試驗過程中在人類個體中（Gavva，N. R.等 人，尸2008，136，202)有過報導。此等效應具有自我限 制之可能性；在重複給藥下其一般短暫且有所減弱 (Gavva, N. R.等人，《/. p/jar/waco/•五λ:/?· 77zer. 2007，323, 128)。因為TRPV1基因缺失小鼠顯示在體溫調節方面無缺 陷，所以認為溫度效應係以機制為基礎（Iida，T.等人， ATewroscz·· [eii. 2005，378, 28)。TRPV1括抗作用引起體溫 升高之發現不是完全不曾預料到的。已知該通道之典型促 143791.doc -6· 201020236 效劑辣椒素可導致深低溫達130年以上（Jancso-Gabor，Α·等 人，/.尸;1970, 206, 495中所综述），且最近之研究證 實此降低之體溫係視TRPV1而定（Caterina，M. J.等人， •SWewce 2000，288，306)。該反應一般歸因於皮膚血管擴張 及流涎過多。由TRPV1拮抗劑引起之高熱症之程度與投藥 途徑無關，此表明與TRPV1調節相關之熱效應主要並非為 自發下丘腦反應。相反的是，積聚跡象表明溫度升高信號 傳導路徑在周邊起始且由誘發血管收縮及生熱作用增強之 腹部 TRPV1 觸發（Steiner, Α· A.等人，·/. 2007, 27, 7459 ; Gavva，N. R.等人，Pazw 2008, 136, 202)。 瞭解及區分TRPV1之傷害感受功能及溫度調節功能的努 力已引出如下直接研究：識別可在不影響核心體溫之情況 下提供止痛益處之括抗劑（Lehto，S. G.等人，J. P/mrmaco/. 77zer. 2008, 3 26, 218)。TRPV1之多型特徵可提供檢驗 拮抗劑是否會回應於不同刺激源（例如辣椒素、細胞外質 子、高於42°C之熱量、内源性脂質配位體）之活化展現獨 特阻斷概況（此可預示該等拮抗劑在有或無高熱效應下調 節通道活性之能力）的機會。 已在以下公開案中討論作為TRPV1調節劑之某些咣烷衍 生物：WO 2007/042906 、WO 2008/059339、US 2006/0128689、WO 2007/121299、US 2008/0153871 及 WO 2008/110863 。 本文描述回應於不同刺激源之活化具有獨特阻斷概況且 幾乎不展現高熱效應之TRPV1拮抗劑。 143791.doc 201020236 【發明内容】 一個態樣係關於一種式（I)之化合物或其醫藥鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽或組合，
ΟΛ 1 HN丨 R
m ⑴ 其中 R1表示式（a)、（b)、（c)或（d)之基團
(RX)n R在每次出現時表示雙環之任何可取代位置上視情況 在之取代基，且係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、 烷基、OH、0(烷基）、〇(_烷基）、簡2、n(h)(烧基） N(烷基）2 ;
Ra為氫或曱基； R2及R3相同或不同’且各獨立地為氫、烧基或 烷基；或 R及R連同其所連接之碳原子—起形成C3_C6單環環) 基環，視情況經1、2或3個選自由烷基及齒素組成之群( 取代基取代； R4在每次出現時表示替援 雙袁之任何可取代位置上視情況;i I4379l.doc 201020236 在之取代基，且係選自由以下組成之群：烧基、齒素、齒 烧基、〇(烧基）、〇(鹵烧基）、派咬基及SCF3 ;且 m及η各獨立地為〇、1、2或3 ; 其限制條件為該化合物不為 Ν-(7-弟二丁基 _3,4_二氫-2Η-ρ克稀 _4_基）_Ν'-1Η-β弓丨吐-4-基 脲； Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν’-[7-(三氟甲基）_3,4_二氫_2Η_咣烯-4-基]脲；
Ν-異噎啉基_Νι_[7_(三氟甲基）·3,4_二氫_2Η_咣烯_4_ 基]脲； >1-111-吲唑-4-基小，-(6-甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）脲； Ν-異啥啉·5_*_Ν，_(6_曱基_3,4_二氫_2Η_咣烯_4_基）脲； Ν-(6-氟-3,4-二氫 _2Η_咣烯-4_*)_Νι_1η 吲唑-4_基脲； Ν-(6-氟_3,4_二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν，-異喹啉-5-基脲； Ν-(6-氯-7_ 曱基 _3,4_ 二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν，-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-(6-氣曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν'-異喹啉-5-基 脲； Ν-3,4·二氫-2Η-咣烯-4-基-N’-IH-吲唑-4-基脲； Ν-(7·第三丁基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基）-N，-(3-甲基異喹 淋-5-基）腺； #-(6-氟-3,4-二氫-2开-咣烯-4-基）-#'-(3-曱基異喹啉-5-基） 脲； #-(6-甲基_3,4_二氫-2//-咣烯-4-基）曱基異喹啉-5- 143791.doc 201020236 基）脲； N-異喹啉-5-基-Ν·-(8-哌啶-1-基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基） 脲； N-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基-Ν'-異喹啉-5-基脲； (+)-Ν-異喹啉-5-基-Ν'-[7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]脲； (-)-Ν-異喹啉-5-基-Ν’-[7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯· 4-基]脲； Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν'-[8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]脲； (-)-Ν-ΙΗ-吲唑-4-基-Ν，-[7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]脲； (+)-Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν·-[7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-吮 烯-4-基]脲； 1^-111-吲唑-4-基->1’-(8-哌啶-1-基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）脲； Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν'-IH-吲唑_4_基 脲； N-[8-氣-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-IH-吲 唆-4-基脲； (+)_N-(8-第三丁基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基）-N'-IH-吲唑-4-基脲； (-)-N-(8-第三丁基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基）-N'-IH-吲唑-4-基脲； 143791.doc -10- 201020236 N-1H-吲唑-4-基-Ν·-[8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲； Ν-[8-氟-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣浠-4-基]-N’-lΗ-吲 α坐-4 -基腺， Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν’-[7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]脲； Ν-(6-氟-2-曱基-3,4-二氫-2Η-吭烯-4-基）-Ν'-ΙΗ-吲唑-4-基脲； ® N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H- 咣烯-4-基）脲； 1^-111-吲唑-4-基-1^-(7-甲氧基-2,2,8-三曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）脲； 1^-111-吲唑-4-基-：^'-(2,2,8-三甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）脲； >^-111-吲唑-4-基-：^'-(7-曱氧基-2,2-二甲基-8-丙基-3,4-二 _ 氫-2H-咣烯-4-基）脲； 1^-(2,2-二曱基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）-：^’-111-吲唑-4-基 脲； N-(7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N，-1H-吲 唑-4-基脲； N-(7-氟-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-NMH-吲 唑-4-基脲； N-(7,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N'-lH-吲唑-4-基脲； 143791.doc -11 - 201020236 N-(7-(3,3-二甲基丁基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N|-lH-吲唑-4-基脲； N-(7-第三丁基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν·-1Η-吲唑-4-基脲； ]^-(2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）->1’-(1-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； Ν-(7,8-二氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν’-ΙΗ-吲唑-4-基 脲； N-(7-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν'-IH-吲 唑-4-基脲； N-(2,2-二丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N’-IH-吲 唑-4-基脲； N-(2-第三丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν'-IH-吲 唑-4-基脲； N-(2-第三丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν·-(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲； Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν'-(7-羥基-5,6,7,8-四鼠秦-1-基）腺， Ν-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基）-Ν·-(6-甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）脲； N-[(4R)-3,4-二氫-2Η-吭烯-4-基]-Ν'-(7-羥基-5,6,7,8-四 氮秦-基）腺， N-[(4S)-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N，-(7-羥基-5,6,7,8-四氫 秦-1 -基）腺， 143791.doc -12- 201020236 1-(1//-吲唑-4-基）-3-(螺[咣烷-2, Γ-環己烷]-4-基）脲； 1-(7-氟螺[咣烷-2,1·-環己烷]-4-基）-3-(1丑-吲唑-4-基） 腺， 1-(7-氟螺[咣烷-2,Γ-環丁烷]-4-基）-3-(1//-吲唑-4-基） 脲； 1-(7-氟螺[咣烷-2, Γ-環丁烷]-4-基）-3-(1-甲基-1//-吲唑-4-基）脲； 1-(6,7-二甲基螺[口克炫^2,1' -ί哀己烧]-4-基）-3-(1丑-0引0坐-4 _ 基）脲； 1-(6,8-二氯螺[咣烷-2, Γ-環己烷]-4-基）-3-(1//-吲唑-4-基） 脲； 1-(6-氣螺[咣烷-2, Γ-環己烷]-4-基）-3-(1丑-吲唑-4-基） 脲； 1-(7-第三丁基螺[咣烷-2,1'-環丁烷]-4-基）-3-(1丑-吲唑-4-基）脲； 1-(6,8-二氟螺[咣烷-2, Γ-環己烷]-4-基）-3-(1//-吲唑-4-基） 脲； 1-(6-乙氧基螺[咣烷-2,1’-環己烷]-4-基）-3-( 1/7-吲唑-4-基）脲； 1-(1//-吲唑-4-基）-3-(6-曱基螺[咣烷-2,Γ-環戊烷]-4-基） 脲； 1-(7-乙氧基螺[咬烷-2，Γ-環戊烷]-4-基）-3-(1//-吲唑-4-基）脲； 1-(6,7-二甲基螺[咣烷-2,11-環戊烷]-4-基）-3-(1//-吲唑-4- 143791.doc -13- 201020236 基）脲； W7-氟螺[姐-2，Γ-環己烧]-4-基）-3_(1_甲基娘β引唾_4 基）脲；
Ml-甲基-…十坐冰基）-3_(螺[咬烧_21,環己 脲； 土） -2，1’·環己烷]_4_ 1-(1丑-吲唑-4-基）_3_(7_甲氧基螺[咣烷 基）脲； -4-基）_3-(異啥 (±) 1-(3,4-二氫·2,2_二曱基 _211_1_苯并哌喃 琳-5-基）腺； ⑷Η7-氣_3,4·二氫_2,2_二曱基·2Η]_笨并旅喃冰基）_3 (異喹啉-5-基）脲； (士）W6_ 溴 _3,4·二氫 _2,2-二曱基-2Η-1-苯并哌喃 _4_ 基）3 (異喹啉-5-基）脲； 曱基-2Η-1-苯并哌喃-4_ 甲基-2Η-1-笨并哌喃-心 (±)1-(6_ 曱氧基·3,4_ 二氫 _2,2_二 基）-3-(異喧咐^-5-基）腺； (±)1_(7-甲氧基-3,4_ 二氫 _2,2_二 基）-3-(異啥琳_5_基）脲； (±)1_(6_ 曱基 _3,4_ 二氫 _2,2·二甲基-2Η·1-笨并哌喃 基）_ 3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1_(7·甲氧基_3,4_二氫_2,2二甲基笨并哌喃_4 基）-3-(1-曱基異喹琳_5_基）腺； (±)1-(6-溴-3,4-二氫-2,2-二曱基-2H-1-苯并哌喃 _4_ 基）3 (1-曱基異喹啉_5_基）脲； (±)1-(6-曱基-3,4-二氫-2,2-二曱基-2H-1-苯并哌喃_4•基） 143791.doc -14· 201020236 3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫 _2,2_二曱基-2H-1-苯并哌喃-4-基）-3-(1-曱 基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫_螺[211-1-苯并1»底喃_2，11_環丁]-4-基）-3-(異 喹啉-5-基）脲； (+)1 -(3,4-二氫-螺[2H-1-苯并 η底喃 _2，ι，_環丁]-4-基）-3-(異 唾琳-5-基）腺； (-)1-(3,4-二氫-螺[2Η-1-笨并 環丁]-4-基）-3-(異 啥琳-5-基）腺； (士）1-(3，4-一 氫-螺[2H-1-苯并派喃 _2，ι，_ 環丁]-4-基）-3-(8-氣異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-一 風-螺[2H-1-苯并 β底喃 環丁]-4-基）-3-(3- 曱基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-螺[2Η-1-苯并略喃 環丁]-4-基）-3-(1-曱基異喹啉-5-基）脲； φ (±)1-(3,4-二氫-6-曱基-螺[2Η-1-笨并哌喃-2,1'-環丁]-4- 基）-3-(異喹琳_5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-7-曱基-螺[2Η-1-苯并哌喃 _2，Γ-環丁]-4-• 基）·3_(異喹琳-5-基）脲； . (±)1-(3,4-二氫-6-氣-螺[2Η-1-苯并哌喃_21，_環丁]-4-基）- 3-(異喹啉-5-基）脲； (+)1-(3,4-二氫-6-氟螺[2Η-1-苯并哌喃令丨，·環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (-)1-(3,4-二氳-6-氟-螺[2Η-1-苯并哌喃 _2，Γ_環丁]_4_基）· 143791.doc •15- 201020236 3- (異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并哌喃_21，環 4- 基）-3-(異啥啉_5_基）脲； ] 1-(6,8-二氟-3,4_ 二氫-螺 苯并哌 两 _環丁]_4_ 基）_3·(異喹啉_5_基）脲； (土）1-(8-氣-3,4-二 3-(異喹啉-5-基）脲； 氫-螺’-苯并哌喃久Γ_環丁 ]4都
(±)1_(3,4-二氫_6-曱氧基-螺[2Η-1-苯并哌喃_21，環丁 4-基）-3-(異喹啉_5_基）脲； ] (±)1-(7-二氟甲氧基_3,4_二氫_螺pH」·笨并哌喃環 丁]-4-基）-3-(異喹啉_5_基）脲鹽酸鹽； (土）1-(7-二氟甲氧基_3,4-二氫__Η]_苯并哌 丁]-4-基）-3-(3-甲基異喹啉_5_基）脲； ’ (±)1-(7-氯-3,4-二氫_螺[2H-1-苯并哌喃·2，Γ_環丁卜4美 3-(3-甲基異喹啉·、基）脲； 土） (+)1-(6,8-二氟-3,4_二氫苯并哌 ，丄-環丁 1 ·4-
基）-3-(異喹啉_5-基）腺； (-)1-(6,8-二氟_3,4_二氫螺[:沁^苯并哌喃環丁 基）-3-(異喹啉-5-基）脲； 4 (土）1-(3,4-二氫_8_二氟甲氧基-螺[2H小苯并派喃 丁]-4-基）-3-(異啥啉_5_基）腺； ’ (±)1-(6-氣-3,4-二氫-螺[2!^〗·苯并哌喃_21，環丁]肛 3-(異喹啉-5·基）脲； ） (-)1-(6-氣-3,4-二氫·螺口仏卜苯并哌喃_2,广 么』基） 143791.doc •16- 201020236 3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-溴-3,4-二氫 _螺[211_1_苯并哌喃 n，環 丁]_4_ 基）_ 3-(異琳-5-基）腺； (±)1-(6,8-二氯_3,4_二氫_螺[211_1_苯并哌喃_2，11_環丁]_4_ 基）-3-(異喹啉_5_基）脲； (±)1-(6-溴-3,4-二氫_7_甲基螺[2H小苯并哌喃_2，1，·環 丁 M-基）-3-(異喧啉_5_基）脲； (±)1-(6’7-二氯_3,4-二氫_螺[211-1-苯并哌喃_2,1，-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氯-3,4-二氫-7_甲基螺[2HJ-苯并哌喃-2,1，-環 丁 Μ_基）_3_(異喹啉_5_基）脲； (±)1-(6-氣-3,4-二氫-螺 苯并哌喃_21，_環丁]_4_基）_ 3-(8-氣異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氟-3,4-二氫 _螺[211-1-苯并哌喃_2，丨，_環丁]_4_基）-3-(8-氣異喹啉-5_基）脲； (±)1-(3,4-二氫_6-氟-螺[211-1-苯并哌喃_2，1，-環丁]-4-基）-3-(3·甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1_(6_氣-3,4_二氫-螺[2H-1-苯并哌喃'丨，-環丁]冬基）-3-(3-甲基異喹啉_5_基）脲； (±)1-(6-氣-3,4-二氫-螺[2H-1-苯并哌喃 _2，1，_ 環丁]_4_ 基）-3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-6-氟_螺[2仏1-苯并略喃_2，1'_環丁]-4-基）-3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (士）1-(7_ 氯 _3,4-二氫-螺[2H-1-苯并略喃 _2，1'_環丁]-4-基）- 143791.doc •17· 201020236 3-(異啥啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫螺[咣烯-2，1’-環丁]-4-基）-3-(111-吲唑-4-基）脲； (-)-1-(3,4-二氫螺[咣烯-2,1’-環丁]-4-基）-3-(111-吲唑-4-基）脲； (+)_1_(3,4-二氫螺[咣烯-2，1|-環丁]-4-基）-3-(1仏吲唑-4-基）脲； (±)1-(6-氟-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁]-4-基）-3-(1Η-吲 唑-4-基）脲； (士）1-(7-氟-3,4-二氫螺[咣烯-2,1-環丁]-4-基）-3-(114-吲 唑-4-基）脲； (土）1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[咣烯-2,1|-環丁]-4-基）-3-(111-吲唑-4-基）脲； (+)-1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[咣烯-2，1|-環丁]-4-基）-3-(111-吲唑-4-基）脲； (±)1-(111-吲唑-4-基）-3-(7-甲基-3,4-二氫螺[咣烯-2,1'-環 丁]-4-基）脲； (±)1-(1H-吲唑-4-基）-3-(7-曱氧基-3,4-二氫螺[咣烯-2,1’-環丁]-4-基）脲； (±)1-(1H-吲唑-4-基）-3-(7-氣-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環 丁]基）脈， (土）1_(3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁]-4-基）-3-(6-溴-1Η-吲 唑-4-基）脲； (土）1-(3，4-二氫螺[咣烯-2, Γ-環丁]-4-基）-3-(6-氟-1Η-吲 143791.doc -18- 201020236 唑-4-基）腺； (+)-1-(3,4-二氫螺[咣烯 _2，Γ_環丁]_4 基）3 (6 氟-1H_吲 唑-4-基）脲； (±)1-(3,4-二氫螺[咣烯 _2，Γ·環丁 ]_4_基）_3_(6_ 甲氧基_ih_ 吲唑-4-基）脲；或 (-)-1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[吮烯_2，1，_環丁]_4_基）_3_(11^ 吲唑-4-基）脲。 另一態樣係關於治療以下疾病或病狀之方法：局部缺 血，諸如急性腦缺血、腦血管缺血；疼痛，諸如慢性疼 痛、神經病變性疼痛、感受傷害性疼痛（n〇cieeptive pain)、異常疼痛（au〇dynia)、發炎性疼痛、發炎性痛覺過 敏、疱疹後神經痛、神經病變、神經痛、糖尿病性神經病 變、HIV相關神經病變、神經損傷、類風濕性關節炎疼 痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背痛、眼痛、内臟疼痛、癌症 疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕隧道症候群、肌肉纖維疼 痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、骨盆疼痛、手術後 疼痛、中風後疼痛及月經疼痛；膀胱疾病，諸如失禁、膀 胱過動症、排尿病症、腎絞痛及膀胱炎；炎症，諸如燒 傷、類風濕性關節炎及骨關節炎；神經退化性疾病，諸如 中風及多發性硬化症；肺病，諸如哮喘、咳漱、慢性阻塞 性肺病（COPD)及支氣管收縮；胃腸道疾病，諸如胃食道 逆流疾病（GERD)、吞咽困難、潰瘍、大腸急躁症（IBS)、 發炎性腸病（IBD)、結腸炎及克羅恩氏病（Cr〇hnis disease)，β區吐’諸如癌症化學療法誘發之β區吐；或肥胖 143791.doc 19 201020236 症"亥方法包含以下步驟：向有需要之個體單獨或與一或 多種止痛劑（例如乙醯胺苯酚（acetami⑽沖如)）或一或多種 非類固醇消炎藥物（NSAID)或其組合組合且與或不與一或 多種醫藥學上可接受之載劑一起投與治療有效量之一或多 種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物。 此外，本文包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或;谷劑s物之用途，其係與或不與一或多種醫藥學上可接 又載劑起且單獨或與一或多種止痛劑（例如乙醯胺苯 酚、類鸦片）或與一或多種非類固醇消炎藥物（nsaid)或其 組合組合用於製造用以治療上述疾病或病狀之藥劑。 以下段落中描述本發明之此等及其他目標。此等目的不 應被視為窄化本發明之範嘴。 【實施方式】 本文揭示式（I)之化合物，
其中R、R2、R3、以及爪係如以上[發明内容]及以下[實施 方式]中所定義。本發明亦揭示包含該等化合物之組合物 及使用該等化合物及組合物來治療病狀及病症之方法。 對於在本文之任何取代基或本發明化合物或任何其他式 143791.doc -20· 201020236 中出現一次以上的代號，其在每次出現時之定義與其在所 有其他處出現時之定義無關。取代基之組合僅當該等組合 產生穩定化合物時才可被允許。穩定化合物為可自反應混 合物中分離出之化合物。 a)定義 如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非有相反規 定’否則以下術語具有所指示之含義。 ❹ 如本文所使用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子 之飽和直鏈或分支鏈烴鏈。在一些情況下，烷基部分之碳 原子數目係由刖置符「Cx-Cy」指示，其中x為取代基之碳 原子數的最小值且y為取代基之碳原子數的最大值。因 此，舉例而έ，「Cl_C5烷基」係指含有1至5個碳原子之 烷基取代基。烷基之代表性實例包括（但不限於）曱基乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、丨曱基丁基、 〇 2_甲基丁基、3_甲基丁基、丨，1·二甲基丙基、1，2-二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、丨_甲基丙基、丨乙基丙基、122三 甲基丙S、3-甲基己基、2,2·二甲基戊基、2,3_二甲基戊 •基、正庚基、正辛基 '正壬基及正癸基。 術語「Cs-C6單環環烷基」意謂選自由環丙基、環丁 基、環戊基及環己基（其中每一者均視情況經取代）組成之 群的視情況經取代之單環。 如本文所用之術語「鹵烧基」意謂1、2、3、4、5、6或 7個氫原子經鹵素置換的如本文所定義之烷基。術語「低 143791.doc -21 · 201020236 碳烷基J意謂1、2、3、4、5、ό或7個氫原子經鹵素置換 之Ci-C6烧基。鹵烷基及低碳鹵烷基之代表性實例包括（但 不限於）氣甲基、氟甲基、2_氟乙基、2,2_二氟乙基、三氟 甲基、2,2,2·三氟乙基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯_3_氟 戍基及2 - 乙基。 術語「治療」係指一種減輕或消除某一疾病及/或其伴 隨症狀之方法。 〇 術浯「預防」係'指_種預防某—疾病及/或其伴隨症狀 之發作或防止某一個體患上某一疾病的方法。如本文所用 之「預防」亦包括延遲某一疾病及/或其伴隨症狀之發作 及降低某一個體患上某一疾病之風險。 術語「治療有效量」係指在某種程度上足以防止所治療 :病狀或病症之-或多種症狀進展或減輕所治療之病狀或 病症之一或多種症狀的化合物之投與量。 術語「個體」在本文巾較義為包括諸如哺乳動物 物，包括（但不限於）靈長類動物 ❹ 、以 人頰）、母牛 '镍 羊、山平、‘馬、犬、描、兔子、Α鼠、 ， 物。在較佳實施例中，個體為人類。 其類似動 b)化合物 TRPV1拮抗劑具有如上所述之式（I)。 適當時，此 定義、請求 式⑴化合物中可變基團之特定涵義係如下 等涵義可與上文或下文中所定義之其他 項或實施例中之任一者一起使用。 在式（I)化合物中
Rl 表示式（a)、（b)、 (c)或（d)， 143791.doc -22- 201020236
() (b) ⑻ （d) 其中Ra、Rx及n係如[發明内容]中所定義。在一實施例中， R表不式（a)。在另一實施例中，Rl表示式沙卜在另一實 施例中，R1表示式⑷。在另—實施例中，Rl表示式⑷。 RX若存在時包括（但不限於）烷基（例如烷基，諸如 (>f_不限於）甲基）、齒素（包括（但不限於）⑶及顺2。在某些 實施例中R若存在時為烷基（例如c!-c3烷基，諸如（但不 限於）甲基）或自素。在某些實施例中，◎存在時為烧基 (例如CrC3烷基，諸如（但不限於）甲基卜舉例而言，n為 0、1或2。在某些實施例中’ η為0或1。在某些實施例中， 11為〇。在其他實施例中，_ 1。在η為1或2且R1為式⑷之 實施例中，R基團中之至少—者較佳與異嗜琳環之3位連 妾因此本文包括式（I-i)化合物及其鹽或溶劑合物，
Φ (I-i) 其中RA為甲基、_2或cn，p為〇或1，且y、r2、r3、汉4及 m具有如[發明内容]及[實施方式]部分針對式⑴所揭示^ 含義。 R2及R3具有如[發明内容]及本文實施例中所述之涵義。 在某些實施例中’以及以各獨立地為氫、Μ烷基(例如 143791.doc -23- 201020236 C1-C3烧基，諸如（但不限於）甲基、乙基、正丙基）或鹵烧 基（例如氟曱基、二氟甲基）。舉例而言，在某些實施例 中’R2及R3相同或不同，且可各獨立地為氫、曱基、乙 基、正丙基、氟甲基或二氟甲基。舉例而言，包括R2及R3 為氫之式⑴或（I-i)之化合物。在某些實施例中，r2及r3中 之至少一者不為氫。在某些實施例中，r2及r3相同或不 同’且可各獨立地為Ci-C5烧基（例如C!-C3烧基，諸如（但 不限於）曱基、乙基、正丙基）或卤烷基（例如氟曱基、二氟 甲基）。在其他實施例中，R2及R3相同或不同，且各獨立 © 地為Ci-C5烧基（例如C1-C3烧基，諸如（但不限於）甲基、乙 基、正丙基）或函烷基（例如氟曱基、二氟甲基），其限制條 件為其中之至少一者為_烷基。在某些實施例中，尺2及r3 中之一者為CrC5烷基（例如CrC3烷基，諸如（但不限於）甲 基、乙基、正丙基），且另一者為齒烷基（例如氟甲基、二 氟甲基）。在其他實施例中，R2及R3相同或不同，且各為 齒烷基（例如氟甲基、二氟曱基）。 在其他實施例中，R2及R3連同其所連接之碳原子一起形 ® 成C3_C6單環環烷基環，視情況經1、2或3個選自由烷基及 齒素組成之群的取代基取代。涵蓋（但不限於）式⑴或（1_丨） 之化合物，其中R2及R3連同其所連接之碳原子-起形成未 經取代之環丁基環。 R4具有如[發明内容]及本文實施例中所概述之涵義。舉 例而吕，R4若存在時為烧基（例如Ci_C5^基包括（但不限 於）甲基、第二丁基）、南素（包括（但不限於）F、Ci、ΒΓ)、 14379I.doc •24- 201020236 鹵烷基（包括（但不限於）三氟甲基）、〇(鹵烷基）（例如〇CF3) 或哌啶基。在某些實施例中，R4若存在時為烷基（例如Cl_ C5烷基，包括（但不限於）曱基、第三丁基）、鹵素（包括（但 不限於）F、Cl、Br)、鹵烷基（包括（但不限於）三氟甲基）或 〇(鹵烷基）（例如OCF3)。在某些實施例中，R4若存在時為 鹵素（例如F、C1)或鹵烷基（例如三氟曱基）。舉例而言，m 為0、1或2。在某些實施例中，„1為〇0在某些實施例中， m為1。在某些實施例中，爪為之。 本發明化合物在式（I)之3,4-二氫咣烯環中可含有經不對 稱取代之碳原子’其中如IUPAC 1974 Recommendati〇ns， 部分 E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem· 1976 45，13-30所定義，具有NH基團之碳原子之構型被指 定為（4R)(如式（la)所示）或（4S)(如式（Ib)所示），
其中R、R、R、R4* m具有如[發明内容]及實施例中針 對式（I)化合物所概述之涵義。 應瞭解，如（但*限於）以式（Ic)及⑽所例示，本發明化 合物中可存在有兩個或兩個以上不對稱中心， 143791.doc -25- 201020236
(Rx)n (RX)n (Ic) (Id) 其中R2、R3、R4、Rx、m及n具有如[發明内容]及本文實施 例中所概述之涵義。 應瞭解’對於式（Ia)、（Ib)、（Ic)及（Id)之化合物亦涵蓋 R、R、R3、R4、Rx、m及η之實施例及實施例（包括如對 於式⑴所述之特定實施例及更特定的實施例）之組合。 純非對映異構體、純對映異構體及其混合物意欲屬於本 發明之範疇内。 本發明涵蓋由取代基分布在碳碳雙鍵、碳氮雙鍵、環烷 基或雜環基團周圍所產生之各種幾何異構體及其混合物。 在碳碳雙鍵或碳氮鍵周圍之取代基被指定為Ζ*Ε構型且在 環烷基或雜環周圍之取代基被指定為順式或反式構型。 在本發明範圍内，應瞭解本文所揭示之化合物可展現互 變異構現象，且所有互變異構體及其混合物均包括於本發 明之範鳴内。 …之化合物亦包括一或多個原子已經其穩定、非 射性同位素置換(例如氫原子經氣置換)之彼等化合物。
如與各:原子之通常豐富之同位素相I穩定同位素I
2、C、15N、180)為含有-個額外中子之非放射性 21化化合物已在醫藥研究中藉由評估未氣化母韻 。物之作㈣制及代謝路“用於研U等化合物U 14379l.doc • 26 · 201020236 内代謝命運（Blake等人，乂/5W. 1975, 64，367- 391)。該等代謝研究在設計安全、有效之治療藥物時具重 要性’此係因為投與患者之活體内活性化合物或由母體化 合物產生之代謝物經證明係有毒或致癌的（F〇ster等人，
Advances in Drug Research，第 14 卷，第 2頁-第 36頁， Academic press，London，1985 ; Kato 等人，J.
Comp. Radiopharmaceut. 1995，36(10)，927-932 ; Kushner 專 k，Can. J. Physiol. Pharmacol. ]_999, ΊΊ, 。 ❹ 併入一個重原子，特別是用氘取代氫，可產生能改變藥 物之藥物動力學的同位素效應。若該標記位於分子之代謝 惰性位置，則此效應通常無關緊要。 藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學特性，諸如 pKa及脂溶性。此等改變可能影響藥物通過身體不同步驟 的命運。可能改變吸收、分布、代謝或排泄。吸收及分布 為主要視分子大小及物質親脂性而定之過程。若同位素取 φ 代景/響個涉及配位體-受體相互作用之區域，則此等效 應及改變會影響藥物分子之藥效反應。 右氘原子之化學鍵斷裂為過程中之速率限制步驟，則藥 ·#代謝可產生較大同位素效應。儘管穩定之同位素標記分 .子之一些物理特性不同於未標記分子之物理特性，但其化 學及生物學特性相$，—個重要的例外為：因為重同位素 質量增加，所以任何涉及重同位素及另—原子之鍵將強於 拳工同位素與该原子間的相同鍵。在此鍵結之斷裂為速率限 制步驟的任何反應中’由於「動力學同位素效應」，具有 143791.doc •27· 201020236 同位素刀子之反應將進行較慢。涉及H鍵斷裂之反 應可能比涉及碳_氫鍵斷裂之類似反應慢達700%。若碳_說 鍵不涉及任何產生代謝物之步驟中則可能無任何改變藥 物行為之效應m於—個涉及藥物代謝之部位，則只 有碳_氖鍵斷裂為速率限制步驟時才可觀測到同位素效 應^有證據表財脂族碳·氫鍵㈣通常由混合功能之氧 酶催化之氧化作用發生時，以&置換氫將產生可觀測到 之同位素效應。亦重要的是，應瞭解在代謝部位併入氣可 減緩其速率至-個未經氣取代之後原子經攻擊產生另一代 謝物變為主要路徑（稱為「代謝轉換」之過程）之點。 亦在所有年齡之健康人類（包括新生兒及孕婦）中使用氘 示蹤物，諸如經氘標記之藥物及在一些情況下反複劑量之 數千毫克氘化水’而無所報導之意外事件（例如p〇ns，g.及 Rey，E.户以如咖 1999, 1〇4, 633 ; c〇ward，w A 等人， Lancet 1979, 7, 13 ； Schwarcz, Η. P. Control. Clin. Trials 1984, 5(4iff»J), 573 ； Rodewald. L. E. # A , J. Pediatr. 1989, 1 14, 885 ; Butte, N. F.等人，乂 胸卜· 1991，65, 3 ; MacLennan，A. η.等人，敲乂 ⑻⑽/ 1981， 139, 948)因此，例如，在本發明化合物代謝期間所釋放 之任何鼠顯然不具健康風險。 哺乳動物體内氫之重量百分比（約9%)及氘之天然豐度 (約0.015%)指示70公斤人類通常含有接近1公克之氘。此 外’已在哺乳動物（包括齧齒動物及犬）中實現用氘置換高 達約15%之正常氫且維持數天至數週之時間，同時所觀測 143791.doc 28 _ 201020236 到之副作用最小（Czajka, D. Μ.及 Finkel，A. J·
Acad. Sci. 1960, 84, 770 ; Thomson，J. F. Ann. New York JeaiZ. 5Ά 1960，84，736 ; Czakja，D. M.等人，Jm. /. 1961，201, 357)。在動物中較高氘濃度，通常超 過20%之氘濃度可能有毒。然而，發現用氘短暫置換人類 流體中高達15%-23%之氫不會導致毒性（Blagojevic, N.等 人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof, R·，Solares，G.及 Harling，O.編， 1994. Advanced Medical Publishing, Madison, Wis.第 125 頁-第 134 頁；未列出作者，1997，23: 251) 0 使化合物中存在之氘之量增加至其天然豐度以上稱為富 集或氘富集。富集量之實例包括約〇.5、1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、 46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96 至約 100 mol%。 特定有機化合物上存在之氫具有不同之與氘交換的能 力。某些氫原子在生理學條件下可易於被交換，且若經氘 原子置換，則可預期在投與患者之後其將易於交換成質 子。在諸如d2so4之氘酸/D20作用下某些氫原子可被交換 成氘原子。或者’在合成本發明化合物期間，可以各種組 合形式合併氘原子。某些氫原子不易於交換成氘原子。然 而，可藉由在建構本發明化合物期間使用氘化起始物質或 中間物而於剩餘位置處合併氣原子。 143791.doc -29- 201020236 本發明之氘化及氘富集之化合物可藉由使用文獻中所述 之已知方法來製備。該等方法可利用相應氘化試劑及視情 況選用之其他含同位素試劑及/或中間物來合成本文所述 化合物，或引用此項技術中已知之標準合成方案來向化學 結構中引入同位素原子而進行。相關程序及中間物例如揭 示於以下文獻中：Lizondo，J.等人，ZDrwg jpwiwre, 1996, 21(11), 1116; Brickner，S. J.等人，J. Mei C/^m. 1996, 39(3)，673 ; Mallesham，B.等人，客.Ze", 2003, 5(7)，963 (2003) ; PCT公開案 WO1997/010223、WO 2005/099353、 WO1995/007271、WO 2006/008754 ;美國專利第 7538189 號、第 7534814 號、第 7531685 號、第 7528131 號、第 7521421號、第75 14068號、第75 11013號；及美國專利申 請公開案第2009/0137457號、第2009/0131485號、第 2009/0131363號、第 2009/0118238號、第 2009/0111840號、 第 2009/0105338號、第 2009/0105307號、第 2009/0105147 號、第 2009/0093422號、第 2009/0088416號、第 2009/0082471 號，該等方法以引用的方式併入本文中。 應瞭解，本申請案涵蓋式（I)、（Ia)-(Id)之化合物以及以 上實施例（包括特定實施例、更特定的實施例及較佳實施 例）之組合。 因此，一個態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同或 不同且各獨立地為氫、CrCs烷基或鹵烷基；且R1為式 (a)。 143791.doc -30- 201020236 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同或不同且 各獨立地為Ci-Cs烷基或鹵烷基，其限制條件為R2及R3中 之至少一者為鹵烷基；且R1為式（a)。 本發明之另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同 或不同’且各獨立地為Ci-Cs烷基或鹵烷基，且R1為式 (b)。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同或不同， 且各獨立地為C1-C5烧基或鹵烧基，且R1為式（c)。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同或不同， 且各獨立地為Ci-C5烷基，且R1為式（c)。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3中之一者為 Cj-Cs烷基且另一者為鹵烷基，且R1為式（c)。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3相同或不同， 且為鹵烷基，且R1為式（c)。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及r3相同或不同， 且各獨立地為Ci-C5烧基或鹵烧基，且R1為式（d)。 另一態樣係關於一組式（1)、（Ia)或（Ib)之化合物或其醫 14379l.doc -31· 201020236 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3連同其所連接 之碳原子一起形成C3-C6單環環烧基環，視情況經1、2或3 個選自由烷基及齒素組成之群的取代基取代，且Ri為式 (a) 。在某些實施例中’ R2及r3連同其所連接之碳原子—起 形成未經取代之環丁基環。 另一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2&R3連同其所連接 之碳原子一起形成CrC6單環環烷基環，視情況經1、2或3 個選自由烷基及鹵素組成之群的取代基取代，且Ri為式 (b) 。在某些實施例中’ R2&R3連同其所連接之碳原子—起 形成未經取代之環丁基環。 又一態樣係關於一組式（I)或（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3連同其所連接 之碳原子一起形成CrC6單環環烷基環，視情況經1、2或3 個選自由烷基及鹵素組成之群的取代基取代，且R1為式 (C)。在某些實施例中，R2及R3連同其所連接之碳原子一起 形成未經取代之環丁基環。 又一態樣係關於一組式（I)、（la)或（lb)之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2及R3連同其所連接 之碳原子一起形成Cs-C6單環環烷基環，視情況經1、2或3 個選自由烷基及鹵素組成之群的取代基取代，且Ri為式 (d)。在某些實施例中’ R2及R3連同其所連接之碳原子一起 形成未經取代之環丁基環。 在如先前段落中所述之各組式（〗）、（Ia)_(Id)及（〗_i)之化 143791.doc -32- 201020236 合物内，Rx、R4、m&n具有如[發明内容]及[實施方式]部 分中所揭示之涵義。 因此，對於如上所述之所有上述各組式（I)、（Ia)_(Id)及 (I-i)之化合物，子組之實例包括（但不限於）R4若存在時為 烷基（例如Ci-Cs烷基，包括（但不限於）甲基、第三丁基）、 ‘ _素（包括（但不限於）F、cn、Br)、_烷基（包括（但不限於） 二氟甲基）、0(鹵烷基）（例如OCF3)或哌啶基之彼等化合 物。 ❹ 子組之其他實例包括（但不限於）R4若存在時為烷基、鹵 素、鹵烷基或0(鹵燒基）之彼等化合物。 子組之其他實例包括（但不限於）R4若存在時為由素或函 烧基之彼等化合物。 上述各組及子組之化合物之rx、爪及η係如[發明内容]及 上述實施例中所概述。 舉例而言，一個態樣係針對式⑴、（Ia)或（Ib)之化合 0 物，其中尺2及尺3相同或不同，且各獨立地為(：广(：5烷基或 鹵烷基，R4為鹵素或鹵烷基，Ri為式（c)，且^若存在時為 烧基或函素。 •另一態樣係針對式（I)、（la)或（Ib)之化合物，其中R2及 . R3中之一者為Ci-C5烷基且另一者為鹵烷基，R4為鹵素或 鹵烷基，R1為式（c) ’且Rx若存在時為烷基或鹵素。 另一態樣係針對式（I)、（Ia)或（lb)之化合物，其中R2及 R3相同或不同，且各獨立地為<：1_(：5烷基，R4為鹵素或鹵 烧基，R1為式（c)，且Rx若存在時為烷基或鹵素。 143791.doc •33- 201020236 另一態樣係針對式（I)、（la)或（lb)之化合物，其中R2及 R3相同或不同，且各獨立地為鹵烷基，R4為鹵素或鹵烷 基’ R1為式（c) ’且Rx若存在時為烷基或鹵素。 包括（但不限於）式（I-i)化合物，其中R2及R3相同或不 同，且各獨立地為心-匸5烧基或鹵炫基，R4為烧基、鹵 素、齒炫基或〇(鹵烷基），且RX若存在時為烷基或鹵素。 在某些實施例中’ Rx若存在時為鹵素’諸如（但不限 於）F。在某些實施例中，Rx不存在。 式（Μ}化合物之其他實例包括（但不限於）R2及R3中之— 者為C^-Cs烷基且另一者為鹵烷基、R4為烷基、鹵素、鹵 烷基或〇(鹵烷基）且Rx若存在時為烷基或鹵素的彼等化合 物。在某些實施例中，rx若存在時為函素，諸如（但不限 於）F。在某些實施例中，Rx不存在。 式（I-i)化合物之其他非限制性實例包括R2及r3相同或不 同且各獨立地為Cl-C5烧基、r4為烧基、_素、_烧基或 〇(齒烷基）且Rx若存在時為烷基或齒素的彼等化合物。在 某些實施例中，Rx若存在時為幽f，諸如（但不限於）F。 在某些實施例中，Rx不存在。 式化合物之其他實例包括（但不限於）R2及r3相同或 不同且各獨立地為i燒基、R4為院基4素、_烧基或 〇⑶炫基)且V若存在時為燒基或㈣的彼等化合物。在 某些實施例中，RX若存在時為由★，諸如(但不限於)F。 在某些實施例中，Rx不存在。 m及η具有如[發明内容] 對於上述各組及子組之化合物 143791.doc -34· 201020236 及[實施方式]部分中所述之涵義。 例示性化合物包括（但不限# ^ 氣-2’H-螺[p克歸-2,1、 環丁]-4.
N-[(4R)-6·氟-3,3'，4,4匕四 基]-NL[(7R)-7-羥基-5,6,7,8·翁-2’H-螺[咣烯-2 1'播N-[(4R)-6-氟-3,3丨，4,4丨-轵氣 ’ _ 環丁 ]-4- 基]-N'-(l-曱基-1H-吲唑_4-裊）勝’ 翁-2'H-螺[咬歸_2 1 · N-[(4R)-6-氟-3,3丨，4,4匕餌戴 “ _ 環丁 Μ- 基]-Ν’-1Η-β3| 嗅-4-基腺； 叫(4尺)-6-氟_2,2-二甲秦-3,4-一氮211克歸-4-基]七，-異 喹啉-5-基脲； N-[(4R)-6,8-二 |L-2,2-> f 基-3’4 —氣犯·11 克烯-4，基]- Ν'-異啥琳-5-基脲； N-[(4R)-7-氟-2,2·二甲恭-3,4_一 氫 _2H_tI克烯-4_基]-Ν、異 嗜琳-5-基脈；N-[(4R)-2,2·二 6 基 _6拿3,4…氫 _2Η·咬埽-4-基]-Ν’-(1· 甲基_1Η-吲唑-4-基）腺； /氣-2Η·口克稀-4 -基]-Ν’ -異 N-[(4R)-2,2-二曱基 11 共令啉- 5-基脲； q 4_ 二氮 _2H-p克婦-4 -基 1 - 进 N-[(4R)-2,2-二乙基 _6-象一3,4 恭 異 ,_四氬萘_1·基]脲； 喧琳-5-基腺； N-[(4R)-2,2-二甲基·7-(彡 基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4R)-2,2-二甲基 _7彳彡 基]-Ν'-ΙΗ-,β坐-4-基腺； 象甲基）-3,4-二氫-2Η-咬稀·4_ 象甲基）-3,4-二氫-：2Η-咣烯_4_ 143791.doc -35- 201020236 N-[(4R)-2,2 -二乙基-8-乱- 3,4 -二風- 2H-17克稀-4 -基]-N1 -(1 -甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N - [ ( 4 R) - 2，2 -二乙基-6-氣- 3,4-二鼠-2 Η - 口克烤-4 -基]-N1 - ( 3 _ 曱基異喹啉-5-基）脲； Ν-[(4R)-2，2-二乙基-6-氣-3，4-二風-2Η-ρ克稀-4-基]-Ν’-1 Η_ 吲唑-4-基脲； ]^-[(41〇-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-：^，-(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-8-鼠-3,4-二鼠-211-17克稀-4-基]-Ν·-(3_ 曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-6-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν·-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； Ν-(3-曱基異喹啉-5-基）-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基]脲； >1-[(41〇-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-^['-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-1H-吲唑-4-基-N’-[(4R)-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲； 143791.doc -36- 201020236 >^-(3-氣異喹啉-5-基）-：^’-[(411)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基]脲； N-[(4R)-7-氯-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氳-2H-咣烯-4-基]-N，-(l-甲基異喹啉-5-基）脲； ® N-[(4R)-2,2-雙（氟曱基）-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-211-咣 烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-雙（氟曱基）-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]-N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-8-氣-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-211-咣烯- _ 4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； • N-[(4R)-7-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣稀-4-基]- • N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氣-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； 143791.doc -37· 201020236 N-[(4R)-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-溴-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； 1^-(3-胺基異喹啉-5-基）-：^’-[(41〇-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二 氫-2H-咣烯-4-基]脲； N-[(4R)-8-氣-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氟-2,2,8-三曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； ]^-[(211,411)-7-氯-2-(氟甲基）-2-甲基-3,4-二氫-2：«-咣烯-4-基]_N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(2R，4R)-7-氣-2-(氟曱基）-2-曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(6-氟-3-曱基異喹啉-5-基）脲； 143791.doc -38- 201020236 N-[(2R，4RM_ 氣 _2_(二氟 f 基）_2甲基克 烯-4-基]_N，-(3-甲基異喹琳_5_基）脲； N-[(2R,4R)m(㈣基）_2_ 甲基 _3,4mn 基]-N，-(3-甲基異嗜琳·5·基）腺；及 N-[(2R，4R)n2_(a 甲基）·2•曱基·3,4l蛛* 基]-N’-(3-甲基異喹啉巧_基）脲； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
所涵蓋之其他化合物包括（但不限於）： N [(4R)-6-氟 _2,2_二甲基 _3 4 二氫 _2H 咬稀 基]七， 吲唑-4-基脲； - N-[(4S)-6_ 氟-3,3，，4,4，_ 四氫 _2Ή_ 螺[咣烯々，广環丁“ 基]-N’_[(7S)-7·經基_5,6,7,8_四氫萘七基]脲；， ' · N-_q _3,3，，4,4，_ 四氫鲁螺[吮烯·2，γ 環丁]{ 基]N [(711)-7-幾基-5,6,7,8-四氫萘基]腺； &[(41^6_氟_3,4_二氫_2Η_吮烯_4_基]七，_(卜曱基_1只 唑-4·基）脲；
N-K4R)_6_ 氟 _3,4_ 二氫 _2Η_吭烯 _4_ 基]_ν，_ 異喹啉-夂 脲； I N-[(4R)_6·氣-3,4_二氫_2Η•咬烯基㈣-經基 5.6.7.8- 四氫萘_卜基]脲； 土 N-[(4R)_6-氟·3,4_ 二氫 _2H-咣烯 _4_基]_Ν，_[(7δ)-7_ 羥基 5.6.7.8- 四氫萘_丨_基]脲； 叫(4叫6,8二氟_2,2_二甲基_3，心二氫_2h咣烯—基] N’-(l-甲基·1H_吲唑-4-基）脲； 143791.doc 39- 201020236 N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8_ 四氫萘-1-基]脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異 啥琳-5-基脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N’-(l-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-：^r-lH-吲唑-4-基脲； N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 1^-[(41〇-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-冲-[(78)-7-經基-5,6,7,8-四鼠秦-1-基]脈； N-[(4R)-6-氟-2,2-二 T 基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異 哇琳-8 -基腺， N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N ^異嗜嚇· - 5 -基脈， N-[(4R)-2,2-二曱基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異 喧琳-5 -基腺， 143791.doc -40- 201020236 二氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4- N-[(4R)-2,2-二乙基-7-( 基]-N’-異喹啉-5-基脲； N-[(4R)-2,2-二甲基-7-( 二氟甲基）-3,4-二氫-；2H-咣烯-4· 基]-N'-[(7R)-7-羥基-5,6,7 N-[(4R)-2,2-二乙基-8-喹啉_5_基脲；及 ，8-四氫萘-1-基]脲； 氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]·Ν，-異 Ν-異喹啉-5-基_N，_[(4R)_8_(三氟甲基）_3,4_二氫_2沁咬
稀，脲；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 c)通用合成 本發明意欲涵蓋藉由合成方法或藉由代謝方法製備之本 發明化合物。藉由代謝方法製備本發明化合物包括人類或 動物體内（活體内）進行之方法或活體外進行之方法。 該等化合物可利用關於製備此類化合物所熟知之各種方 法3來製4備。舉例而t，除非另外說明，否則基圏Rl、r2、 R3、R4、m及η具有如[發明内容]及[實施方式]部分所闡明 之含義的式（I)化合物可如隨附流程1-14所示合成。 如流程及實例之描述中所用，某些縮寫意欲具有以下含 義：AcC1代表乙醯氣；Boc代表第三丁氧基幾基，(—ο 代表二碳酸二第三丁酯；dba代表二亞苄基丙_ ; dbur 表 U8-二氮二環[5.4.0]十-·7, ； Cl2pd(pph3)2 代表二氣雙 (三笨基膦)鈀；Et3N代表三乙胺；THF代表四氫呋喃； DCE代表二氯乙烧；DSC代表碳酸二丁二醜基醋；〇则代 表二甲氧基乙烷；i-PrOH代表異丙醇；Me〇H代表甲醇； Me-THF代表2_甲基四氫吱喃；Mtm代表曱基第三丁基 143791.doc •41 · 201020236 謎；Ms2〇代表曱烷磺酸酐；MOM代表曱氧基甲基； NaBH(OAc)3代表三乙醯氧基硼氫化鈉；《_BuLi代表正丁 基鐘；Ac2〇代表乙酸酐；DMF代表二甲基甲醯胺；DMSO 代表二曱亞颯；EtOAc代表乙酸乙酯；Et20代表乙醚；Ra_ Νι代表阮尼鎳（Raney nickel);伊頓氏試劑（Eaton's reagent) 代表7.7°/。五氧化二磷曱磺酸溶液；THF代表四氫呋择； Ti(OEt)4代表乙醇鈦（IV);且HPLC代表高效液相層析法。 通式⑴之脲可如流程1中所示製備。可在諸如（但不限 於）°比啶之鹼存在下及在諸如二氣曱烷之溶劑中使式（丨）之 胺與碳酸二丁二醯基酯反應得到通式（2)之經活化胺基曱酸 酯。在諸如（但不限於）二異丙基乙胺之胺鹼存在下用式（3) 之親核試劑處理胺基甲酸丁二醯酯得到通式（1)之脲。 流程1
⑴ (2) R1
通式（I)之脲亦可利用如流程2中所示之通用程序來製 備。可在諸如二氣曱烷之溶劑中用三氣乙酿氣及諸如（但 不限於）三乙胺之鹼處理式（1)之胺得到通式之三氣乙醯 胺。可在諸如（但不限於）乙腈之溶劑中用通式（3)之胺及諸 如（但不限於）DBU或二異丙基乙胺之非親核鹼處理通式（4) 之三氣乙醯胺得到通式（I)之脲。 14379l.<j〇c -42- 201020236 流程2
(1) (4) (I)
_ 或者，如流程3中所示，通式（I)之脲可藉由在一級脲與 R之間直接形成碳-氮鍵來製備。可在諸如（但不限於）二異 丙基乙胺之非親核胺鹼存在下，在高溫下（例如在約5〇e>c 至約801：下），在諸如（但不限於）THF之溶劑中使通式之 胺與胺基曱酸苯酯（5)反應得到通式（6)之一級腺。此後， (6)可藉由與市售或可由熟習此項技術者自市售物質使用化 學文獻中所述之方法製備的通式（7)之芳基氯反應而轉化為 通式（I)之化合物。該反應一般在諸如Pd2dba3之鈀催化 劑、諸如（但不限於）5-(二第三丁基膦基）三苯基_ 1Ή-1，4’-聯吡唑（CAS # 894086-00-1，Aldrich)之三價麟配 位體、諸如碳酸鉀之鹼存在下，在高溫下及在所選溶劑中 (例如DME，在40-60°C下）進行。 流程3
如流程4或5中所示’通式（3)之必需胺可利用一般熟習 此項技術者所選之若干方法及合成中間物中之任一者來製 備。如流程4所示’可在諸如乙喊之溶劑中在低溫（,丨於 2〇eC)下使通式（8)之羥基苯甲酸與過量甲基鋰反應得到通 143791.doc -43- 201020236 式（9)之甲基酮。甲基酮（9)可與通式（ίο)之酮反應得到通式 (10)之咣酮。酮（10)之非限制性實例包括丙酮及3_戊酮。 該反應一般在諸如吡咯啶之胺鹼存在下，在諸如（但不限 於）甲醇之質子溶劑中進行。可用熟習此項技術者已知之 各種對掌性氫化物源處理通式（11)之酮（Corey, E. J.等人， */· C/iem. 1988，53，2861 ; Kawanami，S.等人， 2003, 59, 8411 ; Corey，E. J.等人，〜加心办⑽
Aymw. 2002，13, 1347)得到通式（12)之對掌性醇。可藉由 用諸如（但不限於）曱烷磺酸酐之磺醯化試劑活化，隨後用 諸如（但不限於）疊氮化四丁基銨之親核試劑疊氮化物源置 換使醇（12)轉化為通式（13)之疊氮化物（Burgard，A等人 1999，55，7555)。應注意，使（12)轉化為（13) 係以絕對立體化學淨的總轉化率進行。最終，可藉由在水 性條件下用諸如（但不限於）THF之合適水可混溶性有機共 溶劑且用諸如三苯基膦之膦試劑處理來還原叠氮化物（13) 而獲得通式（14)之胺（Gololobov，Y. G.等人，reira/ze^〇w
(14)之對掌性胺轉化為式（la)之化合物。 流程4
143791.doc 201020236 可如流程5所示由相應3克酮（11)製備通式（3)之外消旋 胺。可用羥胺或諸如甲氧胺之烷氧基胺處理咣酮（11)得到 通式（15)之肟。可使用熟習此項技術者已知之方法，例如 藉由在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫解來還原（15)之肟基團 得到通式（3)之胺。 流程5
(11) (15) (3) 流程4中所示之必需的經取代之甲基酮可藉由流程6 及7中所示之方法製備。舉例而言，可對通式（16)之笨酚進 行保護且隨後經歷直接鄰位金屬化反應。在諸如二異丙基 乙胺之非親核胺驗存在下，在諸如二氣曱烧之非質子性溶 劑中用甲氧基甲基氣處理（1 6)得到通式（17)之經保護之苯 酚。在此項技術中已知合適之苯酚氧保護基之其他實例。 ❹ 在溶劑中在低溫下（諸如THF，在-78°C下）使（17)與諸如正 丁基鋰之有機鋰鹼反應，接著用二氧化碳中止反應且隨後 暴露於無機酸得到通式（8)之羥基苯甲酸。可使用流程4中 所不之化學反應使羥基苯甲酸（8)轉化為曱基_(9)。 流程6
在抓程7中所示之相關方法中，可在諸如（但不限於）碳 143791.doc •45- 201020236 酸鉀之鹼存在下用諸如（但不限於）碘甲烷之甲基化試劑處 理通式（16)之苯酚得到通式（18)之苯甲醚衍生物。通式〇8) 之甲基醚與乙酸酐及諸如（但不限於）三氟曱磺酸之無機酸 反應得到通式（19)之甲基酮。移除（19)中之甲基得到通式 (9)之羥基甲基酮可藉由用諸如乙硫醇鈉之硫親核試劑處理 來實現。該反應一般在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中且在高 溫下（例如在約6〇°C至約1 50°C下）進行。 流程7
流程8中展示合成咣酮之另一方法。可在諸如伊頓氏試 劑（Eaton，P.等人，1973, 35, 4071)之合適活 化劑存在下使通式（16)之苯酚與通式（20)之不飽和羧酸反 應得到通式（11)之咬嗣。 流程8
流程9-12展示各種含有如式（I)中所定義之R1之親核試劑 的製備。如流程9所示，可在水中使硝基笨胺（21)與亞硝酸 鈉及包括（但不限於）乙酸之酸反應得到通式（22)之吲唑（參 見Gomtsyan, A.等人，US 7,015,233)。合併氮保護基可藉 由使吲唑（22)與式R"0C(0)C1之氣甲酸酯（其中R"為烷基， 143791.doc •46· 201020236 諸如（但不限於）甲基）反應得到通式（23)之胺基甲酸酯來實 現。可藉由在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫解來還原（23)之
石肖基得到通式（24)之苯胺，其隨後可如流程1中所示與DSC 及通式（3)或（14)之胺反應得到通式（25)或（26)之化合物。 移除氮保護基可藉由在諸如曱醇之醇類溶劑中使（25)或 (26)與氫氧化鈉水溶液反應分別得到通式（27)或（28)之D引》圭 來實現。
甲基°弓丨》坐前驅體可經由流程1〇中所示之方法製備。可使 通式（29)之硝基苯甲醛（其中乂可為氟或溴原子）與諸如甲肼 之肼一起加熱得到通式（30)之吲唑。可藉由在諸如鈀/碳之 催化劑存在下氫解來還原（3〇)之硝基得到式（3丨）之胺基吲 143791.doc •47- 201020236 流程ίο
如流程11所示，可藉由在諸如（但不限於）阮尼鎳之合適 催化劑存在下，在諸如乙醇之質子溶劑中，在高溫下（例 如在約60°C至約85°c下）氫解來使胺基萘酚（32)部分飽和得 到羥基苯胺（33)。可藉由對掌性HPLC使用諸如（但不限 於）Chiralpak 1C 或 Chiralcel AS 管柱（Chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)之對掌性管柱及含有甲醇、己烧 及二氯甲烷之溶劑混合物自外消旋醇（33)中分離出單一對 映異構體（34)及（35)。如使用流程1中所示之偶合方法使 (34)轉化為通式（36)或（37)之脲所例示，可在DSC存在下使 (34)或（35)進一步與胺（3)或（14)反應。 流程11
H2, Ra-Ni,
NaOH水溶液
Chiralpak 1C
(35)
EtOH, 85 °C (32)
(33)
> (對掌性HPLC)
通式（I)之脲亦可利用流程12中所示之通用程序來製備。 143791.doc •48· 201020236 可在諸如（但不限於）DBU或二異丙基乙胺之非親核鹼存在 下，在諸如（但不限於）吡啶之溶劑中使通式（1)之胺與氯甲 酸苯酯反應。隨後用通式（3)之胺處理得到通式（I)之脲。 流程12
R1NH
如流程13所示，通式（I)之咬烧基胺可根據Ellman及合作 者所述之通用程序（Tanuwidjaja，J·; Ellman，J.A.等人，《/. C/zew. 2007，72，626)來製備。可在諸如 Ti(OEt)4 之路 易斯酸（Lewis acid)存在下使通式（11)之酮與諸如第三丁烧 亞磺醯胺之對掌性亞磺醯胺縮合得到N-亞磺醯基亞胺中間 物，接著可用諸如硼氫化鈉之試劑原位還原該中間物得到 通式（3 8)之亞磺醯胺。在諸如（但不限於）甲基第三丁基醚 之溶劑中用乙醯氯及甲醇處理通式（3 8)之亞磺醯胺得到通 式（39)之胺鹽酸鹽。 流程13
如流程14中所示，可使用Blurton, P.等人，WO 2004/046133 之方法實現經取代之異喹啉的建構。可在諸如二氣乙烷之 鹵化溶劑中使通式（40)之苯甲基胺與丙酮醛二甲縮醛及諸 143791.doc -49- 201020236 如（但不限於）三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑反應得到通式 (41)之縮醛衍生物。隨後用諸如（但不限於）氯磺酸之酸處 理通式（41)之縮趁得到通式（42)之經取代之3-甲基異喧 啉。在合成官能化甲基異喹啉之另一方法中，可在諸如 Cl2Pd(PPh3)2之催化劑及諸如（但不限於）三乙胺之鹼存在 下，在諸如二曱基曱醯胺之溶劑中使通式（43)之經取代之 2-溴基苯曱醛與丙炔及碘化銅⑴反應得到通式（44)之炔基 醛。在諸如（但不限於）甲醇之溶劑中使通式（44)之炔烴與 氨反應亦得到通式（42)之經取代之3-曱基異喧琳。 流程14
(43) 應瞭解’如合成實例部分中所說明之合成流程及特定實 例為說明性的且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範 _係在隨附申請專利範圍中界定。合成方法及特定實例之 所有替代選擇、修改及等效形式包括於申請專利範圍之範 疇内。 每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可能視所用特 定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外 說明’否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由一般熟習 此項技術者選擇。在合成實例部分中提供特定程序。反應 143791.doc -50- 201020236 物可以習知方式（例如藉由自殘餘物中去除溶劑）來處理且 根據此項技術中通常已知之方法來進一步純化，該等方法 諸如（但不限於）結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另 外描述’否則起始物質及試劑為市售者或可由熟習此項技 術者自市售物質使用化學文獻中所述之方法來製備。 常規實驗方法（包括適當地控制反應條件、試劑及合成 途徑之次序、保護可能與反應條件不相容之任何化學官能 基及在方法之反應次序之合適點脫去保護基）包括於本發 明之範疇内。合適保護基以及使用此等合適保護基保護不 同取代基及脫去保護基之方法為熟習此項技術者所熟知； 其實例可見於T. Greene 及 p. Wuts，Pr〇tecting Gr〇ups &
Chemical Synthesis(第 3版），John Wiley & Sons, NY(1999) 中，该文獻係以全文引用方式併入本文中。本發明化合物 之合成可藉由類似於上述合成流程及特定實例中所述之彼 等方法的方法來實現。 起始物質若非市售者則可藉由選自以下之程序來製備： 標準有機化學技術、類似於合成已知之結構上類似之化合 物的技術或類似於上述流程或合成實例部分中所述程序之 技術。 當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由使用光學活 性起始物質（例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來製備） 進行本文所述之程序中之一者，或藉由使用標準程序（諸 如層析刀離、再結晶或酶促拆分）拆分化合物或中間物之 立體異構幾混合物來獲得。 143791.doc •51 · 201020236 類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使 用純幾何異構體作為起始物質進行上文程序中之一者，或 藉由使用諸如層析分離之標準程序拆分化合物或中間物之 幾何異構體混合物來製備。 以下實例可用於說明性目的且不應視為窄化本發明之範 d)實例 實例1 Ν-[(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基】-^-(1-甲 基-1Η-吲唑-4-基）脲 實例1Α 6-氟-2,2-二甲基咬烧-4-明 在500 mL圓底燒瓶中添加於曱醇（150 mL)中之1-(5-氟-2-經基苯基）乙酮（20.0 g，130 mmol，Aldrich Chemical)、 丙-2-鲷（19.0 mL，260 mmol)及》比洛咬（21.5 mL，260 mmol)得到橙色溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物48小 時。將反應混合物傾入EtOAc(200 mL)中且用1 N HC1(50 mL)、飽和NaHCO3(50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。乾燥 (Na2S04)有機部分，過濾且濃縮以得到橙色殘餘物，該橙 色殘餘物藉由矽膠層析法（梯度溶離，0-20% EtOAc/己烷） 純化得到呈白色固體狀之標題化合物（14.2 g ’ 73.1 mmol， 56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+NH4)+。
實例IB (5)-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-醇 143791.doc •52· 201020236 將曱基第三丁基醚（34 mL)、（i?)-二苯基（》比咯啶-2-基）曱 醇（1.10 g，4.35 mmol)及硼烷-W-二乙基苯胺錯合物（18.5 mL，1 04 mmol)之溶液加熱至45 °C且經75分鐘經由加料漏 斗添加實例1Α(16·9 g，87_0 mmol)於曱基第三丁基醚（136 mL)中之混合物。在添加之後，LCMS顯示反應完全。再 在45°C下攪拌15分鐘之後，使反應混合物冷卻至10°C且經 10分鐘用MeOH(85 mL)處理，保持溫度$15°C(H2析出）。 在周圍溫度下攪拌30分鐘之後，添加2 N HC1(85 mL)且攪 拌反應混合物10分鐘。添加曱基第三丁基醚（170 mL)且分 配反應混合物。用2 N HC1(85 mL)及鹽水（35 mL)洗滌有機 部分。用甲基第三丁基醚（85 mL)反萃取水性萃取物。乾 燥（Na2S04)經合併之有機部分，過濾且濃縮得到實例1B (17.4 g，89.0 mmol)。藉由分析型對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20%異丙醇/己烷，23°C，0.5 mL/min)分析 顯示相對於外消旋參考物（如上所述使用硼氫化鈉作為還 原劑製備）99%對映異構過量。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+。
實例1C 氣-2,2-二甲基p克烧-4-胺 使實例 1B(17.1 g，87.0 mmol)於 THF(340 mL)中之混合 物冷卻至-30°C，隨後添加甲烷磺酸酐（16.7 mL，131 mmol)。緩慢添加二異丙基乙胺（21.3 mL，122 mmol)(内部溫度$-24°C )至反應混合物中。在30分鐘之 後，藉由LC/MS觀測到約50%轉化，因此使反應混合物升 143791.doc -53- 201020236 溫至-10°C。在20分鐘之後，使反應混合物進一步升溫至 0°C。在20分鐘之後，再添加Ms20(3.00 g，0.2當量）及 恳#-二異丙基乙胺（2.8 mL，0.2當量）且攪拌反應混合物20 分鐘。在〇°C下，再添加二異丙基乙胺（1.40 mL，0.1 當量），攪拌反應混合物10分鐘，接著冷卻至-3〇°C且用疊 氮化四-7V-丁基銨（49.5 g，174 mmol)處理。使所得漿料緩 慢升溫至周圍溫度隔夜。在14小時之後，依序添加曱醇 (85 mL)、2 N NaOH(85 mL ;輕微放熱至27°C)。攪拌反應 物30分鐘，接著用MTBE(340 mL)及水（170 mL)稀釋。分 離各層且用水（85 mL)、2 N HCl(2x85 mL)、水（85 mL)及 鹽水（34 mL)洗滌有機層。用MTBE(85 mL)反萃取酸性洗 滌液。乾燥（Na2S04)經合併之有機部分，過濾且濃縮得到 黃色殘餘物，其不經進一步純化即可使用。 使以上粗疊氮化物產物懸浮於THF(305 mL)及水（34 mL) 中且用三苯基膦（25.1 g，96.0 mmol)處理。將黃色溶液加 熱至60°C歷時2.5小時。冷卻反應混合物且濃縮以移除 THF。添加二氯曱烷（170 mL)、2 N HC1(85 mL)及水（425 mL)，形成均質兩相混合物。分配各層且用二氯曱烷（85 mL)洗滌水性部分。將2 N NaOH(100 mL)添加至水層中， 接著用二氣曱烷（5x85 mL)萃取該水層，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮得到標題化合物（12.6 g，64.3 mmol，74%)。分 析型對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20%異丙醇/己 烷，23°C，0.5 mL/min)顯示相對於外消旋參考標準物91% 對映異構過量。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。 143791.doc -54- 201020236
實例ID (及)-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺，〇R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽 將實例1C(12.6 g，64.3 mmol)及異丙醇（126 mL)加熱至 50°C，同時添加（i〇-(-)-杏仁酸（9·79 g，64.3 mmol)。在 43°C下’觀測到固體且繼續加熱直至5(TC。使混合物在 50°C下老化10分鐘，接著在5(TC下經45分鐘添加己烷（126 mL) »在添加之後，經90分鐘使反應混合物逐漸冷卻至周 圍溫度，過濾所沈澱之固體且用1:1異丙醇-己烷洗滌。在 ® 烘箱中在45°C下伴隨吹氣來乾燥固體隔夜，得到呈結晶白 色固體狀之標題化合物（17.2 g，49.5 mmol，77%)。固體 不具有可藉由分析型對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 111]11’20%異丙醇/己烧，〇.5111[/111丨11)镇測出之次要異構體 且母液顯示有利於所需異構體之約50%對映異構過量。lfi NMR (300 MHz, OUSO-de) δ 7.44-7.37 (m, 3Η), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.01 (td, J= 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), _ 4.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J = ll.5j 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.65 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 179 (M-16)+。
實例IE 2-溴-6-氟苯甲醛 在-70t下經5分鐘將i备3·氟苯（173 g，1〇〇随叫添 加至二異丙基胺基鋰（由在〇。〇下向n 5 g 〇丨M二異丙基胺 中添加4〇 mL 2.5 N-丁基鋰之己烷溶液來製備）於THF中之 溶液中。在冷卻下授拌混合^小時，此後經1〇分鐘添加 143791.doc •55· 201020236 DMF(8 mL)。在-70°C下再攪拌混合物40分鐘，接著用乙酸 (26 g)處理。使混合物升溫至周圍溫度’轉移至MTBE(200 mL)、水（200 mL)及4 N鹽酸（150 mL)之混合物中。分配各 層且減壓濃縮有機部分以得到標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
實例IF 4-溴-1-甲基-1H-吲唑 將實例 1E(2.00 g，9.95 mmol)於 DMSO(3.5 mL)中之溶液 添加至甲肼（98%，3.20 g 98%試劑，69.6 mmol)中。在 8 5 °C下加熱混合物2 4小時，接著冷卻至周圍溫度且用水 (50 mL)稀釋。用CH2C12(2x50 mL)萃取溶液且乾燥 (MgS04)經合併之有機層，過濾且減壓濃縮以得到標題化 合物，其不經進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+ 〇
實例1G 1-甲基-1H-吲唑-3-胺 在周圍溫度下攪拌乙酸鈀（Π)(82 mg，2 mol%)及 Xantphos(287 mg，3 mol%)於甲苯（10 mL)中之混合物 5分 鐘。向該溶液中添加實例1F(3.68 g ’ 17.4 mmol)及二苯曱 酮亞胺（3.00 g，17.4 mmol)於甲苯（30 mL)中之溶液。對混 合物抽真空且用氮氣淨化兩次，接著在周圍溫度下攪拌15 分鐘。添加第三丁醇鈉（1.90 g ’ 24.4 mmol)，並對該混合 物抽真空且用氮氣淨化。將混合物加熱至80°C與85°C之間 歷時2小時，冷卻至周圍溫度且用水（30 mL)稀釋。分配各 143791.doc -56· 201020236 層且再用甲苯（20 mL)萃取水層。攪拌經合併之有機層與6 N HCl(l〇 mL)l小時’接著添加4〇 mL水溶解固體。去除甲 苯層且過濾水層以移除不溶性物質。藉由添加5〇% Na〇H 將水層調節至pH 14，並過濾所得固體且乾燥以得到標題 化合物》MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
實例1H Ν·[(4/{)-6·氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]-N，-(l_ 甲 基-1H-吲唑-4-基）服 向100 mL圓底燒瓶中添加碳酸n，N’-二丁二醯基g旨（1.38 g，5·38 mmol)、吡啶（0.435 mL·，5.38 mmol)及實例 1G(0.754 g ’ 5.12 mmol)於乙腈（15 mL)中之混合物。在室 溫下攪拌棕色溶液30分鐘且依序用實例mo 〇〇 g，5 12 mmol)於乙腈（l〇 mL)中之溶液、二異丙基乙胺（2.66 mL，15.4 mmol)處理。攪拌反應物1小時，接著傾入
EtOAc(200 mL)中且用飽和 NaHCO3(50 mL)及 1 N HCl(5〇 mL)洗務。乾燥（NajO4)溶液，過濾且濃縮。藉由石夕膠層 析法（梯度溶離’ 0-50% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物得到 呈灰白色固體狀之標題化合物（1.54 g，4.18 mmol， 82%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.76 (s，1H)，8·〇5
(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, /= 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J =9.4, 3.1，0.9 Hz, 1H)，7.05-6.97 (m，1H)，6.78 (dd，J = 8.8, 4.8 Hz，2H)，5.03-4.94 (m，1H), 4·01 (s，3H)，2.29-2.16 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H) •57· 143791.doc 201020236 1.29 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+ 〇 實例2 N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯 _4-基]-N，-1H-
吲唑-4-基脲 實例2A 4-硝基-1H-吲唑 在 4 C 下用 NaNO2(20.0 g，289 mmol)於水（50 mL)中之溶 液處理2-曱基-3-硝基苯胺（20.0 g, 131 mm〇i)於乙酸（200 mL)中之溶液（機械攪拌）^使反應混合物升溫至周圍溫度 © 且攪拌16小時。減壓移除溶劑，且用水（7〇〇 mL)處理殘餘 物且過渡。在45°C下在真空烘箱中乾燥經過濾固體1〇小時 以得到標題化合物’其不經進一步純化即可使用。 或者’用2-甲基-3-硝基苯胺（100 g，658 mmol)及乙酸 (2000 mL)填充裝有機械攪拌器及熱電偶之4頸5_]^夾套圓 底燒瓶。使溶液冷卻至14。(：且用整份添加之經冷卻（約 ic ;冰-水浴）之NaN〇2(100 g，145〇 mm〇1)於水（25〇 祉） 中之溶液處理《經5分鐘使内部溫度由丨4°c上升至28°C且 〇 在此溫度下保持5分鐘，然後逐漸冷卻至15°C。此後攪拌 说合物24小時且接著減壓濃縮至約5〇〇 之體積。在周圍 狐度下使殘餘物再懸浮於水（丨8〇〇 mL)中歷時2〗小時。過 濾所得橙色固體，用水（3x25〇 mL)洗滌且在川它下在真空 ， 供知中乾燥以得到97.0 g呈鮮橙色固體狀之標題化合物， 其不經進一步純化即可使用。
實例2B 143791.doc -58· 201020236 4-硝基-1Η·吲峻-i_甲酸甲酯 在 〇 C 下用實例 2A(1.33 g，ι〇·〇 mm〇G 處理 NaH(3〇〇 mg，12.5 mmol)於况疼二甲基曱醯胺（5 mL)中之溶液。使 反應混合物溫至周圍溫度且攪拌i小時。接著用氣甲酸曱 酯（0.90 mL)處理混合物且在室溫下攪拌3小時。用水中止 反應且過濾以得到呈灰白色固體狀之標題化合物。 或者，向裝有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗之3頸2_匕 夾套燒瓶中填充實例2A(95.2 g，716 mmol)及二甲基 甲醯胺（650 mL)。使深色溶液冷卻至1(rc且經由加料漏斗 添加DBU(96.0 g，788 mmol)以使得内部溫度不超過 15°C。在使混合物冷卻回1(rc之後，經由加料漏斗添加氣 甲酸甲醋（108 g，1430 mmol)以使得内部溫度不超過 25C。在10C下授拌1小時之後，添加1〇%碟酸二酸鉀水 溶液（500 mL)且攪拌混合物15小時。過濾所得棕色固體， 且用10%磷酸二酸鉀水溶液（2xl50 mL)沖洗反應混合物容 器。再沖洗過濾器上之固體。用10%磷酸二酸卸水溶液 (2x200 mL)及水（2x200 mL)洗滌所得固體，接著在真空烘 箱中在70°C下乾燥以得到122 g暗棕色固體。使固體再懸 浮於乙酸異丙酯（2000 mL)中歷時2小時。過濾固體，用新 鮮乙酸異丙酯（2x250 mL)洗滌，且在真空烘箱中在7〇。〇下 乾燥以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（1丨〇 g，495 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+ 〇
實例2C 4-胺基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 14379I.doc •59- 201020236 將實例 2B(1.66 g，7.50 mmol)及 10% Pd/C於乙醇（20 mL)中組合且暴露於氫氣（1大氣壓）下。將反應混合物在 80°C下加熱20分鐘，使得冷卻至周圍溫度且經由矽藻土過 濾。蒸發濾液以得到標題化合物（1.22 g，6.3 5 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+。
實例2D Ν-[(4Λ)-6-氟-2,2€ 二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，- 1H_吲唑-4-基脲 向100 mL圓底燒瓶中添加碳酸Ν,Ν·-二丁二醯基酯（1.38 g，5·38 mmol)、° 比咬（0.435 mL，5.38 mmol)及實例 2C(983 mg，5.12 mmol)於乙腈（15 mL)中之溶液。在室溫下授拌 棕色溶液30分鐘且依序用實例1D(1.00 g，5.12 mmol)於乙 腈（10 mL)中之溶液、二異丙基乙胺（2.66 mL，15.4 mmol)處理。擾拌反應物1小時，接著傾入乙酸乙S旨（200 mL)中且用飽和NaHCO3(50 mL)及 1 N HC1(50 mL)洗滌。 乾燥（Na2S04)溶液，過濾且濃縮。 將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（15 mL)及MeOH(15 mL) 以得到黃色溶液。向溶液中添加5 N NaOH(4.8 mL)且在周 圍溫度下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾入 EtOAc(200 mL)中且用飽和碳酸氫鈉（50 mL)洗滌。乾燥 (Na2S04)有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶 離，0-10% MeOH/CH2Cl2)純化得到呈白色非晶形固體狀之 標題化合物（1.10 g，3.11 mmol，83%)。NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 13.06-13.04 (br s，1H)，8.76 (s，1H), 143791.doc -60· 201020236
8.08 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.76 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.19 (dd, 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2，10.9 Hz，1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D +39.2。（c 1.0, MeOH)。 實例3 N-[(4J?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-N，-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘_ι_基]脲 實例3Α 8-胺基-1，2,3,4_四氫萘-2-醇 將乙醇（1 L)添加至經攪拌反應器中之8_胺基·2_萘酚（1〇〇 g，610 mmol)、阮尼鎳（40 g，水潤濕）及氫氧化鈉（4 〇〇 g，8 mol%水溶液）中。密封反應器且用氫氣喷射。在85它 下授拌反應混合物13小時且接著在1 〇〇它下再搜拌8小時。 接著經由矽藻土襯墊過濾反應混合物。用Darc〇 g_6〇(35 0 g)處理所得溶液且加熱至回流歷時1小時，接著冷卻至周 圍溫度且再攪拌3小時。經由矽藻土（35〇 g)過濾此混合 物，且用EtOAc(1.5 L)洗滌襯墊。真空移除溶劑且添加甲 • 基第三丁基醚（1 L)。在5(TC下加熱此混合物15分鐘，在周 圍溫度下攪拌1小時，過濾且真空移除溶劑。藉由矽膠層 析法（梯度溶離，2-30% MeOH/C^Cl2)純化約一半所得粗 固體以得到37 g呈淺棕色固體狀之標題化合物。Ifi Nmr (300 MHz, CDC13) δ 6.96 (t5 y = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, j , 10.7, 7.6 Hz, 2H), 4.44-4.24 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H) 143791.doc •61 - 201020236 2.38 (dd, J= 16.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H)。
實例3B (2(5)-8-胺基-1,2,3,4-四氮蔡-2-醇 將實例3A溶解於異丙醇中，裝載於Chiralpak 1C對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下用流動速率 為20 mL/min之32%異丙醇/己烧溶離。收集早期溶離峰產 物（滯留時間=16分鐘）且蒸發溶劑以得到99.2%對映異構過 量之呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+，181 (M+NH4)+。
實例3C N-【（4i?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，_ [(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 向碳酸二（N-丁二酿亞胺基）醋（703 mg ’ 2.75 mmol)於乙 腈（5 mL)中之懸浮液中添加溶解於乙腈（10 mL)中之實例 3B(427 mg，2.62 111111〇1)及 °比咬（0.222 mL，2.75 mmol)。 攪拌反應物20分鐘，隨後添加實例1C(510.6 mg，2.62 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液及N，N-二異丙基乙胺（1.37 mL，7.85 mmol)。在周圍溫度下授拌反應物16小時。添加 EtOAc(200 mL)，並用水（2x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌 反應混合物且加以分配。乾燥（Na2S04)有機部分且過濾。 減壓蒸發溶劑且自溶液中沈澱析出白色固體。收集固體， 用乙醚濕磨且過濾。用乙醚、接著己烷沖洗固體，且空氣 乾燥以得到呈米色粉末狀之標題化合物（737 mg，1.92 143791.doc -62- 201020236
mmo卜產率 73%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69 (dd, J= 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D +38.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例4 Ν-[(4/〇·6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-【（7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1_基]脲
實例4A (2及)-8·胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-醇 將實例3A溶解於異丙醇中，裝載於Chiralpak 1C對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下用流動速率 為20 mL/min之32%異丙醇/己烷溶離。收集後期溶離峰產 物（滯留時間=19分鐘）且蒸發溶劑以得到99.6%對映異構過 量之呈灰白色固體狀之標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+，181 (M+NH4)+。
實例4B N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4二氫-2H-咣烯-4-基]-N，- [(7iO-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲 根據實例3C之程序用實例4A取代實例3B來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.69 (d，/ = 7.9 Hz 143791.doc •63- 201020236 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.69 (dd, J= 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+; [a]23〇 +34.6。（c 1.0, CH3OH)。 實例5 N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-異喹 啉-5-基脲 在500 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸Ν,Ν’-二丁 二酿亞胺基醋（1.38 g，5·38 mmol)、°比咬（0.435 mL， 5.38 mmol)及異喹啉-5-胺（0.738 g，5.12 mmol，Acros)得 到棕色溶液。在周圍溫度下攪拌反應物30分鐘。向混合物 中添加實例1C(1.00 g，5.12 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液 及N，N-二異丙基乙胺（2.66 mL，15.4 mmol)。攪拌反應物 90分鐘，接著濃縮。用EtOAc(300 mL)稀釋混合物且用飽 和NaHC03(100 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉 由矽膠層析法（梯度溶離，0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物以得到呈白色固體狀之標題化合物（1.12 g，3.07 mmo卜 60%) » 4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9·29 (d，·/ = 0.8 Hz, 1Η), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 143791.doc 201020236 9.4, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23D +32.6。（c 0.65, CH3OH)。 實例6 ❹ N-[(4i?)-6-氟 _3,3’，4,4’-四氫 _2，H-螺【咣稀-2，1，-環丁】-4-基卜 Ν’-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 實例6Α 6-氟螺丨咣烷-2，Γ-環丁卜4-酮 根據實例1Α之程序使用1_(5_氟-2-羥苯基）乙酮且用環丁 酮取代丙_2·酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例6B (五)-6-氟螺[咣烷-2,1’-環丁】-4-酮Ο-曱基肟 在500 mL圓底燒瓶中添加於吡啶（150 mL)中之實例 6Α(19·4 g，94.9 mmol)及Ο-曱基羥胺鹽酸鹽（8.53 mL，112 mmol)得到黃色溶液。在周圍溫度下挽拌反應混合物54小 時，濃縮，用EtOAc(l L)稀釋且用水（400 mL)洗滌。乾燥 (NkSO4)有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶 離，0-30% EtOAc/己烷）純化所得黃色殘餘物以得到呈淺 貫色固體狀之標題化合物（21.8 g，94.0 mmol，99%)。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+NH4)+。
實例6C 143791.doc -65- 201020236 6_氟螺[吭烷-2，Γ-環丁】-4-胺 ，掉於含有7 “氨^弓。mL)之EtOH中之實例6B(21.8 g， 94.〇 mm〇1)及阮尼鎳（5.49 g，水潤濕）。密封反應器且用氫 喷霧。在32 C下攪拌反應混合物3小時，冷卻，用. Et〇Ac(250 oil)稀釋且經由矽藻土襯墊（5〇 g)過濾。經由矽 膠检塞（50 g)過濾所得溶液且蒸發濾液得到呈灰白色油狀 之標題化合物（1〇·8 g，52.1 mmo 卜 56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+ 〇
實例6D (及)-6•氟螺[p克烷_2，1，-環丁]-4-胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel OD 5x50 cm，5% 異丙醇/己烷+0.1%二乙胺，23°C，100 mL/min)拆分實例 6C °收集兩個溶離峰中之後一溶離峰產物（滯留時間=26 〇 分鐘）且蒸發溶劑以得到對於外消旋參考物（如上所述使用 爛氫化鈉作為還原劑製備）99%對映異構過量之呈灰白色固 體狀之標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例6E N-【(4及)-6-氟-3,3，，4,4’-四氫_2，H-螺[咣烯-2，Γ-環丁】-4-基卜 Ν，-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1·基]脲 根據實例3C之程序用實例6D取代實例1C且用實例4Α取 代實例3Β來製備標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (d, 7= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 143791.doc -66- 201020236 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +62.8。（c 1.0, CH3OH)。 實例7 N-[(4/?)_6-氟-3,3，，4,4，-四氫-2，H-螺[咣烯-2，1，-環丁 】-4-基】- Ν’-(1-甲基-1Η-Π弓丨嗤-4-基）腺 根據實例1Η之程序用實例6D取代實例ID來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-rf6) δ 8.79 (s，1H)，8.05 ❹ (d, 7= 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), Ί.09-6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; [a]23〇 +34.4° (c 0.50, CH3OH)。 實例8 參 N-[(4及)_6_氟-3,3’，4,4，-四氫-2，H-螺[咣烯-2，1，-環丁]-4-基卜 Ν’-IH-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序用實例6D取代實例1D來製備標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 13.03-13.01 (br s， 1Η), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 2.45-2.06 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 3H), MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; [a]23D +24.1° (c 0.70, CH3〇H)。 143791.doc -67· 201020236 實例9 N [(4外6_1_3 3，，4 4，四氫π蟝卜克婦_21，環了卜4基]_ N’-【(7*S)-7-羥基_5,6,7,8_四氫萘_1_基】脲 根據實例3C之程序用實例6D取代實例1C來製備標題化 口物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 7.71 (d, ·/ = 7.3 Hz, 1H)’ 7.61 (s，1H)，7.07-6.95 (m，4H), 6.86-6.77 (m，1H)， 6 74 (d，J = 7 4 Hz，1H)，4.92 (dd，·/ = 14.5, 9_2 Hz，1H)， 4 85 (d，J = 4 3 Hz，出），3.99-3.87 (m，1H)，2.91-2.64 (m， 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +68.4° (c 1.0, CH3OH) 〇 實例10 N-[(4Si-6-氟-3,3’，4,4，_四氫_2，11_螺丨咣烯，環丁】_4·基】· Ν’-[(7·5)-7_羥基_5,6,7,8_四氫萘q•基】脲 實例10Α 氟螺丨咣烷_2，1，_環丁]_4_胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel 〇D 5x5〇 cm，5% 異丙醇/己烧+〇·1%二乙胺，23t，1〇〇 mL/min)拆分實例 6C。收集兩個溶離峰中之前一溶離峰產物（滯留時間9 分鐘）且蒸發溶劑崎到躲外消旋參考物（如上所述使用 硼氫化鈉作為還原劑製備）99%對映異構過量之呈灰白色固 體狀之標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 2〇8 (M+H)+。
實例10B N_[(4S).6·氣.3,3，，4,4，_ 四氫 _2，H，[讀 _21，·環了】心基】_ 143791.doc -68- 201020236 N’-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 根據實例3C之程序用實例l〇A取代實例1C來製備標題化 合物》1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.71 (d，·/= 7.4 Hz， 1H), 7.62 (s5 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.87 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.41-2.02 (m, 6H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [a]23D -59.5。（c 1.0, CH3OH)。
❸ 實例11 N-【(4S)-6-氟-3,3’，4,4，·四氫-2，H_螺[咣烯·2，Γ-環丁】-4-基]· N’-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 根據實例3C之程序，用實例4Α取代實例3Β且用實例10Α 取代實例1C來製備標題化合物。4 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-i/6) δ 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s5 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.43-2.03 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [a]23D -63.0。（c l.o, CH3OH)。 實例12 N-[(4 及)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-N，-(l-甲基-1H-吲
唑-4-基）脲 實例12A 6-氣咬炫》-4-嗣 143791.doc •69· 201020236 根據實例1A之程序用三聚甲醛取代丙-2-酮來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 183 (Μ+ΝΗ4)+。 實例12Β (i〇-6-氟咣烷-4-胺，（/〇-2-羥基-2-苯乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D中所述之方法由實例12Α 製備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 168 (Μ+Η)+。
實例12C Ν-【（4Λ)-6-氟-3,4-二氳-2Η-咣烯-4-基】-N，-(l-甲基-1Η-吲 嗤-4-基）脲 Θ 根據實例1H之程序用實例12B取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 8.63 (s，1H)，8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 2H), 7.18-6.79 (m, 5H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+; [a]23D + 37.0。（c 0.15, MeOH)。
實例13 N-[(4及）-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基I-N丨-異喹啉-5-基脲 根據實例5之程序用實例12B取代實例1C來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.28 (s，1H)，8.62 (s> 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7·90 (d，J = 6.1 Hz，1H)，7.76 (d,J = 8.1 Hz，1H)，7.63 (t， =7.9 Hz, 1H), 7.24-6.99 (m, 3H), 6.85 (dd, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 113> 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.28-1.96 (m, 2H); MS (DCI/NH3) 143791.doc •70- 201020236 m/z 338 (M+H)+; [a]23D +29.0。（c 0.25 CH3OH)。 實例14 ]\-[(4及)-6-氟-3,4-二氫-211-11克稀-4-基】-]^’-[(7及)-7-經基_ 5,6,7,8-四氮蔡-1-基】腺 石炭酸W-二丁二醯亞胺基醋（842 mg，3.29 mmol)懸浮 於乙腈（1 0 mL)中且用溶解於乙腈（1〇 mL)中之實例4A(5 11 mg，3.13 mmol)之溶液及吡啶（0.265 mL，3.29 mmol)處 理。在周圍温度下攪拌棕色溶液20分鐘。依序添加實例 12B(l.〇〇 g，3.13 mmol)、乙腈（15 mL)及恳#·二異丙基乙 胺（2.19 mL，12.5 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得漿料3小 時；藉由LC/MS分析指示反應完全。添加Et〇Ac(200 mL)’ 且用 K2C03水溶液（200 mL)、1 N NaOH(200 mL)、 水（200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌有機部分。用Et〇Ac(200 mL)萃取經合併之水性洗滌液，且乾燥（Na2S〇4)經合併之 有機部分’過濾且濃縮。使粗殘餘物懸浮於Me〇H(50 mL) 中’且音波處理該懸浮液伴隨快速攪拌添加水（300 mL)，且收集所得沈澱，用水洗滌且冷涑乾燥12小時以得 到呈灰色粉末狀之標題化合物（1 〇5 g，2.96 mmol， 94%)。NMR (300 MHz，DMSO-c/6) § 7 73 (d，*/= 8.0 Hz， 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H)，4.89-4.82 (m, 2H)，4.26 (ddd，= 10.1，6.8，3.2 Hz， 1H), 4.13 (ddd, J = 11.2, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 3H), 2.31 (dd9 j = 15.g, 8.0 Hz, 1H), 143791.doc -71 - 201020236 2.18-2.04 (m，1H)，2.〇1·1.81 (m，2H)，1.66-1.50 (m，1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [a]23〇 +66.1° (c 1.0, 1：1 DMSO:CH3OH)。 實例15 Ν-[(4Λ)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]羥基- S，6,7,8-四氮蔡-1-基]腺 根據實例14之程序用實例把取代實例4A來製備標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.74 (d，= 8.0 Hz， 1H), 7.49 (s，1H)，7.13 (d，《/= 7.7 Hz，1H), 7.10-6.96 (m， 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H)，4.13 (ddd, / = 11.3，8 4, 2.9 Hz，1H)，3.98-3.85 (m， 1H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H)，2.01-1.81 (m，2H)，1.67-1.50 (m，1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [a]23D +62.0° (c 1.0, 1:1 DMSO:CH3OH)。 實例16 N-[(4i〇-6,8-二氟-2,2-二甲基 _3,4_二氫 _2H_咣烯 _4_基卜N，_
(1-甲基-1H-吲唑_4_基）脲 實例16A 6,8-二氟-2,2-二甲基咣烷_4•酮 根據實例1A之程序用1_(3,5、二氟_2羥苯基）乙酮取代^ (5-氟-2-羥笨基）乙酮來製備標題化合物。MS (dci/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。 143791.doc -72- 201020236
實例16B 一氣-2,2-二甲基咣烷_4•胺，（及)_2-羥基-2-苯乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例1D中所述之方法由實例16A 製備‘題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 2 14 (M+H)+。
實例16C Ν_1(4Λ)~6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H·咣烯-4-基】-N，- (1-甲基-1H-吲唑_4_基）脲
根據實例1H之程序用實例16B取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 8.80 (s，1H)，8.05 (d5 J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m5 in), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+; [a]23D +19.3。（c 0.73,
MeOH) 〇 Ν-【(4Λ)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基卜N，- 異喹啉-5-基脲 在200 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸N，N'-二 丁二醯亞胺基 S 旨（736 mg，2·87 mmol)、β 比咬（0.232 mL，2.87 mmol)及異喧琳-5-胺（395，2.74 mmol)得到掠色 溶液。在周圍溫度下攪拌反應物30分鐘。向混合物中添加 實例16B(1.00 g，2.74 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液及 况#-二異丙基乙胺（1.42 mL，8.21 mmol)。授拌反應物90 143791.doc -73- 201020236
分鐘且濃縮。用乙酸乙酯（300 mL)稀釋混合物且用飽和 NaHC03(l〇〇 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由 矽膠層析法（梯度溶離，0-10%甲醇MeOH/CH2Cl2)純化所 得殘餘物得到呈灰白色固體狀之標題化合物（869 mg，2.27 mmo卜 83%)。NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 9.29 (d，《/ = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, l.i Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, ih), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23〇 +26.7° (c 0.70, CH3OH)。 實例18 N_[(4 及)_6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-N，-1(7及）-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例14之程序用實例丨6B取代實例12B來製備標題 化合物。NMR (3〇〇 MHz, DMSO-A) δ 7.71-7.61 (m， 2H)，7·17 (ddd，J = u.5，8.8, 3.0 Hz，1H)，7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9 3 HZj 1H^ 6 75 (d, j = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 143791.doc • 74· 201020236 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23〇 +39.4° 〇 1.0, CH3OH)。 實例19 N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2·二甲基 _3,4_二氫 _2H_咣烯_4-基】_N，_ [(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘_ι_基]脲
根據實例14之程序’用實例3B取代實例4A且用實例16B 取代實例12B來製備標題化合物。iH nmR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.72-7.62 (m, 2Η), 7.17 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, /= 4.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3? 6 2 Hz, 1H), 1.93- 1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J= 13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23D +42.8。（c 1.0, CH3〇H)。 實例20 N-[(4J?)_8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫 _2Η·咣烯-4-基]-N，·
[(7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘_ι_基]腺 實例20A 8-氟-2,2-二甲基p克燒_4-明 根據實例1A之程序用1-(3 -氟-2-羥苯基）乙酮取代丨_(5_ 氟-2-經苯基）乙酮且使用丙-2-酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。
實例20B -75- 143791.doc 201020236 (i〇-8-氟-2,2-二曱基咣烷-4-胺，（Λ)-2-羥基-2-苯乙酸鹽 根據實例1Β、實例ic及實例1D中所述之方法由實例20Α 製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (Μ+Η)+。
實例20C Ν·[(4Λ)-8-氟-2,2-二甲基-3,4·二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν，· [(7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例14之程序用實例20Β取代實例12Β來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz’ DMSO-A) δ 7.70 (d，《/ = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m5 4H), 6.87 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H)，2.36 (dd，*/= 16.6, 7.8 Hz，1H)，2.18 (dd，·/= 13.3, 6.2
Hz, 1H), 1.93-1.82 (m5 1H), 1.76 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D +35·8。（c ! 〇, CH3〇H)。 實例21
[(7S)-7-羥基·5,6,7,8-四氫萘_i_基】脲 根據實例14之程序，用實例沾取代實例4八且用實例 取代實例12B來製備標題化合物。lH NMR (300 MHz,
3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, ^ Cd, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99-3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 143791.doc -76 - 201020236 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D +30.7。（c 1.0, CH3OH)。 實例22 N-[(4及)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4_基]-N，-異喹 啉-5-基脲 根據實例17之程序用實例20Β取代實例16Β來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.29 (d，·/ = 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.08-4.91 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) ° MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+; [a]23D +32.5° (c 0.63, CH3OH)。 實例23 N-【(4i?)-7-氟-2,2-二甲基_3,4_二氫_2H_咣烯_4_基卜N’_異喹
琳-5-基腺 實例23A 7-氟-2,2-二曱基咣烷_4_酮 根據實例1A之程序用經苯基）乙酮取代丨_(5_ 氟-2-羥苯基）乙鲷來製備標題化合物。(DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。 143791.doc -77- 201020236
實例23B (Λ)-7-氟-2,2-二甲基咣烷_4_胺，（l?)-2-羥基-2-苯乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例id中所述之方法由實例23A 來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
實例23C Ν-[(4Ι〇-7·氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯 _4_基]·Ν，_異喹 啉-5-基脲 根據實例17之程序用實例23Β取代實例16Β來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.29 (s，1Η)， 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, /= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t，《7 = 7.9 Hz，1H)，7.39-7.34 (m，1H)，6.98 (d，J = 8.3 Hz， 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (m, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H) + ; [a]23D +28.5。（c 0.82, CH3OH)。 實例24 N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4·基]-N’-(l-甲 基-1H-吲唑-4_基）脲 根據實例1H之程序用實例23B取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 8.74 (s，1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, 143791.doc -78- 201020236 J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D +11.0。（c 0.61，CH3OH)。 實例25 N-【(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫·2Η·咣烯-4_基]-N，-(l-曱 基-1H-吲唑-4-基）脲
根據實例1H之程序用實例20B取代實例1D來製備標題化 合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.76 (s，1H)，8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D +13.0。（c 0.67, CH3OH)。 實例26 Ν·[(4Λ)·2,2·二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-N，-(l-甲
基-1H_吲唑-4-基）脲 實例26A 2,2-二乙基-6-氣咬燒-4 - 9¾ 在周圍溫度下攪拌1-(5-氟-2-羥苯基）乙酮（30.2 g，196 mmol)及 MeOH(300 mL)且添加 3-戍酮（41.6 mL，392 mmol) 及吡咯啶（17.8 mL，216 mmol)。將混合物加熱至60°C歷時 62小時，此時LCMS分析顯示徹底轉化為產物。冷卻反應 143791.doc -79- 201020236 物，濃縮至最小MeOH體積且添加MTBE(300 mL)。用2 N HC1(150 mL)、鹽水（60 mL)、2 N NaOH(150 mL)及鹽水 (60 mL)洗滌有機物。使溶液通過矽膠栓塞（30 g)，用 MTBE(150 mL)洗滌。濃縮濾液得到呈淺棕色油狀之標題 化合物（38.8 g ’ 175 mmo卜 89%)。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
實例26B (Ι?)-6·象-2,2-二甲基咬燒-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例26A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
實例26C N-[(4 及）-2,2_二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(l-甲 基-1Η-β5丨嗤-4-基）腺 根據實例1Η之程序用實例26Β取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 8.75 (s，1Η)，8·05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.77 (d, J =8.2 Hz, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.19 (dd, J =13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +9.2° (c 0.61, CH3OH)。 實例27 化【（4及)-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-咬烯-4-基]-]\，-異喹啉-5- 143791.doc -80 · 201020236
基脲 實例27A 2,2_二甲基咬炫;·4·網 根據實例1Α之程序用1-(2-羥苯基）乙酮取代羥 苯基）乙酮且使用丙-2-酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+NH4)+。
實例27B φ ⑻·2,2-二甲基咣烷·4_胺，（及)-2-經基-2-苯乙酸鹽 根據實例1Β、實例1 c及實例1D中所述之方法由實例27Λ 來製備標題化合物。MS (APCI) m/z 178 (Μ+Η)+。
實例27C N-[(4i?)-2,2-二甲基 _3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν，-異喹啉-5- 基脲 根據實例17之程序用實例27Β取代實例16Β來製備標題 化 口物。H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.28 (s, 1Η)， ⑩ 8·72 (S’ 1H)，8.55 (d，J = 6.0 Ηζ，1Η)，8.36 (d，= 8.1 Ηζ， 1H), 7.94 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t» J ~ 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), - 5.07-4.98 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86- 1-74 (m，1H)，I41 (s，3H)，1.30 (s，3H)。MS (DCI/NH3) 油 348 (M+H)+; [a]23D +34.1。（c 0.65, CH3OH)。 實例28 N-[(4及)·2,2-二乙基_6_氟_3,4•二氫_211_咣烯·4·基卜N，_異喹 143791.doc -81 - 201020236 啉-s-基脲 根據實例1 7夕r- m <程序用實例26B取代實例16B來製備標題 化。物 H NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 δ 9.29 (d，·/ = 0.8 ’ 1H)’ 8.73 (s，1H)，8.56 (d，·/= 6.0 Hz，1H)，8.34 (dd，《/ 7.7’ 11 Hz, 1H)，7.94 (d，/ = 6.1 Hz，1H)，7.77 (d，= 81 HZ’ 1H)，7.63 (W == 7.9 Hz，1H)，7.09-7.14 (m，1H)， 6.98 7 05 (m，2H)，6.81 (dd, /= 8.9, 4.9 Hz，1H)，4.93-5.02 (m» 1H), 2.20 (dd, J= π 4} 6 l Hz? 1H)j 1.52-1.77 (m, 5H), 0.85-0.94 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D + 34-l〇 (c 0.46, CH3OH)= 實例29 Ν-[(4Λ)_7·氟·2,2-二甲基 _3,4-二氫 _2^_咣烯-4-基]-Ν，-1Η· 吲唑-4-基脲
根據實例2D之程序用實例23Β取代實例id來製備標題化 合物。*H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 13.02 (br s，1Η)， 8·71 (s, 1H), 8.07 (Sj 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37-7-32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J= 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D +34.7° (c 1.0, CH3OH)。 實例30 N-【(4J?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-Ν’-143791.doc -82 - 201020236 【(7及羥基-5,6,7,8-四氫萘·1-基]脲 根據實例14之程序用實例23Β取代實例12Β來製備標題 化 口 物。H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-A) δ 7.70 (d，= 7.9 HZ，1H)，7·59 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, / = 7.8 HZ，1H)，6.94 (d，J= 8.4 Hz，1H), 6.80-6.69 (m，2H)，6.59 (dd’ J — 1〇·6, 2.6 Hz，1H)，4‘98_4_88 (m，1H)，4.86 (d，= 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m5 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.34
(dd, J - 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.94_l_81(m，1H)17〇(dd，J=132，1〇9Hz，iH) i65_ 1.51 (m，1H)，1.40 (s，3H)，1.29 (s，3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H) ; [a]23D +2〇.2。（c 1.0, CH3OH)。 實例31 N-[(4i?)-7-氟·2,2-二甲基 _3,4_二氫 _2H-咣烯-4-基]-N，- [(7S)-7_羥基-5,6,7,8_四氫萘-1-基]腺 向碳酸二（N-丁二醯亞胺基）酯（8〇7 mg，3 15 mm〇1)於乙 腈（10 mL)中之懸浮液中添加溶解於乙腈（1〇 之實例 3B(490 mg ’ 3.00 mmol)溶液及吡啶（0.254 mL，3.15 mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後添加於乙腈（丨〇 mL)中之 實例 23B(670 mg，3.00 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（1.57 mL，9.00 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌反應物16小 時。添加 EtOAc(300 mL)且用 1.5 N NaOH(200 mL)、水 (200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌反應混合物。乾燥（Na2S〇4) 有機部分且過濾。減壓蒸發溶劑且自溶液中沈澱析出白色 固體。收集固體，用乙醚濕磨且過濾。藉由矽膠層析法 143791.doc -83· 201020236 (梯度溶離’ 2-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物得到呈米色 粉末狀之標題化合物（1.05 g，2.54 mmol，產率85%)。4 NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, 16.3, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.70 (dd, J= 13.4, 10.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D +26.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例32 N-【（4/?)-8氟-2,2-二曱基-3,4·二氫-2H-咣烯 _4-基】-N，-1H- 吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序用實例2〇B取代實例id來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 13.02 (br s，1H)， 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d? j = ΊΛ Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.88 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.23 (dd, J - 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J ^ 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23〇 +28.7° (c 0.32, CH3〇H) 〇 實例33 143791.doc 201020236 N-[(4i?)-2,2-.一 甲基- 7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咬稀-4-基 J- N’-(l-甲基·1Η-吲唑-4-基）脲 實例33Α 2,2-二甲基-7-(三氟曱基）咣烷-4-鲷 使2-羥基-4-(三氟甲基）苯甲酸（10.0 g，48.5 mmol)及 THF( 1 00 mL)之溶液冷卻至<5°C (内部溫度）且添加曱基鋰 (95 mL 1·6 M Et20溶液，152 mmol)，保持内部溫度 S20°C (缓慢添加，產生甲烧）。在添加甲基鋰之後，使溶 液升溫至周圍溫度且授拌1小時。接著使溶液再冷卻至 l〇°C 且用 EtOAc(100 mL)及 2 N HC1(100 mL)謹慎處理。進 一步用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，接著用水（1〇〇 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且 濃縮以得到1-(2·羥基-4-(三氟甲基）苯基）乙酮（10.3 g)，其 未經進一步純化即可使用。 將來自以上粗產物1-[2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]乙酮 (9.90 g ’ 48·5 mmol)溶解於甲醇（1〇〇 mL)及丙酮（3.56 mL，48.5 mmol)中’且添加 °比口各咬（8.02 mL，97·0 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物14小時；LCMS顯示反應 完成。濃縮反應混合物且用EtOAc(300 mL)稀釋，接著用 水（100 mL)、2 N HCl(2xl00 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2xl〇〇 mL、水（50 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。乾燥 (NajO4)有機部分、過濾且濃縮，且藉由矽膠層析法（梯度 溶離’ 0-20% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到呈白色固體狀 之標題化合物（8.93 g，36.6 mmol，75%)。MS (ESI) m/z 143791.doc -85 - 201020236 245 (M+H)+ »
實例33B (及)-7-(三氟曱基）-2,2-二甲基咣烷-4-胺，（i?)-2-羥基-2-苯 乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例1D中所述之方法由實例33 A 來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+。
實例33C Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】· N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序用實例33B取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.81 (s，1H)，8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8-1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86
(dd, J= 13.2, n.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a]23D +16.0° (c 0.78, CH3〇H)。 實例34 N_i(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）_3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】- N’_異喹啉-5-基脲
根據實例17之程序用實例33B取代實例16B來製備標題 化 口物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 9.29 (d，·/ = 0.8 !H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J 143791.doc 201020236 =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23D +26.8° (c 0.50, CH3OH)。 實例35 N-[(4J?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-N，-(3-甲 基異喹啉-5-基）脲 實例35Α 3-甲基-5-硝基異喹啉
向〇°C之3 -甲基異喹淋（3.00 g，20.9 mmol)於濃硫酸（35 mL)中之溶液中以四份添加固體硝酸鉀（2.33 g，23.0 mmol)。在0°C下授拌混合物2小時，接著用冰稀釋。用 50% NaOH水溶液鹼化（pH 10)此混合物，用CH2C12(60 mL) 萃取。用鹽水（25 mL)洗滌有機相，乾燥（Na2S04)，過濾且 真空移除揮發物。用1:1 EtOAc-己烷濕磨所得固體，過濾 且空氣乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物（1.6〇 g， 8.78 mmol « 42%) 〇 lK NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.30 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J =8·1 Hz，1H)，7.64 (dd，·/= 9.9，5.9 Hz, 1H)，2.80 (s，3H); MS (ESI) m/z 189 (M+H)+。
實例35B 143791.doc •87- 201020236 3-甲基異喹啉-5-胺 向實例35A(1.6〇 g，8.82 mmol)於乙醇（45 mL)及 THF(45 mL)中之溶液中添加1〇% pd/c(1〇〇 mg)。在周圍溫度下在i 大氣壓氫氣下氫化溶液16小時。經由矽藻土栓塞過濾混合 物且真空蒸發揮發物。用1:1 己烷濕磨所得固體， 且空氣乾燥以得到呈淡綠色固體狀之標題化合物（〖3 1 g， 8.29 mmo卜產率 94%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 159 (M+H)+。
實例35C N_[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H_ 咣烯-4-基]-N，-(3-甲 基異啥琳-5-基）腺 根據實例17之程序用實例35B取代5-胺基異喹啉且用實 例1D取代實例16B來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO-A) δ 9·19 (s，1H), 8.65 (s，1H)，8.27 (d，《/= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m，3H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。 實例36 143791.doc -88- 201020236 Ν·[(4Λ)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯·4·基】-N，-[(7i〇-7-羥 基-5，6，7，8 -四氮蔡-1 -基】腺 根據實例14之程序用實例27B取代實例12B來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 7.71 (d，《/ = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H)，7·01 (t，/ = 7 8 Hz，1H)，6 94 (d，j = 8.4 Hz， 1H), 6.89 (td, J = 7-6} lA HZj 1H)s 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Ηζ,ΙΗ), 2.15 (dd, J= 613.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [a]23〇 +28.0° 0 1.0, CH3OH)。 實例37 N-[(4i?)-2,2-二甲基_3,4_二氫_2H咣烯·4·基】_N，_[(7iS)_7·羥 基-5,6,7,8-四氮蔡-1-基]腺 根據實例14之程序，用實例3Β取代實例4Α且用實例27Β 取代實例12Β來製備標題化合物。4 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-i/6) δ 7.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (td, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J= 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.69 143791.doc • 89 - 201020236 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)，1.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [a]23D +33.5。 (c 1.0, CH3OH)。 實例38 Ν-[(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-異喹 啉-8-基脲 根據實例17之程序用8-胺基異喹啉（Combi-Blocks)取代 5-胺基異喹啉且用實例1D取代實例16B來製備標題化合 物。1H NMR (300 MHz，DMSO-〇?6) δ 9.52 (s，1H), 9.00 (s， 1Η), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, y = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/e 366 (M+H)+。 實例39 ^^-[(^^，之-二甲基-了兴三氟甲氧基卜另+二氫-之^^克烯-毒-基]-Ν’-(1·甲基-1Η-»弓丨唾-4-基）腺 實例39Α 2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）咣烷_4_酮 將伊頓氏試劑（225 mL)加熱至7〇。(：且添加3-甲基丁 -2-烯 酸（28.1 g，281 mmol)及 3-(三氟曱氧基）苯酚（25 〇 g，140 mmol)。30分鐘之後，再添加3-甲基丁 _2_烯酸（1當量，14 143791.doc -90- 201020236 g)且繼續加熱。30分鐘之後’再添加伊頓氏試劑（15〇 mL) 且繼續加熱35分鐘。冷卻深色溶液且傾入冰中。用 Et2〇(3 00 mL)萃取水性懸浮液，且用水（75 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機部分。乾燥（Na2s〇4)有機部分，過濾，濃 縮，且藉由矽膠層析法（梯度溶離，〇_2〇% EtOAc/己烷）純 化得到呈白色固體狀之標題化合物（11.7 g，45.0 mmol， 320/〇)。MS (ESI) m/z 261 (M+H)+。
實例39B Ο (Λ)-7-(三氟甲氧基）_2,2_二甲基，克烧_4_胺，（及)-2-經基-2- 苯乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D中所述之方法由實例3 9 A 來製備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 262 (M+H)+。
實例39C Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(l-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 φ 根據實例1Η之程序用實例39Β取代實例1D來製備標題化 合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s, 1Η)，8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, . J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H) 2.28-2-18 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+; [a]23D + 6.20 (c 0.53, CH3OH) 〇 143791.doc -91 - 201020236 實例40 Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4- 基]-Ν’-異喹啉-5-基脲 根據實例17之程序用實例39Β取代實例16Β來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 9.29 (d，·/ = 0.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H)，2.22 (dd，= 13.3，6.1 Hz，1H), 1.83 (dd, = 13.3, 10.8 Hz，1H)，1.45 (s，3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [a]23D +7.5。（c 0.45, CH3OH)。 實例41 N-[(4/?)·2,2-二甲基 _7_(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]- N’-IH-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序用實例33B取代實例1D來製備標題化 合物 ° H NMR (3〇〇 MHz, DMSO〇 δ 13.02 (br s，1H)， 8.77 (S, 1H)，8·09 (s，1H)，7.67 (d，《/= 7.2 Hz，1H)，7.54 (d， J 81 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 HZ’ 1H)，7 07 (d，J = 1·8 Hz，1H), 6.81 (d，J = 8.4 Hz，1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 2.23 (dd, J= 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.90- 181 (m，1H)，h44 (s，3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (Μ+Η)+· Γαΐ23 丄λ … )，La』d +21.4° (c 0.30, CH3OH)。 143791.doc 201020236 實例42 Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]- N’-(l-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 實例42Α 1-(甲氧基甲氧基）-2-(三氟甲基）苯 使2-(三氟曱基）苯酚（12.0 g，74.0 mmol)於二氯甲烷（49 mL)中之溶液冷卻至5°C，且逐滴添加N，N-二異丙基乙胺 (25.9 mL，148 mmol)及甲氧基曱基氣（8.43 mL，111 mmol)，保持内部溫度$1 5°C。在周圍溫度下擾拌15分鐘之 後，用MTBE(250 mL)稀釋反應混合物且用2 N HCl(2x50 mL) ' 水（50 mL)、2 N NaOH(2><30 mL)、水（30 mL)及鹽水 (30 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮以得到 標題化合物（14.1 g，68.4 mmol，92%)，其未經進一步純 化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例42B 2-羥基-3-(三氟甲基）苯曱酸 使實例 42A(14_1 g，68_4 mmol)於 THF(68 mL)中之溶液 冷卻至-20°C且缓慢添加正丁基鋰（30.1 mL 2.5 Μ己烷溶 液，75.0 mmol)，保持溫度在0°C。在-5°C至5°C下70分鐘 之後，使反應混合物冷卻至-20°C且鼓泡C02氣體通過棕色 漿料，保持溫度<-10°C。反應物由棕色漿料變為暗紫色溶 液再變為黃色溶液。10分鐘之後，使反應混合物再冷卻 至-20°C且用2 N HC1(68 mL，140 mmol)處理。為有助於反 應混合物，再添加濃鹽酸（1 7 mL，總計5當量4 M HC1)。 143791.doc -93 - 201020236 在30分鐘之後，添加MTBE(70 mL)，且用2 N NaOH(70 mL)及水（70 mL)萃取有機部分。用2 N HC1(98 mL)酸化水 層且用二氣曱烷（2乂14〇111£)萃取。乾燥（\&2804)有機部 分，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物（14.8 g，71 ·8 mmol，99%)，其未經進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例42C 1-(2-羥基-3-(三氟甲基）苯基）乙酮 使實例 42B(14.1 g，68.4 mmol)於 THF(70 mL)中之溶液 冷卻至5°C且添加甲基鋰（133 mL 1·6 M Et20溶液，212 mmol)，保持溫度$20°C (緩慢添加，產生甲烧）。移除冷卻 水浴且在10分鐘之後，藉由LCMS得知反應混合物之反應 完成。使反應物冷卻至10°C且添加EtOAc(140 mL)及2 N HC1(140 mL)。分配各層且用水（70 mL)及鹽水（28 mL)洗滌 有機部分。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮以得到呈 橙色油狀之標題化合物（14.0 g，68.6 mmol，99%)，其未 經進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+NH4)+。
實例42D 2,2-二曱基-8-(三氟曱基）咣烷-4-酮 在周圍溫度下攪拌粗實例42C( 13.9 g，68.4 mmol)、甲 醇（140 mL)、2-丙 _(10·1 mL，137 mmol)及0比0各咬（6.22 ml，75.0 mmol)之溶液16小時。添加EtOAc(430 mL)且用 水（140 mL)、2 N HCl(2x70 mL)、水（70 mL)、2 N NaOH(2x70 mL)、水（70 mL)及鹽水（30 mL)洗滌溶液。乾 143791.doc -94- 201020236 燥（Na2S〇4)有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度 溶離，0%-25% EtOAc/己烧）純化所得殘餘物得到呈灰白色 固體狀之標題化合物（9.04 g，37.0 mmol，總產率54%)。 MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+。
實例42E (及)-8-(三氟甲基）-2,2-二甲基咬炫-4-胺，（及)_2_經基苯 乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例1D中所述之方法由實例42D ® 來製備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 246 (M+H)+。
實例42F Ν·【(42?)_2,2_二甲基_8_(三氟甲基）3,4二氫_2H咣烯_4_基】· N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序用實例42E取代實例1D來製備標題化
« 物 ° H NMR (300 MHz, DMSO_c/6) δ 8.79 (s，1H), 8.05 (d，J 〜〇·9 Ηζ，1Η)，7.69 (dd，/ = 7.5, 0.7 Hz, 1Η)，7.59-φ 7·63 (m，1H)，7.51 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.27 (d，J = 7.7 Hz， !Η), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J —^ τ τ
.1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.25 (dd, J • I3.3’ 6.3 Hz，1H)，1_90 (dd，13.3，10.8 Hz，1H)，1.44 .. (S，3H)，133 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a]23D+l4f(c0.68，CH3〇H)。 實例43 N_i(4i?)_2,2-二甲基_7_(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】- 異喹啉-8-基脲 143791.doc •95· 201020236 根據實例17之程序用8-胺基異喹啉取代異喹啉胺且用 實例33B取代實例16B來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 9.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.7, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d5 J= 8.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, «/= 13‘3, 6.2 Hz, 1H)，1.94-1.82 (m, 1H)，1·45 (s， 3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+。
實例44 N-【(4J?)-2,2-二甲基_8_(三氟甲基）·3,4_二氫_2H咣烯_4基]_ Ν’-異喹啉-5-基脲 根據實例17之程序用實例42Ε取代實例16Β來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 δ 9.31 (s, 1Η), 8.75 (s，1Η)，8.56 (d，J = 6.0 Hz, 1Η), 8·33 (d，= 7_7 Ηζ， 7.94 (d，J = 6」Hz iH)，7 78 (d，= 8.1 Hz，1H)，
6〇 7'66 (m, 2H^ 7-52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 ’ H)’ 5 13-5 03 (m，1H)，2.27 (dd，*/= 13.3, 6.3 Hz，1H), 2.00-1.86 (m 1
5 !-44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) ml, λ, 416 (M+H)+； [a]23D +23.8° (c 0.65, Ν-Κ4Λ)-2,2 二甲基·8-(三 實例45 氟甲基）-3,4-二氳-211-咣烯-4-基]- 用實例42Ε取代實例1D來製備標題化 根據實例如程Γ1Η’唾|基脲 143791.doc •96- 201020236 合物。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.02 (br s，1H)， 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63- 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 2.26 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J= 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.44 (s5 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [a]23D +13.8。（c 0.45, CH3OH)。
實例46 N-【(4i?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4_二氫-2H_咣烯-4-基]-N，-(l-甲 基-1Η-«5丨嗤-4·基）腺 實例46Α 2,2-二乙基-7-敗咬烧-4-網 根據實例26Α之程序用ι_(4-氟-2-羥苯基）乙酮取代1-(5- 氣-2-經笨基）乙酮來製備標題化合物。ms (ESI) m/z 240 (M+NH4)+ 〇
實例46B (i?)-2,2-二乙基_7·氟咣烷_4_胺 根據實例1Β及實例ic中所述之方法由實例46Α來製備標 題化。物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (Μ+Η)+。
實例46C
[(4 及）-2,2-二乙基 _7_敗_3,4_二氫 _2Η_咬婦 _4·基】甲 基-1Η-吲唑_4_基）腺 人寿據1實例1Η之程序用實例46Β取代實例1〇來製備標題化 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-J6) δ 8.73 (s, 1Η), 8.04 143791.doc -97- 201020236 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.37- 7-25 (m, 2H), 7.17 (d, 7= 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J= 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 5H), 0.99-0.86 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +1.0° (c 0.58, CH3OH)。 實例47 N-[(4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基二氫 _2H-吭烯-4-基] N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例31之程序用實例4A取代實例3B且用實例42E取 代實例23B來製備標題化合物。111]^11(300 14112,〇]^[8〇-d6) δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H) + ; [a]23D +28.2。（c 1.0, CH3OH)。 實例48 N-[(4及)-2,2·二乙基·7_ι_3,4_二氫_211_咣烯 _4_基】_N，·異喹 啉-5-基脲 根據實例5之程序用實例46B取代實例1(：來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMS〇 £/6) § 9 28 ⑷ J = 〇 8 Hz， 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 143791.doc -98· 201020236 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, / = 8 j Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = g.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m 1H)，5.01-4.92 (m，1H)，2.20 (dd，J = 13.5, 6·〇 Hz，1H)’ 1.79-1.54 (m，5H)，0.95-0.84 (m，6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +8.8。（c 0.25, CH3OH)。 實例49 Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）_3,4_二氫_2H•咣烯_4_基】_
曱基-1H-吲嗤-4-基）腺 實例49A 2,2-二乙基_7_(三氟甲基）咣烷·4_明 根據實例26Α之程序用ι_[2_羥基_4·(三氟甲基）苯基]乙酮 (如實例33Α中所述製備）取代ι_(5·氟_2_羥苯基）乙酮來製備 標題化合物。MS (ESI) m/z 273 (Μ+Η)+。 實例49Β (及）-2,2·二乙基·7-(三氟甲基）咣烷_4-胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例49Α來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (Μ+Η)+。
實例49C N-[(4i?)-2,2-二乙基_7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]- N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序用實例49B取代實例1D來製備標題化 合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.80 (s, 1H)，8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 14379J.doc -99· 201020236
8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; [a]23D +8.6° (c 0.57, CH3OH)。 實例50 N-【(4i?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】甲 基-1Η-吲咬-4-基）脲 實例50Α 2,2-二乙基-8-氣咬烧-4-嗣 根據實例26Α之程序用1-(3-氟-2-羥苯基）乙酮取代1-(5-氣-2-經苯基）乙明來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
實例SOB (及)-2,2-二乙基-8·氟咣烷-4-胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例50Α來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 224 (Μ+Η)+。
實例50C Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4_基]-N，-(l-曱 基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序用實例50Β取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s，1Η)，8.04 (d, 7= 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, 143791.doc •100- 201020236
j = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83-1.58 (m3 6H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +7.2° (c 0.57, CH3OH)。 實例51 N-【(4J?)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基】· N，-異喹啉-5-基脲 ^ 根據實例5之程序用實例49B取代實例1C來製備標題化
合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.29 (d，/= 0.6 Hz， 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1 1.8, 4.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS ❹ （DCI/NH3) m/z 444 (m+H)+; [a]23D +24.3。〇 0.14, CH3OH)。 實例52 Ν_[(4Λ)·2,2·二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-[(7及Μ-羥基_5,6,7,8_四氫萘小基]脲 根據實例3C之程序用
4H)，6·86 (dt， 序用實例4A取代實例3B且用實例50B取 化合*°1HNMR(300 MHz，DMSO-Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 143791.doc 201020236 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, 7= 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.34 (dd, J= 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [a]23D +22.1。（c 1.0, CH3OH)。 實例53 Ν·【(4及)-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，_[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1·基]脲 根據實例31之程序用實例4A取代實例3B且用實例33B取 代實例23B來製備標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 7.69 (d，·/= 7.9 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.5 0 (d，·/= 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, 7.5 Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.87 (d, J= 4.1
Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J =16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77 (dd, J= 13.0, 11.5 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+; [a]23D +34.8。（c 1.0, CH3OH)。 實例54 1^-[(4/?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-咬烯-4-基】-]>1，-[(7^)-7-羥基-5,6,7,8·四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序用實例4Α取代實例3Β且用實例26Β取 代實例1C來製備標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 143791.doc -102· 201020236 4H)，6.83-6.70 (m，2H)，4.96-4.84 (m，2H)，3.98-3.87 (m， 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 6H), 0.88 (dt, J= 11.9, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [a]23D +26.4° (c 1.0, CH3OH); MS (DCI/NH3) m/z 394(M+H)+; [a]23D +8.8。〇 0.25, CH3OH)。 實例55
N-[(4及)-2,2-二乙基_8_(三氟甲氧基）_3,4_二氫·2Η_咣烯_4-基]-Ν，·（1·甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例55A 甲氧基甲氧基）-2-(三氟甲氧基）苯 使2-(二氟甲乳基）苯紛（12.0 g，67.4 mmol)於二氣甲烧 (45 mL)中之溶液冷卻至5°c，且逐滴添加N，N_二異丙基乙 胺（23.5 mL ’ 135 mmol)及甲氧基甲基氯（7.68 mL，135 mmol)，保持内部溫度。使反應混合物升溫至周圍溫 度’在周圍溫度下攪拌15分鐘，接著用MTBE(250 mL)稀 釋且用 2 N HCl(2x50 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2x30 mL)、水（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部 分’過濾且濃縮以得到標題化合物（13.9 g，62.6 mmol， 93%)，其未經進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+ °
實例55B 2-羥基-3-(三氟甲氧基）苯甲酸 使實例55A( 13.4 g，60.3 mmol)於乙醚（135 mL)中之溶液 143791.doc •103· 201020236 冷卻至-20°C且緩慢添加正丁基鋰（26.5 mL 2.5 Μ己烷溶 液，66.3 mmol)，保持溫度在0°C。使反應混合物升溫至周 圍溫度且攪拌所得黃色漿料15分鐘。使反應物冷卻至-25°C且將C02氣體鼓泡通過反應混合物歷時10分鐘，保持 溫度S-20°C。在1 〇分鐘之後，使反應混合物升溫至周圍溫 度且藉由添加水（220 mL)中止反應。用5 N HCl(pH 2)酸化 混合物且用力攪拌1 5分鐘。藉由過濾收集所得白色固體， 用水洗滌且在真空烘箱中乾燥12小時。 將來自以上反應之乾燥產物溶解於曱醇（65 mL)中且添 加5 N HC1(26 mL)。攪拌反應混合物20分鐘，接著濃縮至 約30 mL之體積。分配各層且用乙醚（25 mL)萃取水性部 分。用2 N NaOH(100 mL)處理經合併之有機部分且在周圍 溫度下用力攪拌15分鐘。接著藉由添加2 N HC1(120 mL) 酸化（pH 2)反應混合物且用二氯曱烷（2x120 mL)萃取。乾 燥（Na2S04)經合併之有機部分，過濾且濃縮以得到呈油狀 之標題化合物（10.3 g，46.4 mmol，77%)。MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+。
實例55C 1-(2 -經基-3-(二氟1曱氧基）苯基）乙嗣 使實例 55B(10.3 g，46.4 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液 冷卻至-10°C且添加曱基鋰（90 mL 1.6 M Et20溶液，144 mmol)，保持溫度S〇°C (緩慢添力口，產生曱烧）。在〇°C下擾 拌90分鐘之後，LCMS分析指示反應完全。使反應物冷卻 至-5°C 且依序用 EtOAc(140 mL)、2 N HC1(100 mL)處理， 143791.doc -104- 201020236 保持溫度S10°C。用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物且加以 分配。用鹽水（30 mL)洗滌有機部分，乾燥（Na2S04)，過濾 且濃縮以得到標題化合物（6.85 g，31.1 mmol，67%)。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+。
實例55D 2,2-二乙基- 8- (三氣甲氧基）11 克烧-4 -嗣 在室溫下攪拌實例55C(3.52 g，16.0 mmol)於曱醇（35 mL)中之溶液且添加3-戍酮（3.39 mL，32.0 mmol)& °比洛咬 (1.45 ml，1 7.6 mmol)。將反應混合物加熱至60°C且擾拌24 小時。添加EtOAc(60 mL)且用水（35 mL)、2 N HCl(2x25 mL)、水（25 mL)、2 N NaOH(2x20 mL)、水（20 mL)及鹽水 (20 mL)洗滌溶液。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮。 藉由矽膠層析法（梯度溶離，0%-25% EtOAc/己烷）純化所 得殘餘物得到呈灰白色固體狀之標題化合物（3.07 g，10.6 mmo卜產率 67%)。MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+NH4)+。
實例55E (U)-8-(三氟曱基）-2,2-二甲基咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 將曱基第三丁基醚（65 mL)、（R)-二苯基（吼咯啶-2-基）甲 醇（279 mg，1.01 mmol)及硼烷-Ν,Ν-二乙基苯胺錯合物 (4.70 mL，26.4 mmol)之溶液加熱至45°C。經60分鐘時間 經由加料漏斗添加實例55D(6.35 g，22.0 mmol)於甲基第 三丁基醚（60 mL)中之溶液。在45°C下再攪拌反應物15分 鐘；LCMS分析顯示反應完全。使反應混合物冷卻至5°C且 用MeOH(100 mL)處理，保持溫度S10°C(H2析出）。使反應 143791.doc -105- 201020236 物升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘。用MTBE(1〇〇 mL)稀釋 反應物且用2 N HCl(2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。乾燥 (Na2S〇4)有機部分，過濾且濃縮且所得殘餘物（6 22 不經 進一步純化即可使用。 向以上所述粗產物（5>2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）咣烷_ 4-醇（6.22 g，21.4 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加 Ν,Ν-二異丙基乙胺（7.79 mL，45.0 mmol)。使所得黃色溶 液冷卻至-40°C且添加固體曱烷磺酸酐（8 59 g，49.3 mmol)。使反應混合物升溫至_3〇°c且攪拌1小時。在〇 下添加呈固體狀之疊氮化四丁基銨（146 g，514 mmol)且 使反應物緩慢升溫至周圍溫度。依序添加Me〇H(l〇〇 mL)、2 N NaOH(30 mL)且擾拌反應物30分鐘。用 MTBE(100 mL)稀釋反應物且用 2 N NaOH(30 mL)、水（30 mL)、2 N HCl(2x30 mL)及水（30 mL)洗滌。乾燥（Na2S04) 有機部分，過濾且濃縮得到油狀之殘餘物（6·8〇 g)，其不 經進一步純化即可使用。 將以上所述粗產物疊氮基-8-三氟曱氧基-2,2-二曱 ® 基咣烷溶解於MeOH(70 mL)中且置放於250 mL不鏽鋼耐壓 瓶中。添加5% Pd-C(650 mg)且在50。(：及30 psi下攬拌反應 . 混合物3小時。冷卻後，經由耐綸（nyl〇n)薄膜過濾反應混 合物且濃縮以得到油性殘餘物（6.10 g)，其未經進一步純 · 化即可使用。 將以上所述粗產物（i?)-2,2-二乙基-8-(三氟曱氧基）咣烷-4-胺（6,10 g，21.1 mmol)溶解於 MeOH(60 mL)中，在周圍 143791.doc -106- 201020236 溫度下快速攪拌且用D-(-)-酒石酸（3.16 g，21.1 mmol)處 理。在15分鐘之後，添加MTBE(60 mL)且在20分鐘之後開 始形成固體。再攪拌反應物20分鐘，接著冷卻至0°C且攪 拌20分鐘。藉由過濾收集所得固體，用MTBE(30 mL)洗滌 且於真空烘箱中乾燥8小時以得到呈白色固體狀之標題化 合物（4.82 g，11.0 mmol，52%，來自實例 52D)。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例55F Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-8_(三氟甲氧基）_3,4_二氫-2H-咣烯-4-基卜N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 向含有乙腈（30 mL)之500 mL圓底燒瓶中依序添加碳酸 Ν,Ν·-二丁二醯基酯（3.06 g，12.0 mmol)、實例 1G(1.76 g， 12.0 mmol)及添加0比唆（0.435 mL，5.38 mmol)。在周圍溫 度下攪拌反應物10分鐘且依序用實例55E(4.38 g，9.97 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液、iV，iV-二異丙基乙胺（4.38 mL，9.97 mmol)處理。攪拌反應物1小時，接著傾入 EtOAc(200 mL)中且用 2 N NaOH(2x50 mL)、鹽水（50 mL)、2 N HCl(2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。乾燥 (Na2S04)溶液，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離， 25-80% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物得到呈灰白色固體狀 之標題化合物（4.32 g，9.34 mmo卜 94%)。NMR (300 MHz, DMSO-i/e) δ 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 143791.doc •107- 201020236
Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H) + ; [a]23D +17.5。（c 0.6, CH3OH)。 實例56 Ν-[(4Λ)·2,2-二乙基-6-氟-3,4_ 二氫-2H-咣烯-4-基卜N，-(3-甲 基異啥淋_5_基）腺 根據實例17之程序用實例35B取代異喹啉-5-胺且用實例 26B取代實例16B來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-Jfi) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz 1H), 7.12 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 5H), 0.96-0.77 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+ ° 實例57 〜[(4及）-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-]^，-異喹 啉-5-基脲 根據實例5之程序用實例50B取代實例1(：來製備標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.28 (s，1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J= 7.9> 5.〇 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.24 143791.doc -108- 201020236 (dd, J= 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.84-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +27.9° (c 0.51, CH3OH)。 實例58 N-【(4J?)-2,2-二乙基-6_ 氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】 吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序使用實例2C且用實例26B取代實例1D 來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 13.01 ❹ (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+; [a]23D +31.6。（c 0.76, CH3OH)。 實例59 Ν_(1·曱基-1H-吲唑-4-基）-N，-【(4及)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-φ 2H-咣烯-4-基】脲
實例59A 8-(三氣曱基）p克燒-4-嗣 •根據實例42D之程序用三聚甲醛取代2-丙酮來製備標題 - 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+NH4)+。
實例59B (及)-8-(三氟甲基）咣烷_4_胺，（及)_2_羥基-2-苯乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D中所述之方法由實例59Α 來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 218 (Μ+Η)+。 143791.doc -109- 201020236
實例59C N-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）-Ν’-[(4Λ)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫· 2Η-咣烯-4-基1脲 根據實例1Η之程序用實例59Β取代實例1D來製備標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 8.61 (s，1Η), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+; [a]23D +82.2。（c 0.55, MeOH)。 實例60 ]^-[(4/?)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4_二氫_215-咬稀_4_基]_1^，_
(1-甲基-1H-吲唑_4_基）腺 實例60A 2,2-二乙基-6,8-二氟咬烧_4-酮 根據實例26A之程序用1-(3,5-二氟經苯基）乙酮取代卜 (5-氟-2-輕笨基）乙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+。 實例60B (i〇-2,2-二乙基-6,8_二氟咣烷_4•胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例6〇A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+。
實例60C 143791.doc •110· 201020236 Ν-[(4Ι〇-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-咣烯_4_基】_N， (1-曱基-1H-吲唑-4_基）脲 根據實例1H之程序用實例60B取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 8·79 (s，1H); 8 05 (d, «/= 0.9 Ηζ，1Η)，7.68 (d，·/= 7.0 Ηζ，1Η)，7.37-7.09 (m， 3H), 6.96 (d, J — 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4 9g (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = l〇.5 Hz, 3H), 2.23 (dd J =13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90-1.49 (m, 5H), 0.90 (dt, 7=109 7.5 Hz, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; [a]23D +14.〇〇 (c 0.58, CH3OH)。 實例61 N- [(4i?)-6 -氣-2,2-二丙基-3,4-二氫-211-口克稀-4-基]甲
基_1£[-吲唑-4-基）脲 實例61A 2,2-二丙基-6-氣咬烧-4-闲 根據實例26A之程序用4-庚酮取代3-戊酮來製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+NH4)+。
實例61B (if)-6-氟-2,2-二丙基p克烧-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例61A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。
實例61C N-[(4及)_6•氟-2,2_二丙基_3,4-二氫 _2H-咬烯·4_基卜Ν，·（ι·曱 基-1Η-吲唑-4-基）脲 143791.doc -111- 201020236 根據實例1H之程序用實例61B取代實例ID來製備標題化 ° 物。H NMR (3〇〇 MHz, DMSO〇 δ 8.74 (s, 1H), 8.04 (d, J ~ 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.81-6.74 (m, 2H), 4.99-4-9〇 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.18 (dd, 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.78-1.26 (m, 9H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+; [a]23D +15.0。（c 0.62, CH3OH)。 實例62 Ν-[(4Ι?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-Ν，·(3-甲 基異啥琳-5-基）腺 根據實例5之程序用實例35Β取代異喹啉-5-胺且用實例 50Β取代實例ic來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO〇 δ 9.18 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 408 (M+H)+。 實例63 N-1H-吲唑-4-基-N’-[(4l?)-8-(三氟甲基）-3,4·二氫-2H-咣烯· 4-基]脲 根據實例2D之程序用實例59Β取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 13.01 (s，1Η)，8_58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), Ί.62 (d, J = 143791.doc • 112· 201020236 7.6 Hz, 1H) 7 <：ς ,, ^ /-55 (d, j= ? 8 Ηζ? 1H)j 7.28-7.16 (m, 1H), 7.13-7.03 (m，2H)， 4.35-4.21 (m，1Ή)， 377 (M+H)+； [α]23〇 5.07-4.91 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 2-32-1.97 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z + 83.3。（c 0.61，MeOH)。 實例64 N異淋-5-基々、1(41{>8_(三氣甲基二氫·2H咬稀_ 4-基】腺
根據實例17之程序用實例59B取代實例16B來製備標題 化口物 ° H NMR_ (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 9.28 (s，1H)， 8.60 (s, 1Η), 8.54 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 0.8 HZ’ 1H)，7.88 (d，J = 6·1 Hz，1H)，7.76 (d，·/ = 8.2 Hz，1H)， 7.68-7.51 (m, 3H), 7.21 (d, j= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10-4.91 (m, iH), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H)，2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H) ; [a]23D +78.9。（c 0.55, 1:1 CH2Cl2-MeOH)。 實例65 #-[(4/?)-6-氟-2,2-雙（氟甲基）_3,4_二氫_2好_咣烯·4_基】_#，_ (3-甲基異啥淋-5-基）腺 實例65Α 6-氟·2,2-雙（氟甲基）咬炫^4-酮 在周圍溫度下授摔1,3 -二氟丙酮（4.90 g，52.1 mmol)， MeOH( 100 mL)及 1-(5-氟-2-經苯基）乙酮（6.69 g，43.4 mmol，Aldrich Chemical)之溶液且添加吡咯啶（4.31 mL， 52.1 mmol)。在60°C下加熱反應物21小時，接著濃縮且藉 143791.doc -113· 201020236 由矽膠層析法（梯度溶離，0-25°/。EtOAc/己烷）純化以得到 呈棕色油狀之標題化合物（6.7〇 g，29.1 mmol ’ 67%)。MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+。
實例65B 〇S)-6-氟·2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 將甲基第三丁基醚（25 mL)、（R)-二苯基（吡咯啶-2-基）曱 醇（685 mg ’ 2.70 mmol)及棚烧-MiV·二乙基苯胺錯合物 (11.5 mL，64.9 mmol)之溶液加熱至45°C。經7〇分鐘經由 加料漏斗添加實例65A( 12.5 g ’ 54.1 mmol)於甲基第三丁 基醚（MTBE，100 mL)中之溶液。在45°C下再攪拌15分鐘 之後，使反應混合物冷卻至l〇°C且用MeOH(63 mL)處理， 保持溫度S15°C(H2析出）。在周圍溫度下攪拌30分鐘之 後，用MTBE(125 mL)稀釋反應混合物且用2 N HCl(2xl25 mL)洗滌β用MTBE(65 mL)反萃取經合併之水層且合併有 機層且用鹽水（65 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾 且濃縮以得到呈灰白色固體狀之標題化合物（13.4 g , > 100%)，其未經進一步純化即可使用。藉由分析性對掌性 HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，5%異丙醇/己烷，23eC， 0.5 mL/min)分析粗產物指示>98%對映異構過量。MS (DCI) m/z 233 (M+H)+。
實例65C (及)-6-氟·2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺 使實例65B(54.1 mmol)於THF(190 mL)中之溶液冷卻至 <5°C。向此溶液中依序添加1，8-二氮二環[5·4·0]十一-7-烯 143791.doc -114- 201020236 (12.1 mL，81.0 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物（15 2 mL，70.3 mmol)，保持溫度$5°C(無放熱）。在$5°c下攪拌 2小時之後，使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌14小 時。用MTBE(250 mL)稀釋反應混合物，用2 N NaOH (2x125 mL)、鹽水（50 mL)、2 N HCl(2xl25 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌。乾燥（NasSO4)有機部分，過濾且濃縮得到呈深 色油狀之（R)-4-疊氮基-6-氟-2,2-雙（氟曱基）吭烷（14.6 g， >100°/。）。將粗產物（R)-4-疊氮基-6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷 於MeOH(300 mL)中之溶液添加至於500 mL不鏽鋼耐壓版 中之5% Pd-C(4.38 g)中。在50。(：及30 psi H2下攪拌混合物 3小時。冷卻後，經由耐綸薄膜過濾反應混合物且濃縮。 所得殘餘物不經進一步純化即可使用。MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。
實例65D (/〇·6-氟-2,2-雙（氟甲基）π克烧-4-胺，D-酒石酸鹽 濃縮實例65C(54.1 mmol)於MeOH中之溶液，用ζ·_ρΓ〇Η 沖洗。用i-PrOH(125 mL)稀釋深色油狀物，加熱至5〇°c且 添加D-(-)_酒石酸（8.12 g，54.1 mmol)。將聚料加熱至 7〇°C ’接著經1小時冷卻至周圍溫度。過濾白色漿料且用l ΡιΌΗ(20 mL)洗滌固體。於真空烘箱中在6〇°C下乾燥白色 固體得到標題化合物（15.7 g，41.2 mmol，76%)。MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。
實例65E 7V-[(4i?)-6-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2/Γ-咬歸-4_基】 143791.doc •115- 201020236 (3-甲基異喹淋-5-基）腺 使3 -甲基異啥琳-5_胺（〇 498 g，3.15 mmol)於二氣甲垸 (10 mL)中之溶液與0比咬（〇 255 mL，3,15 mmol)之漿料冷 卻至<5°C且逐滴添加氯甲酸苯酯（0.395 mL，3.15 mmol)。 攪拌淡黃色漿料1〇分鐘，接著添加二異丙基乙胺（1.83 mL ’ 10.5 mmol)及實例 65D(1.00 g，2.62 mmol)。使溶液 升溫至周圍溫度且攪拌2.5小時。用EtOAc(25 mL)稀釋反 應混合物且用2 N HCl(2xl5 mL)、鹽水（20 mL)、2 N NaOH(2xl5 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部 分’過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離，0-10% MeOH/CH2Cl2，接著50-100% EtOAc/己烷）純化所得殘餘 物得到呈灰白色固體狀之標題化合物（758 mg，1.82 mmo卜 70%)。4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.19 (s， 1Η), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H)，5.1-5.0 (m, 1H)，4.8-4.5 (m，4H)，2.66 (s，3H), 2.35 (dd, 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23〇 +8.1° (c 0.57, CH3OH)。 實例66 尽(3-甲基異喹啉-5-基）-iV*-【(4J?)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-
2孖-咣烯-4-基】脲 實例66A 1-(丙-2-炔基氧基）-2_(三氟甲氧基）苯 143791.doc -116- 201020236 向2-三氟甲氧基苯酚（1〇〇 g，56.1 mmol)於乙腈（120 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（9 3 1 g，67.4 mmol)及溴丙炔 (於甲苯中 80%，10.0 g，7.70 mL，67.4 mmol)。在周圍溫 度下攪拌反應物七天，接著用水（150 mL)稀釋且用乙醚 (300 mL)萃取。分離有機層且濃縮以獲得標題化合物
(13.05 g) ’其不經進一步純化即用於下一步驟。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30-7.23 (m, 2 Η), 7.19-7.13 (m, 1 Η), 7.04-6.95 (m, 1 Η), 4.77 (d, J=2A Hz, 2 H), 2.53 (t, «/=2.4 Hz，1 H)。
實例66B 1-(3-氯丙-2-炔基氧基）-2-(三氟甲氧基）苯 向實例66 A之產物（13.0 g，56.1 mmol)於丙酮（2〇〇 mL)中 之溶液中添加N-氣代丁二醯亞胺（8.99 g，67.3 mm〇i)及乙 酸銀（0.936 g，5.61 mmol)。在回流下加熱反應物16小時， 冷卻至周圍溫度且減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於乙謎與 水之混合物中，且過濾以移除銀鹽。用乙醚（3〇〇 mL)萃取 濾液。用飽和碳酸氫鈉（75 mL)洗滌經合併之有機層且漠 縮以得到標題化合物（12.85 g)’其不經進一步純化即用於 下一步驟。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.30-7.24 (m，2 Η)，7.15-7.09 (m，1 Η)，7.01 (td，《/=7.8，1.4 Hz, 1 Η), 4 77 (s，2 H); MS (DCI) m/z 268 (M+NH4)+。
實例66C 8-(三氟甲氧基）咣烷酮 在回流下加熱實例66B之產物（12·8 g，51.2 mm〇1)於乙 143791.doc -117- 201020236 二醇（2〇〇mL)中之溶液6小時，冷卻至周圍溫度，在周圍 溫度下攪掉16小時’接著再在回流下加熱〗小時。冷卻之 後，將反應混合物傾人水（⑽mL)中且用乙_(請社）萃 取。分配混合物且濃縮有機部分。藉由謂層析法（梯度 溶離’ 0%-20% Et0Ae/己燒）純化所得殘餘物以獲得標題化 合物（3.62 g’對於三個步驟為28%)。1η (3〇〇顧2, CDC13) δ 7.86 (dd, 7=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, 7=7.8 Hz, 1 H)’ 7.05-6.98 (m，1 H)，4.66-4.60 (m，2 H)，2.90-2.84 (m 2 H)。 ，
實例66D (S)-8-(三氟甲氧基）咣烷_4_醇 根據實例1B之程序用實例66C取代實例1A來製備標題化 合物。iH NMR (30G MHz，DMSO〇 δ 7·42_7.12 (m，2H)， 6·98-6.89 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H)，4-35-4·19 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H); MS (DCI) m/z 217 (M-H20)+。
實例66E (Λ)-8-(三氟甲氧基）咣烷_4_胺 相^據實例1C之程序用實例66D取代實例1Β來製備標題化 口物。H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-c/6) δ 7.41 (d，*/ = 7.4 Hz, 1H)> 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.39-4.15 (m’ 2H)’ 3·92 (t，J = 5.5 Hz，1H)，2.10-1.87 (m，3H)，1.83-1 6 7 y • (m，1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。
實例66F 143791.d〇c 201020236 (i?)-8-(三氟甲氧基）咣烷_4_胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例66E取代實例65C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO46) δ 7.46 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 1H), 4.50-4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。
實例66G iV-(3·甲基異喹啉-5-基）-ΑΓ·-[(4及)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氳- 2好-咣稀-4-基】脲 於冰浴中冷卻3-甲基異喹啉-5-胺（0.263 g，1.66 mmol) 及吡咬（0.134 mL，1_66 mmol)於二氣甲院（6 mL)中之懸浮 液。緩慢添加氯甲酸苯酯（0.260 g，0.209 mL，1.66 mmol) 於二氣曱烷（1 mL)中之溶液，且使反應混合物攪拌1〇分 鐘，然後添加二異丙基乙胺（0.715 g，0.966 mL，5.53 mmol)。添加實例 66F(0.530 g，1.38 mmol)，且在 ot 下授 拌反應混合物1小時且接著在周圍溫度下攪拌16小時。用 二氣甲烷（10 mL)稀釋反應混合物，添加1 n氫氧化納水溶 液（5 mL)且過濾沈澱。用1 N NaOH(5 mL)處理渡液且藉由 過濾收集更多沈澱。合併固體，用水濕磨，藉由過據收集 且乾燥以得到標題化合物（298 mg，52%)。NMR (3〇〇 MHz, DMSO-J6) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (dj J = 7.0 Hz, 1H)，7.74-7.66 (m，2H), 7.57-7.48 (m, 1H)，7·38 (d J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7 7 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.49.4 38 143791.doc -119- 201020236 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H); MS (DCI) m/z 418 (M+H)+; [a]23D +49.6。（c 0.50, 1:1 MeOH-CH2Cl2)。 實例67 iV-[(4/{)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-之丑-'»克稀-4·基]_τν，_(ι·甲 基-1孖-吲唑-4-基）脲 實例67Α 2,2 - 一丙基-8-氣说烧-4-嗣 根據實例26Α之程序用1 -(3 -氣-2-經苯基）乙_取代1 _(5_ 氟-2-羥苯基）乙酮且用4-庚酮取代3-戊酮來製備標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (Μ+ΝΗ4)+。 實例67Β 氟-2,2-二丙基咣烷-4-胺 根據實例1Β及實例1 c中所述之方法由實例67 Α來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。
實例67C iV-[(4 及)-8-氟-2,2-二丙基·3,4_ 二氫 _2 丑-咣烯 _4_ 基】甲 基-1丑吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序用實例67Β取代實例id來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.75 (s，1Η), 8.03 (d> J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d} J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J =： 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.87 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, !Η), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)’ 2·21 (dd，/ = U.5，6.0 Hz, 1H)，1.80 (dd, = 13,5, 143791.doc 201020236 11-0 Hz, 1H), 1.73-1.28 (m, 8H), 1.02-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+。 實例68 ΑΜ(4Λ)-8·氟·2,2-二丙基-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基]-7V，-(3-甲 基異喹啉-5-基）脲 :根據實例5之程序用實例35B取代異喹啉-5-胺且用實例 6川取代實例1C來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO-c?6) δ 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 參 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.25 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+ ° 實例69 iV-[(4及)-7-氣_2,2-二乙基_3,4_二氫 _2丑-咣烯 _4_基】·#，_(3_甲 ❹ 基異啥琳-5-基）腺
實例69 A 7-氣二甲基咣烷_4_酮 根據實例26A之程序用“（私氣。—羥苯基）乙酮取代^(5- .氟_2_羥苯基）乙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 256 (M+NH4)+。
實例69B (Λ)-7-氣_2,2_二甲基咣烷_4_胺 根據實例1Β及1C之程序用實例69Α取代實例^來製備標 143791.doc -121- 201020236 題化合物。
實例69C (10-7-氣-2,2-二甲基咬烧_4_胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例69B取代實例65C來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+。
實例69D _/\^-[(41?)-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氫-2丑->1克稀-4-基]-7\^-(3-甲 基異啥琳-5-基）脈 根據實例65E之程序用實例69C取代實例65D來製備標題 ® 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.97-0.84 (m, 6H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+。 ❹ 實例70 iVdf吲唑-4_基_#，_[(4及)-8_(三氟甲氧基）_3,4_二氫_2好_咬 烯-4-基】脲 根據實例2D之程序用實例66F取代實例1D來製備標題化 合物。NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 13.01 (s, 1H) 8 59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, 7= 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8，0.7 Hz，1H)，7.33-7.16 (m，2H)，7.08 (d，= 8 3 Hz 14379l.doc -122- 201020236 1Η), 7.00 (app t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (app q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 1H), 4.25 (ddd, J = Π.4, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 2.25-1.97 (m, 2H); MS (DCI) m/z 393 (M+H)+; [a]23D +65.0° (c 0.54, 1:1 MeOH- CH2C12)。 實例71 \-[(4及)-2,2-二乙基_7-氟_3,4_二氫_2好_咣烯_4_基】_#，_ [(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 向碳酸二（N-丁二醯亞胺基）酯（8〇7 mg，3 15 mm〇1)於乙 腈（10 mL)中之懸浮液中添加溶解於乙腈（丨〇 mL)中之實例 3B(490 mg，3.00 mmol)之溶液及吡啶（0 254 mL，3.15 mmol)。授拌反應物30分鐘，接著添力σ實例46B(070 mg ’ 3.00 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之溶液及n，N-二異丙基乙胺 (1.572 mL，9.00 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物隔夜接 著用EtOAc(300 mL)稀釋。用1 ·5 N氫氧化鈉（2〇〇 mL)、水 (200 mL)及鹽水（200 mL)洗務有機部分，乾燥（Na2s〇4)， 過濾且濃縮。藉由碎穋層析法（梯度溶離：50-100% EtOAc/己烧）純化殘餘物得到呈米色粉末狀之標題化合物 (1·05 g，2.54 mmol ’ 產率 85%)。〖H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H)，6.78-6.69 (m，2H)，6.60 (dd，/ = ι〇·6，2 6 HZ，1H)， 4.95-4.83 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd，/= 16.6, 7.7 Hz, 1H)，2.14 (dd，/= 13.5, 6.1 Hz, 143791.doc • 123- 201020236 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.74-1.47 (m, 6H), 0.89 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [a]23D +20.7° (c 1.0, CH3OH)。 實例72 iV-[(4i〇-6-氟-2,2_二丙基-3,4-二氫-2 丑-咣烯-4-基】-iV，-[(7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序用實例4A取代實例3B且用實例61B取 代實例1D來製備標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-de) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J= 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, 7= 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.74-1-46 (m, 5H), 1.44-1.22 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 441 (M+H)+ ° 實例73 ^【(4及)-2,2_二乙基-6-氟-3,4-二氫-2丑·咣烯-4-基】W-[(7S)-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例71之程序用實例26B取代實例46B來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.71 (d, ·/ = 8.0 Hz’ 1H)，7.59 (s，1H)，7.08-6.93 (m，4H)，6.82-6.70 (m， 2H), 4.96-4.82 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.3 7 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, ih), 1.74-1.46 (m, 6H), 0.88 (dt, J = 12.3’ 7.4 Hz，6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [a]23D +30.9。 143791.doc 201020236 (c 1.0, CH3OH)。 實例74 iV-[(4i?)-2,2-二乙基-7_ 氟-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基】-ΛΤ-[(7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基1脲 根據實例7 1之程序用實例4Α取代實例3Β來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-of6) δ 7.70 (d, ·/ = 7.4, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.75-1.48 (m, 6H), 0.89 (dt, J= 10.1, 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [oi]23d +14.5。（c 1.0, CH3OH)。 實例75 ^-【(41?)-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氮-2丑-'!*克稀-4-基】-7\^’-[(7及)-7-經基-5,6,7,8-四氮蔡-1-基]腺 根據實例14之程序用實例69C取代實例12B來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 7.70 (d，·/ = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.83 (d, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96-4.84 (m, 2H), 4.13-3.88 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 39.5, 5.8 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.73-1.49 (ni, 6H), 0.95-0.83 (m, 143791.doc •125- 201020236 6H); MS (DCI) m/z 429 (M+H)+。 實例76 TV-[(4Λ)-7·氣-2,2-二乙基·3,4-二氮-IJET·'1 克稀 _4-基】 [(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例14之程序用實例3B取代實例4A且用實例69C取 代實例12B來製備標題化合物^〗H NMR (300 MHz，DMSO- ， d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96-4.84 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 〇 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.00-0.83 (m, 6H); MS (DCI) m/z 429 (M+H)+。 實例77 二乙基_8-(三氟甲基）_3,4_二氫_2好·咣烯_4基】_
W-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例77A 2,2-一乙基-8-(三氟甲基）π克烧-4-_ ❹ 根據實例42D之程序用3_戊酮取代2_丙酮來製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+。
實例77B ($)-2,2-一乙基-8-(三氟甲基克烧-4-醇 根據實例65B之程序用實例77A取代實例65a來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+NH4)+。 143791.doc -126- 201020236
實例77C 二己基-8-(三氟甲基）咣烷_4_胺 根據實例65C之程序用實例77B取代實例65B來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+。
實例77D iV-[(4/〇-2,2-二乙基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2好-咣烯-4-基卜 〇 甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序用實例77C取代實例1D來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.79 (s，1H)，8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, 8.4 Hz, 1H), 5.14-4.93 (m, 1H), 4.01 (s,
3H)，2.23 (dd，J = 13.5，6.1 Hz, 1H)，1.84 (dd，= 13.4, 1-2 Hz, 1H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; [a]23D +24.0。（c 0.55, CH3OH)。 實例78 #-[(<及)-7-氣_2,2-二乙基_3,4_二氫 _2好_咣烯_4_基】_#，_(1_甲 基唾_4·基）脲 根據實例55F之程序用實例69C取代實例55E來製備標題 化 口 物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSCW6) δ 8.75 (s, 1H)， 4 (本 J ~ 0.9 Ηζ，^)，7.70 (d，·/ = 7.5 Ηζ，1Η)，7.34-7.25 143791.doc -127· 201020236 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8 3 2 2 Hz 1H)，6.85 (d, = 2.1 Hz，1H)，6.73 (d，= 8 3 Hz，m)， 5.00-4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.19 (dd, 13 5 5 1 Hz 1H), 1.78-1.53 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 6H); Ms (DCI/NH3j m/z 413 (M+H)+; [a]23D +2.0。（c 0.64, CH3〇H)。 實例79 iv-(i·甲基-11/-吲唑-4-基hvwhio-s-(三氟甲氧基）3 4_二 氫-2好-咣烯-4_基]脲 根據實例55F之程序用實例66F取代實例55E來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.61 (s，1H)， 7.99 (d，·/= 0.9 Hz, 1H)，7.70 (d，7·3 Hz，1H)，7 37 ㈣ J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4
Hz，1H), 7.05-6.85 (m，2H)，4.98 (dd，= 12·7, 5.5 Hz，1H)
4.42 (ddd, J = 9.7, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = \\a, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+; [a]23D +67.1。（c 0.56，1:1 CH3OH-CH2Cl2)。 實例80 iV-[(iR)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4_二氫_2丑_P克稀_4_ 基]_ΛΓ’_(3_曱基異喹啉_5_基）脲 根據實例65Ε之程序用實例39Β取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6)咕 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-^e) δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 143791.doc -128- 201020236
Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, = 8.0，0.8 Hz, 1H), 6.76 (br s，1H)，5.00-4.99 (m，1H)，2.65 (s，3H)，2.23 (dd，J= 12.9, 5.7 Hz，1H)，1.79 (dd, J= 12.9, 10.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+; [a]23D +7 8。卜 〇 5, CH3〇h)。 實例81 AK3-氣異喧啉_5_基）_〜，-[(4及)-2,2-二乙基-8_氟-3,4-二氫_
2好-咣烯-4-基】脲 實例81A 3-氣異喹琳 將 1，3-二氯異喹淋（5 ·〇〇 g，25.2 mmol)、紅碟（1.72 g， 55.5 mmol)及氫峨酸（1〇 5 mL，58.1 mmol)於乙酸（25 mL) 中之混合物加熱至回流歷時24小時。冷卻反應混合物且傾 入冰中，且藉由添加10 N氫氧化鈉水溶液使所得溶液達到 pH 7。用二氣甲烷（2><5〇 mL)萃取溶液，且濃縮有機層。 藉由石夕膠層析（用1 〇% EtOAc/己烧溶離）純化殘餘物以得到 1.01 g(24%)標題化合物。⑽（DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+。
實例81B 3-氣-5-硝基異喹啉 在0 C下向實例81 Α( 1.00 g ’ 6.11 mmol)於濃硫酸（24 mL) 中之’谷液中添加硝酸奸（0.655 g ’ 6.48 mmol)於濃硫酸 (6.48 mL)中之溶液。在〇〇c下攪拌反應物2小時，接著使得 升温至周圍溫度且再攪拌丨6小時。將反應混合物傾入冰 中。藉由過濾收集所形成之沈澱且乾燥以得到丨29 143791.doc -129- 201020236 g(100%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例81C 3-氣異喹啉-5-胺 將實例8 1B( 10 mg，0.048 mmol)於四氫吱味（2 mL)中之 溶液添加至水潤濕Ra-Ni(30.0 mg，0.511 mmol)且暴露於 30 psi之氫氣中。將反應物加熱至40°C歷時15分鐘。過渡 之後，濃縮溶液產生0.84 g(76%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+。
實例81D iV-(3-氣異喹啉-5-基）-；^-[(4及)_2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫- 2好-咣烯-4-基]脲 根據實例5之程序用實例81C取代異喹啉-5-胺且用實例 50B取代實例1C來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz， DMSO-Je) δ 9.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H)，7.13 (dd，·/ = 20.2, 9.6 Hz，2H)，6.91 (ddd, = 13.0, 12.3, 6.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, 16.2, 8.8 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.87-1.52 (m, 5H), 1.03-0.78 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+; [a]23〇 +14.8° (c 0.53, CH3OH)。 實例82 ΛΓ-【(41?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基W-異喹 - 8-基腺 根據實例65E之程序用8-胺基異喹啉取代3_甲基異啥淋- 143791.doc .130- 201020236 5-胺且用實例46B取代實例65D來製備標題化合物。lj^ NMR (300 MHz, DMSO-£/6) δ 9.51 (s, 1Η), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz，1H)，7.37 (t，《/= 6.8 Hz，1H)，6.98 (d，/= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.5 Hz，3H); MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+; [<x]23d +11.0。 0.54, CH3OH) ° 實例83 7ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2/Γ-咣烯-4-基]-ΛΓ，-異喹 啉-8-基脲 根據實例65Ε之程序用8-胺基異喹啉取代3-甲基異喹啉_ 5-胺且用實例50Β取代實例65D來製備標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.51 (s，1Η)，9.00 (s，1Η)， 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.94 (t5 J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +24.0。（c 0.53, MeOH)。 實例84 143791.doc -131· 201020236 iV-[(4i?)-7-氣-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4_基】-W’-
(3-甲基異喹啉-5-基）脲 實例84A 7-氣-2,2-雙（氟曱基）咣烷-4-酮 根據實例65A之程序用1-(4•氣-2-羥笨基）乙酮（AMRI)取 代1-(5-氟-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
實例84B 〇S)-7-氣-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 ® 根據實例65B之程序用實例84A取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+。
實例84C 氣-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例84B取代實例65B來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
實例84D (i〇-7-氣-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 ® 根據實例65D之程序用實例84C取代實例65C來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
實例84E iV-[(4J?)-7 -氱-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2好-咬稀 _4_基】_;y，_ * (3_甲基異喹啉·5·基）脲 根據實例65Ε之程序用實例84D取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1Η)， 143791.doc •132· 201020236
8.69-8.66 (br s, 1H), 8.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.72-4.74 (m, 2H), 4.56-4.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.96-2.07 (m，1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [a]23〇 +1.3° (c 0.55, CH3OH)。 實例85 iV-[(4及)-8-氟-2,2·雙（氟甲基）-3,4-二氫-2/Γ-咣烯-4-基卜#，-
(3-甲基異喹啉-5-基）脲 實例85A 8-氟-2,2_雙（氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例65A之程序用1-(3-氟-2-羥苯基）乙酮取代1-(5-氟-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+NH4)+。
實例85B 〇S)-8-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例85A取代實例65 A來製備標題 化合物。MS (DCI) m/z 233 (M+H)+。
實例85C (Λ)-8-氟-2,2-雙（氟甲基）咬炫-4-胺 根據實例65C之程序用實例85Β取代實例65Β來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (Μ+Η)+。
實例85D 143791.doc •133- 201020236 (及)-8-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_胺，D_酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例85C取代實例65C來製備標題 化合物。]VIS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
實例85E 氟-2,2-雙（氟甲基）_3,4_二氫-2丑-咣烯-4·基 1-7V，-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65Ε之程序用實例85d取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 9.19 (s，1Η)， 8.68 (s, 1Η), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.09-6.88 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23〇 +3.2° (c 0.65, CH3OH)。 實例86 ΛΓ-[(4Λ)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2 丑-咣烯-4-基]-7V，-(1-甲
基異0^琳-5-基）腺 實例86A 1-甲基異喹啉-5-胺 將1-曱基-5-硝基異喹啉（根據Rathelot，P.等人，·/. MeA (：；;謂.1995，30，503-508 製備）（2.19 g，11.64 mmol) 溶解於於250 mL不鏽鋼耐壓瓶中之甲醇（20 mL)及四氫呋 味（2〇1111^)中，向其中添加5%?(1-€(0.438 §，4.12 111111〇1)。 在30 psi氫氣下在周圍溫度下授摔反應混合物2小時。經由 143791.doc • 134- 201020236 耐綸薄膜過濾混合物且真空蒸發揮發物。用1:1己烷_ CH2C12(50 mL)濕磨所得淺灰固體且收集呈灰白色固體狀 之標題化合物（1.62 g，10.24 mmo卜 88%)。MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)+。
實例86B #•[(4及)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫 _2丑-咣烯-4-基]-7V，-(1-甲 基異喹淋-5-基）脲
❹ 根據實例65E之程序用實例86A取代3_甲基異喹啉_5_胺 且用實例26B取代實例65D來製備標題化合物。iH nmr (300 MHz, DMSO-^) δ 8.68 (s, 1Η), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.7j 〇 9 Hz> ? g6 j = ? 9 Uz 1H)，7 80 (d，J = 5 9 Hz，1H)，7.61 (t, = 7·8 Hz 1H)，7.12 (dd, J= 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8-8, 5.0 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (dd, J 9-3, 5.4 Hz, 1H), 1.76-1.50 (m, 5H), 0.92 (t, J= 7.9 Hz, 3H)’ 〇_87 (t，J = 7.9 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H) ; [<x]23d +40.0。（c 〇. 5〇, CH3OH)。 實例87 ~(4外2’2·雙（氟甲基）-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2及-咣 稀·4-基卜甲基異喹啉-5-基）脲 實例87Α 2,2_雙（氟甲基）-8·(三氟甲氧基）咣烷-4-酮 根據實例65Α之程序用實例55C取代卜(5-氟-2-羥苯基）乙 嗣來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 314 (Μ+ΝΗ4)+。 143791.doc -135- 201020236
實例87B 〇S)-2,2-雙（氟甲基）-8-(三氟甲氧基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例87A取代實例65 A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
實例87C (及)-2,2-雙（敗甲基）-8-(三氟甲氧基）ρ克燒-4-胺 根據實例65C之程序用實例87B取代實例65B來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例87D CR)-2,2-雙（氣甲基）_8_(三氟甲氧基）咬炫_4_胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例87C取代實例65C來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例87E 7V-[(4及)_2,2-雙（氟甲基(三氟曱氧基）_3,4_二氫_2孖_咣 K基]_λγ，_(3_曱基異喹啉_5_基）腺 根據實例ό5Ε之程序用實例87D取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-A) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.46-7.26 (m, 2H), 7.06 (ddd, J = 20.1, i2.2, 5.3 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1H), 4.83-4.68 (m, 2H), 4.68-4.51 (m? 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 13.9, 5.9
Hz, 1H)，2.18-1.93 (m，iH); MS (DCI/丽3)滅 482 (M+H)+; [α]2、+8.9。(c ο.”, CH3〇h) e 實例88 143791.doc 201020236 Μ【(4Λ)-2’2-雙（氟甲基）_8_(三氟甲氧基）_3,4•二氮_2丑咣 缔_4_基】-象（1_甲基-1HH4-基）脲 根據實例55F之程序用實例87D取代實例55E來製備標題 化 口物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 8.78 (s，1H), 8.05 (d，/ - 0.9 Hz，1H)，7·68 (d, ·/ = 7.5 Hz, 1H)，7.38 (d，= 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7 〇7 (t，7 9 Hz，1H), 6.86 (d，·/= 8.1 Hz，1H)，5.15-5.06 φ (m，1H)，4.84-4.73 (m，2H)，4.65-4.57 (m, 1H)，4.61 (d，= 4 9 HZ，1H)，4 01 (s，3H)，2.39 (dd，《/= 13.8, 6.0 Hz, 1H)， 2·12-1·90 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+; [a]23D + 5-8° (c 0.65, CH3OH) 〇 實例89 #-[(4及)-7-氟_2,2-雙（氟甲基）_3,4_二氳_2丑咣烯_4_基卜#，· [(7及)-7·羥基-5,6,7,8·四氫萘·1_基】脲 實例89Α Q 氟_2,2_雙（氟曱基）咬烧-4-明 根據實例65Α之程序用ι_(4-氟-2-羥苯基）乙酮取代卜^一 氣-2-經苯基）乙明來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+ 〇
實例89B 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例65Β之程序用實例89Α取代實例65Α來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 233 (Μ+Η)+。
實例89C 143791.doc -137- 201020236 (及Μ-氣-2,2-雙（氟甲基）咬烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例89B取代實例65B來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
實例89D (及）-8-1-2,2-雙（I曱基）咬烷-4-胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例89C取代實例65C來製備標題 ： 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
實例89E 氟 _2,2-雙（氣甲基）·3,4_二氫 _2丑-咣烯·4_基]❿ [(7及)-7-羥基·5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 根據實例3 1之程序用實例4Α取代實例3Β且用實例89D取 代實例23Β來製備標題化合物 oWNMRPOOMHz’DMSO-δ 7.69 (d，8.0 Hz，1H)，7.59 (s, 1H)，7.37-7.28 (m， 1H)，7 〇6'6.95 (m, 2H), 6.84 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6 79~6·7〇 (m，2H)，5.01-4.89 (m，1H)，4.86 (d，3.4 Hz, 1H)，4.78-4.65 (m，2H)，4.63-4.50 (m，2H)，3.99-3.87 (m, ❿ 1H)，2,9〇-2.64 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H)，ll67-l-52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+; [a]23〇 + 12 l° Q U，CH3〇H)。 . 實例90 ^•(3-胺基異喹啉-5-基）-ΛΓ，_[(4Ι?)-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）- 3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]脲 實例90Α Ν-(異喹啉-3-基）乙醯胺 143791.doc -138- 201020236 在周圍溫度下將乙酸酐（5.92 mL，62.6 mmol)添加至異 喹啉-3-胺（3.01 g，20.9 mmol)及三乙胺（3 18 mL，23 〇 mmol)於CH2C12(80 mL)中之懸浮液。授拌混合物3 5小 時’接著真空蒸發揮發物。用甲苯追蹤殘餘物且真空濃縮 物（3 X 25 mL)以得到呈黃色固體狀之標題化合物（3 89 g)°發現亦含有少量乙酸之此物質不經進一步純化即可使 用。H NMR (300 MHz，DMSO-c?6) δ 10.58 (s，1H), 9.13 (s ΟΙΗ), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, /= 8.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.9, 6.9，1_0 Hz, 1H)，2,13 (s，3H)。
實例90B #-(5-硝基異啥琳-3_基）乙睡胺 使N-(異喹啉-3-基）乙醯胺（3.89 g，20.9 mmol)於濃 H2S〇4(40 mL)中之溶液冷卻至〇°C且經1〇分鐘逐份緩慢添 加固體硝酸鉀（2.53 g，25.1 mmol)。在〇°c下攪拌1小時之 0 後’將反應混合物傾倒於冰（5〇 g)上且用濃NH4OH溶液中 和。藉由真空過濾收集所得黃色固體，用水洗滌且於真空 供箱中在周圍溫度下乾燥48小時。用1:1 CH3OH-CH2Cl2濕 . 磨此物質，藉由過濾收集，用cn2a2洗滌且真空乾燥。此 * 提供4·14 g呈黃色固體狀之標題化合物，純度為約60%。 MS (ESI+) m/z 232 (M+H)+ 〇
實例90C 1-(5-胺基異喹啉_3_基）乙醯胺 在周圍溫度下在60 psi氫氣下用10〇/〇 Pd/C(240 mg)於甲 143791.doc •139· 201020236 醇（200 mL)中之溶液氫化實例90B(2.40 g，10.4 mmol)4小 時。藉由經由矽膠過濾移除催化劑且蒸發溶劑。藉由矽膠 層析（用5% MeOH/CH2Cl2溶離）純化粗產物得到橙色固體。 用Et20濕磨此物質，且藉由真空過濾收集固體且於真空烘 箱中在50°C下乾燥1小時以得到呈淺棕色固體狀之標題化 合物（1.59 g 5 7.90 mmol，44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 10.42 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.13 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H).。
實例90D (i?)-iV-(5-(3-(2,2-二曱基-7-(三氟曱基）咣烷-4-基）脲基）異喹 啉-3-基）乙醯胺 在〇°C下將氣甲酸苯酯（0.170 mL，1.33 mmol)逐滴添加 至實例 90C(268 mg，1.33 mmol)及 D比咬（0.110 mL，1.33 mmol)於CH2C12(5 mL)中之混合物中。10分鐘之後，用 THF(5 mL)稀釋稠混合物，且接著均以整份依序添加二異 丙基乙胺（0.770 mL，4.44 mmol)、呈固體狀之實例 33B(441 mg，1.11 mmol)。移除冷卻水浴且攪拌反應物2 小時，且接著添加1:1 CH2C12-THF(5 mL)且繼續攪拌27小 時。用CH2C12(50 mL)稀釋混合物且用2 N NaOH水溶液洗 滌得到難處理之乳液。真空濃縮混合物，且將殘餘物溶解 於EtOAc(125 mL)中且與水相分離。用2 N NaOH水溶液（20 mL)及鹽水（25 mL)洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且真 空濃縮。將粗產物懸浮於EtOAc(15 mL)中，且接著用1:1 143791.doc •140- 201020236
Et2〇-己烷濕磨。藉由真空過濾收集所得固體，用u扮2〇_ 己烧洗;條且於真空供相中在5〇C下乾燥30分鐘以得到呈白 色固艘狀之標題化合物（515 mg，1.09 mmol，產率98%)。 MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
實例90E iV-(3_胺基異喹啉基）-iV，-[(4/?)-2,2·二甲基_7_(三i甲基卜 3,4-二氫_2H-咣烯-4-基】脲 將實例 90D(505 mg’ 1.07 mmol)及 NaOH(428 mg，10.7 mmol)於MeOH(10 mL)及Η20(3·5 mL)中之混合物加熱至 85°C。24小時之後，使反應混合物冷卻至周圍溫度。藉由 真空過濾收集沈澱，依序用最少MeOH及水洗滌，且於真 空烘箱中在50°C下乾燥4小時以得到呈黃色固體狀之標題 化合物（238 mg，0.553 mmol，產率 52%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.14-5.00 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, 7 = 13.1, 11.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+; [a]23D +35.70 (c 0.61，CH3OH)。 實例91 ΛΓ-[(41〇-8-氣-2,2-雙（氟甲基）_3,4-二氫咣烯-4-基】-N，_
(3-甲基異喹啉-5-基）脲 實例91A 143791.doc 141 - 201020236 8-氣-2,2-雙（氟曱基）咣烷-4-酮 根據實例65 A之程序用1-(3-氯-2-羥苯基）乙酮取代1-(5-氟-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
實例91B (5)-8-氯-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例91A取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+。
實例91C (Λ)-8-氣-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4_胺 根據實例65C之程序用實例91B取代實例65B來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
實例91D (i〇-8-氣-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例91C取代實例65C來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
實例91E 7ν-【（4β)-8-氣-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2仏咣烯-4-基】-N’- (3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例91D取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.20 (s，1Η)’ 8.69 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 4H), 2.66 (s, 143791.doc -142- 201020236 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 13.6, 10.7, 2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [a]23D + 14.0° (c 0.70, CH3OH) 〇 實例92 ΛΓ·[(4Ι?)-2,2-雙甲基）-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2好-咣 烯-4-基]-ΛΓ’_(ι·甲基·1H_吲唑-扣基）脲
實例92A 1-(2-羥基-4-(三氟甲氧基）苯基）乙酮 使1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯基）乙酮（17.8 g，76.0 mmol)於CH2C12(178 mL)中之溶液冷卻至-25°C且逐滴添加 二氣化领（91.0 mL 1.0 M CH2CI2溶液，91 mmol)，保持内 部温度918°C。添加之後，藉由LCMS分析指示反應完 全。將反應混合物傾入冰（75 g)中且加以分配。用水（5〇 mL)洗滌有機層’乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到16.2 g (73.6 mmol，產率97%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+。
實例92B 2,2-雙（氟甲基）-7-(三氟甲氧基）咣烷-4-酮 根據實例65A之程序用實例92A取代1-(5-氟-2-羥苯基）乙 酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+。
實例92C 〇S)-2,2-雙（氟甲基）-7-(三氟甲氧基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例92B取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。 143791.doc -143- 201020236
實例92D (及卜2,2·雙（氟甲基）-7-(三氟甲氧基）咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例92C取代實例65B來製備標題 化 〇 物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例92E (i?) 2,2-雙（襄曱基）_7_(三氟甲氧基）咬烧·4·胺，D酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例92D取代實例65c來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例92F #-[(4及)-2,2-雙（氟甲基）_7_(三氟甲氧基）_3,4_二氫_2丑_咣 烯-4-基]-iV’_(i·甲基_1H吲唑_4_基）脲
根據實例55F之程序用實例92E取代實例55E來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.76 (s，1H)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-5.11 (m, 1H), 4.81-4.57 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+; [a]23D +2.9° (c 0.56, CH3OH)。 實例93 7V-【(4i?)-2,2-雙（氟甲基）-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2好-咣烯-4- 基】-iV’-異喹啉-8-基脲 143791.doc • 144- 201020236
實例93A 2,2-雙（氟曱基）-7-(三氟曱基）咣烷-4-酮 根據實例33A之程序用1，3-二氟丙酮取代丙酮來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+NH4)+。
實例93B 〇S)-2,2-雙（氟曱基）-7-(三氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例93 A取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+。
實例93C 〇R)-2,2雙（氟甲基）-7·(三氟甲基）咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例93Β取代實例65Β來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (Μ+Η)+。
實例93D (i?)-2,2-雙（氟甲基）-7-(三氟曱基）咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例93C取代實例65C來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
實例93E iV-[(4/〇-2,2-雙（氟曱基）-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2JT-咣烯-4- 基】·ΛΠ_異喹啉_8_基脲 根據實例65Ε之程序用8-胺基異喹啉取代3-甲基異喹啉-5-胺且用實例93D取代實例65D來製備標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 9.52 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 143791.doc -145 - 201020236 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 2.41 (dd, 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+; [a]23D +21.9。（c 0.79， CH3OH)。 實例94 iV-[(4及)-2,2-二甲基_8·(三氟曱氧基）_3,4_二氫_2丑咣烯_4_ 基甲基異喹啉_5_基）脲 實例94A © 2,2-二甲基·8_(三氟甲氧基）咣烷-4-酮 根據實例1Α之程序用實例55C取代羥苯基）乙 酮且使用丙-2-酮來製備標題化合物。ms (DCI/Nh3) m/z 278 (M+NH4)+。
實例94B (S)-2,2-二甲基_8_(三氟甲氧基）咣烷_4醇 根據實例65B之程序用實例94八取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+。 ❹
實例94C CR)-2,2-二甲基·8_(三氟甲氧基）咣烷_4胺 根據實例65C之程序用實例94Β取代實例65Β來製備標題 δ 物 MS (DCI/NH3) m/z 262 (Μ+Η)+。
實例94D 二甲其 R , Α Τ丞-8-(二氟甲氧基）咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例94(：取代實例65C來製備標題 143791.doc • 146 - 201020236 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)+。
實例94E JV_【（4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基）_3,4_二氫 咣烯 _4_ 基】-iV’-(3-甲基異唉琳_5_基）腺 根據實例65E之程序用實例94D取代實例65D來製備標題 .•化合物。NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.18 (s，1H)， 8.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.53 (t, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), ❿ 7.26 (d, = 8.0 Hz, 1H)，7.05-6.96 (m，2H)，5.12-5.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H).; [a]23D +16。（c 0.65·，CH3OH)。 實例95 iV-[(4i?)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2孖-咣烯-4-基]-iV’-(3-甲 基異喹啉-5-基）脲 ^ 根據實例65E之程序用實例23B取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.18 (s, 1Η), 8.62 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m,
• 2H), 7.53 (t, 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.96 (d, J . =8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, 7 = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 13.3, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s5 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+; ⑷23D +4.4 0 (c 0.45, CH3OH)。 143791.doc • 147- 201020236 實例96 iV-[(41?)-7-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基]-ΛΓ，- (3-甲基異喹琳-5_基）腺 根據實例65Ε之程序用實例89D取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.19 (s，1Η), 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.5 3 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.3 6 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (dd, J ^ 13.7, 5.8
Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+; [a]23D +3.7。（c 1.0, CH3OH)。 實例97 #-[(4及)-7-氣-2,2-二甲基-3,4-二氫-2开-咣烯_4-基]-#，-(3-甲
基異喹啉_5-基）脲 實例97A 7-氣-2,2-二甲基咣烷_4_酮 根據實例1A之程序用ι_(4_氣_2-羥苯基）乙酮取代1-(5-氟-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (dci/nH3) m/z 228 (M+NH4)+。
實例97B (及)-7-氣-2,2-二曱基咣烷_4_胺 根據實例13及1(：之程序用實例97A取代實例丨A來製備標 題化。物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+。 143791.doc 201020236 實例97C ;氣-2,2-一 T基咣烷-4_胺，D-酒石酸鹽 仆人^實例65D之程序用實例㈣取代實例65C來製備標題 ^ ° MS (DCI/NH3) m/2 212 (M+H)+ 〇
實例97D # [(4及)_7-氣-2,2-二甲基_3,4_二氫_2丑_咬稀_4基】甲 基異喹啉-5-基）脲
根據實例65E之程序用實例97(：取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1H)， 8-65 (s, 1Η), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, ^ = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+; [a]23D +9.0° (c 1.0, CH3OH) °
實例98 iV-[(4_R)-6,8-二氣-2,2_二甲基-3,4-二氮-2/Γ-咬稀-4-基】-iV’- (3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例16B取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.19 (s，1H)， 8.68 (s, 1Η), 8.25 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), Ί.05-6.91 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J= 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 143791.doc -149- 201020236
3H), 1.32 (s, 3H)； MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [a]23D +240 (c? 0.50, CH3〇H) 〇 實例99 ΛΜ(4Λ)-8-氟-2,2-二甲基_7_(三氟甲基)·3,4_二氫_2孖·咣烯_ 基]1-(3-甲基異啥啉_5_基）脲 實例99Α 2-氟-1-(甲氧基甲氧基）_3_(三氟甲基）苯 如實例42Α中所述用2_氟_3_(三氟甲基）苯紛取代2_(三氟 曱基）笨酚來製備標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz，dms〇_ d6) δ 7.66-7.54 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.43 (s，3H) 〇
實例99B 3-氟-2-羥基-4-(三氟甲基）苯甲酸 如實例42B中所述用實例99A取代實例42A來製備標題化 合物。NMR (3〇〇 MHz，DMS〇〇 δ 7 75 (d，J = 8 4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 6.3 Hz, 1H) 〇
實例99C 1-(3-氟-2-羥基_4_(三氟曱基）苯基）乙酮 如實例42C中所述用實例99B取代實例42B來製備標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-叫 δ u 86 (s，1H)，7 & 7.76 (m, 1H), 7.29 (dd, y = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H) 〇
實例99D 8-氟-2,2-一甲基_7_(三氟甲基）咬烧4-酮 根據實例1A之程序用實例99c取代丨·（5_ i ·2_羥苯基）乙 143791.doc -150- 201020236 酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+NH4)+。
實例99E 氟-2,2-二甲基-7-(三I甲基）咬烧_4_胺 根據實例1B及1C之程序用實例99D取代實例1 a來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
實例99F (/?)-8-氟-2,2-二甲基-7_(三氟甲基）p克烧-4-胺，D-酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例99E取代實例65C來製備標題 ® 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
實例99G iV-【(4/?)-8-襄-2,2-二曱基-7-(三氣甲基）-3,4-二氫-2丑-咬稀· 4-基】甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65Ε之程序用實例99F取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 9.19 (s，1Η)， 8.73 (s, 1Η), 8.25 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, ❹ 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 2.01-• 1.87 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z . 448 (M+H)+; [a]23D +30.20 (c 0.58, MeOH) 〇 實例100 iV-[(4J?)-8-第三丁基-3,4-二氫-2 丑-咣烯-4-基]-7V，-(3·甲基異
喹啉-5_基）脲，鹽酸鹽 實例100A 143791.doc -151- 201020236 1-第三丁基-2-(丙-2-炔基氧基）苯 向2-(第三丁基）苯酚（21 〇 g，14〇 mmol)及溴丙炔（18.8 mL ’ 168 mm〇l)於乙腈（25〇 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 (23·3 g ’ 168 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物兩天。用 水（50 mL)稀釋反應混合物且用乙醚（2xl5〇 mL)萃取。濃縮 經合併之有機萃取物以得到23.7 g(90%)標題化合物，其不 經進一步純化即可使用。iH NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.26-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H)，4·83 (d，= 2.4 Hz, 2H), 3.55 (t，= 2.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H) 〇
實例100B 1-第三丁基-2-(3-氣丙-2-炔基氧基）苯 向實例100A(22.2 g，118 mmol)於丙酮（300 mL)中之溶 液中添加iV·氣代丁二醯亞胺（18.8 g，141 mm〇1)及乙酸銀 (1.96 g，11.7 mmol)。將反應物加熱至回流歷時24小時， 冷卻且藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物溶解於水（125 mL)與 乙縫（125 mL)之混合物中，且過濾以移除不溶解銀鹽。用 乙醚（150 mL)萃取濾液且用鹽水（75 mL)洗滌經合併之有機 層且/農縮以產生2 6.9 g粗標題化合物，其不經進一步純化 即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
實例100C 8-第三丁基咣烷-4-酮 將實例 100B(26.9 g’ 118 mmol)於回流乙二醇（3〇〇 mL) 中加熱6小時。冷卻反應混合物，用水（丨〇〇 mL)稀釋且用 143791.doc -152- 201020236 乙醚（2x150 mL)萃取。用1 N氫氧化鈉水溶液（50 mL)洗滌 經合併之有機層且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離，〇-20% EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+ °
實例100D (β)-8-第三丁基咣烷-4-胺 根據實例1Β及1C之程序用實例100C取代實例1Α來製備 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。
實例100E iV-丨(4i?)-8-第三丁基-3,4-二氫-2孖-咣烯-4-基】-ΛΓ’-(3-甲基異 喹啉-5-基）脲，鹽酸鹽 將3-曱基異喹啉-5-胺（0.949 g，6.00 mmol)懸浮於 CH2C12(20 mL)中。添加吡啶（0.485 mL，6.00 mmol)且使 反應物於冰水浴中冷卻至〇°C。添加氯甲酸苯酯（0.754 mL，6.00 mmol)且攪拌反應物15分鐘。依序添加N，N-二異 丙基乙胺（1.747 mL ’ 10.00 mmol)、實例 100D(1.03 g ’ 5.00 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液。使反應物升溫至周 圍溫度且撥拌隔夜。用CH2C12(50 mL)稀釋反應混合物， 用 1 N NaOH(2><15 mL)、水（15 mL)及鹽水（2 mL)洗務。乾 燥（MgS04)有機部分，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc_(20 mL)中及用1 N HC1(5 mL)處理’此導致形成黃 色沈澱。藉由過濾收集此沈澱且於真空烘箱中乾燥隔夜以 得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-<i6) δ 9.68 (s， 1Η), 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 143791.doc -153- 201020236 8.00 (d, y = 8.2 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.4,5.1 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+; [a]23D +87.6。（e 0.50, MeOH)。 實例101 #-[(4/?)-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫_2丑_咣烯-4-基】-iV，-(3-甲
基異喹啉-5-基）脲 實例101A 雙（氣甲基）咬烧-4-嗣 根據實例65A之程序用1-(2-羥苯基）乙酮取代1-(5-氟-2- 經笨基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
實例101B
〇5)-2,2_雙（氟曱基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例101A取代實例65a來製備標 題化合物。Ms (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+。
實例101C 根據實 題化合物 (i〇-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺 例65C之程序用實例101B取代實例65B來製備標 。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)、
實例101D 雙（氟甲基）咬烷-4-胺，D-酒石酸鹽 143791.doc -154- 201020236 根據實例65D之程序用實例101C取代實例65C來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
實例101E iV_[(4/?)-7-氣-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2开·咣烯-4-基]-iV’- (3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例101D取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.19 (s，1H)， 8.66 (s5 1Η), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H)S 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d5 J = 8.0 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.74-4.72 (br s, 2H), 4.58-4.56 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [a]23D +38.5° (c 0.50, MeOH)。 實例102 iV_[(4及)-7-溴_2,2_雙（氣甲基）_3,4_二氫_2及_咣烯_4_基】_τν，_ (3-甲基異喹啉-5-基）脲 實例102Α 7-漠-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_酮 根據實例65Α之程序用ι_(4_溴_2_羥苯基）乙酮取代1-(5_ 氟-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 308 (M+NH4)+。
實例102B 〇S)-7-溴-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-醇 143791.doc -155· 201020236 根據實例65R + π _ <程序用實例102Α取代實例65Α來製備標 題化 σ 物。MS (DCI/NH3) m/z 293 (Μ+Η)+。
實例102C (及)-7-漠-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺 根據實例65亡之程序用實例102Β取代實例65Β來製備標 題化 口物。MS (〇Cl/NH3) m/z 292 (Μ+Η)+。
實例102D (/〇_7_>臭_2,2_雙（氟甲基）咣烷_4_胺，d_酒石酸鹽 根據實例65D之程序用實例102C取代實例65C來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
實例102E ν-[(4Λ)-7-漠-2,2-雙（氟甲基）_3,4_二氫 _2丑-咣烯-4-基]-iV，- (3-曱基異喹啉-5_基）脲 根據實例65E之程序用實例i〇2d取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.19 (s，1H)， 8·62 (s, 1Η), 8.29 (dd, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 2H), 2-65 (s, 3H), 2.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+H)+; [a]23D +14.5° (c 0.60, MeOH)。 實例103 #-【(4 及)-7-氣 _2,2-二甲基-3,4-二氫·2/Τ-咣烯-4-基】-；V’- 143791.doc •156- 201020236 【（7*S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘_ι_基】脲 根據實例3 1之程序且用實例97C取代實例23B來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO_c/6) δ 7.69 (d, ·/ = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =- 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.81 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.71 (dd, J= 13.0, 11.2 Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+; [a]23D+29.4。（c 1.0, CH3OH)。 實例104 7V-[(4/?)_7-氣-2,2-雙（l 甲基）-3,4-二氫咬浠-4_基】-ΑΓ’-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 根據實例14之程序，用實例4A取代實例3B且用實例84D 取代實例12B來製備標題化合物。〗h NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), Ί.01-6.96 (m, 4H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 1H), 2.92- 2.61 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.71- 1.51 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+; [a]23〇 +8.9° (c 0.54, CH3OH)。 實例105 143791.doc -157· 201020236 TV-[(4i?)-7-氣-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基]-iV’-[(7及)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3 1之程序用實例4A取代實例3B且用實例84D取 代實例23B來製備標題化合物。111\]^尺（300]^1^，〇]^8〇- d6) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98 (d, 7 = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 .
Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.39-2.27 (m5 2H)S 2.00-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H); MS ❿ (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+; [a]23〇 +4.7° (c 0.40, CH3OH)。 實例106 #-(3-胺基異喹啉基）氣_2,2_二甲基_3,4二
氫-2丑-咣烯-4-基]脲 實例106A
(及）#-(5-(3-(2,2-二甲基_7_氟咣烷_4_基）脲基）異喹啉_3_基） 乙醯胺 根·據實例90D之程序用實例23B取代實例33B來製備標題 σ 物 MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+。
N 實例106B (胺基異啥琳-5-基）_5，_[(4/?)_7_氟_2,2_二甲基_3,4_二 氫-2孖-咣烯-4-基】脲 根據實例9〇T? 題化人物ι 之程序用實例l〇6A取代實例90D來製備標 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ 7.68 (d, J = 143791.doc -158- 201020236 8·〇 Hz, 1Η), 7 62 r , !Η), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6 98 (d, J = 2.1 h2 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.73-4 5fi , (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2 68 r '〇e (m, 1H), 2.39-2.27 (ms 2H), 2.00-1.86 (m，2H), 1.63] (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+；[a]23 (c 0.40, CH3OH)。 實例107 Ο
ΛΜ(4Λ)-8-氟 _2 , _ ，Z•雙（氟甲基）-3,4-二氫-2丑^克烯-4-基】_；V，-窥基-S，6,7,8-四氫萘-1-基】脲 根據實例3 1之程序用實例^⑺取代實例23b來製備標題 化口物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-i/6) δ 7.69 (d，·/ = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H)，6.74 (d，/= 7.5 hz，iH)，5.07-4.98 (m，1H)，4.77-4.74 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.66-1.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; [a]23D +8.1。（c 1.0, CH3OH)。 實例108 iV-[(4 及)-8-氣-7-氟·2,2-二甲基-3,4-二氫·2好-咣烯 _4·基]-iV，-[(7i?)-7-輕基-5,6,7,8·四氮茶-1-基】腺 實例108Α 7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-基胺基甲酸(Λ)-第三丁酯 在周圍溫度下攪拌實例23B(8.02 g ’ 14.84 mmol)、 THF(80 mL)及三乙胺（4.14 mL，29.7 mmol)且添加 143791.doc •159· 201020236
Boc20(6.89 mL，29.7 mmol)。將所得白色漿料加熱至 50°C。11〇分鐘之後，冷卻反應混合物且濃縮物且添加甲 基第三丁基醚（160 mL)。分配反應混合物且用水（40 mL)、 2 N HC1(40 mL)及鹽水（20 mL)洗滌有機部分。乾燥 (Na2S04)有機部分且濃縮以得到標題化合物（8.47 g，28.7 mmol，產率 97%)。MS (ESI+) m/z 295 (M+)。
實例108B (i?)-8-氣-7-氣-2,2-二甲基p克烧-4-胺 使實例 l〇8A(4_00 g，13.5 mmol)於 THF(40 mL)中之溶液 冷卻至-70°C且在S-50°C下添加正丁基鋰（於己烷中2.5 Μ， 11 ·3 8 mL，28 ·4 mmo 1)。使混合物冷卻回-70°C 且在 i65 °C 下添加第三丁醇卸（14.9 mL，14.9 mmol)。90分鐘之後， 再添加正丁基鋰（0.5當量，2.7 mL)及第三丁醇鉀（0.5當 量，6.8 mL)以及THF(20 mL)以有助於攪拌凝膠狀漿料。 在1小時之後，添加六氣乙炫> (3.07 mL，27.1 mmol)(内部 溫度為-45°C) ; LCMS顯示完全轉化為產物。藉由添加2 N HC1(60 mL)中止反應，用甲基第三丁基醚（40 mL)稀釋且 加以分配。用鹽水（20 mL)洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即可使用。 將粗產物8-氯-7-氟-2,2-二曱基咣烷-4-基胺基曱酸（R)-第 三丁 g 旨（4.47 g，13.5 mmol)、Me OH( 3 6 mL)及濃鹽酸（4 mL)加熱至50°C。2小時之後，藉由LCMS觀測到完全脫去 保護基。使反應混合物冷卻，攪拌8小時，接著用曱基第 三丁基醚（60 mL)及水（40 mL)稀釋。分配混合物且用水（50 143791.doc -160- 201020236 mL)萃取有機層。用2 N NaOH(40 mL)鹼化水層且用二氣 甲烷（2x40 mL)萃取。乾燥（NkSO4)有機萃取物，過濾且濃 縮以得到標題化合物（2.87 g，12.50 nimo卜產率92%)。 MS (ESI+) m/z 230 (M+H)+。
實例108C iV-【(4i〇-8·氣-7_ 氟-2,2_二甲基-3,4-二氫_2丑-吭烯_4-基】-ΛΓ，- [(7/0-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘_1_基】脲
根據實例31之程序用實例4A取代實例3B且用實例1〇8B 取代實例23B來製備標題化合物。iH nmr (300 MHz， DMSO-i/6) δ 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (ddd, J - 8.7, 6.5, l.〇 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 6.74 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.82- 1-76 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); ❹ MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a]23D +18。（c 0.53, CH3OH)。 實例109 【(4及)-8-氣_7·ι·2,2_二甲基·3,4·二氮·2好-咣烯_4基]_〜，_ [(7S)_7-羥基_5,6,7,8-四氳萘-1-基]脲 根據實例3 1之程序用實例丨〇8B取代實例23B來製備標題 化合物。 H NMR (300 MHZj OUS〇.d6) δ 7.69 (d, J = 7.4 HZ’ 1H)，7 63 (S，1H)，7.28 (ddd，《/= 8·7, 6.4, 1·0 Hz，1H)， 6·99-6.95 (m，3H)，6.74 (d，J= 7.5 Hz，1H)，4.91-5.01 (m， 143791.doc -161 - 201020236 1H)S 4.86 (d, J = 4 〇 TT V 4 2 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.65-2.89 (m’ 3H)’ 2.36 (dd，J = 16 5, 7 7 Hz，m), 2 19 (dd，j = 13 3, 6.1 Hz, 1H) 1 77 ίΑΛ , 1 ('dd> J= 13.3, 11.1 Hz, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s i ，<·» 、，川)，ι·32 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H);⑷' +20。（c 0.65, CH3OH)。 實例110 N [(4外8_ 氣·'氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2孖-咣烯-4-基]-iV’- (3_甲基異喹啉_5_基）脲 根據實例65E之程序用實例1〇8B取代實例65D來製備標 題化合物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1H)， 8.68 (s，1Η)，8.27 (d，《/= 7.6 Ηζ，1Η)，7·75 (s，1Η)，7.72 (d， J - 8.1 Hz, 1H), 7.54 (ds J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+; [a]23D +i8° (c 0.74, CH3OH) 〇 實例111 iV-[(4/i)-7-氟-2,2,8-三甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基卜
甲基異喹啉-5-基）脲 實例111A (及)-7-氟-2,2,8-三甲基咣烷-4-胺 根據實例108B之程序用碘曱烷取代六氣乙烷來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+。
實例111B 143791.doc •162- 201020236 JV_[(4/〇-7-氟-2,2,8-三甲基 _3,4_二氫-2H-咣烯-4-基]_iV，-(3- 甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例111A取代實例65d來製備標 題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 9.18 (s, 1H)， 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (ά, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.92 (d, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.9
Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2，6.2 Hz，1H)，2.04 (d，J = 2.0 Hz, 3H)，1.79 (d，·/ = 10.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +11.0。（c 0.76, CH3OH)。 實例112 7V_[(4/?)-2,2-雙（氟甲基）-7-(三氟甲基）_3,4_二氫 克烯-4- 基】_7V’-[(75)-7-經基-5,6,7,8-四氫萘-1-基】腺 根據實例3 1之程序用實例93D取代實例23B來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-<i6) δ 7.71-7.63 (m， 2Η), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, /= 7.5 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+; [a]23D +24.4。（c 1.0, CH3OH)。 實例113 143791.doc -163- 201020236 iV-【(4 及)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2ΖΓ-咣烯-4-基]-iV，· (3-甲基異喹啉-5-基）脲 實例113A 乙酸2,3-二氟苯酯 在0匚下向2,3-二氟苯驗（30.〇£，231111111〇1)及°比咬（18.6 mL ’ 231 mmol)於二氣曱烷（230 mL)中之溶液中謹慎添加 乙醯氣（16.4 mL ’ 231 mmol)。使反應物升溫至周圍溫度且 攪拌16小時。接著用二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋反應混合物， 用1 N鹽酸水溶液（2x50 mL)及鹽水（75 mL)洗滌，且濃縮以 產生 41.0 g(l〇〇%)標題化合物。MS (DCI/ NH3) m/z 190 (M+NH4)+。
實例113B 1-(3,4-二氟-2-羥苯基）乙酮 在〇°C下向三氣化鋁（30.8 g，231 mmol)於二氣乙烷（25 mL)中之漿料中逐滴添加實例U3a(41 〇 g，23 1 mmol)於 二氣乙烧（25 mL)中之溶液。在添加完成之後，將反應物 加熱至回流歷時i 6小時。接著使反應混合物冷卻至〇。匚且 藉由添加水中止反應。用二氯甲烷（2x75 mL)萃取所得混 合物。用水（40 mL)及鹽水（60 mL)洗滌有機層，且濃縮以 產生 35.8 g(9〇%)標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 190 (M+NH4)+ 〇
實例113C 7,8-二氟_2,2_二甲基咣烷-4-酮 根據實例1Α之程序用實例丨丨3Β取代丨_(5_氟_2_羥苯基）乙 143791.doc -164- 201020236 嗣。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
實例113D 二氟·2,2-二甲基咣烷-4-胺 ，根據實例1Β及1C之程序用實例ii3C取代實例1Α來製備 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (Μ+Η)+。 實例113Ε (及)-7,8-二氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 根據65D之程序用113D取代65C來製備標題化合物^ MS ® (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
實例113F iV-[(4J?)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2/Γ-咣烯-4-基]-7V，- (3·甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65Ε之程序用實例113Ε取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 9.19 (s, 1Η)， 8.68 (s, 1Η), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H)S 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, φ 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (dd, J= 13.4, 6.1 • Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), • 1.35 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [a]23〇 +17.1° 〇 0.68, CH3OH)。 實例114 iV-[(4l?)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2丑-»»克稀-4-基]-7V’-[(7*S)-7-羥基-5,6,7,8·四氫萘-1-基】脲 143791.doc •165· 201020236 根據實例3 1之程序用實例113E取代實例23B來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.69 (d，《/ = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.87 (d, J =4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.36 (dd, J= 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.77 (dd, 13.2, 11.2 Hz 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; [a]23〇 +24.1° (c 0.62, CH3OH)。 實例115 二甲基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基】-iV’-[(7/〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3 1之程序用實例4Α取代實例3Β且用實例39Β取 代實例23Β來製備標題化合物。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz，1H)，7.06-6.96 (m，2H)，6.91 (ddd，·/= 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.86 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.73 (dd, J= 13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+; [a]23D +23.0。（c 1.0, CH3〇H)。 實例116 143791.doc •166· 201020236 7V-[(4i?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4· 基】-7V，_[(75>7-羥基-5,6,7,8·四氫萘-1-基】脲 根據實例3 1之程序用實例39Β取杈實例23Β來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 7.70 (d，/ = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (ddd, /= 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.73 (dd, J= 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+; [a]23〇 +27.1。（e 1.0, CH3OH) 〇 實例117 ^-(8-氣-2,2- 一甲基 旅咬-1·基 _3,4·二氮- 克稀-4-基）_ #’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲 實例117Α 8-氟-2,2·二甲基-7-(旅咬-1-基）咬院·4-網 向實例113Β (5.16 g ’ 30.0 mmol)於〇比咬（20 mL)中之溶液 中添加哌啶（5.94 mL ’ 60.0 mmol)且將反應物加熱至回流 歷時2小時。使反應物冷卻至周圍溫度，且添加丙酮（4 63 mL ’ 63.0 mmol)及吡咯啶（1.240 mL，15.00 mm〇i)。在周 圍溫度下揽拌反應物1 6小時’接著加熱至回流歷時4小 時。接著使反應混合物冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於乙喊 (150 mL)中，用水（50 mL)、1 N氫氧化鈉水溶液（2 χ 25 143791.doc -167· 201020236 mL)洗滌且濃縮以產生5.02 g(60%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+ 〇
實例117B 氣-2,2-二甲基-7-(旅咬-1-基）咬烧-4-明甲基肪 向實例117A(5.02 g，18.1 mmol)於吼咬（20 mL)中之溶液 中添加Ο-甲基羥胺鹽酸鹽（1.81 g，21 ·7 mmol)。在周圍溫 度下攪拌反應物16 h且接著濃縮。將殘餘物溶解於乙醚 (100 mL)中’用水（25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌且濃縮以產 生 5.55 g(100%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 307 ❹ (M+H)+。
實例117C 8-氣-2,2-一甲基-7-(派咬-1-基克烧-4-胺 將實例117B(5.55 g，18_1 mmol)於7 Μ氨之曱醇溶液 (25 0 mL)中之溶液添加至水潤濕Ra_Ni(27.8 g，473 mmol) 且暴露於30 psi之氫氣下。在周圍溫度下攪拌反應物3〇分 鐘。過渡之後’濃縮溶液。將殘餘物溶解於乙趟（75 mL) 中且用1 N鹽酸水溶液（2x50 mL)萃取。用50〇/〇 NaOH水溶 液使經合併之酸性萃取物呈鹼性，且用乙醚（2 χ丨5 〇 mL)萃 取兩次。合併乙醚萃取物，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮以 產生 3.80 g(75%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+。
實例117D #-(8-氟-2,2-二甲基哌啶-l_基_3,4_二氫-2丑-咣烯-4-基）- 甲基異喹啉·5-基）脲 143791.doc -168· 201020236 根據實例6 S p t程序用實例117C取代實例65D來製備標 題化合物。ΧΤΑίΓ H NMR (300 ΜΗζ，DMSO-A) δ 9.18 (s，1Η)， 8·60 (s，i ’ ），8 29 (dd，《/ = 7 6, 〇 9 Hz，1H)，7.76-7.67 (m，
),7.56-7.48 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J δ 3 J j z，旧)，6.65-6.56 (m，iH)，4.98 (dd，·/= 15.0, 9.9
Hz，1H) 2 98 ? β7 / y8"2·87 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J= 13.2, 10.6 Hz, 1H), 1.70- 147 (m，6H)，144 (s，3H), 1.31 (s，3H); MS (DCI) m/z 463 (M+H)+ 〇
實例118 #_[(4及)-2,2·二甲基_7-(三氟甲基）_3,4_二氫_2丑_咣烯_4_基卜 #’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例33B取代實例65D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-i/6) δ 9·19 (s，1H)， 8.68 (s, 1Η), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, ❹ 2H)，7.58-7.50 (m，2H)，7.26 (dd，/= 8.1，1.9 Hz, 1H)，7.07
(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = ' 13.3, li.i Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS • (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+; [a]23D +2.40 (c 0.20, CH3OH)。 實例119 iV-【(4R)_8_ 氟 _2,2-二甲基-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基]-iV’-(3-曱 基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例20B取代實例65D來製備標題 143791.doc 169- 201020236 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-Α) δ 9.19 (s，1H)， 8.65 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-6.85 (m, 4H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 380。 實例120 iV-[(4及)-6,8-二氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2开-咣烯-4-基】- #’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲 ©
實例120A 6,8-二氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例65A之程序用1_(3,5_二氟-2-羥苯基）乙酮取代1- (5-氟-2-經笨基）乙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 249 (M+NH4)+。
實例120B 〇 〇S)-6,8-二氟_2,2_雙（氟曱基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例120A取代實例65A來製備標 題化 口物。MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+。
實例120C MM，8-二氟·2,2-雙（氟曱基）咣烷·4-胺 ^ 列65C之程序用實例12〇Β取代實例65Β來製備標 通化合物。MS(DCl/NH3)m/z25()(M+H)+。
實例120D (及）_6 —务 氣_2,2·雙（氟甲基）吮烷-4·胺，D-酒石酸鹽 143791.doc -170· 201020236 根據實例65D之程序用實例120C取代實例65C來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。
實例120E iV-[(4i?)-6,8-二氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2 好-咣烯-4-基卜 iV’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例120D取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.19 (s，1H)， 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), Ί.16-1 .IS (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.83-4.52 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。 實例121
ΛΓ-[(2Λ，4Λ)-7-氣-2_(氟曱基）-2-曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-iV’-(3·甲基異喹啉-5-基）脲 實例121A 7 -氣- 2- (^曱基）-2 -曱基咬烧-4-明 在周圍溫度下攪拌1-(4-氣-2-羥苯基）乙酮（10.2 g，59_8 mmol)，MeOH(100 mL)、氟丙酮（5.00 g，65.8 mmol)及 °比 口各咬（5.44 ml ’ 65.8 mmol)。3天之後，LCMS顯示反應完 全。用MTBE(250 mL)稀釋反應混合物，用水（100 mL)、2 N HCl(2x50 mL)、鹽水（50 mL)、2 N NaOH(2x50 mL)及鹽 水（2x50 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮以 143791.doc -171 - 201020236 得到呈棕色油狀之標題化合物（12·9 g，56.4 mmol，產率 94%)。MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+NH4)+。
實例121B 將實例 121A(13.0 g，56.8 mmol)、曱基丙烷-2-亞 績酿胺（10.3 g，85.0 mmol)、2-甲基四氫吱0南（130 mL)及 四乙氧基鈦（47.6 mL，227 mmol)之溶液加熱至70°C。5小 時之後，藉由LCMS觀測到約70°/。之轉化率。再添加〇·5當 量（R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯亞胺且攪拌反應物，同時繼續 加熱12小時。使反應物冷卻至-10°C且添加硼氫化鈉（4.30 g，114 mmol)。經2小時時間使反應混合物逐漸升溫至周 圍溫度。在周圍溫度下再添加0.5當量之硼氫化鈉。在1小 時之後，使反應物冷卻至<5°C且添加1〇%檸檬酸水溶液 (100 mL);用力攪拌反應混合物2小時，接著用MTBE(300 mL)稀釋。分配各層且用水（75 mL)及鹽水（75 mL)洗滌有 機部分。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮，且藉由急 驟層析（梯度溶離，20-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到 標題化合物（13.9 g，41.5 mmol，產率 73%)。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+。
實例121C (4i?)-7-氣-2-(氟f基）-2-甲基吭烷-4-胺，鹽酸鹽 在周圍溫度下攪拌實例121B(26.18 g，78.0 mmol)於 MTBE(120 mL)中之黃色漿料，且添加在<5°C下由將乙醯 氣（11.2 mL，157 mmol)添加至甲醇（28.6 mL，706 mmol) 所形成之HC1之曱醇溶液。2小時之後’過濾反應混合物； 143791.doc • 172· 201020236 收集沈澱且用MTBE洗滌。於真空烘箱中在60°C下乾燥所 得灰白色固體以得到標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M-NH3)+。
實例121D iV-[(41?)-7-氣 _2-(氟曱基）-2-甲基-3,4-二氫-2JH^-咣烯·4-基]- iV’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例121C取代實例65D來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。 θ 實例121Ε ΑΓ-[(2Λ，4Λ)-7-氣-2-(氟甲基）_2-甲基-3,4-二氫-2丑-咣烯-4- 基】-斤，-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 將實例121D溶解於最小體積之甲醇中，裝載於chiraipak AD-H對掌性管柱（3〇 cm IDx25〇⑽管柱，每次注射20毫 克）上’且在25°C下用甲醇及超臨界二氧化碳溶離（流動速 率約50 mL/min)。收集早期溶離峰產物（滯留時間=136分 φ 鐘）且蒸發溶劑以得到99.4%對映異構過量之呈灰白色固體 狀之標題化合物。丨H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.18〇, 1Η), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (S’ 1H)，7.52 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.16 (d，J = 8.2 Hz，1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.81- 4.77 (m, 1H), 4.41 (d, j = γ s Hz, 1H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.73- 1.63 (m，1H)，1.34 (d，/= 19 Hz，3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。 14379l.doc -173- 201020236 實例122 iV-’，4i?)-7-氣-2-(氟甲基）_2_甲基_3,4·二氮。好·p克婦_心 基】-Μ-(3-曱基異喹啉-5_基）脲 將實例121D溶解於最小體積之甲醇中，裝載於Chiralpak AD-H對掌性管柱（30 em IDx25〇 cm管柱，每次注射2〇毫 克）上，且在25t下用曱醇及超臨界二氧化碳溶離（流動速 率約50 mL/min)。收集後期溶離峰產物（滯留時間=15 〇分 鐘）且蒸發溶劑以得到99.1 %對映異構過量之呈灰白色固體 狀之標題化合物。〗H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.18 (s， 1Η), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m，2H)，6.67 (s, 1H), 5.21-5.31 (m，1H), 4.88 (d， /= 8.9 Hz, 1H), 4.12-4.46 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.28 (d, J = 2.2
Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。 實例123 iV-[(4及)-7-氟-2,2-二甲基 _3,4-二氫-2好·咣烯-4-基]-iV，-(6-
氟-3 -甲基異啥淋-5-基）腺 實例123A W-(4-氟苯甲基）-1，1-二甲氧基丙-2-胺 在周圍溫度下攪拌4-氟苯甲基胺（3.00 mL，26.2 mmol)、 丙酮搭二曱縮搭（3.11 mL，26·2 mmol)、DCE(87 mL)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（7.79 g，36.7 mmol)。14小時之後，如 LCMS所指示反應完成。向反應混合物中添加30〇/« Κ3Ρ04 143791.doc •174- 201020236 水溶液（pH = 14 ; 60 mL)。分配各層且用EtOAc(2x50 mL) 萃取水層且用鹽水（60 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分’ 過濾且濃縮以得到標題化合物（5.83 g，25.7 mmol，產率 98%)。MS (DCI/NH3) m/z 228 (M+H)+。 實例123B 6-氟-3-甲基異喹啉 使氯續酸（17.2 mL，257 mmol)冷卻至-1 〇 C且逐滴添加 實例123A(5.83 g，25.7 mmol)。將反應混合物加熱至 l〇〇°C (内部溫度）歷時10分鐘，接著冷卻並傾入冰中。用 MTBE(50 mL)萃取水性懸浮液且用2 N NaOH中和水層（注 意：放熱反應）且用EtOAc(2x30 mL)萃取。用鹽水（40 mL) 洗滌有機部分，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到標題化 合物（2.80 g，17.37 mmol，產率 678%)。MS (DCI/NH3) m/z 162 (M+H).。
實例123C 6_氟-3-甲基-5-硝基異喹啉 用實例 123B(2.79 g，17.3 mmol)處理硫酸（13.5 mL ’ 253 mmol)。使漿料冷卻至_i〇°c且在-5°C與-l〇°C之間以五等份 添加确酸卸（〇·913 mL，19.0 mmol)。30分鐘之後，將反應 混合物傾入冰中，添加氫氧化納（26.4 mL，505 mmol)(注 意：放熱反應）且用EtOAc(30 mL)萃取懸浮液。用鹽水（25 mL)洗滌有機部分，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由矽 膠層析法（梯度溶離：20-100% EtOAc/己烷）純化得到呈黃 色固體狀之標題化合物（1.44 g，6.98 mmol，產率40%)。 143791.doc -175- 201020236 MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例123D 5 -胺基-6-氣-3-甲基異啥淋 根據實例86A之程序用實例123C取代卜曱基-5-硝基異喹 啉來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+。
實例123E 2,2,2-三氯氟-3-甲基異喹啉-5-基）乙醯胺 使於乙腈（8 mL)中之實例123D(410 mg，2.33 mmol)及吡 啶（0.471 mL，5.82 mmol)之溶液冷卻至-10°C 且在-5°C 與-10〇C 之間逐滴添加三氣乙酸酐（0.553 mL，3.03 mmol)。逐滴添 加水（16 mL)得到白色漿料。藉由過濾收集沈澱，用水洗 滌且於真空烘箱中在60°C下乾燥8小時以得到標題化合物 (646 mg，2.009 mmo卜產率 86%)。MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+。
實例123F (S)-7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例23A取代實例65A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 198 (M+H)+。
實例123G (Λ)-7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例123F取代實例65B來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
實例123H (及)-7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺（2·5,3<5)-2,3-二羥基丁二酸鹽 143791.doc •176- 201020236 根據實例65D之程序用實例123F取代實例65C且用 (2S，3S)-2,3-二羥基丁二酸取代D-(-)-酒石酸來製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M>H)+。
實例123J iV-[(4i?)-7-氟-2,2-二甲基·3,4-二氫-2好_咣烯-4-基】 氟-3 -甲基異啥琳-5-基）腺 將實例 123E(700 mg，2.18 mmol)、實例 123H(706 mg， 1.31 mmol)及碳酸鉀（903 mg，6.53 mmol)於 DMF(7 mL)中 之溶液加熱至100°C。1小時之後，使反應混合物冷卻至周 圍溫度，用MTBE(20 mL)稀釋且相繼用水（1〇 mL)、鹽水 (10 mL)、10% ΚΗ2Ρ〇4(3χ7 mL)、鹽水（5 mL)、2 Ν' NaOH(5 mL)及鹽水（5 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分， 過濾且濃縮，且藉由急驟層析（梯度溶離，〇-1〇〇/Q MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘物得到標題化合物（551 mg， 1.39 mmol，產率 64%)。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) § 9.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82-6.73 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (dd, J= 13.2, 6.2 Hz 1H), 1.82 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)； MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。 實例124 氣-2-(二氣甲基）-2-甲基-3,4-二氮-2好-咬婦_4__ 基]曱基異喹啉-5-基）脲 143791.doc -177- 201020236
實例124A 7-氣-2-(二氟甲基）-2-甲基咣烷-4-酮 將 1-(4-氣-2-羥苯基）乙酮（8.07 g，47.3 mmol)、 MeOH(81 mL)、1，1-二氟丙酮（4.89 g，52.0 mmol)及吡咯 啶（4.3 0 ml，52.0 mmol)在周圍溫度下攪拌45小時，在35°C 下攪拌7小時接著在50°C下攪拌3小時。濃縮反應混合物， 用 MTBE(75 mL)稀釋，接著用水（40 mL)、2 N HCl(2x25 mL)、鹽水（20 mL)、2 N NaOH(2x20 mL)及鹽水（2x20 mL) 洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且濃縮以得到呈棕色 油狀之標題化合物（9·78 g，39·7 mmo卜產率84%)。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+ 〇
實例124B 將實例 124A(9.78 g，39.7 mmol)、（R)-2-曱基丙烷-2-亞 磺醯胺（7.21 g，59.5 mmol)、2-曱基四氫呋喃（100 mL)及 四乙氧基鈦（433.3 mL，1 59 mmol)之溶液加熱至75°C。7小 時之後，使反應物冷卻至-30°C且添加硼氫化鈉（3.00 g， 79.0 mmol)。用鋁箔包覆反應燒瓶且使得逐漸升溫至周圍 溫度，同時繼續攪拌12小時時間。使反應物冷卻至<5°C且 添加10%檸檬酸水溶液（200 mL);用力攪拌反應混合物2小 時，接著用MTBE(300 mL)稀釋。分配各層且用水（75 mL) 洗滌有機部分。用MTBE(75 mL)反萃取水層且用鹽水（75 mL)洗滌經合併之有機層。乾燥（Na2S04)有機部分，過 濾，濃縮以得到標題化合物（一種非對映異構體之混合 物），其不經進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 352 143791.doc -178- 201020236 (M+H)+。
實例124C (4及)-7-氣-2-(二氟甲基）-2-甲基咣烷-4-胺，D·酒石酸鹽 在周圍溫度下攪拌實例124Β(13·97 g，39·70 mm〇l)於 MTBE(140 mL)中之黃色漿料且添加在<5°C下由將乙醯氣 (5.65 mL，79.0 mmol)添加至甲醇（14.5 mL ’ 357 mm〇l)中 所形成之HC1之甲醇溶液。10分鐘之後，過濾反應混合 物；收集沈澱且用10% MeOH/MTBE(2xlO mL)洗蘇。於真 空烘箱中在60。(：下乾燥所得灰白色固體且不經相繼之純化 即可使用。 將 D-(-)-酒石酸（5.33 g，35.5 mmol)及異丙醇（90 mL)加 熱至70°C且經30分鐘添加來自以上之粗產物（4/0-7-氣、2_ (二氟甲基）-2-曱基咣烷-4-胺（8.80 g，35.5 mmol)於異丙醇 (45 mL)中之溶液。使反應混合物冷卻至周圍溫度且藉由 過濾收集沈澱，用異丙醇洗滌且於真空烘箱中在60°C下乾 燥6小時以得到標題化合物（10.7 g，26.9 mmol，產率 76%)。MS (DCI/NH3) m/z 248 (Μ+ΝΗ4-Η20)+。
實例124D iV-[(2A4i?)-7-氣-2-(二氟甲基）-2-甲基-3,4-二氳-2丑-咣烯 基]-7V’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 步驟 A:攪拌實例 124C(2.00 g，5.03 mmol)於 MTBE(10 mL)及30% K3PO4(10 mL)中之溶液。將混合物添加至分液 漏斗中且加以分配。用鹽水（20 mL)洗滌有機部分，乾燥 (Na2S〇4)，過濾且濃縮。將所得殘餘物再溶解於乙腈（4 143791.doc •179- 201020236 mL)中且用二異丙基乙胺（1.84 mL，10.6 mmol)處理。 步驟B:在獨立燒瓶中，使3-甲基異喹啉_5_胺（0.835 g， 5.28 mmo1)、乙腈（20 mL)及吡啶（0.183 mL，2_26 mmol)之 淡黃色漿料冷卻至_1〇t。在-5°C與-1(TC之間逐滴添加氣 甲酸苯酿（0.695 mL ’ 5.53 mmol)且攪拌反應混合物3〇分 鐘。在-5°C下向此混合物中逐滴添加步驟a中所製備之溶 液。使反應混合物逐漸升溫至周圍溫度，同時繼續授拌 1.5小時時間。緩慢添加水（12 mL)直至漿料持續存在。使 混合物老化30分鐘且接著藉由過濾收集固體且用5:3乙腈_ 水洗滌。於真空烘箱中在60。(：下乾燥白色固體6小時以得
到標題化合物（1.48 g，3.43 mmol，產率68%)。MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+ 0
實例124E ΛΜ(2*Μ/?)·7-氣-2-(二氟甲基）-2-甲基-3,4-二氫-2丑-咣烯_4_ 基]-7V’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 將實例124D溶解於最小體積之甲醇中，裝載於 Chiralpak AD-H對掌性（30 cm IDx250 cm管柱，每次注射 20毫克）管柱上，且在25°C下用甲醇及超臨界二氧化碳溶 離（流動速率約50 mL/min)。收集後期溶離峰產物（滞留時 間=14.8分鐘）且蒸發溶劑以得到99.5%對映異構過量之呈 灰白色固艎狀之標題化合物（3 51 mg，0.813 mmol，產率 24%)。NMR (500 MHz，DMSO〇 δ 9·19 (s, 1H), 8.70 (s, 1Η), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J — 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 1H), 7.03-7.07 143791.doc •180, 201020236 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.24(t, J=64.6 Hz, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+ 〇 實例125 iV-[(4i〇-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫_2丑-咣烯-4-基]· iV’-(6-氟-3-曱基異喹啉-5-基）脲 將實例 123E(0.411 g，1.278 mmol)、實例 33Β(0·5053 g，1.278 mmol)、DMF(4.1 mL)及 K2C03(0-707 g，5.11 mmol)於1 00°C油浴中加熱。45分鐘之後，使反應混合物冷 卻，用 EtOAc(15 mL)及 MTBE(10 mL)稀釋，用 10% KH2P〇4 水溶液（2x15 mL)、鹽水（10 mL)、2 N NaOH(10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。乾燥（Na2S04)有機部分，過濾且 濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離20-90% EtOAc/己烷）純化 混合物以得到標題化合物（283 mg，0.633 mmol，產率 50%)。4 NMR (300 MHz，DMSOO δ 9.23 (s，1H)，8·32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, /=1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, 7 = 4.3 Hz, 1H), 7.5 5 (d, 7 = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+。 實例126 iV_[(2 及，4i?)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基-3,4-二氫-2 丑-吮烯 _4_ 基】甲基異喹啉-5-基）脲 143791.doc •181· 201020236
實例126A 8-氟-2·(氟甲基）-2-曱基咣烷-4·酮 根據實例12 1Α之程序用1-(3-氟-2-羥苯基）乙酮取代1-(4-氣-2-羥苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
實例126B (4S)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例126A取代實例65A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+NH4)+。
實例126C (2Λ，45)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基咣烷-4-醇 在周圍溫度下攪拌實例126B(2.00 g，9.34 mmol)及 THF(2〇 mL)且在<28°C下緩慢添加第三丁醇鉀（14.0 mL， 14.0 mmol)。2小時之後，用MTBE(20 mL)稀釋反應物，用 飽和NH4C1水溶液（2x10 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾， 濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離：0-50% EtOAc/己烷）純 化所得殘餘物得到標題化合物（905 mg，4.22 mmol，產率 45.3%)。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+NH4)+。
實例126D (2Λ，41〇-8-氟-2-(氟甲基）-2_曱基咣烷-4-胺 根據65C之程序用126C取代65Β來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
實例126E (2及，4及)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 143791.doc -182- 201020236 將異丙醇（10 mL)及 D-(-)-酒石酸（〇·617 g，4.11 mmol)加 熱至7〇°C且添加實例126D(0.876 g，4.11 mmol)於異丙醇 (mL)中之溶液。使白色漿料緩慢冷卻至周圍溫度，且藉由 過濾收集固體且用異丙醇洗滌。於真空烘箱中在4〇。(：下乾 燥固體10小時以得到標題化合物（1.15 g，3.17 mmol，產 率 77%)。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+NH4-H20)+。
實例126F ΛΓ-[(2Λ，4Λ)-8-氟-2-(氟曱基）·2-曱基-3,4-二氫-2 丑-咣烯-4-基]-iV’_(3_曱基異喹啉_5-基）脲 根據實例65Ε之程序用實例126Ε取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1Η), 8.66 (s, 1H), 8.27 (dd, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.54 (dd, J= 64.6, 2.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.57-1.26 (m，3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。 實例127 7V-【(21f，4i〇-2-(氟甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基>-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基】·ν/ν’-(3-甲基異喹啉_5_基）脲 實例127Α 2-(氟甲基）-7-(三氟甲基）-2-曱基咣烷-4-酮 根據實例33 Α之程序用氟丙酮取代丙酮來製備標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+。 143791.doc -183- 201020236
實例127B (45)-2-(氟甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例65B之程序用實例127A取代實例65A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+。
實例127C (2i?，4S)-2-(氟甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-醇 根據實例126C之程序用實例127B取代實例126B來製備 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+。
實例127D (2i?，4/〇-2-(氟甲基）_2_甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例127C取代實例65B來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
實例127E (2Λ，4Λ)-2-(氟甲基）·2-甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-胺，D-酒 石酸鹽 根據實例126E之程序用實例127D取代實例126D來製備 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
實例127F ΛΓ-[(2及，4i?)-2-(氟甲基）-2-曱基·7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2i7-咣烯-4-基】-iV’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例127E取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s，1H)， 8.71 (s, 1Η), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 143791.doc 201020236 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 47.8, 1.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03- 1.93 (m，2H)，1.33 (d, 2.1 Hz，3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+ ° 實例128 ；V-[(25,4i〇_8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基-3,4-二氫-2/Γ-咣烯-4-基]曱基異喹啉-5_基）脲 實例128Α (4及)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基咣烷-4-胺 根據實例65C之程序用實例126Β取代實例65Β來製備標 題化合物。MS (LCMS) m/z 197 (Μ-ΝΗ2)+。 實例128Β (25,4Λ)-8-氟-2-(氟甲基）-2-甲基咣烷-4-胺
使實例 128A(1.99 g，9.34 mmol)於 THF(100 mL)中之溶 液冷卻至0°C且添加”-BuLi(3.74 mL 2.5 M己烷溶液，9.34 mmol)，同時維持内部溫度<〇°C。使反應物升溫至周圍溫 度且再添加兩份《-BuLi(每次添加2 mL)。30分鐘之後，藉由 添加水（25 mL)中止反應且用MTBE(50 mL)萃取。用鹽水 (25 mL)洗滌有機部分，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由 矽膠層析法（梯度溶離：0-10% MeOH/EtOAc)純化殘餘物 以得到標題化合物（490 mg，2.30 mmol，產率25%)。MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2)+。
實例128C (25,42^)-8-氟-2-(氟曱基）-2-曱基咣烷-4-胺，D-酒石酸鹽 143791.doc -185- 201020236 根據實例126E之程序用實例128B取代實例126D來製備 標題化合物。MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2)+。
實例128D ΛΜ(2*5,4Λ)-8-氟-2-(氟甲基）·2-曱基-3,4-二氫-2 丑-咣烯-4· 基】-ΛΓ’-(3_甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65Ε之程序用實例128C取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1Η), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J © =B.l Hz, 1H), 6.94 (td, J= 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 47.3, 3.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz，3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。 實例129 氟甲基）_2-甲基-7_(三氟甲基）·3,4_二氫_2好· 咬缔-4-基】-ΛΓ，_(3-曱基異喹啉_5·基）脲 ❿ 實例129Α (4R)_2-(氟甲基）_2·甲基_7_(三氟甲基）咣烷_4_胺 根據實例65C之程序用實例127B取代實例65B來製備標 · 題化 σ 物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
實例129B 甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-胺 曼根據實例128B之程序用實例129A取代實例128A來製備 才下題化合物。MS (DC_H3) m/z 264 (M+NH4)+。 143791.doc •186- 201020236
實例129C (2*5,4幻-2-(氟甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基）咣烷-4-胺，D-酒 石酸鹽 根據實例126E之程序用實例129B取代實例126D來製備 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
實例129D ΛΓ·[(25,4/?)-2-(氟甲基）-2-甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2丑-咣烯-4-基】-7V’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲 根據實例65E之程序用實例129C取代實例65D來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9.19 (s，1H)， 8.68 (s5 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.66-4.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+。 e)生物學資料 (i)辣椒素活化檢定 杜氏改良型伊氏培養基（Dulbecco's modified Eagle medium)(D-MEM)(具有4·5 mg/mL葡萄糖）及胎牛血清係獲 自 Hyclone Laboratories, Inc.(Logan，Utah)。杜氏構酸鹽緩 衝鹽水（D-PBS)(具有1 mg/mL葡萄糖及3.6 mg/1丙酮酸鈉， 無盼紅）、L-麵胺醯胺、潮黴素B及Lipofectamine®係獲自 Life Technologies(Grand Island，Ν·Υ·)。G418硫酸鹽係獲 143791.doc -187- 201020236 自 Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego ’ Calif.)。辣 椒素（8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺）係獲自Sigma-Aldrich， Co.(St. Louis，Μο·)。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酿氧基）甲氧 基]-2,7-二氟-3-側氧基-3H-咄-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙醯氧 基）曱氧基]-2-氧基乙基]胺基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯 基]-N-[2-[(乙醯氧基）曱氧基]-2-氧基乙基]-甘胺酸，（乙醯 氧基）曱酯）係購自 Molecular Probes(Eugene ’ Oreg.)。 人類TRPV1受體（hTRPVl)之cDNA係藉由逆轉錄酶-聚合 酶鏈反應（RT-PCR)自由 Clontech(Palo Alto，Calif.)供應之 人類小腸聚A+RNA使用圍繞與公布序列一致之起始及終止 密碼子設計之引子來分離得到（Hayes等人，Pain 2000，88, 205-215)。將所得cDNA PCR產物次選殖至pCIneo哺乳動 物表現載體（Promega)中且使用螢光染料-終止子試劑 (Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)及 Perkin-Elmer Applied Biosystems 373 型 DNA定序器或 310 型基因分析器來完全定序。使用Lipofectamine®將編碼 hTRPVl cDNA之表現質體個別轉染至1321N1人類星形細 胞瘤細胞中。在轉染之後48小時，用含有800 pg/mL遺傳 黴素（Geneticin)(Gibco BRL)之生長培養基選擇新黴素抗性 細胞。分離存活的個別群落且針對TRPV1受體活性進行篩 選。使表現重組體同聚TRPV1受體之細胞在濕潤之5% C02 氛圍下於37°C下維持於含有4 mM L-麵胺醯胺、300 pg/mL G418(Cal-biochem)及 10%胎牛血清之 D-MEM 中。 利用Ca2+内流檢定及細胞内Ca2+含量（[Ca^h)之量測來測 143791.doc -188· 201020236 定化合物針對TRPV1受體之功能活性。在11個點半對數濃 度範圍内測試所有化合物。於D-PBS中製備化合物溶液（4X 最終濃度），且在96孔V形底組織培養板上使用Biomek 2000機器人自動化工作站（Beckman-Coulter，Inc. ’ Fullerton，Calif.)連續稀釋。亦於 D-PBS 中製備 0.2 μΜ TRPV1促效劑辣椒素溶液。使用螢光成影板讀取器 (FLIPR)(Molecular Devices , Sunnyvale，Calif·) ’ 以 96孔 格式，將螢光Ca2+螯合染料Fluo-4 AM用作[Ca2+]i之相對含 量的指標。使細胞於96孔黑色壁組織培養板中生長至匯 合。接著，在檢定之前，在23。(：下以每孔1〇〇 Fluo-4 ΑΜ(2 μΜ，於D-PBS中）負載細胞歷時1-2小時。進行細胞 洗滌以移除細胞外Fluo-4 AM(每孔2x1 mL D-PBS)，且然 後將細胞置放於FLIPR儀器之讀取腔室中。在一次實驗過 程之10秒時間標記時將50 μί化合物溶液添加至細胞中。 接著，在3分鐘時間延遲之後，在190秒時間標記時添加50 μΐ^辣椒素溶液（0.05 μΜ最終濃度）（最終體積=200 μΙ〇以激 發TRPV1受體。一次實驗過程之時間長度為240秒。在一 次實驗之整個過程中以1至5秒之時間間隔進行螢光讀取。 計算自190秒時間標記至一次實驗過程結束之峰值增量（以 相對螢光單位表示）（減去基線值），且表示為佔〇.〇5 μΜ辣 椒素（對照組）反應之百分比。以GraphPad Prism®(GraphPad Software，Inc.，San Diego，Calif.)使用 4參數邏輯希爾方 程式（four-parameter logistic Hill equation)解決資料之曲線 擬合，且計算出IC50值（表1中所示）。 143791.doc -189· 201020236 以上所述檢定中所測試之化合物具有約4 nM至約250 ηΜ之IC50。舉例而言’本文所述化合物展現約4 ηΜ至約 230 nM，或介於約4 nM至約1〇〇 nM之間，或甚至介於約4 ηΜ至約50 ηΜ之間的IC5〇。 (ii)酸活化檢定-量測作為TRPV1功能指標之細胞内鈣濃 度的比率成像法 藉由比率鈣成像法驗證TRPV1拮抗劑對辣椒素或酸誘導 之反應的差異性影響。在37°C下將經短暫轉染之表現人類 TRPV1 之 HEK293-F細胞與5 μΜ Fura-2AM— 起培育 30分 鐘。用由X-CiteTM 120螢光照明系統（EXFO)及與Olympus 1X71顯微鏡連接之數位攝影機（C4742-95，Hamamatsu Photonics)組成之成像系統量測細胞内辦濃度。經由控制 Slide Book 4.2軟體，在340及380 nm激發期間量測螢光； 監測兩種激發波長下螢光之比（F340/F380) ^使用D-PBS(pH 7.4)(Invitrogen，目錄號14287)作為細胞外溶液。 藉由用7NHCl滴定D-PBS(pH7.4)至pH5.5來製備酸性緩 衝液。在pH 7.4或5.5溶液中製備促效劑及拮抗劑。藉由使 用ValveLink系統來達成快速溶液切換。 圖1圖A展示關於實例56之典型實驗之結果，其中 F340/F3 80跡線來自兩種個別、代表性細胞（由實線或虛線 指示）。經1250秒時間過程，相繼用含有實例56(3 μΜ)、實 例56(3 μΜ)加上辣椒素（1 μΜ)、實例56(3 μΜ)加上酸（pH 5.5)或單獨含有酸（pH 5.5)之溶液激發細胞。跡線上之黑色 條指示溶液應用之添加及持續時間。橫條之間的間距表示 143791.doc •190· 201020236 僅用0-卩88(卩117.4)灌注細胞之時期。如圖1圖八所示，實 例56(3 μΜ)回應於辣椒素（1 μΜ)處理完全阻斷TRPV1介導 之細胞内鈣濃度增加，但其回應於pH 5.5處理並未完全阻 斷TRPV1介導之細胞内鈣濃度增加。類似地，實例62、 55、61及26回應於1 μΜ辣椒素處理完全阻斷細胞内鈣濃度 增加，但在pH 5.5處理下觀測到並未完全阻斷細胞内鈣濃 度增加（圖1，圖B_E)。與此相反，TRPV1拮抗劑AMG 628 完全阻斷辣椒素與pH 5.5介導之細胞内鈣濃度增加（圖1， 圖卩）。平行實驗展示在檢定中經歷〇-?880117.4)之連續灌 注的細胞展現一致的基準，且在無TRPV1拮抗劑存在下用 1 μΜ辣椒素灌注之細胞產生穩固鈣内流之反應。 本文所述之代表性化合物為可抑制繼TRPV 1促效劑辣椒 素（1 μΜ)活化後之鈣離子流，但在抑制由酸性ΡΗ 5.5下 TRPV1(尤其人類TRPV1)之酸活化所引起之鈣離子流方面 有效性較低的有效TRPV1拮抗劑。3 μΜ濃度之本文所述化 合物對質子（pH 5.5)誘導之反應的抑制率小於95%«舉例 而言，本文所述化合物對由pH 5.5誘導之hTRPVl活化所引 起之鈣離子流的阻斷率為約0%至約70%，或對由pH 5·5誘 導之hTRPVl活化所引起之鈣離子流的阻斷率為約0%至約 95% 〇 如 Lehto，S. G.等人，《/. P/iizrmaco/.五印· Mer. 2008, 326，218所述本發明化合物亦可加強pH 5.5誘導之hTRPVl 活化。 (iii)大鼠遙測方案： 將雄性Sprague Dawley大鼠（225-250公克）用七氟鱗（Abbott 143791.doc •191- 201020236
Laboratories)麻醉。將大鼠置於加熱板上且用無菌手術用 腹布覆蓋。沿腹中線切開腹腔，並使用無菌棉花棒輕輕移 動内部組織且暴露出腹主動脈以便植入遙測導管（Data Sciences International ; TL11M2-C50-PXT)。用迪芬巴赫 夾鉗（Diffenbach clamp)暫時止住通向下肢之血流（5-7 min) 以將遙測導管插入到腹主動脈中。一旦插入後，即將無菌 纖維素貼片置於導管/主動脈上且使用少量組織黏著劑 (Vetbond，3M)固定。一旦導管置放完成後，即移除夾鉗 且恢復通向下肢之血流。將傳輸器置放於腹膜腔内。將傳 輸器縫合肋狀物縫合至腹部縫合處以將其原位固定。使用 無菌創傷夹閉合皮膚創口且自動物去除七氟醚。投與丁丙 諾0非（Buprenex)(0.01 mg/mL，皮下；Phoenix)以進行手術 後止痛。使動物維持於加熱板上直至能動，且接著個別圈 養，對於其對食物及水之獲取不加限制。在植入後7-10天 之後移除手術用釘（Surgical staple)。在用測試化合物處理 之前，使大鼠有2週的手術後恢復期。在零時口服給藥（經 口），其中大鼠接受單次劑量之媒劑（10% EtOH、20% Tween-80、70% PEG-400)或 100 μιηοΐ/kg劑量之溶解於媒 劑中之化合物。每15分鐘記錄溫度量測結果歷時研究之持 續時間（24小時）。 表1展示相對於媒劑在給藥（100 μιηοΐ/kg)後1小時時所測 試化合物對大鼠核心體溫之影響，以及針對hTRPV 1 (辣椒 素）之IC5G值。 143791.doc • 192· 201020236
表1
本文所述之代表性化合物具有如下新穎特性：對哺乳動 物（例如大取）之核心體溫具有有限瞬態溫度效應。舉例而 °在至#又與單次劑量（100 μιηοΐ/kg)測試化合物之後約 1小時時，所測試之化合物使大鼠之核心體溫改變不到約 +〇.5 C例如在約-2.5°C至不到約+〇.5°C、約-0.5t：至不剡 143791-doc -193· 201020236 約+0.5°C ;或約-〇.3°C至約+〇.3°C之範圍内。 如本文所用之術語「核心體溫」意謂腹膜腔内所量測之 溫度。 (iv)細胞色素P450 2C9亞型（CYP2C9)、2D6亞型 (CYP2D6)及3A4亞型（CYP3A4)抑制檢定： 以96孔格式檢定測試化合物之儲備溶液抑制CYP2C9、 CYP2D6或CYP3A4介導之測試受質代謝的能力。將螢光 素-H用作CYP2C9之受質；將3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基銨） 乙基]-7-曱氧基-4-甲基香豆素（AMMC)用作CYP2D6之受 質；將7-苯曱氧基喹啉（BZQ)用作CYP3A4之受質。對於各 亞型，使用陽性對照物（在CYP2C9之情況下為磺胺苯吡 唑；在CYP2D6之情況下為奎尼丁，在CYP3A4之情況下為 酮康唑）來驗證以一式兩份進行之檢定的結果。 CYP2C9及CYP2D6之預培育混合物製備：預培育混合物 係藉由組合100 mM磷酸鹽緩衝液（9.12 mL ; pH 7.4)、人 類肝微粒體（BD Gentest，240 pL ;最終浪度：0.4 mg/mL) 及10 mM菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯於65.4 mM MgCl2六水合物（120 pL;最終濃度分別為：125 μΜ及818 μΜ)中來製備。向此混合物中添加333 mM葡萄糖-6-磷酸 及40 U/mL葡萄糖_6_磷酸脫氫酶於5 mM檸樣酸鈉中之『再 生』混合物（120 μ!〇(最終濃度分別為4 mM、0.5 U/mL及 0.06 mM)。 CYP2C9之受質混合物製備：向25 mM磷酸鹽緩衝液 (2.16 mL ’ pH 7.4)之溶液中添加5 mM螢光素-H(Promega 143791.doc -194· 201020236 P450 Glo Assay V8792，240 μί ;最終溶液濃度 0.5 mM， 最終檢定濃度100 μΜ)。 CYP2D6之受質混合物製備：向100 mM磷酸鹽緩衝液 (2.8〇1111^，口117.4)之溶液中添加1〇111]\4人]\4]\4(3之乙腈溶液 (14 μί ;最終溶液濃度0.05 mM，最終檢定濃度10 μΜ)。 CYP2C9抑制檢定：向含有不同濃度之測試化合物或對 照化合物之DMSO溶液（10 μΙ〇的檢定板各孔中添加預培育 混合物（40 μ!〇，且在震盪或搖動下將檢定板在37°C下預培 育10分鐘。將CYP2C9受質混合物（10 pL)添加至所有孔 中，且在震盪或搖動下將檢定板在37°C下再培育25分鐘。 最終DMSO濃度為1%。將螢光素-H偵測試劑（Promega套組 V8792，50 μΙ〇添加至所有孔中。接著將板在周圍溫度下 渦旋20分鐘至2小時，並接著讀取各孔之發光值且記錄。 CYP2D6抑制檢定：向含有不同濃度之測試化合物或對 照化合物之DMSO溶液（10 μ!〇的檢定板各孔中添加預培育 混合物（40 μΙ〇，且在震盪或搖動下將檢定板在37°C下預培 育10分鐘。在390 nm及460 nm消光/發射下進行各孔之預 讀取。將CYP2D6受質混合物（10 μί)添加至所有孔中，且 在震盪或搖動下將檢定板在37°C下再培育25分鐘。最終 DMSO濃度為1%。接著在390 nm及460 nm消光/發射下進 行各孔之後讀取。
CYP3A4之預培育混合物製備：預培育混合物係藉由組 合100 mM磷酸鹽缓衝液（19.35 mL ; pH 7.4)、人類肝微粒 體（BD Gentest，45 0 pL ;最終濃度：0.4 mg/mL)及 10 mM 143791.doc -195- 201020236 菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯於65.4 mM MgCl2六水合 物（225 pL ;最終濃度分別為：10〇 μΜ及654 μΜ)中來製 備。向此混合物中添加333 mM葡萄糖-6-填酸及40 U/mL葡 萄糖-6-雄酸脫氫酶於5 mM檸檬酸鈉中之『再生』混合物 (225 μΙ〇(最終濃度分別為：3.3 mM、0.4 U/mL 及 0.05 mM) 〇 CYP3A4之受質混合物製備：向100 磷酸鹽緩衝液 (2.36 11^，？117.4)之溶液中添加3〇111]\4 82(^之乙腈溶液 (40 μί ;最終溶液濃度0.5 mM，最終檢定濃度50 μΜ)。 CYP3A4抑制檢定：向含有不同濃度之測試化合物或對 照化合物之DMSO溶液（10 μί)的檢定板各孔中添加 CYP3A4預培育混合物（90 μΙ〇,且在震盪或搖動下將檢定 板在37°C下預培育10分鐘。在405 nm及535 nm消光/發射 下進行各孔之預讀取。將CYP3A4受質混合物（10 pL)添加 至所有孔中，且在震盪或搖動下將檢定板在37°C下再培育 25分鐘。最終DMSO濃度為1%。接著在405 nm及535 nm消 光/發射下進行各孔之後讀取。 表2比較式（II)化合物對CYP2C9、CYP2D6及CYP3A4之 抑制概況。
143791.doc 201020236 表2 實例 編號 ra Rb 在 2.2 μΜ 下對 CYP2C9 之抑制％ 在2.2 μΜ 下對 CYP2D6 之抑制〇/〇 在2.2 μΜ 下對 CYP3A4 之抑制〇/〇 MAP或 HR之變化 >15% ?J 5 Η H 55 100 61 是* 17 Η H 50 100 63 23 Η H 56 69 27 Η H 48 65 28 Η H 35 98 19 是 34 Η H 39 97 36 56 Me H 20 14 17 否 62 Me H 22 9.1 0 否 65 Me H 0 12 0.57 否 66 Me H 4.5 9.5 0 否 68 Me H 13 0 6.4 69 Me H 5.3 0 0 81 Cl H 19 0.68 0 84 Me H 3.7 49 0 否 85 Me H 7.2 10 0 否 87 Me H 25 9 0 91 Me H 13 19 3.8 94 Me H 5.2 16 0 95 Me H 0 3.5 0 是* 96 Me H 4.1 7.9 0 是 97 Me H 17 19 0 是* 98 Me H 8.4 3.7 0 是 101 Me H 11 11 是 102 Me H 13 20 106 nh2 H 13 110 Me H 13 1.4 0.25 是* 111 Me H 0.36 0.87 0 113 Me H 7.6 0 9 是 118 Me H 7.8 21 0 是 119 Me H 2.1 8.7 0 是 120 Me H 11 6.2 25 否 121 Me H 15 8 23 是 143791.doc -197- 201020236 122 Me H 20 5 20 否 123 Me F 19 42 49 否 124 Me H 1.2 8.4 21 否 126 Me H 0 0 11 128 Me H 9 0.23 0 〗是否在測試組之一或多隻動物中觀測map(平均動脈壓）或 HR(心率）相對於媒劑對照組之增加或減少大於1 5% ? (「是」或「否」）*表示在研究期間觀測到動物死亡。 此等結果清楚地展示當RA不為氫時式（II)化合物之獨特 的抑制概況。異喹啉3位處之取代（例如當RA為曱基、C1或 NH2時）提供對細胞色素P450之所有三種亞型具有優良概況 之化合物。表2中之資料展示RA為甲基、C1或NH2之式（II) 化合物對諸如細胞色素P450亞型：CYP2C9、CYP2D6及 CYP3A4之藥物代謝酶幾乎無影響。大多數此等測試化合 物在2.2 μΜ下對所檢定之所有三種細胞色素P450亞型展現 約0°/。至約49%之抑制率。此特性可得出TRPV1拮抗劑之較 佳劑量，可由該等劑量促成相同的有益治療效果，而無通 常與抑制細胞色素Ρ450酶相關之不良副作用或至少使通常 與抑制細胞色素Ρ450酶相關之不良副作用最小化。 (ν)評估經麻醉大鼠之血液動力學概況： 將雄性Sprague Dawley大鼠用依那克丁（Inactin)麻醉， 裝備儀器且使其穩定。在30分鐘基線時間之後，以於低量 PEG-400媒劑（1 mL/kg)或20:40:40二曱基乙醯胺：丙二 醇：PEG-400媒劑（1 mL/kg)中之單次給藥計每30分鐘3、10 及30 mg/kg經由靜脈内投藥輸注測試化合物。獨立的一組 143791.doc •198- 201020236 動物接受單獨㈣之輸注。觀測並記錄平均動脈m(map) 及心率（HR)。表2概示關於式（π)化合物所觀測到之心血管 參數的變化。在表中’根據觀測測試組之一或多隻動物相 對於媒劑對照組之M A Ρ (平均動脈壓）或H R (心率）的增加或 減少大於15%者被指U「是」；在表中，根據觀測測試 組動物相對於媒劑對照組之MAp(平均動脈壓）或取（心率） 的增加或減少小於或等於15%者被指定為「否」。星號（*) 表示在實驗的過程中觀測到動物死亡。
較佳為具有有利心血管概況（例如，當以單次給藥計每 3〇分鐘3、1〇及30 mg/kg經靜脈内投與時使大鼠之或 心率改變不到或改變約15%之彼等概況）之化合物。 一實施例提供一種治療有需要之宿主哺乳動物的可藉由 抑制香草酸受體亞型1(TRPV1)受體而改善之病症的方法。 該方法包含與或不與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起 且單獨或與一或多種止痛劑（例如乙醯胺笨酚、類鸦片）或 與一或多種NSAID或其組合組合投與治療有效量之—或多 種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物。 另一實施例提供一種治療有需要之哺乳動物之疼痛的方 法°該方法包含與或不與一或多種醫藥學上可接受之載劑 一起且單獨或與一或多種止痛劑（例如乙醯胺笨酚、類鴉 片）或與一或多種NSAID或其組合組合投與治療有效量之 一或多種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物。 143791.doc -199- 201020236 另一實施例提供一種治療哺乳動物、尤其人類之以下疾 病或病狀的方法：疼痛，包括（但不限於）：慢性疼痛、神 經病變性疼痛、感受傷害性疼痛、異常疼痛、發^性^ 痛、發炎性痛覺過敏、疱疹後神經痛、手術後疼痛、中風 後疼痛、神經病變、神經痛、糖尿病性神經病變、hiv相 關神經病變、神經損傷、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎 疼痛、灼傷、背痛、眼痛、内臟疼痛、癌症疼痛、牙痛、 頭痛、偏頭痛、腕隧道症候群、肌肉纖維疼痛'神經炎、 坐骨神經痛、骨盆過敏、骨盆疼痛、月經疼痛、膀胱疾病 (諸如失禁及膀胱過動症）、排尿病症、腎絞痛；及膀胱 炎；炎症，諸如灼傷、類風濕性關節炎及骨關節炎；神經 退化性疾病，諸如中風及多發性硬化症；肺病諸如哮 喘、咳嗷、慢性阻塞性肺病（COPD)及支氣管收縮；胃腸 道疾病，諸如胃食道逆流疾病（GErD)、吞咽困難、潰 癌、大腸急躁症（IBS)、發炎性腸病（IBD)、結腸炎及克羅 恩氏病，·局部缺血，諸如腦血管缺血、急性腦缺血；嘔 吐’諸如癌症化學療法誘發之嘔吐；及肥胖症。舉例而 言’本發明化合物適用於治療疼痛、尤其感受傷害性及發 炎性疼痛。該方法包含與或不與一或多種醫藥學上可接受 之載劑一起且單獨或與一或多種止痛劑（例如乙醯胺苯 盼、類鸦片）或與一或多種NS AID或其組合組合投與治療 有效量之一或多種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 如 Nolano，M·等人，户仍.„ 1999, 81，135-145; Caterina， 143791.doc 201020236 Μ· J.及 julius，d. J⑽μ. hv. 2001，24, 487-517 ;
Caterina，M. J.等人，& ⑻ ce 2000, 288, 306-313 ; Caterina， M. J.等人，iVoiMre 1997, 389, 816-824所證實’本發明化合 物可用以治療疼痛。 生理性疼痛為一種重要的保護機制，其經設計以對來自 外部環境之潛在有害刺激的危險發出警告。該系統經由特 疋初級感覺神經元之組來操作且由有害刺激源經由周邊轉 ❹ 導機制活化（評述請參見Millan，1999, Prog. Neurobiol.，57, 1-164) »此等感覺纖維稱作傷害感受器且在特徵上為具有 慢傳導速度之小直徑軸突。傷害感受器編碼有害刺激源之 強度、持續期間及品質且藉助於其至脊髓之地形組織投影 來編碼刺激源之定位。傷害感受器存在於感受傷害性神經 纖維上，其中存在兩種主要類型，Α_Δ纖維（有髓鞘）及c纖 維（無髓鞘）。由傷害感受器輸入所產生之活性在背角中複 雜處理後直接或經由腦幹轉播核轉移至腹側基底視丘且 φ 接著繼續轉移至皮層上，於皮層上產生疼痛感。 疼痛通常可分為急性或慢性。急性疼痛突然開始且短暫 存在（一般12週或更短時間）。其通常與諸如特定損傷之特 、 $起因才目關且通常急劇且嚴重。纟為可S由手術、牙齒作 業、勞損或扭傷引起之特定損傷之後發生之疼痛類型。急 性疼痛通常不會導致任何持續心理反應。相反地慢性疼 痛為長期疼痛，其通常持續3個月以上且導致顯著的心理 及情緒問題。慢性疼痛之常見實例為神經病變性疼痛（例 如疼痛性糖尿病性神經病變、帶狀疱疹神經痛）、腕隧道 143791.doc 201020236 症候群、背痛、頭痛、癌痛、關節炎性疼痛及慢性手術後 疼痛。 當經由疾病或創傷使身體組織發生實質性損傷時，傷害 感受器激活作用之特徵改變且在周邊、局部處於損傷周圍 及中心處於傷害感受器終止處存在敏化作用。此等作用導 致疼痛感覺提高。在急性疼痛中，此等機制可適用於促進 保護行為，該等保護行為可更好地使修復過程進行。正常 預期一旦損傷痊癒敏感性即回復正常。然而，在許多慢性 疼痛狀況下，過敏性遠比痊癒過程持久且通常係歸因於神 0 經系統損傷。此損傷通常導致與適應不良及異常活性相關 之感覺神經纖維異常（Woolf & Salter，2000, 加e，288， 1765-1768)。 當患者症狀中表現不適及異常敏感性特徵時，存在臨床 疼痛。患者往往大不相同且可存在不同疼痛症狀。該等症 狀包括：1)可為鈍痛、灼傷或刺傷之自發性疼痛；2)對有 害刺激源之誇大疼痛反應（痛覺過敏）；及3)藉由通常無害 刺激源產生之疼痛（異常疼痛：Meyer等人，Textb〇〇k of Pain’ 13·44 (1994))。儘管經受各種形式之急性及慢性疼痛 的患者可具有相似症狀，但基本機制可能不同，且因此可 能需要不同治療策略。因此亦可根據不同病理生理學將疼 痛分為許多不同亞型（包括感受傷害性疼痛、發炎性疼痛 * 及神經病變性疼痛）。 感受傷害性疼痛係由組織損傷或由可能引起損傷之劇烈 刺激引起。 143791.doc -202- 201020236 疼痛傳入係由損傷部位之傷害感受器轉導刺激而激活， 且以其終止水準激活脊髓中之神經元。接著將此沿脊髓束 向上轉播至意識到疼痛之腦（Meyer等人，Textbook of Pain, 13-44 (1994))。疼痛感受器之活化使兩種類型之傳入神經 ' 纖維活化。有髓鞠A-△纖維快速傳遞且負責急劇及刺痛感 覺，而無髓鞘C纖維以較慢速率傳遞且輸送鈍痛或酸痛。 中等至嚴重急性感受傷害性疼痛為來自中樞神經系統創 〇 傷、勞損/扭傷、灼傷、心肌梗塞及急性胰臟炎、手術後 疼痛（任何類型之手術程序後之疼痛）、創傷後疼痛、腎絞 痛、癌痛及背痛之疼痛的顯著特徵。癌症疼痛可為慢性疼 痛，諸如遽瘤相關之疼痛（例如，骨疼痛、頭痛、面部疼 痛或内臟疼痛）或與癌症治療相關之疼痛（例如，化學治療 後症候群、‘&性術後^痛症候群或輻射後症候群）。癌痛 亦可回應於化學療法、免疫療法、激素療法或放射線療法 而產生。背痛可歸因於椎間盤突出或破裂，或腰椎面關 〇 冑、骶髂關節、脊椎旁肌肉或後縱向韌帶異常。背痛可自 然消退但在背痛持續超過12週之一些患者中， 其使人虛弱之慢性病狀。 '、 目前’神經病變性疼痛係定義為由神經系統内之原發性 病變或功能障礙起始或引起之疼痛。神經損傷可由創傷及 疾病引起且因此術語『神經病變性疼痛』涵蓋具有不同病 源學之許多病症。此等病症包括（但不限於）周圍神經病 變、糖尿病性神經病變、癌療後 一 V後神，、生痛、二又神經痛、 痛、癌性神經病變、HIV袖越在撤 聊神㈣變m㈣道症候 143791.doc 201020236 群、中風後中樞疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低 下、尿毒癥、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病、癲 痛症及維生素缺乏症相關之疼痛。神經病變性疼痛因其不 具有保護作用而為病理性的。其通常在原始起因消散後長 期存在，通常持續數年，顯著降低患者之生活品質（w〇〇lf 及 Mannion，1999, 353，1959-1964)。由於神經病變 性疼痛之症狀即使在具有相同疾病之患者之間亦通常不 同，所以其難以治療（W〇〇lf及DeC〇sterd 以沖1999, 6，S141-S147 ; Woolf及 Mannion Zawcei 1999，353, 1959- 1964)。其包括自發性疼痛（其可為持續的）及陣發性或異常 誘發性疼痛，諸如痛覺過敏（對有害刺激源之敏感性增加） 及異常疼痛（對通常無害刺激源之敏感性）。 發炎過程為回應於組織損傷或外來物質之存在而激活之 一系列複雜的生物化學及細胞事件，其導致腫脹及疼痛 (Levine及 Taiwo, Textbook of Pain, 45-56 (1994))。關節炎 疼痛為最常見發炎性疼痛。 類風濕病為一種發達國家中常見慢性發炎性病狀且類風 濕性關節炎為殘疾之常見原因，風濕性關節炎之確切病 源學未知，但目前之假說表明遺傳與微生物因素可能皆較 為重要（Grennan & Jays〇n，Textb〇〇k 〇f ρ&ίη，Μ?·? (1994))。據估计幾乎一千六百萬美國人患有症狀性骨關節 炎（〇A)或退化性關節疾病，其中大多數患者超過的歲且 預計此數字將隨人π年齡的增長而增加至四千萬，從而使 得此成為極大的公共健康問題（H〇uge & Mersfeider义狀 143791.doc 201020236
Pharmacother. 2002， 36， 679-686 ; McCarthy 等人，
Textbook of Pain, 387-395 (1994))。大多數患有骨關節炎 的患者由於相關疼痛而尋求醫治。關節炎對社會心理及身 體功能具有顯著影響且已知其為後期生活中殘疾之主要原 因。強直性脊椎炎亦為風濕性疾病，其引起脊椎及骶髂關 節之關節炎。其範圍為終生出現之間歇性發作背痛至侵犯 脊柱、周邊關節及其他身體器官的嚴重慢性疾病。 Fernihough, J·等人在 TVewrosci. Ze"· 2005，75-80 中描述 TRPV1在表現伴隨膝骨關節炎改變之疼痛行為中之可能作 用。 如 Honore, P.等人，/· P/zarmaco/·五文/?· 77zer. 2005，410-421中所證實，本文所述化合物為TRPV1拮抗劑且因此適 用於改善急性及慢性發炎性疼痛及手術後疼痛。 另一類型之發炎性疼痛為内臟疼痛，其包括與發炎性腸 病（IBD)相關之疼痛。内臟疼痛為與涵蓋腹腔器官的内臟 相關之疼痛。此等器官包括性器官、脾臟及消化系統之部 分。與内臟相關之疼痛可分為消化性内臟疼痛及非消化性 内臟疼痛。
通常所遭遇之引起疼痛的胃腸（GI)病症包括功能性腸病 (FBD)及發炎性腸病（IBD)。此等胃腸病症包括廣泛範圍之 目前僅得以適度控制的疾病病況，其包括：就FBD而言， 胃食管逆流、消化不良、大腸急躁症（IBS)及功能性腹痛 症候群（FAPS);及就IBD而言，克羅恩氏病、迴腸炎及潰 瘍性結腸炎，其均有規律地產生内臟疼痛。已在患有IBD 143791.doc -205 - 201020236 之患者之結腸感覺神經纖維巾觀測到高TRpvi免疫反應性 (SzallaS1，A.等人，心⑽e hv· 2007, 6, 357-373)。 其他類型之内臟疼痛包括與痛經、膀胱炎及胰臟炎相關 之疼痛及骨盆疼痛。 應注意到 些類型之疼痛具有多種病因且因此可歸類 於個以上之區域，例如背痛及癌症痛具有感受傷害性與 神經性組份。 其他類型之疼痛包括：由肌肉-骨骼病症產生之疼痛， 包括肌痛、肌肉纖維疼痛、脊椎炎、血清反應陰性（非類 風滿性）關節$、非關節風濕病、營養不良、肝糖病、多 發性肌炎及膿性肌炎；心臟及血管疼痛，包括由心絞痛、 心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象㈣咖心 phenomenon)、硬皮病及骨骼肌肉局部缺血引起之疼痛； 頭痛，諸如偏頭痛（包括伴有先兆之偏頭痛及不伴有先兆 之偏頭痛）、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛及與 血官病症相關之頭痛；及口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼 口症候群及顳下頜肌筋膜疼痛。已證實CGRp受體拮抗劑 可阻斷CGRP之血管擴張效應且在患有㉟頭痛&叢集性頭 痛之患者中展現功效。CGRP高度地共表現於許多TRpvi 表現神經纖維中，似乎有可能的是TRpvi2活化可部分構 成神經原介導之頭痛組分之基礎。 另一類型之疼痛為眼部疼痛（眼痛），其包括與乾眼症候 群、眼内壓增加、青光眼、意外創傷及手術程序相關之疼 痛。TRPV1之活化引起眼睛之角膜上皮中發炎性細胞因子 143791.doc •206· 201020236 的釋放（Zhang，F.等人，乂 Ce//. 2007，213, 730;
Murata, Y.等人，·Βγ<2ζ·« 2006, 1085，87)。因高流體靜 力壓誘發之視網膜神經節細胞凋亡實質上由TRPV1引起， 可能由細胞外Ca2+之内流引起（Sappington, R. M.等人， Invest· Ophth. Vis. Sci. 2009, 50, 717)。TRPV1 拮抗劑可有 效地減輕乾眼之症狀，而不引起眼表面感覺缺失之結果 (US 2009/0131449)。藉由投與 siRNA 使 TRPV1 沉默可為一 種治療與乾眼症候群相關之眼部疼痛的有用療法且可降低 與目前用以治療患有此病變之患者的藥物相關之副作用。 Sylentis之研究者所報導的資料指示靶向TRPV1之siRNA可 用以降低天竺鼠對眼表面刺激之行為反應（視覺與眼科研 究協會年會（Association for Research in Vision and Ophthalmology Meeting)，2008)。與生理食鹽水相比較投 與TRPV1促效劑辣椒素導致刺激參數顯著增加，且對於接 受治療之眼睛，每天兩次局部投與TRPV1 siRNA歷時3天 使得抓撓及擦拭動作減少長達9天》所報導之止痛效果優 於使用參考標準物辣椒平所觀測到之效果。 已知在人類臨床試驗中辣椒素（一種TRPV1促效劑）誘發 咳嗷及氣管傳導降低。如Geppetti，P.等人，J. 2006，533, 207-214所證實，已顯示在天竺鼠中 諸如辣椒平之TRPV 1拮抗劑阻斷辣椒素及檸檬酸誘發之咳 嗷反應。因此’如 Watanabe, N.等人，/>M/wo„ar;；抑arWiICO/. TTzer. 2005，18，187·197及 Jia，γ.等人，价·乂 2002，137，83 1-836所證實，TRPV1拮抗劑展示在治療哮 143791.doc -207· 201020236 喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病（COPD)及支氣管收縮方面具 有潛力。 如 Fowler, C. 2005，65，400-405所證實，本發明 化合物可用以治療膀胱過動症及/或尿失禁。 如 Davis, J.等人，iVaiMre 2000，405，183-187所證實，本 發明化合物可用以治療發炎性熱痛覺過敏。 如 Marsch，R.等人，《/. iVewroscz·. 2007，27，832-839所證 實，本發明化合物可用於治療焦慮相關病症。 如丁2丑¥&犷旺，丑.等人，沿〇/.尸15：>^.2006，59，508-515所證 實，本發明化合物可用於治療與多巴胺功能過強 (hyperdopaminergia)相關之病症，諸如精神病、注意力不 足過動症及精神分裂症。 如 Suni，A.及 Sallazi，A· P/zarwizco厂 2008，29, 29-36所證實，本發明化合物可用於治療糖尿病及肥胖 症。 局部缺血（例如腦缺血）為通向身體部分及器官之充氧血 流不足或不適當且通常導致組織功能障礙或損傷。在中風 之實驗動物模型中，對在腦缺血之後或期間所誘發之體溫 過低的神經保護功效係明顯的（Barone，F. C.等人， Neurosci. Biobehav. Rev. 1997, 2(1), 31-44 ； Onesti, S. T. 等人，1991，29，369 ; Coimbra, C.等人，jcia iVewropai/zo/. 1994，87，325 ; Zhang, Y.等人，jcia
Anaesthesiol. Sin. 2001, 39, 65 ； Yamashita, K.^ A, Stroke 1991，22，1574; Ooboshi，H.等人，召rak 2000, 884, 143791.doc -208- 201020236 23 ； Colbourne, F.^ A, J. Cereb. Blood Flow Metab. 2000, 20(1-2), 1702 ; Kawai，N.等人，2000, 3，1982 ; Maier, C. M·等人，/· 2001, 94，90 ; Maier, C. M.等人，1998, 29, 2171)。在心跳驟停患者中進行之 兩種試驗證實誘發體溫過低之神經後果得到改良（在心跳 驟停之後適度地治療體溫過低以改良神經後果：Bernard, S. Α·等人，TV. Engl. J. Med. 2002, 346，549及iV. Engl. J. 2002, 3 46, 55 7)。已藉由機械裝置之方式諸如使用置 於大血管中之導管進行表面冷卻來嘗試藉由降低核心溫度 誘發體溫過低。然而，該等機械裝置已顯示出具有相當大 的副作用，包括顫抖、嚴重感染及肺穿刺。已在WO 2008/040360 及 WO 2008/040361 中討論利用包含 TRPV1 促 效劑之醫藥組合物作為機械方法之較安全且較便宜之替代 選擇來調節核心體溫。該等治療可能具有已知由TRPV1促 效劑引起之非預期之副作用，諸如灼痛感覺。能夠誘發體 溫過低之TRPV1拮抗劑可用於治療局部缺血，而無刺激效 應。 本發明化合物可單獨或與一或多種本文所述之其他化合 物組合投與，或與一或多種其他醫藥試劑組合投與（亦即 共投與）。舉例而言，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物可與一或多種止痛劑（例如乙醯胺苯盼或類 鴉片（諸如嗎啡鹼）），或與一或多種非類固醇消炎藥物 (NS AID)組合投與，該消炎藥物係諸如（但不限於）阿司匹 林（aspirin)、雙氯芬酸（diclofenac)、地夫西納（diflusinal)、 143791.doc -209- 201020236 依託度酸（etodolac)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氟苯柳（flufenisal)、氟比洛芬（flurbiprofen)、 布洛芬（ibuprofen)、吲哚美辛（indomethacin)、酮洛芬 (ketoprofen)、酮咯酸（ketorolac)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、美洛昔康（meloxicam)、 萘丁美嗣（nabumetone)、萘普生（naproxen)、尼美舒利 (nimesulide)、硝基氟比洛芬（nitroflurbiprofen)、奥色拉秦 (olsalazine)、惡丙嗪、苯基丁氮酮、吼羅昔康 (piroxicam)、柳氮磺胺吡啶（suifasaiazine)、舒林酸 (sulindac)、托美丁（tolmetin)及佐美酸（zomepirac);或與 一或多種止痛劑（例如乙醯胺苯酚、類鴉片）及一或多種 NS AID之組合組合投與。在某些實施例中，非類固醇消炎 藥物（NS AID)為布洛芬。在某些實施例中，止痛劑為乙醯 胺苯酚。組合療法包括投與含有一或多種本文所述化合物 及一或多種其他醫藥劑的單一醫藥劑量調配物，以及以其 自身之獨立醫藥劑量調配物形式投與本發明化合物及各其 他醫藥試劑。舉例而言，式（I)化合物及一或多種其他醫藥 劑可一起投與患者，其呈具有固定比率之各活性成份的單 一口服劑量組合物，諸如錠劑或膠囊；或各藥劑可以獨立 口服劑量調配物形式投與。 當使用獨立劑量調配物時，本發明化合物及一或多種其 他醫藥劑可基本上同時（例如並行）或在分別錯開之時刻（例 如相繼）投與。 醫藥組合物中活性成份之實際劑量可變化以便獲得對特 143791.doc •210· 201020236 定患者、組合物及投藥模式有效達成所需治療反應之活性 化δ物之量。所選劑量應視特定化合物之活性、投藥途 徑、接受治療病狀之嚴重性及接受治療患者之病狀及先前 病史而定。然而，在此項技術内的是，使化合物劑量自低 於達成所需治療效應所需之水準起始，且逐漸增加劑量直 至達成所需效應為止。 治療有效劑量之一種化合物在用於以上或其他治療中時 φ 可以純形式或（當該等形式存在時）以其醫藥學上可接受之 鹽形式來使用。本發明化合物亦可作為包含所關注化合物 以及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物來投 短语「治療治療有效量」之本發明化合物意謂足以以 適用於任何醫藥治療之合理收益/風險比治療病症之量的 化合物。然而，應瞭解，化合物及組合物之總日用量將由 主治醫師在合理醫學判斷範疇内決定。針對任何特定患者 之具體治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括： G 接受治療之病症及該病症之嚴重性；所用特定化人物$ 性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、心= 況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑 及排液率；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用: 同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而 言’充分在此項技術内的是，使化合物劑量自低於達成所 需治療效應所需之水準起始，且逐漸增加劑量直至達成所 需效應為止。 向人類或低級動物投與之化合物的總日劑量在每公斤體 143791.doc -211 · 201020236 重約0.10 pg至每公斤體重約25 mg之範圍内。更佳劑量可 在每公斤體重約〇.1〇叫至每公斤體重約i mg之範圍内。必 要時’有效曰劑量可分成多次劑量以達到投藥之目的。因 此，單次劑量組合物可含有該等量或其約量以組成曰劑 量。 f)醫藥組合物 本文亦描述包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配 於一起的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶
劑合物之醫藥組合物。該等醫藥組合物可調配成固體或液 體形式以供口服投藥、非經腸注射或直腸投藥。 藉由本文所述方法鑑別之化合物可以單獨醫藥劑或與一 或多種其他醫藥劑組合投與。舉例而言，化合物或其鹽或 溶劑合物可與-或多種止痛劑或與—或多種非類固醇消炎 藥物（NSAID)或與一或多種止痛劑與一或多種之組
«、’且口因此，本發明亦包括醫藥組合物，該等醫藥組合 物包含治療有效量之藉由本文所述方法鑑別之化合物或盆 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、一或多種如上文所揭： 之醫藥劑及-或多種醫藥學上可接受之載劑。 本文中所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」 ，认八〜列·片丨j」忍明^ 類型之無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋齊 囊封材料或調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載_ 科之-些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及錄·厥粉， 如玉米㈣及馬鈐薯㈣；纖維素及其衍生物，諸如幾 基纖維素納、乙基纖維素及乙_维素，.粉狀黃 143191.doc -212- 201020236 芽； 明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油 ’諸如花生油、棉 籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；二 醇’諸如丙一醇；酯’諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊 脂；缓衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化紹 :褐藻酸；無熱原
水；等滲鹽水；林格氏溶液（Ringer，s s〇luti〇n);乙醇及磷 酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑（諸如月桂基 硫酸納及硬脂酸鎂）以及著色劑、釋放劑、塗布劑、甜味 劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化㈣可根據熟習調 配物技術者之判斷存在於組合物中。 該等醫藥組合物可經Π、經直腸、非經腸、腦池内、陰 道内、腹膜内、局部(如由散劑、軟膏或滴劑）、經頰，或 以經口或經鼻喷霧投與人類及其他哺乳動^本文所用之 術。。非經腸」係指包括靜脈内、肌肉内、腹膜内、胸骨 内皮下、關知内注射及輸注之投藥模式。 用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之滅 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復 原成滅菌可注射溶液或分散液之滅菌粉末。適合水性及非 水性載劑、稀釋劑、㈣或媒劑之實例包括水、乙醇、多 （丙_醇、聚乙二醇、丙三醇，及其類似物，及其適 «此σ物）、植物油（諸如撖欖油）及可注射有機酯（諸如油 酸乙輯)或其適合混合物。舉例而言，組合物之適合流動 性可藉由使用諸如Μ脂之塗層、藉由在分散液情況下維 持所需粒度及藉由使用界面活性劑維持。 等▲合物亦可含有佐劑’諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 143791 .doc -213· 201020236 劑及分散劑。預防微生物作用可藉由例如對羥苯曱酸酯、 氣丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物之各種抗細菌劑及抗真 菌劑來確保《亦可能需要包括等張劑，例如糖、氣化鈉及 其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸 收之藥劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）達成。 在一些情況下，為延長藥物作用時間，通常需要減緩來 自皮下或肌内注射之藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較 差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液實現。藥物之吸收率 可視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶粒大小及結晶 ◎ 形狀而定。或者，非經腸投與之藥物形式可藉由將藥物溶 解或懸浮於油媒劑中來投與。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基 化異硬脂醯基醇、聚氧乙稀山梨糖醇及脫水山梨糖醇酿、 微晶纖維素'偏氫氧化銘、膨潤土、壤脂、黃蓍膝及其混 合物。 必要時，且出於更有效分布目的，可將該等化合物併入 諸如聚口物基質、脂質體及微球體之缓釋或乾向傳遞系統© 中。舉例而s ’可藉由經留菌過據器過遽或藉由併入有呈 無菌固體組合物形式之滅菌劑（可在即將使用前將其溶於 無菌水或一些其他無菌可注射介質中）將其滅菌。 . 在生物可降解之聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯）. 中形成藥物之微囊封其暂&彻丄 襄封基質而製成可注射積存形式。視藥物 與聚合物之比率及所用姓〜 特疋聚合物之性質而《，可控制藥 物釋放速率。其他生物 解眾合物包括聚（原酸酯）及聚 143791.doc •214· 201020236 (酸酐)。亦藉由將藥物俘獲入與身體組織相容之脂質體 微乳液中來製備積存注射調配物。 可例如藉由經留菌過濾器過濾或藉由併入有呈無菌固體 組合物形式之減菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固 體組合物可在即將使用前溶解或分散於無菌水或、： 可注射介質中。 .....
可根據已知技術使用合適分散劑或濕_及懸浮劑來調 配例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑。無菌 可注射製劑亦可為於無毒非經腸方式可接受之稀釋劑:溶 劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如“夂丁二醇 溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、 ILS’P·及等張氣化納溶液。&外’無菌非揮發性油習用作 溶劑或懸浮介^為㈣此目的’可使用任何溫和不揮發 性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之 脂肪酸可用於製備血管注射劑。 用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 及顆粒劑。在該等固體劑型中，將一或多種化合物與以下 混合：至少一種惰性的醫藥學上可接受之載劑（諸如檸檬 酸鈉或磷酸二鈣）及/或a)填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及柳酸；b)黏合劑，諸如羧 甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及 阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、 碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 納；e)溶液阻滯劑’諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級 143791.doc -215- 201020236 銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油醋； h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及丨）潤滑劑，諸如滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納 及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包 含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用作使用乳糖（1狀1〇86或mUk sugar)以及高分子量聚乙二醇之經填充軟明膠膠囊及硬明 膠膠囊中的填充劑》 可用塗層及外殼（諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之 其他塗層）製備固體劑型錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆 粒劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或較佳 在腸道之某部分以延遲方式釋放該（等）活性成份的組成。 適用於延遲活性劑釋放之物質的實例可包括聚合物及蠟。 用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為可藉由將化合物與 合適之無刺激性載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混 η而製備之栓劑，該等載劑在周圍溫度下為固體，但在體 溫下為液體且因此熔融於直腸或陰道腔中並釋放活性化合 物。 口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳 液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液 體劑型亦可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如 水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳 酸乙醋、乙酸乙醋、苯甲醇、笨甲酸苯曱酯、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之棉籽油、花生油、 143791.doc -216- 201020236 玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四 氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合 物0 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕 劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 用於局部施用或經皮施用之劑型包括軟膏、糊劑、乳 膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸入劑或貼片。在
無菌條件下將所需本發明化合物與如可能需要之醫藥學上 可接受之載劑及任何所需要防腐劑或緩衝劑摻合。眼用調 配物、滴耳劑、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範 疇内。 軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可 含有動物及植物脂肪、油、蝶、石 維素衍生物、聚乙二醇、聚石夕氧、膨潤土石夕酸滑石及 氧化鋅或其混合物。 散劑及噴霧除所關注之化合物外亦可含有乳糖、滑石、 石夕酸、氫氧化Is、錢㉟及聚醯胺粉末或此等物質之混合 物。噴霧可另外含有習㈣進劑，諸如氯氟代烴。° 本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術 已知，脂質體通常源㈣脂或其他脂質物質。冑質體 分散於水性介質中之單層或多層水合液晶㈣成。可使用 任何能形成脂質體之無毒的生理上可接受且可代謝之脂 質。呈脂質體形式之本發明組合物除本發明之化合物曰 可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為分別或— 143791.doc -217· 201020236 起使用之天然及合成破脂及鱗脂醯膽驗（印鱗腊）。 此項技術中已知形成脂質體之方法。例如參見Prese〇tt 編，Methods in Cell Biology，第 χιν卷，Academic press. New York, N. Y·，第33頁以及下列等等（1976)。 用於局部投與之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。 在無菌條件下將該活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及 任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼 用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範脅内。本發明之水 性液體組合物亦尤其有用。 化合物可以源自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽 形式來加以使用。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之 鹽」包括式（I)化合物之鹽及兩性離子，其在合理醫學判斷 之範疇内適於與人類及低級動物接觸使用而無不當毒性、 刺激、過敏反應及其類似情況，與合理之益處/風險比率 相符’且有效於其所要用途。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範 疇内適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒 挫、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理之益處/風險 比率相符的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中係 熟知的。該等鹽可在最終分離及純化本發明化合物期間於 場製備，或單獨藉由使本發明化合物之溶液與適當酸或 驗混合於—起來製備。該等鹽可自溶液中沈殿析出且藉由 過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。鹽之電離程度可自完 全電離至幾乎不電離變化。 & 143 791.doc 201020236 口適酸加成鹽係由可形成無毒鹽之酸形成。代表性酸加 成鹽包括(但不限於)：乙酸鹽、已二酸鹽、海藻酸鹽、檸 檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯續酸鹽、硫酸氯鹽、 碳酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、棒腦續酸鹽、碳酸鹽、棒 檬酸麗一葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽f isc鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醒酸 鹽、麩胺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙 Φ 烧續酸鹽（經乙基績酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、顏果 酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2_萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、：羥 萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫 鹽、磷酸二氫鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及十一酸 鹽。 Φ 此外，鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑季銨化··低碳 烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氣化物、溴化 物及碘化物；硫酸二烷酯，諸如硫酸二甲酿、硫酸二乙 酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈齒化物，諸如癸基、 月桂基、十四基及十八烧醯基氣化物、漠化物及峨化物； 芳烷基鹵化物，諸如苯甲基溴化物及笨乙基溴化物；以及 其他類似物。由此獲得水或油可溶性或可分散性產物。 驗加成鹽可在最終分離及純化化合物期間藉由使含有叛 酸之部分與合適鹼（諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的 143791.doc • 219· 201020236 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機一級胺、二 級胺或三級胺反應而於現場製備。醫藥學上可接受之鹽包 括（但不限於）基於.驗金屬或驗土金属（諸如鐘、納、卸、 鈣、鎂、鋅及鋁）的陽離子之鹽及其類似物，以及包括 銨、四曱基銨、四乙基銨、曱基胺、二曱基胺、三甲基 胺、三乙基胺、二乙基胺及乙基胺之無毒四級氨及胺陽離 子的鹽。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙 二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前 藥」表示本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之 範疇内適於與人類及動物之組織接觸使用而無不當毒性、 刺激、過敏反應及其類似情況，與合理之益處/風險比率 相符，且有效於其所要用途。例如藉由在血液中水解可使 本發明之前藥在活體内快速轉化成式（I)之母體化合物。詳 盡的討論提供於 T· Higuchi 及 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第 14卷中及 Edward B. Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。 本發明亦涵蓋當投與有需要之患者時可經由活體内生物 轉化轉變為本發明化合物的醫藥學上可接受之化合物。 本發明之化合物可以未溶劑化與溶劑化形式存在。術語 「溶劑合物」在本文中用於描述一種包含本發明化合物及 一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子（例如，乙醇）之分子 143791.doc -220- 201020236
專利範圍及其等效體界定。 改應為熟習此項技術者所顯而易見。可在不悖離本發明之 精神及範疇的情況下進行包括（但不限於）與本發明之化學 結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配及/或使用 方法相關之彼等變化及修改的變化及修改。 I J /入呵丨通員例惶馮說明性的且不 壽’本發明之範疇僅由隨附申請 。所揭示實施例之各種變化及修 【圖式簡單說明】 圖1展示藉由比率鈣成像法驗證之TRPV1拮抗劑（實例 56、62、55、61及26及AMG628)對辣椒素或酸誘導之反應 的差異性影響。 143791.doc 221 -

Claims (1)

  1. 201020236 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之 鹽或組合，其中： R1表示式（a)、（b)、（c)或（d)之基團
    R在每次出現時表示雙環之任何可取代位置上視情況 之取代基，其係選自由以下組成之群：烷基、_素、齒 烷基、OH、0(炫基）、〇(_烧基）、Nh2、N(H)(烧基）及 N(烷基）2 ; R為氯或甲基； R2及R3相同或不同，各獨立地為氫、Ci_C5烷基或鹵烷 基；或 R及R3連同其所連接之碳原子一起形成(^ ^^單環環烷 基環’視情況經1、2或3個選自由烷基及齒素組成之群 的取代基取代； R在每次出現時表示雙環之任何可取代位置上視情況 之取代基，其係選自由以下組成之群：烷基、自素、幽 烧基、〇(烧基）、〇(鹵烧基）、及scf3 ;及 143791.doc 201020236 m及η各獨立地為〇、ι、2或3; 限制條件為該化合物不4 N-(7-第三丁基_3,4-二氫_2H_吭烯冰基）_Ν，_1Η·吲唑·4一 基脲； Ν-1Η·0引。坐-4-基-Ν'-[7-(三氣甲基）-3,4-二氫-2Η-11克缔 _ 4-基]脲； Ν-異喹啉-5-基-Ν’-[7_(三氟甲基）·3,4-二氫-2Η-咣烯_4_ 基]脲； Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν'-(6-甲基·3,4-二氫-2Η-咣烯 _4_ 基） 脲； Ν-異喹啉_5_基-Ν，_(6·甲基_3,4_二氫_2Η_吮烯_4_基） 脲； Ν-(6-氟-3,4-二氫-2Η-咬烯 _4_基）-Ν'-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-(6-氟-3,4-一氫_2Η·咬烯_4_基）-Ν，-異喹啉-5-基脉； Ν-(6-氣-7-曱基-3,4-二氫 _2Η_咣烯 _4_基）-Ν，-1Η、吲唑 _4-基脲； Ν-(6-氣-7-甲基-3,4-二氫-2Η_咣烯-4_基）_Ν，_異喹啉_5_ 基脲； Ν-3,4-二氫-2Η-吮烯_4_基、Ν，_1Η_吲唑_心基脲； Ν-(7-第三丁基_3,4_二氫_2Η•咬烯_4_基）甲基異 喧琳-5-基）腺； Ν_(6_氟_3,4·二氣_2Η•咬稀冰基）抓(3_甲基異㈣士 基）脲； Ν (6甲基3’4 —氫_21^·咬烯_44)_N，_(3_V基異喧淋· 143791.doc -2- 201020236 5-基）脲； N-異哇琳-5-基-N^- (8-娘 °定-1 -基-3，4 -二氯-2H-p克稀-4_ 基）脲； N - 3，4 -二風-2 Η - p克稀-4 -基--異啥琳-5 -基腺； (+)-N-異哇琳-5-基-N'-[7-(二氣曱基）-3,4 -二氮-2H-p克 烯-4-基]脲； (-)-N-異喹啉-5-基-N’-[7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； W N-1H-吲唑-4-基-：ΝΓ-[8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯- 4-基]脲； (-)-Ν-ΙΗ-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咬 烯-4-基]脲； (+)-Ν-1Η-吲唑-4-基-Ν·-[7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； N-1H-吲唑-4-基-Ν、（8-哌啶-1-基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-❿ 基）腺； Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-Ν·-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-[8-氣-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν·-1Η-吲唑-4-基脲； (+)_Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基）-NMH-吲 唑-4-基脲； (-)-Ν-(8-第三丁基-3,4-二氫-2Η-0克烯-4-基）-Ν·-1Η-吲 嗤-4-基脲； 143791.doc 201020236 N-1H-吲唑-4-基-N’-[8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； N-[8-氟-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-1Η-吲唑-4-基脲； N-1H-吲唑-4-基-N’-[7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； N-(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν’-1Η-吲唑-4-基脲； 1^-111-吲唑-4-基-：^'-(7-曱氧基-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）脲； >^-111-吲唑-4-基-：^'-(7-曱氧基-2,2,8-三曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）脲； 1^-111-吲唑-4-基-1^，，（2,2,8-三曱基-3,4-二氫-2^^咣烯-4-基）脲； 1^-111-吲唑-4-基-：^’-(7-曱氧基-2,2-二曱基-8-丙基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基）脲； N-(2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν’-IH-吲唑-4-基脲； N-(7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-Ν’-IH-吲 唑-4-基脲； N-(7-氟-2,2-二乙基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）-1^’-111-吲 唑-4-基脲； N-(7,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N'-1H-吲唑-4-基脲； 143791.doc -4 · 201020236 N-(7-(3,3-二甲基丁基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N'-lH-吲唑-4-基脲； N-(7-第三丁基-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N’-1H-吲唑-4-基脲； N-(2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-N'-(l-曱 • 基-1H-吲唑-4-基）脲； N-(7,8-二氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）吲唑-4-基 脲； ® N-(7-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基）-：^-111-吲 唑-4-基脲； N-(2,2-二丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-NMH-吲 唑-4-基脲； N-(2-第三丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）-NMH-吲 唑-4-基脲； N-(2-第三丁基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基）甲 φ 基-1H-吲唑-4-基）脲； N-(8-第三丁基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基）-N'-(7-羥基- 5,6,7,8-四氮蔡-1·基）脈； . Ν·(7-羥基-5,6,7,8·四氫萘-1-基）-Ν*·(6-甲基-3,4-二氫- 2H-咣烯-4-基）脲； N-[(4R)-3,4·二氣-2Η，p克稀-4-基]-N1 -(7-經基-5，6，7，8-四 風奈-1-基）腺， N-[(4S)-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν··(7·羥基-5,6,7,8-四 風奈-1 -基）腺， 143791.doc 201020236 1-(1 Η-吲唑-4-基）-3-(螺[咣烷-2, 環己烷]-4-基）脲； 1-(7-氟螺[咣烷-2，Γ-環己烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑-4-基） 脲； 1-(7-氟螺[咣烷-2,1’-環丁烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑-4-基） 脲； 1-(7-氟螺[咣烷-2,1’-環丁烷]-4-基）-3-(1-甲基-ΙΗ-吲唑- 4-基）脲； 1-(6,7--4-基）脲； 二甲基螺[咣烷-2,1’-環己烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑- 1-(6,8-二氣螺[咣烷-2,1'-環己烷]-4-基）-3_(1Η-吲唑_4_ 基）脲； 1-(6-氯螺[咣烷-2, Γ-環己烷]-4-基）-3-( 1H-吲唑-4-基） 脲； 1-(7-第三丁基螺[咣烷-2,1·-環丁烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑- 4-基）脲； 1-(6,8-: 基）脲； 二氟螺[啖烷-2,Γ-環己烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑-4- ^ 1-(6-乙氧基螺[咣烷-2，Γ-環己烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）脲； 1-(1H-吲唑-4-基）-3-(6-曱基螺[咣烷-2,1'-環戊烷]-4-基） 脲； 1-(7-乙氧基螺[吭烷-2，Γ-環戊烷]-4-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）脲； 1-(6,7-二曱基螺[咣烷-2,1’-環戊烷]-4-基）-3-( ΙΗ-吲唑- 143791.doc -6- 201020236 4-基）腺； 1_(7_氟螺卜克垸-2，1·-環己烷]_4_基）_3_(1甲基_1H崎咬_ 4-基）脲； 1-(1-甲基-1Η-»弓卜坐-4-基）-3-(螺卜克烷_21，_環己烷]4_基） 脲； 1-(1H-吲唑基）_3_(7_甲氧基螺卜克烷_2,r_環己烷] 基）脲； (±)1-(3,4-二氫 _2,2_二曱基 笨并哌喃-4_ 基）3·(異 喹啉-5·基）脲； (土）1·。-氣-3,4-二氫-2,2-二甲基-211-1-苯并 〇底喃 _4_基）· 3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-溴_3,4-二氫-2,2-二甲基-211-1-苯并哌喃_4-基）- 3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-甲氧基_3,4_二氫_2,2_二曱基苯并哌喃_4_ 基）-3-(異喹琳-5-基）脈； 參 （±)1-(7-甲氧基_3,4-二氫-2,2-二曱基-2H-1-苯并哌喃_4_ 基）-3-(異喧琳-5-基）腺； (±)1-(6-曱基-3,4-二氫_2,2_二甲基―之札^笨并哌喃·4_ 基）-3-(異啥琳_5_基）脲； (±)1-(7_曱氧基-3,4-二氫-2,2-二曱基-2Η-1-苯并哌喃_4_ 基）-3-(1-曱基異喹啉_5·基）脲； (土）1-(6-溴 _3,4_ 二氫 _2,2-二曱基-2Η-1-苯并哌喃 基） 3-(卜甲基異喹啦-5-基）脲； (±)1-(6-甲基_3,4-二氫_2,2_二甲基-笨并哌喃y 143791.doc -7- 201020236 基）-3-(1-曱基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-2,2-二曱基-211-1-苯并哌喃-4-基）-3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2,1|-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (+)1-(3,4-二氫-螺[2H-1-苯并哌喃-2,1’-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (-)1-(3,4-二氫-螺[2H-1-苯并哌喃-2,Γ-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (士）1-(3,4-二氫-螺[2Η-1-苯并哌喃-2, Γ-環丁]-4-基）-3-(8-氯異喹啉-5-基）脲； (士）1-(3,4-二氫-螺[2Η-1-苯并哌喃-2,1’-環丁]-4-基）-3-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-螺[21^1-苯并哌喃-2，1’-環丁]-4-基）-3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-6-甲基-螺[2Η-1-苯并哌喃-2,Γ-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (士）1-(3,4-二氫-7-曱基-螺[2Η-1-苯并哌喃-2,1'-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-6-氟-螺[2Η-1-苯并哌喃-2，1·-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (+) 1-(3,4-二氫-6-氟-螺[2Η-1-苯并哌喃-2,1·-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (-)1-(3,4-二氫-6-氟-螺[211-1-苯并哌喃-2，1’-環丁]-4- 143791.doc 201020236 基）-3-(異啥琳-5-基）腺； (土）1-(3,4_二氫·7·甲氧基-螺[2H-1-苯并哌喃_2，Γ_環丁] -4-基）-3-(異喧琳-5-基）腺； 二氟-3,4-二氫-螺[2Η-1_ 苯并哌喃-2，1,-環丁 ]_4_ 基）-3-(異喹琳-5-基）腺； ⑷1-(8_氯-3,4-二氫·螺[2Η小苯并哌喃_21,_環丁]_4_ 基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4_二氫_6_甲氧基-螺[2Η-1-苯并哌喃_2,广環丁] -4-基）_3-(異喹啉-5-基）腺； (±)1-(7-二氟甲氧基_3,4_二氫_螺[2Η1苯并哌喃_2 ι,_ 環丁]-4-基）-3-(異喹啉_5_基）脲鹽酸鹽； (±)1-(7-二氧甲氧基·3,4_二氫-螺口札^苯并哌喃Ί，· 環丁]-4-基）-3-(3-甲基異喹啉_5_基）脲； (土）1_(7_ 氣·3,4·二氫-螺叫1-苯并哌喃-2,1,-環丁]_4· 基）-3-(3-甲基異喹啉_5_基）脲； φ (+)1_(6,8-二氟―3,4·二氫-螺[2Η-1-苯并哌喃-^，-環丁卜 4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (-)1-(6’8-二氟-3,4_二氫_螺[211_1_笨并哌喃_2，1，_環丁]_ 4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (士）1-(3,4-二氫_8_二氟甲氧基-螺^沁卜苯并哌喃_2,广 環丁]-4-基）-3-(異啥琳-5-基）腺； (士）1-(6·氣-3,4·二氫-螺[2Η-1-笨并哌喃 _2，丨，·環 丁]·4_ 基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (-)1-(6-氯 _3,4-二氫-螺[2Η-1-苯并哌喃 _2，Γ_ 環丁 143791.doc • 9· 201020236 基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-溴-3,4-二氫-螺[2H-1-苯并哌喃-2,1’-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6,8-二氯-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2，1'-環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-溴-3,4-二氫-7-甲基螺[211-1-苯并哌喃-2，1’-環 丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (士）1-(6,7-二氯-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2，1^環丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氯-3,4-二氫-7-曱基螺[2H-1-苯并哌喃-2,1’-環 丁]-4-基）-3-(異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氯-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2，1’-環丁]-4-基）-3-(8-氯異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氟-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2，1’-環丁]-4-基）-3-(8-氣異喹啉-5-基）脲； (±)1-(3,4-二氫-6-氟-螺[211-1-苯并哌喃-2，1'-環丁]-4-基）-3-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氯-3,4-二氫-螺[2H-1-苯并哌喃-2,1，-環丁]-4-基）-3-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； (±)1-(6-氯-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2，1'-環丁]-4-基）-3-(1-甲基異喹啉-5-基）脲； (士）1-(3,4-二氫-6-氟-螺[2H-1-苯并哌喃-2,1’-環丁]-4-基）-3-(1-曱基異喹啉-5-基）脲； (士）1-(7-氣-3,4-二氫-螺[211-1-苯并哌喃-2,1'-環丁]-4- 143791.doc -10- 201020236 · 基）-3-(異哇琳-5-基）腺； (±)1-(3,4-二氫螺[咣烯-2,1'-環丁]-4-基）-3-(111-吲唑-4-基）脲； (-)-1-(3,4-二氫螺[咣烯-2, Γ-環丁]-4-基）-3-( 1H-吲唑-4-基）脲； • (+)-1-(3，4-二氫螺[咣烯-2,1’-環丁]-4-基）-3-(1 H-吲唑-4- 基）脲； (士）1-(6-氟-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁]-4-基）-3-(1Η-吲 ❹ 嗤_4_基）脲； (±)1-〇 氟-3,4-二氫螺[咣稀-2,1'-環丁]-4-基）-3-( 1H-吲 唑-4-基）脲； (±)1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[咣烯-2,1’-環丁]-4-基）-3-(1H-吲唑-4-基）脲； ( + )-1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[咣烯-2,1'-環丁]-4-基）-3-(1H-吲唑-4-基）脲； . (士）1-(1H-吲唑-4-基）-3-(7-甲基-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ- 環丁]-4-基）脲； (±)1-(1Η-吲唑-4-基）-3-(7-甲氧基-3,4-二氫螺[咣烯-2，Γ-環丁]-4-基）脲； (士）1-(1士吲唑-4-基）-3-(7-氯-3,4-二氫螺[咣烯-2，1'-環 丁] -4-基）脈， (士）1-(3，4 --一 鼠螺[17克稀-2，11 -壞 丁] - 4 -基）-3 - (6 >臭-1Η -σ引 唑-4-基）脲； (士）1-(3,4-二氫螺[咣烯-2, Γ-環丁]-4·基）-3-(6-氟-1Η-吲 143791.doc -11 - 201020236 唑-4-基）脲； (+)-1-(3,4-二氫螺[咬烯-2，1，_環丁]_4_基）_3-(6-氟-1^-吲 唑-4-基）脲； (=^-(3,4-二氫螺[咬烯·2，1’_環丁]_4_ 基）_3-(6-甲氧基-1Η-吲唑-4-基）脲；或 (-)-1-(6,8-二氟-3,4-二氫螺[咣烯_2，1,_環丁]_4-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）脲。 2.如請求項1之化合物，其具有式（I_i)，或其溶劑合物之醫 藥學上可接受之鹽，
    (I-i) 其中RA為甲基、NH2或C1 ; P為0或1 ; Rx、R2、R3、R4及m係如請求項i中所述。 3. 如請求項2之具有式（i_i)之化合物或其溶劑合物之醫藥學 上可接受之鹽，其中： m為0、1或2 ; Rx為烷基或鹵素；及 R4為烧基、鹵素、鹵烧基或〇(鹵晚基）。 4. 如請求項3之具有式（I-i)之化合物或其溶劑合物之醫藥學 上可接受之鹽，其中R2及R3相同或不同，各獨立地為Cl_ C5院基或_院基。 143791.doc -12- 201020236 5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物對哺乳動物之核心體溫展現有限瞬態 溫度效應。 6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物使哺乳動物之核心體溫改變少於約 + 0.5。。。 7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物使哺乳動物之核心體溫改變約-2.5°C 至少於約+0.5°C。 8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物使哺乳動物之核心體溫改變約-0.5°C 至少於約+0.5°C。 9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物使哺乳動物之核心體溫改變約-0.3°C 至約 +0.3°C。 10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物在3 μΜ濃度對添加1 μΜ辣椒素活化人 類TRPV1所引起之鈣通量（calcium flux)阻斷至少約 95%，且對pH 5·5下活化人類TRPV1所引起之鈣通量阻 斷小於約95%。 11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物在3 μΜ濃度對添加1 μΜ辣椒素活化人 類TRPV1所引起之鈣通量阻斷至少約95%。 12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 143791.doc -13- 201020236 13. 14. 15. 16. 17. 18. 物’其中該化合物在2.2 μΜ對CYP2C9、CYP2D6及 CYP3A4展現約〇%至約49%之抑制。 如切求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中該化合物靜脈内投與時使哺乳動物之平均動脈 壓或心搏改變少於或等於約15%。 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’其中該化合物具有以下特性之至少兩者： a.使哺乳動物之核心體溫改變約_2 5。〇至少於約+〇 5 °C ； b·在3 μΜ濃度對添加1 μΜ辣椒素活化人類trpvi所引 起之鈣通量阻斷至少約95% ; c.在 2.2 μΜ對 CYP2C9、CYP2D6及 CYP3A4展現約 〇% 至約49°/。之抑制。 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中s亥化合物靜脈内投與時使哺乳動物之平均動脈 壓或心搏改變少於或等於約15%。 如请求項 1、5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、14 及 15 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中R2及R3相同或不同，各獨立地為氫、CrQ烷基 或齒院基。 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中R2及R3相同或不同，各獨立地為ei_c5院基或鹵 烷基。 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 143791.doc -14- 201020236 物，其中： R1為式（a); m為0、1或2 ;及 R4為烷基、鹵素、鹵烧基或〇(齒娱•基）。 19. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（b); πι為0、1或2 ;及 ® R4為烧基、鹵素、鹵炫基或〇(鹵烧基）。 20. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（c); m為0、1或2 ; Rx為烷基、鹵素或NH2 ;及 R4為烷基、鹵素、鹵烷基或0(鹵烷基）。 φ 21.如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（d); m為0、1或2 ;及 R4為炫基、鹵素、鹵烧基或〇(鹵烧基）。 22.如清求項1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 及 15 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’其中R2及R3連同其所連接之碳原子一起形成C3_C6單 環環燒基環，視情況經丨、2或3個選自由烷基及_素組 143791.doc -15· 201020236 成之群的取代基取代。 23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（a); m為〇、1或2 ;及 R4為烧基、鹵素、函院基或〇(鹵烧基）。 24. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（b); m為0、1或2 ;及 R4為烷基、鹵素、鹵烷基或0(鹵烷基）。 25. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（c); Rx為烷基、_素或nh2 ; m為0、1或2 ;及 R4為燒基、鹵素、鹵烧基、0(鹵烧基）或派。定基。 26·如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其中： R1為式（d); m為0、1或2 ;及 R為貌基、鹵素、齒烧基或0(鹵院基）。 27.如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、 13、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 143791.doc -16- 201020236 或溶劑合物，其係選自由以下組成之群： 义[(411)-6-氟-3,3’,4,4'-四氫-2'11-螺[咣烯-2,1'-環丁]-4-基]-N'-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 义[(411)-6-氟-3,3’，4,4|-四氫-2’沁螺[咣烯-2,1，-環丁]-4-基]-N'-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-6-氟-3,3，，4,4，-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，1，-環丁]-4-基]-N’-IH-吲唑-4-基脲； N-[(4R)-6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咬烯-4-基]-N'-異啥琳-5-基腺； 1^-[(41〇-6,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-N·-異喹啉-5-基脲； N-[(4R)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N·-異啥琳_5-基腺； N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-異喹 琳-5 -基腺， >1-[(41〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-咬烯-4-基]-：^-異啥琳-5-基腺； N-[(4R)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4R)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2Η-咣稀-4-基]-NMH-吲唑-4-基脲； ]^-[(411)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-：^'- 143791.doc -17- 201020236 (1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟曱氧基）-3,4_ 二氫-2H-咣 烯-4-基]-Ν·-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-1H-吲唑-4-基脲； N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-咣烯·4-基]-Nl-(l-曱基-lH-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-2,2 -二乙基-8-氣-3,4 -二氣-2H-p克稀-4 -基]-N1-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-6-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯 _4_基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-(3-曱基異喹啉-5-基）-N'-[(4R)-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]脲； ]^-[(411)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-：^’-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； ^'1-[(4尺)-8-氣-2,2-二丙基-3,4-二鼠-211-咬稀-4-基]-1^1-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲； 1^-(3-氣異喹啉-5-基）-：^-[(41〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二 143791.doc -18· 201020236 氫-2H-咣烯-4-基]脲； N_[(4R)-7-氣-2,2-雙（氟甲基）-3,4二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二乙基-6 -氣-3,4 -二風-2H -p克稀-4 -基]-Ν’_ (1-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-雙（氟甲基）-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2Η-® 咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 义[(41〇-2,2-雙（氟甲基）-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-N'-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4R)-8-氯-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； ^ N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'- (3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3- 143791.doc -19- 201020236 曱基異喧嚇*-5-基）腺， N-[(4R)-7-溴-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N^(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-(3-胺基異喹啉-5-基）-N'-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲； N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喧淋-5-基）腺， N-[(4R)-7-氟-2,2,8-三甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； ]^-[(41〇-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]_N’_(3_曱基異喹啉_5_基）脲； N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； ^[-[(411)-6,8-二氟-2,2-雙（氟甲基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]_N’_(3_甲基異喹啉_5_基）脲； N-[(2R,4R)-7-氣-2-(氟曱基）-2-甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3 -曱基異啥嚇 -5-基）腺， N-[(2S，4R)-7-氣-2-(氟曱基）-2-曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(3 -甲基異啥嚇 -5-基）腺， N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯4-基]-N，-(6-氣-3-曱基異啥琳-5-基）腺； N-[(2S,4R)-7-氣-2-(二氟甲基）-2-甲基-3,4-二氫-2H-咣 143791.doc -20- 201020236 烯_4-基]-Ν··(3-甲基異喹啉_5_基）脲； N-[(2R，4R)-8-氟-2-(氟甲其、,m 、亂甲基）-2-甲基_3,4_二氫_2H•咣烯_ 4-基]-N'-(3-曱基異喹啉·5_基）服；及 N-[(2S，4R)-8-氟-2-(氟甲基）_2 . ^ 甲基-3,4-二氫-2H-咣烯- 4-基]-Ν·-(3·甲基異喹啉·5_基）腺。 28. —種醫藥組合物，其包含如士太七 -匕3如鸪求項1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、li、i；2、U、1z1 、15及27中任一項之式 (I)化合物或其醫藥學上可接A 又之鹽或溶劑合物及一或多 種醫藥學上可接受之載劑。 29. 如請求項28之醫藥組合物，ι ° ^其進—步包含一或多種止痛 劑或一或多種非類固醇消炎藥物或其組合。 30. —種治療疼痛之方法，其句合 丹匕3向有需要之個體投與治療 有效量之如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、1()、 11 12、13、14、15及27中任一項之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 31. 如請求項30之方法，：推—丰4人也 .A /、進步包含與一或多種止痛劑或 與一或多種非類固醇消炎藥物或其組合共同投與之步 驟。 32. 如請求項3 1之方法，其中該非類固醇消炎藥物為布洛芬 (ibuprofen) ° 33.種/α療失禁、排尿病症、腎絞痛、膀胱炎、中風、急 f生腦缺血局°卩缺血、多發性硬化症、哮喘、咳漱、慢 性阻塞性肺病（COPD)、支氣管收縮、胃食道逆流疾病 (GERD)、吞嚥困難、潰瘍、尿失禁、膀胱過動症、大腸 143791.doc -21. 201020236 急躁症（IBS)、發炎性腸病（IBD)、結腸炎、克羅恩氏病 (Oohn's disease)、癌症化學療法誘發之嘔吐或肥胖症之 方法’該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如 請求項 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、U、 13、14、15及27中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物。 34. 一種治療包含灼傷、類風濕性關節炎及骨關節炎之發炎 病况的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之 13 14、15及27中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物。 143791.doc 22-
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