KR20080064972A - 치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도 - Google Patents

치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080064972A
KR20080064972A KR1020087011019A KR20087011019A KR20080064972A KR 20080064972 A KR20080064972 A KR 20080064972A KR 1020087011019 A KR1020087011019 A KR 1020087011019A KR 20087011019 A KR20087011019 A KR 20087011019A KR 20080064972 A KR20080064972 A KR 20080064972A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
benzopyran
spiro
Prior art date
Application number
KR1020087011019A
Other languages
English (en)
Inventor
락스미칸트 아트마람 가라트
우다이 무쿤드 조시
닐리마 카이라트카르 조시
Original Assignee
그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37603267&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080064972(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. filed Critical 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
Publication of KR20080064972A publication Critical patent/KR20080064972A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

본 출원은 바닐로이드 수용체 리간드로서 사용될 수 있는 치환된 벤조융합 유도체, 이를 사용하여 바닐로이드 수용체에 의해 조절가능한 질병, 증상 및/또는 질환을 치료하는 방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008032649275-PCT00216
바닐로이드 수용체, 캡사이신, 벤조 융합 유도체, 치료방법, 제조방법

Description

치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체 리간드로서의 용도{SUBSTITUTED BENZOFUSED DERIVATIVES AND THEIR USE AS VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}
본 출원은 2005년 10월 7일에 출원된 인도 가출원 제1269/MUM/2005호, 및 2006년 6월 26일에 출원된 인도 가출원 제996/MUM/2006호, 및 2005년 10월 26일에 출원된 미국 가출원 제60/730,660호, 2006년 7월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/807,205호를 우선권으로서 주장하고, 상기 출원들은 모두 본원에 참조로써 인용된다.
발명의 기술분야
본 출원은 바닐로이드 수용체 리간드(vanilloid receptor ligands)로서 사용될 수 있는 치환된 벤조융합 유도체, 이를 사용하여 바닐로이드 수용체에 의해 조절가능한 질병, 증상 및/또는 질환을 치료하는 방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
통증은 의학적 자문 및 치료를 구하게 되는 가장 흔한 징후 중 하나이다. 통증은 급성 및 만성일 수 있다. 급성 통증은 보통 일시적이지만, 만성 통증은 3개월 또는 그 이상 지속될 수 있고, 환자의 성격, 생활 방식, 신체 능력 및 전반적인 삶 의 질에 상당히 변화를 일으킬 수 있다(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed., 1996). 통증이라는 감각은 다수의 물리적 또는 화학적 자극에 의해 유발될 수 있고, 이러한 해로운 자극에 대한 반응을 매개하는 감각 뉴런은 "노시셉터(nociceptor)"로 알려져 있다. 노시셉터는 1차 감각 구심성(afferent) (C 및 A δ섬유) 뉴런이고, 이 뉴런은 화학적, 기계적, 열적, 및 수소이온(pH <6) 모달리티(modalities)를 포함하는 폭넓은 유해(noxious) 자극에 의해 활성화된다.
또한, 만성 통증은 통증성(nociceptive) 또는 신경성(neuropathic)으로 분류될 수 있다. 통증성 통증은 조직 상처 유도성 통증 및 염증성 통증, 예컨대 관절염과 관련된 통증을 포함한다. 신경성 통증은 말초신경계 또는 중추신경계의 감각 신경의 손상에 의해 유발되는 것으로서 비구심성 근감각 프로세싱(aberrant somatosensory processing)에 의해 유지된다. 바닐로이드 수용체(VR1)에서 통증 프로세싱에 대한 관련된 활성의 증거가 다수 존재한다(V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379, 2002).
친지질성(lipophillic) 바닐로이드인 캡사이신(Capsaicin)(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드; CAP)은 제1 바닐로이드 수용체로서 클로닝된(즉 VR1 현재는 TRPV1으로 알려져 있다), 특이적인 세포 표면 캡사이신 수용체를 통해서, 각종 구심성 감각 신경전달물질을 방출하는 것을 통해 통증 경로를 자극하는 것으로 알려져 있다. (Caterina MJ , et . al ., Science , Apr 14; 288 (5464): 306-13, 2000). 캡사이신은 고추의 주요 성분이다. 고추는 양념으로서 뿐 아니라, 위장염의 경구 치료에서의 전통적인 약물로서, 그리고 통증 및 염증의 완화를 위해 국소적으로 투여되는 등 오랫동안 사용되어 왔다. CAP는 폭넓은 범위의 생물학적 반응을 보이고, 심혈관계 및 호흡계에 대한 효과 뿐 아니라, 국부적 적용시 통증 및 작열감(irritancy)을 유발한다. 하지만 CAP는 이러한 통증의 유발이 CAP 자체 및 다른 유해 자극에 대한 탈감각화(desensitization)를 유발한 후에는 통증이 멈추게 된다. 캡사이신의 피내 투여는 초기의 작열감 또는 따가운 느낌에 이어, 오랫동안 지속되는 진통작용(analgesia)의 특징이 있다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 1차 감각 구심성 말단의 캡사이신 유도성 탈감각화를 통해 매개되는 것으로 생각된다. 이러한 특성에 근거하여, CAP 및 olvani1, nuvani1, DA-5018, SDZ-249482, 및 레진페라톡신(resiniferatoxin)과 같은 이의 유사체는 요실금(urinary incontinence) 또는 피부 질환을 위한 진통제 또는 치료제로서 사용되거나 개발 중에 있다(Wriggleworth and Walpore, Drugs of the Future, 23: pp 531-538, 1998).
VR1은 각종 기관계에서 비-신경성 조직내에서 폭넓게 발현되고, 각종 계(system)에서 VR1의 기능적 역할은 현재로서는 정확하게 알 수 없다. 점점 증가하고 있는 수의 동물 연구에서, VR1 수용체가 여러가지 병인이 될 수 있는 가능성을 밝혀낸 바 있다. 이러한 정보에 근거하면, VR1은 현재 편두통, 관절통, 당뇨병 신경병증, 신경퇴화(neurodegeneration), 신경성 피부병(neurotic skin disorder), 뇌졸중, 허혈성 심근에서 기인한 심장 통증, 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 기억상실, 뇌기능 손실(restricted brain function), 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 치매, 비뇨기 방광 민감증(urinary bladder hypersensitiveness), 요실금(urinary incontinence), 질염(vulvodynia), 요독 가려움증(uremic pruritus)과 같은 가려움증, 위-식도 역류증을 포함하는 민감성 대장 증후군, 장염, 회장염(ileitis), 위-십이지장 궤양, 크론병을 포함하는 염증성 창자 질병, 셀리악(celiac)병, 및 췌장염과 같은 염증성 질병, 알러지성 및 비-알러지성 비염, 천식, 또는 만성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부, 눈 또는 점막의 염증(irritation), 피부염, 및 열, 망막증(retinopathy), 근육통(muscle spasma), 구토(emesis), 운동장애(dyskinesias) 및 우울증(depression)과 같은 특이적이지 않은 질환과 같은 각종 질병에 대한 분자적 표적으로서 생각된다. 구체적으로는 VR1 길항제(antagonist)는 급성, 만성, 신경성 통증 또는 수술후 통증과 같은 다양한 유형의 통증 뿐만 아니라, 신경통으로 인한 통증(예를 들어, 헤르페스후 신경통(post herpetic neuralgia), 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 및 당뇨병 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암으로 인한 통증에서 유용하다. 뿐만 아니라, VR1 길항제는 관절성 골관절염과 같은 염증성 통증 증상의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. VR1 길항제는 당뇨병, 비만, 두드러기(urticaria), 화학적 각화증(actinic keratosis), 케라토칸토마(keratocanthoma), 탈모증(alopecia), 메니에르병(Meniere's disease), 이명증(tinnitus), 청각과민(hyperacusis) 및 불안장애(anxiety disorder)에 잠재적으로 유용하다.
바닐로이드 수용체(VR1)의 기능을 조절하는 천연 및 합성 화합물의 일 부류는 바닐릴(4-하이드록시 3-메톡시벤질)기 또는 이에 상당하는 작용기가 존재하는 것이 특징이고, 이에 대해서는 연구가 많이 이루어져 있는데, 특히 Szallasi 및 Blumberg가 집중적으로 연구한 바 있다(The Am. Soc. for Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 51, No. 2, 1999).
각종 바닐로이드 작용제(agonist) 및 길항제(antagonist)가 통증의 치료를 위해 개발되어 왔는데; 작용제는 수용체를 탈감각화시키는 것을 통해 작용하는 반면, 길항제는 (병리)생리학적 리간드에 의해 이의 자극을 차단하는 것을 통해 작용한다. 최초의 길항제 Capsazepine는 Novartis에 의해 개발되었다. 전임상학적 단계(preclinical stage)에 있는 VR1 길항제도 존재하는데, 예를 들면, Amore Pacific의 PAC-20030, Neurogen의 BCTC, Abbott의 A-425619 및 Amgen의 AMG-9810이 그것이다.
유럽 공개 번호 제0 462 761호에는 하기 화학식을 갖는 특정한 융합 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112008032649275-PCT00001
.
상기 화합물은 칼륨 채널 활성제이고, 이를 항허혈증 및/또는 항부정맥제(antiarrhythmic agents)로서 사용하는 방법도 개시되어 있다. PCT 공개 번호 WO 2005/075463은 칼륨 채널 활성제로서 특정한 벤조피란 유도체를 기술하고 있다. 유럽 특허 공개 번호 0 587 180은 허혈증 및 부정맥(arrythmia) 치료에 특정한 벤조융합된 유도체를 사용하는 것을 개시하고 있다. 유럽 특허 공개 번호 0 747 374는 칼륨 채널 활성제로서 하기 화학식을 갖는 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112008032649275-PCT00002
.
PCT 공개번호 WO 98/045542는 심부전증의 치료를 위한 크로만(chroman) 유도체를 개시하고 있다.
PCT 공개 번호 WO 2003/080578은 통증 및/또는 염증을 치료하기 위한 바닐로이드 수용체(VR1) 조절제로서, 구체적으로는 길항제로서, 헤테로방향족 우레아를 개시하고 있다. PCT 공개 번호 WO 2005/007652는 캡사이신 수용체 활성화와 관련된 증상의 치료시 유용한 치환된 퀴놀린-4일-아민(Quinolin-4yl-amine) 유사체를 개시하고 있다. PCT 공개 번호 WO 05/009977은 바닐로이드 수용체 활성을 조절하기 위하여 사용되는 치환된 피리미디닐-4-일-아민 유사체(pyrmidinyl-4-yl-amine analogues)를 개시하고 있다. 다른 바닐로이드 수용체 조절 화합물은 미국 특허 제6,933,311호 및 제6,939,891호; 및 PCT 공개 번호 WO 02/08221, 02/16317, 02/16318, 02/16319, 04/035533, 04/103281, 04/108133 및 04/111009에 개시되어 있다.
급성 및 만성 통증 모두를 치료하기 위해 더욱 나은 진통제를 개발하기 위한 노력으로, 그리고 각종 신경성 통증 상태의 치료를 위한 치료제를 개발하기 위한 노력으로서, 바닐로이드 수용체에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 질환의 더욱 효율적이고 더욱 안전한 치료적 조치가 요구되는 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 식의 바닐로이드 수용체 리간드:
Figure 112008032649275-PCT00003
이의 유사체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물(solvate), 이의 약학적으로 허용가능한 수화물(hydrate), 이의 N-산화물, 이의 토토머(tautomer), 이의 레지오아이소머(regioisomer), 이의 스테레오아이소머(stereoisomer), 이의 프로드러그(prodrug) 및 이의 폴리모르프(polymorph)를 제공하는데:
상기 식에서 X 및 Y는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
R1 및 R2는 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원(membered)의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소 기(oxo group)를 형성하며;
(a) R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, - C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10 , -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 및
R8은 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 또는
(b) R5 및 R6는 상기 정의된 바와 같고; 및
R7 및 R8은 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택되는 최대 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기(a protecting group)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
Rc 및 Rd의 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 및
n은 0 내지 4의 정수이다.
일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 하기의 (1) 내지 (4)의 기준을 만족한다.
(1) R7 및 R8 중 하나가 수소인 경우, 나머지 하나는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 치환 또는 치환되지 않은 티에닐 또는 치환 또는 치환되지 않은 2-, 3- 또는 4-피리딜이 아니고;
(2) (a) 화학식 1의 바이사이클릭 링(bicyclic ring)은 6-위치에서 - S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 치환되지 않은 것이고, 또는
(b) 화학식 1의 바이사이클릭 링이 6-위치에서 -S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 치환된 경우, Ra는 수소이고, Rb는 메틸이며, R9은 수소이고 R10은 메틸이다;
(3) (a) R9이 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 아실인 경우, R3 및 R4는 -OR9이 아니고,
(b) R3 및 R4는 -OR9이 아니고, 또는
(c) R5가 -NR9R10이고 R9이 C(=L)-Ra인 경우, Ra는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸(napthyl), 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 인돌릴(indolyl), 피롤리디놀리닐(pyrrolidinolinyl), 피페리돈릴(piperidonlyl), 아제페네온릴(azepeneonlyl), 또는 피리다지논(pyridazinone)이 아니고, 및
(4) R1 및 R2는 함께 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
일 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화합물은 상기의 (1) 내지 (4)의 기준 모두를 만족한다. 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화합물은 상기의 기준 (4) 를 만족한다.
다른 구체예에 따르면, R5기 중 어느 것도 -S(0)2NRaRb 또는 - S(O)2NR9R10이 아니다.
이들 화합물은 하기의 구체예 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, X는 O 또는 S(O)m[여기에서, m은 0 또는 2일 수 있다]이고; R1 및 R2는 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성할 수 있으며, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9, 또는 S(O)m 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며; R3, R4, R6 및 R7은 수소일 수 있으며; R5의 각 자리는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, OR9, NR9R10 또는 S(O)mR9일 수 있으며; R8은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬일 수 있으며; 또한 R7 및 R8은 부착될 수 있는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 C3-C7 사이클릭 링을 형성할 수 있고, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며; Y는 O 또는 S일 수 있다.
바람직한 화학식 1의 화합물에서 X는 O이다.
또다른 바람직한 화학식 1의 화합물에서 X는 S이다.
더욱 바람직한 화학식 1의 화합물에서 Y는 0이다.
더욱 바람직한 것은 R1 및 R2가, 부착되는 탄소 원자와 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화된 사이클릭 링을 형성하는 화학식 1의 화합물인데, 상기 사이클릭 링은 O 및 NR9 중에서 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
더욱 바람직한 것은 R1 및 R2가, 부착되는 탄소 원자와 서로 결합하여, 사이클로부탄 링을 형성하는 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R3 및 R4가 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬 또는 -NR9R10인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R3 및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R5의 각 자리가 수소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬(예를 들면, 메틸) 및 -OR9(여기에서, R9은 치환되지 않은 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알킬이다)(예를 들면, -OCH3 또는 -OCHF2)인, 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R5가 수소인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R6가 수소인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R7이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R3, R4, R5, R6 및 R7이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R1 및 R2가 서로 결합하여 사이클로부틸 링을 형성하고, R3-R7이 수소인, 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R8이 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 피롤리디닐-3-일인, 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 퀴놀린-5-일(quinolin-5-yl)인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 이소퀴놀린-8-일(isoquinolin-8-yl)인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 (피리딘-4-일)메틸((pyridin-4-yl)methyl)인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 4-트리플루오로메틸벤질(4-trifluoromethylbenzyl)인 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 R8이 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 4-트 리플루오로메틸피리딘-2-일(4-trifluoromethylpyridine-2-yl)인, 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R7 및 R8이 이에 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하고, 여기에서 상기 사이클릭 링은 O, NRe 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것인, 화학식 1의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은, R7 및 R8이 결합하여 피페리딘을 형성하는, 화학식 1의 화합물이다.
일 구체예에 따르면, R1 및 R2는 이에 부착되는 탄소 원자와 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 링을 형성하지 않는다.
일 바람직한 구체예에 따르면, 바닐로이드 수용체 리간드는 하기의 식을 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프로서:
Figure 112008032649275-PCT00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고;
R' 및 R"는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, - C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. X는 바람직하게는 O 또는 S이다. 일 구체예에 따르면, X는 O이다.
또다른 구체예에 따르면, 화학식 2b의 화합물은 상기에 언급된 기준(3)을 만족한다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 VR1 수용체 리간드는 하기 화학식을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프이고:
Figure 112008032649275-PCT00005
상기 식에서, X, Y, R3-R8 및 n은 상기에 정의된 바와 같다. X 및 Y는 바람직하게는 O이다. R8은 바람직하게는 치환 또는 치환되지 않은 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다. 더욱 바람직하게는, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기는 탄소만 있는(carbon-only) 사이클릭 링 위의 위치에서 화합물의 주요 구조물에 부착된다. X는 바람직하게는 O 또는 S이다. 일 구체예에 따르면, X는 O이다. Y는 바람직하게는 O이다.
일 구체예에 따르면, 화학식 3의 화합물은 상기 언급한 기준 (1), (2), 또는 (3), 또는 상기 기준의 임의의 조합을 만족한다.
더욱 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 VR1 수용체 리간드는 하기 식을 갖는 것, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프이고:
Figure 112008032649275-PCT00006
상기 식에서, X, Y, R3, R4, R6, R9, R10, n, p, 및 q는 상기 정의된 바와 같고;
R11 내지 R14 중 하나는 N이고 나머지 R11 내지 R14기는 CH 또는 CRa이며;
각 R5 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, 또는 - C(O)NR9R10이고;
각 R15 및 R16 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이다. X는 바람직하게는 O 또는 S이다. 일 구체예에 따르면, X는 O이다. Y는 바람직하게는 O이다.
일 구체예에 따르면, 화학식 4의 화합물은 상기 언급된 기준 (3)을 만족한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 예시된 것 및, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, N-산화물, 스테레오아이소머, 토토머, 프로드러그 또는 폴리모르프를 포함한다. 본 발명은 하기에 예에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니될 것이다.
(±)1-{3,4-디하이드로-1'-(메틸)스피로-[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4-일}-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 1),
(±)1-(2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로스피로-[2H-1-벤조피란-2,4'-피란]-4-일)-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 2),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 3),
(+)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 4),
(-)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 5),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 6),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 7),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 8),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-옥소이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 9),
(+)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-옥소이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 10),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-3-일메틸)우레아 (Compound No. 11),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아 (Compound No. 12),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (Compound No. 13),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-
플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (Compound No. 14),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)우레아 (Compound No. 15),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (Compound No. 16),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-메틸-2H- 인다졸-5-일)우레아 (Compound No. 17),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-tert-부틸-1,3,4- 티아디아졸-2-일)우레아 (Compound No. 18),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-[5-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일])우레아 (Compound No. 19),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 (Compound No. 20),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-아세틸-1H-인다졸-5-일)우레아 (Compound No. 21),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(티에노 [2,3 -c] 피리딘-3-일)우레아 (Compound No. 22),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-([5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-)우레아 (Compound No. 23),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(4,6- 디메틸피리미딘-2-일)우레아 (Compound No. 24),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)우레아 (Compound No. 25),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-(4-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)우레아 (Compound No. 26),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-퓨릴메틸)우레아 (Compound No. 27),
(±)1-(3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(퀴놀린-5-일) 우레아 (Compound No. 28),
(±)1-(3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-8-일) 우레아 (Compound No. 29),
1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((S)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아 (Compound No. 30),
1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((R)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아 (Compound No. 31),
1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((R)-1 -(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아 (Compound No. 32),
1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((S)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아 (Compound No. 33),
1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-4-일)메틸 우레아 (Compound No. 34),
1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸벤질)우레아 (Compound No. 35),
N-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일피페리딘-1-카르복스아미드 (Compound No. 36),
N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,3',4,4'-테트라하이드로-2Η-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아(N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,4-디하이드로-2H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아) (Compound No. 37),
N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아(N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,4-디하이드로-2H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아) (Compound No. 38),
N'-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아 (N'-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-N-3,4-디하이드로-2H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아) (Compound No. 39),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 40),
(±)1-(3,4-디하이드로-7-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 41),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 42),
(+)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 43),
(-)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 44),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 45),
(±)1-(3,4-디하이드로-7-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 46),
(±)1-(3,4-디하이드로-7-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 47),
1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 48),
(±)1-(8-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 49),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 50),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 51),
(±)1-(6-사이클로펜틸옥시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 52),
(±)1-(7-사이클로펜틸옥시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 53),
(±)1-(7-디플루오로메톡시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부 탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아. 하이드로클로라이드 염 (Compound No. 54),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-메틸아미노설포닐-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 55),
(±)1-(7-디플루오로메톡시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 56),
(±)1-(7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 57),
(±)1-(8-시아노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 58),
(+)1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 59),
(-)1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 60),
(±)1-(3,4-디하이드로-8-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 61),
(±)1-(3,4-디하이드로-8-디플루오로메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 62),
(±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 63),
(-)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 64),
(±)1-(6-브로모-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 65),
(±)1-(6,8-디클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 66),
(±)1-(6-브로모-3,4-디하이드로-7-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 67),
(±)1-(6,7-디클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 68),
(±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-7-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 69),
(±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 70),
(±)1-(6-플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 71),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 72),
(±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 73),
(±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)- 3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 74),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 75),
(±)1-(6-아세트아미도-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 76),
(±)1-(6-아미노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 77),
(±)1-(7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 78),
(±)1-(3,4-디하이드로-6-니트로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 79),
N'-이소퀴놀린-5-일-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아(N'-이소퀴놀린-5-일-N-3,4-디하이드로-2H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아) (Compound No. 80),
(±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 81),
(±)1-(1,1-디옥소-3,4-디하이드로-스피로[-2H-1-벤조티오피란-2,1'사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (Compound No. 82), 및
N'-이소퀴놀린-8-일-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'Η-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아 (N'-이소퀴놀린-8-일-N-3,4-디하이드로-2H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아) (Compound No. 83).
본원에 제공되는 것은, 상기 기술한 화합물 하나 이상과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)(예컨대 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약학적 조성물이다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 하나 이상의 치료 유효량을 포함한다. 본 발명의 화합물 하나 이상은 담체로 희석되거나, 담체 중에 봉입되는데, 이는 캡슐(capsule), 샤셋(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있다.
본원에 제공되는 것은, 또한 본 발명의 화합물 하나 이상 또는 본 발명의 약학적 조성물의 치료 유효량을, 필요로 하는 개체에게 투여하는 것에 의해, 상기 개체에서의 바닐로이드 수용체(예컨대 VR1)에 의해 매개되는 질병, 질환 또는 증후군을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 방법이다. 바닐로이드 수용체 1(VR1)에 의해 매 개될 수 있는 질병, 질환 및 증후군의 비제한적인 예에는, (1) 편두통, (2) 관절통, (3) 당뇨병 신경병증, (4) 신경퇴화, (5) 신경성 피부병, (6) 뇌졸중, (7) 허혈성 심근에서 기인한 심장 통증, (8) 헌팅턴 무도병, (9) 기억상실, (10) 뇌기능 손실, (11)근육위축가쪽경화증(ALS), (12) 치매, (13) 비뇨기 방광 민감증, (14) 요실금, (15) 질염, (16) 요독 가려움증과 같은 가려움증, (17) 위-식도 역류증을 포함하는 민감성 대장 증후군, (18) 장염, (19) 회장염, (20) 위-십이지장 궤양, (21) 크론병을 포함하는 염증성 창자 질병, (22) 셀리악(celiac)병, (23) 염증성 질병(예컨대 췌장염) (24) 알러지성 및 비-알러지성 비염, 천식, 또는 만성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환, (25) 피부, 눈 또는 점막의 염증, (26) 피부염, (27) 열, (28) 망막증, (29) 근육통, (30) 구토, (31) 운동장애 및 (32) 우울증, (33) 급성, 만성, 신경성 통증 또는 수술후 통증과 같은 다양한 유형의 통증, (34) 신경통 또는 삼차 신경통으로 인한 통증 (35) 당뇨병 신경병증으로 인한 통증, (36) 치통, (37) 암으로 인한 통증, (38) 관절염, (39) 골관절염, (40) 당뇨병, (41) 비만, (42) 두드러기, (43) 화학적 각화증, (44) 케라토칸토마, (45) 탈모증, (46) 메니에르병, (47) 이명증, (48) 청각과민 및 (49) 불안장애 및 (50) 전립선비대증이 포함된다. 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 급성 또는 만성 통증성 또는 신경성 통증을 치료하기 위해 투여된다.
또한 본원에 제공되는 것은 본원에 기술된 화합물의 제조방법이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서 사용될 수 있는 치환된 벤조융합된 유도체, 및 이 화합물의 합성 방법을 제공한다. 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 에난티오머(enantiomers), 다이아스테레오머(diastereomers), 폴리모르프도 제공한다. 바닐로이드 수용체(예컨대 VR1)에 의해 매개되는 질병, 증상 및/또는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 상기 기술된 화합물과 함께, 약학적으로 허용가능한 담체(carrier), 부형제 또는 희석제(diluents)를 함유하는 약학적 조성물도 제공한다.
정의
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화 결합을 함유하지 않으며 1 내지 8개 탄소 원자를 갖고 분자 나머지에 단일 결합이 부착된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 말하는 것으로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)이 있다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 말한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 사슬일 수 있는 지방족 탄화수소기를 말하는 것으로서, 예를 들면, 에테닐(ethenyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 2-프로페닐(2-propenyl) (알릴), 이소-프로페닐(iso-propenyl), 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐이 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는(2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼이 바람직하다) 직쇄 또는 측쇄의 하이드로카빌 라디칼을 말하는 것으로서, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐이 있다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지가 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 말한다. 이러한 작용기의 대표적인 예로는 -OCH3 및 -OC2H5가 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소 원자의 비-방향족(non-aromatic) 단일 또는 다중사이클릭 링 시스템을 말하고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다. 다중사이클릭 사이클로알킬기의 예에는 퍼하이드로나프틸(perhydronapththyl), 아다만틸(adamantyl) 및 노르보닐기(norbornyl), 가교결합된 사이클릭기 또는 스피리로바이사이클릭기( sprirobicyclic group), 에컨대 스피로(4,4) 논(non)-2-일(yl)이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 부착된 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 링 함유 라디칼을 말한다. 사이클로알킬알킬기는 알킬기내 임의의 탄소 원자에서 주요 구조물에 부착될 수 있고, 이에 의해 안정한 구조가 발생된다. 이러한 기의 비제한적인 예로서, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸 및 사이클로펜틸에틸이 포함된다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 3 내지 약 8개 탄소원자를 갖는 사이클릭 링 함유 라디칼을 말하는데, 예를 들어 사이 클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐이 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 14의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 말하는데, 예를 들어 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 테트라하이드로나프틸, 인다닐(indanyl), 및 비페닐(biphenyl)이 있다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 아릴기를 말하는데, 예를 들어 -CH2C6H5 및 -C2H5C6H5가 있다.
용어 "헤테로사이클릭 링"은 탄소 원자와, 질소, 인, 산소, 및 황 중에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 3- 내지 15-원의 링 라디칼을 말하는 것이다. 본 발명의 목적상, 헤테로사이클릭 링 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 링 시스템일 수 있고, 이는 융합된, 가교결합된 또는 스피로 링 구조를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 링 라디칼 중의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 뿐만 아니라, 질소 원자는 선택적으로는 4가를 이룰 수 있고(quaternized); 링 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다(즉, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴일 수 있다). 이러한 헤테로사이클릭 링 라디칼의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다: 아제티디닐(azetidinyl), 아크리디닐(acridinyl), 벤조디옥손닐(benzodioxonlyl), 벤조디옥산닐(benzodioxanyl), 벤조퓨밀(benzofumyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퍼하이 드로아제피닐(perhydroazepinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피리딜(pyridyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 테트라조일(tetrazoyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 아제피닐(azepinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 4-피페리도닐(piperidonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxasolidinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 인다닐(indanyl), 이소사졸릴(isoxazolyl), 이소사졸리디닐(isoxasolidinyl), 모폴리닐(morpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 데카하이드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조옥사졸릴(benzooxazolyl), 퓨릴(furyl), 테트라하이드로퍼틸(tetrahydrofurtyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티에닐(thienyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아모르폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 설폰(thiamorpholinyl sulfone), 디옥사포스폴라닐(dioxaphospholanyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 크로마닐(chromanyl), 및 이소크로마닐(isochromanyl). 헤테로사이클릭 링 라디칼은 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 링 라디칼을 말한다. 헤테로사이클릴 링 라디칼은 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합되는 헤테로사이클릭 링 라디칼을 말한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 링 라디칼을 말한다. 헤테로아릴 링 라디칼은 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합되는 헤테로아릴 링 라디칼을 말한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 알킬기내의 탄소 원자에서의 주요 구조에 부착될 수 있다.
특별히 말하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치환된"은 하기의 치환체 중 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있는 것을 말한다: 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 아미노, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 링, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링, 치환 또는 치환되지 않은 구아니딘(guanidine), -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(0)0NRxRy, -NRxCONRyRz, - N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)0Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORX, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)RX, -0C(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, 및 -ONO2[여기에서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환 되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 아미노, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 링, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링 중에서 선택된다]. 상기 언급된 "치환된"기 중의 치환체는 추가로 치환될 수 없다. 예를 들면, "치환된 알킬"에 대한 치환체가 "치환된 아릴"인 경우, "치환된 아릴"에 대한 치환체는 "치환된 알케닐"일 수 없다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 특정한 작용기를 블록킹 또는 보호하면서, 화합물 중의 다른 작용기는 반응성이도록 남겨두는 치환체를 말하는 것이다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 블록킹하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환체이다. 적당한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl, BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸에녹시카르보닐(fluorenylmethylenoxycarbonyl, Fmoc)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 블록킹하거나 보호하는 하이드록시기의 치환체를 말한다. 적당한 하이드록시-보호기는 아세틸, 벤질, 테트라하이드로피라닐기 및 실릴 등을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 블록킹하거나 보호하는 카르복시기의 치환체를 말한다. 적당한 카르복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에 틸(cyanoethyl), 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 및 니트로에틸기를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 보호기에 대한 일반적인 설명 및 이의 용도는 하기를 참조하면 된다: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
용어 "프로드러그(prodrug)"는 인 비보(in vivo)에서 전환되어 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 생성시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 전환은 여러가지 메카니즘에 의해 일어날 수 있는데, 예컨대 혈액 속에서 가수분해되는 것을 통해 전환될 수 있다. 프로드러그의 사용에 대한 논의는 T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공된다.
용어 상태, 질환 또는 증상을 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 하기를 포함하는 것이다:
(1) 상태, 질환 또는 증상에 이미 감염 또는 노출되었을 수 있지만, 상태, 질환 또는 증상의 임상학적인 징후를 아직 경험하지 않았거나 보이지 않는 개체에서, 상태, 질환 또는 증상을 발전시키는 임상학적 증후가 나타나는 것을 예방하거나 지연시키는 것
(2) 상태, 질환 또는 증상을 억제하는 것, 즉 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상학적 징후가 나타나는 것을 정지시키거나 감소시키는 것,
(3) 질병의 경감, 즉 상태, 질환 또는 증상, 또는 이의 임상학적 징후 중 적어도 하나를 완화시키는 것.
치료되었다는 것은 통계학적으로 유의하거나 개체 또는 의사가 지각할 수 있다는(perceptible) 것이다.
용어 "개체(subject)"는 포유류(특히 인간) 및 기타의 동물, 예컨대 가축(예를 들면, 고양이와 개를 포함하는 가정용 애완동물) 및 비-가축(예컨대 야생동물)을 포함한다.
"치료 유효량"은 상태, 질환 또는 증상을 치료하기 위해 개체에 투여되었을 때 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병 및 질병의 심각도, 치료되어야 할 개체의 연령, 체중, 건강 상태 및 반응정도 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염(예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn) 및 유기 염(예컨대 N,N'-디아세틸에틸렌디아민(diacetylethylenediamine), 글루카민(glucamine), 트리에틸아민(triethylamine), 콜린(choline), 하이드록사이드(hydroxide), 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 메트포민(metformin), 벤질아민, 트리알킬아민, 및 티아민(thiamine))키랄 염의 염(예컨대 알킬페닐아민, 글리시놀(glycinol), 및 페닐 글리시놀(phenyl glycinol). 천연 아미노산의 염(예컨대 글라이신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 루신(leucine), 이소루신(isoleucine), 노르루 신(norleucine), 티로신(tyrosine), 시스틴(cystine), 시스테인(cysteine), 메싸이오닌(methionine), 프롤린(proline), 하이드록시 프롤린, 히스티딘(histidine), 오르니틴(ornithine), 라이신(lysine), 아르지닌(arginine), 및 세린(serine)), 인공 아미노산의 염(예컨대 D-이성질체 또는 치환된 아미노산), 구아니딘의 염, 치환된 구아니딘의 염(여기에서, 치환체는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 중에서 선택된다), 암모늄 염, 치환된 암모늄 염, 및 알루미늄 염을 포함한다. 기타의 약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가 염 (여기에서 적당하기로는) 예컨대, 설페이트(sulphates), 니트레이트(nitrates), 포스페이트(phosphates), 퍼콜레이트(perchlorates), 보레이트(borates), 하이드로할라이드(hydrohalides), 아세테이트(예컨대 트리플리오로아세테이트), 타르트레이트(tartrates), 말레이트(maleates), 시트레이트(citrates), 퓨마레이트(fumarates), 숙시네이트(succinates), 팔모에이트(palmoates), 메탄설포네이트(methanesulphonates), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylates), 벤조설포네이트(benzenesulfonates), 아스코르베이트(ascorbates), 글리세로포스페이트(glycerophosphates), 및 케토글루타레이트(ketoglutarates)를 포함한다. 기타의 약학적으로 허용가능한 염은, 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트(예컨대 MeI 또는 (Me)2SO4)와 본 발명의 화합물의 4차 암모늄을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
약학적으로 허용가능한 용매화합물은 수화물 및 기타의 결정 화(crystallization) 용매를 포함한다(예컨대 알콜). 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 저분자량의 용매로 용매화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 스테레오아이소머(예를 들면 다이아스테레오아이소머 및 에난티오머) 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 범위는 이러한 스테레오아이소머 형태 각각 및 라세메이트(racemate)를 포함하는 이의 혼합물까지 확장된다. 상이한 스테레오아이소머 형태는 공지된 방법에 의해 다른 것과 분리되고, 소정의 아이소머는 스테레오스페시픽(stereospecific) 또는 비대칭(asymmetric) 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 토토머 형태 및 이의 혼합물까지 확장된다. 예를 들면, 하기의 잔기의 토토머 형태는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112008032649275-PCT00007
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제(예컨대 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 치료 유효량을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)와 회합될 수 있고, 담체에 의해 희석될 수 있거나, 또는 캡슐, 샤셋, 종이 또는 기타의 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉입될 수 있다.
적당한 담체에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다: 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 캐스터 오일(caster oil), 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바(terra alba), 수크로스(sucrose), 덱스트린(dextrin), 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 슈거(sugar), 사이클로덱스트린, 아밀로즈(amylose), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 젤라틴(gelatin), 아가(agar), 펙틴(pectin), 아카시아(acacia), 스테아르산(stearic acid) 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 실릭산(silicic acid), 지방산(fatty acids), 지방산 아민(fatty acid amines), 지방산 모노글리세라이드(fatty acid monoglycerides) 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르(pentaerythritol fatty acid esters), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene), 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈.
담체나 희석제는 지속성 방출 물질(sustained release material), 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 주는 제제, 완충제, 감미료, 향료, 착색제, 또는 상기중 임의의 배합물을 하나 이상 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 개체에게 투여한 후에 활성 성분의 신속한 방출, 지속적인 방출, 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 기존의 기술에 의해 제조될 수 있는데, 예컨대 하기의 문헌에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합될 수 있고, 또는 담체에 의해 희석될 수도 있으며, 또는 담체내에 봉입될 수도 있는데, 이때 담체는 앰플, 캡슐, 샤셋, 종이 또는 기타의 용기의 형태일 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 고체, 반고체, 또는 비히클, 부형제 또는 활성 화합물에 대한 배지로서 작용하는 액체 물질일 수도 있다. 활성 화합물은 과립형 고체 용기, 예를 들어 샤셋내에 흡착될 수 있다.
약학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국부적 적용을 위한 제품의 형태일 수 있다.
투여 경로는 적당한 또는 희망하는 작용 부위에 본 발명의 활성 화합물이 효과적으로 전달되는 임의의 경로일 수 있다. 적당한 투여 경로는 하기를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다: 경구(oral), 비강(nasal), 폐(pulmonary), 볼(buccal), 피하(subdermal), 피내(intradermal), 경피(transdermal), 비경구(parenteral), 직장(rectal), 저장소(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 요도내(intraurethral), 근육내(intramuscular), 비강내(intranasal), 눈(ophthalmic) (예컨대 안약으로서) 또는 국소적 적용 (예컨대 국소용 연고). 경구의 경로가 바람직하다.
고체 경구용 제형물은 정제(tablets), 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(dragees)(활성 성분을 분말 또는 펠렛 형태로 함유), 트로키(troches) 및 마름모꼴 정제(lozenges)를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 탈크 및/또는 탄수화 물 담체 또는 결합제를 함유하는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 경구용을 위해서 특히 적당하다. 정제, 당의정 또는 캡슐을 위한 바람직한 담체는 락토스, 옥수수 녹말 및/또는 감자 녹말을 포함한다. 가당 비히클을 사용한 경우에 시럽(syrup) 또는 일릭서(elixir)를 사용할 수 있다.
통상적인 정제 제조 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다: (1) 코어(core): 활성 화합물(유리된 화합물로서 또는 이의 염으로서), 250 mg 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Aerosil®), 1.5 mg 마이크로크리스탈린 셀룰로스(Avicel®), 70 mg 변형된 셀룰로스 검(Ac-Di- Sol®), 및 7.5 mg 마그네슘 스테아레이트; (2) 코팅: HPMC, 대략 9 mg Mywacett 9-40 T 및 대략 0.9 mg 아실화된 모노글리세라이드.
액체 제형물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 및 멸균 주사용 액체, 예컨대 수성 또는 비수성의 액체 현탁액 또는 용액을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
비경구의 적용을 위해서 특히 바람직한 것은 주사 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 활성 화합물이 폴리하이드록실화 캐스터 오일에 용해된 형태의 수용액이다.
치료 방법
본 발명은 바닐로이드 VR1 수용체 길항제에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 질환의 치료에 유용한 화합물 및 약학적 제형물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 상기 개체에서 바닐로이드 수용체 길항제에 의 해 조절가능한 질병, 증상 및/또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 특히 VR1 수용체 길항제에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 질환을 치료하기 위해 유용하다. 바닐로이드 수용체 길항제에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 질환은 하기를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다: 편두통, 관절통, 당뇨병 신경병증, 신경퇴화, 신경성 피부병, 뇌졸중, 허혈성 심근에서 기인한 심장 통증, 헌팅턴 무도병, 기억상실, 뇌기능 손실, 근육위축가쪽경화증(ALS), 치매, 비뇨기 방광 민감증, 요실금, 질염, 요독 가려움증과 같은 가려움증, 위-식도 역류증을 포함하는 민감성 대장 증후군, 장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 크론병을 포함하는 염증성 창자 질병, 셀리악(celiac)병, 염증성 질병(예컨대 췌장염), 및 알러지성 및 비-알러지성 비염, 천식, 또는 만성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부, 눈 또는 점막의 염증, 피부염, 열, 망막증, 근육통, 구토, 운동장애 및 우울증과 같은 비특이적 질환. 특히 급성, 만성, 신경성 통증 또는 수술후 통증과 같은 다양한 유형의 통증 뿐 아니라, 신경통 (예를 들면 헤르페스 후 신경통 또는 삼차 신경통으로 인한 통증), 당뇨병 신경병증으로 인한 통증, 치통 뿐만 아니라 암으로 인한 통증에 그러하다. 부가적으로, VR1 길항제는 예를 들면 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 화학적 각화증, 케라토칸토마, 탈모증, 메니에르병, 이명증, 청각과민 및 불안장애와 같은 염증성 통증 증상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 방법은 또한 통증, 요실금, 궤양결장염(ulcerative colitis), 천식, 및 염증의 치료에 특히 유용하다.
상기 언급하였듯이, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또 는 약학적으로 허용가능한 용매화합물은 바닐로이드 수용체 길항제(VR1) 활성을 가지고 바닐로이드 수용체에 의해 매개되거나 이의 활성과 관련된 특정한 질병이나 질환의 치료 또는 예방에 유용한데, 이러한 질병이나 질환으로는 예컨대, 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 수술후 통증, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 등의 통증, 내장 통증(visceral pain), 암 통증(cancer pain), 통각과민(algesia), 신경통, 편두통, 신경병증, 당뇨병 신경병증, 좌골신경통(sciatica), HIV-관련 신경병증(HIV-related neuropathy), 헤르페스후 신경통(post-herpetic neuralgia), 류머티스성 섬유조직염(fibromyalgia), 신경의 상처(nerve injury), 허혈증(ischaemia), 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질병, 천식, 기침, COPD, 염증성 질환, 식도염, 위식도 역류성 질환(GERD, gastroeosophagal reflux disorder), 민감성 대장 증후군, 염증성 창자 질병, 펠빅 과민증(pelvic hypersensitivity), 요실금, 방광염(cystitis), 화상, 건선(psoriasis), 구토, 위 십이지장 궤양 및 가려움증이 있다.
그러므로, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한, 특히 바닐로이드 수용체의 활성을 매개하는 또는 이의 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체의 활성을 매개하는 또는 이의 활성과 관련된 질병 또는 질환의, 인간을 포함한 포유류에서의 치료 또는 예방 방법을 제공 하고, 이는 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 바닐로이드 수용체의 활성을 매개하는 또는 이의 활성과 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시에, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 진통 활성 및 항염증 활성을 잠재적으로 가지기 때문에 본 발명의 약학적 조성물은 급성, 만성 또는 염증성 통증을 완화 또는 경감시키거나, 염증을 억제하거나, 요실금(급성 요실금을 포함)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 편두통, 관절통, 당뇨병 신경병증, 신경퇴화, 신경성 피부병, 뇌졸중, 허혈성 심근에서 기인한 심장 통증, 헌팅턴 무도병, 기억상실, 뇌기능 손실, 근육위축가쪽경화증(ALS), 치매, 비뇨기 방광 민감증, 요실금, 질염, 요독 가려움증과 같은 가려움증, 위-식도 역류증을 포함하는 민감성 대장 증후군, 장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 크론병을 포함하는 염증성 창자 질병, 셀리악(celiac)병, 염증성 질병(예컨대 췌장염), 및 알러지성 및 비-알러지성 비염, 천식, 또는 만성 폐질환과 같은 호흡기 질환, 피부, 눈 또는 점막의 염증, 피부염, 열, 망막증, 근육통, 구토, 운동장애 및 우울증과 같은 비특이적 질환을 완화 및/또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특히 급성, 만성, 신경성 통증 또는 수술후 통증과 같은 다양한 유형의 통증 뿐만 아니라, 신경통으로 인한 통증 (예를 들면 헤르페스 후 신경통 또는 삼차 신경통으로 인한 통증), 당뇨병 신경병증으로 인한 통증, 치통, 암으로 인한 통증을 완화 및/또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 부가적으로, 예를 들면 관절염, 골관절염 당뇨병, 비만, 두드러기, 화학적 각화증, 케라토칸토마, 탈모증, 메니에르병, 이명증, 청각과민 및 불안장애와 같은 염증성 통증 증상을 완화 및/또는 치료하기 위한 방법이 제공된다.
약학적 투여량 형태의 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 적당한 것과 함께 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 기타의 약학적으로 활성인 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물(본원에 사용된 약학적 조성물 및 방법을 포함)은 단독으로 또는 다른 약학적 제제와 함께, 본원에 기술된 치료적 적용을 위한 약제의 제조시 사용될 수 있다.
제조 방법
화학식 1의 화합물은 하기의 반응식 1, 2, 3, 4 및 5에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00008
화학식 I의 화합물은 상기의 반응식 1에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물과 반응하여, 화학식 (3)의 바이사이클릭 화합물을 형성한다. 화학식 (3)의 옥소기는 예를 들면 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응을 통해서 옥심(oxime)기로 전환되는데, 이에 의해 화학식 (4)의 화합물을 형성한다. 화학식 (4)의 옥심기는 아민기로 환원되어, 화학식 (5)의 화합물을 형성한다. 화학식 (5)의 화합물은 예컨대 화학식 (6)의 X'CYORP의 포르메이트(formate)[여기에서, X'은 이탈기(예컨대 할로겐)이고, RP는 수소, 알킬 또는 아릴(예를 들면, 페닐이다)(예를 들어 페닐클로로포르메이트)]를 통해 아실화되어, 화 학식 (7)의 화합물을 형성한다. 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (8)의 아민기와 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.
화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 적당한 유기 염기, 예컨대 피롤리딘, 모폴린, 피리딘 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 적당한 유기 염기 중에서 화학식 (2)의 화합물과 반응할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 용매, 예컨대 극성 프로톤 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 비-프로톤(aprotic) 극성 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄 및 이의 혼합물), 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 용매 중에서 반응할 수도 있다. 화학식 (3)의 화합물은 하나 이상의 적당한 용매, 예컨대 극성 프로톤 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 비-프로톤(aprotic) 극성 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄 및 이의 혼합물), 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응할 수도 있다. 화학식 (4)의 화합물은 환원제, 예를 들어, 촉매 환원제(예를 들면, 니켈-알루미늄/수소, 팔라듐-탄소/수소, 백금-탄소/수소, Raney-니켈/수소 또는 이들의 혼합물) 및 붕소 반응시약(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, BH3, THF, BH3- 디메틸설파이드 및 이의 혼합물)을 포함하나 이에 국한되지는 않는 환원제의 존재하에 환원되어 화학식 (5)의 아민을 형성할 수 있다.
화학식 (5)의 화합물은 화학식 (6)의 화합물[여기에서, RP는 알킬 또는 아릴일 수 있다]과, 하나 이상의 적당한 용매, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 극성 비-프로톤 용메(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄 및 이의 혼합물), 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서 반응할 수 있다.
화학식 (6)의 화합물은 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 수산화 암모늄, 피리딘, 알킬아민 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 염기의 존재하에, 하나 이상의 적당한 용매 중에서, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물), 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 적당한 하나 이상의 용매 중에서, 화학식 (8)의 화합물과 반응할 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00009
화학식 I의 화합물은 상기의 반응식 2에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은 화학식 (6)의 화합물[여기에서, X'은 이탈기이고, Rp는 상기의 반응식 1에서 정의된 바와 같다, 예컨대 페닐클로로포르메이트]과 반응하여, 화학식 (9)의 화합물을 형성한다. 화학식 (9)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다. 다른 방법으로는, 화학식 (9')의 화합물은 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (8)의 화합물은 화학식 (6)의 화합물[여기에서, X'은 이탈기, 예를 들면 할로겐이고, Rp는 예를 들면 수소 또는 알킬일 수 있다]과, 하나 이상의 적당한 유기 염기, 예를 들면 피롤리딘, 모폴린, 피리딘 또는 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 유기 염기 중에서 반응할 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 에테르 또는 이들의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 용매 중에서 반응할 수 있다. 화학식 (9) 또는 화학식 (9')의 화합물은 하나 이상의 적당한 용매, 에컨대 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 디메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서, 하나 이상의 적당한 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 피롤리딘, 모폴린 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 유기 염기의 존재 하에 화학식 (5)의 화합물과 반응할 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00010
화학식 I의 화합물은 상기의 반응식 3에 의해 제조될 수 있다. 이 반응식에서, 화학식 (10)의 화합물은 화학식 (8)의 화합물의 아민과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.
이 반응은 하나 이상의 적당한 유기 용매, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄 및 이들의 혼합물) 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00011
화학식 II의 화합물[여기에서, R', R'', p 및 q는 상기 화학식 2b에서 정의된 바와 같다]은 상기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 환원되어, 화학식 (5')의 화합물을 형성한다. 화학식 (4)의 화합물은 반응식 1에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (5')의 화합물은 그 다음에 화학식 (11)의 화합물[여기에서, Rp는 반응식 1에서 정의된 바와 같다]과 반응하여, 화학식 II의 화합물을 형성한다.
화학식 (4)의 화합물은 하나 이상의 환원제, 예를 들면, 촉매 환원제(예를 들면, 니켈-알루미늄/수소, 팔라듐-탄소/수소, 백금-탄소/수소, Raney-니켈/수소 또는 이들의 혼합물) 및 붕소 반응시약(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트 륨 시아노보로하이드라이드, BH3, THF, BH3- 디메틸설파이드 및 이의 혼합물)을 포함하나 이에 국한되지는 않는 환원제의 존재하에 환원되어 화학식 (5')의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 (5')의 화합물은 하나 이상의 적당한 용매, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물) 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서, 화학식 (11)의 화합물[여기에서, Rp는 알킬 또는 아릴일 수 있다]와 반응하여, 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00012
화학식 II의 화합물[여기에서, R', R", p 및 q는 상기 화학식 2b에 대해 정 의된 것과 같다]은 상기의 반응식 5에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (3)의 화합물 중의 옥소기는 환원되어 화학식 (13)의 화합물을 형성하는데, 상기 화학식 (13)의 화합물은 화학식 (14)의 화합물로 전환된다(예를 들면, 아세트아미드를 사용). 화학식 (14)의 화합물은 가수분해되어, 화학식 (15)의 화합물을 형성한다. 화학식 (15)의 화합물은 그 다음에 화학식 (11)의 화합물과 반응하여(반응식 4에 제시된 것과 같음) 화학식 II의 화합물을 형성한다.
화학식 (3)의 화합물은, 하나 이상의 환원제, 예를 들면 촉매 환원제(예를 들면, 니켈-알루미늄/수소, 팔라듐-탄소/수소, 백금-탄소/수소, Raney-니켈/수소 또는 이들의 혼합물) 및 붕소 반응시약(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, BH3, THF, BH3- 디메틸설파이드 및 이의 혼합물)을 포함하나 이에 국한되지는 않는 환원제의 존재하에 환원되어 화학식 (13)의 화합물을 형성할 수 있다. 환원반응은 예를 들면, 하나 이상의 비-프로톤 극성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (13)의 화합물은 예를 들어 아세토니트릴 및 황산의 존재하에 아세트아미드와 반응하여 화학식 (14)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (14)의 화합물은 염기(탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 수산화 암모늄, 피리딘, 알킬아민 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 국한되는 것이 아닌 것) 또는 산(염산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되는 것이 아닌 것)의 존재하에 가수분해될 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 (3)의 화합물은 예를 들면 화학식 (3)의 화합물을 환원성 아민화(reductive amination)에 투입함으로써, 화학식 (15)의 화합물로 바로 전환될 수도 있다. 이러한 한원성 아민화는 하나 이상의 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 보란 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 환원성 아민화는 암모니아, 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드, 액체 암모니아 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (15)의 화합물은 하나 이상의 적당한 용매, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서 화학식 11[여기에서, Rp는 알킬 또는 아릴일 수 있다]의 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112008032649275-PCT00013
화학식 (3)의 화합물은 상기의 반응식 6에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화학식 3의 화합물을 제조하기 위한 반응식은 반응식 5와 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 반응식 1에 제공된 화학식 (3)의 화합물을 제조하기 위한 방법과 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 16의 화합물은 화학식 17의 화합물[이는 아크릴산 또는 에스테르일 수 있고, 여기에서 Rp는 상기 반응식 1에서 정의된 바와 같다]과 반응하여, 화학식 (18)의 화합물을 형성한다. 화학식 (18)의 화합물은 고리화되어, 화학식 (19)의 화합물을 형성한다.
화학식 (16)의 화합물은 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 수산화 암모늄, 피리딘, 알킬아민 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 염기의 존재하에 화학식 (17)의 화합물과 반응할 수 있다. 이 반응은 하나 이상의 적당한 용매, 예를 들면 극성 프로톤 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합물), 극성 비-프로톤 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디브로모메탄, 디메틸 설폭 사이드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는 하나 이상의 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 산 첨가 염(acid addition salt)도 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
중간체 1 : 사이클로부틸리덴 아세트산
단계 1 : 메틸 사이클로부틸리덴 아세테이트
벤젠(45 ml) 중의 메톡시카르보닐트리페닐포스포늄 일리드(18 mmol, 6.1 gm) 용액에 사이클로부탄온(36 mmol)을 첨가하고, 2일 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 펜탄(20-40 ml)을 첨가하였더니 냉장 후에 백색 고체로서 생성물이 침전되었다.
단계 2: 사이클로부틸리덴 아세트산
메탄올: 2N NaOH(1:1) 중에서 메틸 사이클로부틸리덴 아세테이트를 가수분해시켰다. 6N HCl로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였더니, 소기의 산이 백색 고체로서 수득되었다.
중간체 2: 페닐 1 - 메틸 - 1H- 인다졸 - 4일카르바메이트
단계 1 : 4-니트로-1H- 인다졸
아세트산 중의 2-메틸-3-니트로 아닐린 (1 mmol) 용액을 실온에서 교반 하고, 아질산 나트륨(1.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 서 약 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 위에 쏟아붓고, 암모니아로 중화하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 소기의 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00014
단계 2: 1- 메틸 -4-니트로- 1H - 인다졸 및 2- 메틸 -4-니트로- 1H - 인다졸
DMF중의 4-니트로-1H-인다졸 (1 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고, 탄산 칼륨(1.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 요오드화 메틸(methyl iodide)을 반응 혼합물에 0℃에서 한방울씩 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 희석한 다음에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염수 용액(saturated brine solution) 및 물로 세척하였다. 에틸 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 정제되지 않은 생성물을 컬럼 정제하고, 두 이성질체(isomer)를 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00015
단계 3: 1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-아민
에탄올 중의 1-메틸-4-니트로-1H-인다졸 용액을 10% Pd/C 중에서 60 psi에서 20분간 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 정제하였다.
Figure 112008032649275-PCT00016
단계 4: 페닐 1- 메틸 -1H- 인다졸 - 4일카르바메이트
클로로포름 중의 페닐 클로로포르메이트(1.1 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 무수 THF 중의 1-메틸-1H-인다졸-4-아민을 0℃에서 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 피리딘(1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 과량의 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 정제하여 순수한 카르바메이트를 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00017
중간체 3: (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로스피로 -2H-1- 벤조피란 -2,1' 사이클로부탄 . HCl
단계 I: 3,4- 디하이드로스피로 -[2H]-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 -4-온 :
2'-하이드록시 아세토페논(10 mmol), 사이클로부탄온(10 mmol) 및 피롤리딘(20 mmol) 용액을 메탄올 중에서 15분간 환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 실 온까지 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3에 이어 6N HCl로 세척하였다. HCl 층을 분리하고 pH 9까지 염기화시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리한 다음에, 무수 Na2SO4으로 건조시킨 다음에 진공하에 농축시켜서 정량적인 수율로 소기의 생성물을 얻었다.
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4-( 하이드록시이미노 )- 스피로 -[2H]-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄 :
에탄올(20 ml) 중의 3,4-디하이드로스피로-[2H]-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄-4-온 용액:(10 mmol) 및 하이드록실아민. HCl(15 mmol)을 수산화나트륨(5 ml 물 중의 50 mmol)의 존재하에 5시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 처리하였다. 3,4-디하이드로-4-(하이드록시이미노)-스피로-[2H]-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄을 침전물 형태로 분리하였다. 그 후 여과한 다음에 물로 세척하였다.
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로스피로 -2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클 로부탄. 트리플루오로아세트산 :
에탄올(10 ml) 및 NaOH 수용액(2N, 10 ml) 중의 3,4-디하이드로-4-(하이드록시이미노)-스피로-[2H]-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄 (0.5g) 용액에, Ni-Al 합금 (0.75g)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드(bed)를 통해 여과한 다음에 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 증발시 키고 잔여물을 THF에 용해시킨 후 BOC 무수물(1.5 eq)로 처리하였다. 소기의 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공 하에서 농축시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 진공하에 증발시켜서 소기의 (±) 4-아미노-3,4-디하이드로스피로-2Η-1-벤조피란-2,1'사이클로부탄 TFA를 정량적인 수율로 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00018
중간체 4: 8- 클로로이소퀴놀린 -5-아민
단계 1: 8- 클로로이소퀴놀린
진한 염산 중의 8-아미노이소퀴놀린 용액(J. Med. Chem, 2005, 48, 744-52) (1 mmol)에 물 중의 아질산 나트륨(1.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 디아조화(diazotization)를 0℃에서 수행하였다. 차가운 디아조늄염 용액을 0℃에서 진한 염산 중의 염화구리 용액에 첨가하였다. 차가운 용액을 실온까지 데우고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후에, 용액을 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 염기화하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르를 차갑고 진한 황산, 염수로 세척하였다. 에테르를 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발시켰 다. 정제되지 않은 잔여물을 컬럼 정제하여, 옅은 황색의 액체를 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00019
단계 2: 8- 클로로 -5- 니트로이소퀴놀린
0℃에서, 진한 황산 중의 8-클로로이소퀴놀린(1 mmol) 용액에 질산칼륨(1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기화하였다. 고체 침전물을 컬럼 정제하여 옅은 황색의 고체를 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00020
단계 3: 8- 클로로이소퀴놀린 -5 -아민
아세트산 중의 8-클로로-5-니트로이소퀴놀린(1 mmol) 용액에, 아연 더스트(dust)(10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음에 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜서 소기의 화합물을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00021
중간체 5: 1- 메틸이소퀴놀린 -5-아민
단계 1: 1- 메틸 -5- 니트로이소퀴놀린
0℃에서, 진한 황산 중의 1-메틸 이소퀴놀린(Aldrich) 용액에, 질산 칼륨(1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기화하였다. 고체 침전물을 컬럼 정제하였다.
Figure 112008032649275-PCT00022
단계 2: 1- 메틸이소퀴놀린 -5-아민
에탄올 중의 1-메틸-5-니트로이소퀴놀린 용액을 10% 팔라듐 탄소의 존재하에 60 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜서 옅은 백색 고체로서 소기의 화합물을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00023
중간체 6: 티에노[2,3-c]피리딘 -3-아민
티에노[2,3-c]피리딘-3-아민은 WO 2006/063178에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1 : (±)1-{3,4- 디하이드로 -1'-( 메틸 ) 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘]-4-일}-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00024
단계 I: 3,4- 디하이드로 - 스피로 -1'- 메틸 -2H-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘-4-온:
메탄올 중의 2'-하이드록시 아세토페논 (10 mmol), N-메틸피페리돈 (10 mmol) 및 피롤리딘 (20 mmol) 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음에 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 이어 6N HCl로 세척하였다. HCl 층을 분리한 다음에 pH 9까지 염기화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공하에 농축시켜서 소기의 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00025
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4-( 하이드록시이미노 )-1'- 메틸 - 스피로 -[2H]-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘:
에탄올(20 ml) 중의 3,4-디하이드로스피로-1'-메틸-2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘-4-온 용액(10 mmol) 및 하이드록실아민. HCl(15 mmol) 용액을 수산화나트륨(5 ml 물 중의 50 mmol)의 존재하에 5시간 동안 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실 온까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 처리하였다. 3,4-디하이드로-4-(하이드록시이미노)-1'-메틸-스피로-[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘을 침전물 형태로 분리하였다. 그 후 여과한 다음에 물로 세척하였다.
Figure 112008032649275-PCT00026
단계 III : (±)4-아미노-3,4- 디하이드로 - 스피로 -1'- 메틸 -2H-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘. 디트리플루오로아세테이트 ( ditrifluroacteate )(2 TFA ):
에탄올(10 ml) 및 NaOH(2N, 10 ml) 중의 3,4-디하이드로-4-(하이드록시이미노)-1'-메틸-스피로-[2H]-1-벤조피란-2,4'-피페리딘 (0.5g) 용액에 Ni-Al 합금(0.75g)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시킨 다음에 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔여물을 THF 중에서 회수한 다음에 Boc 무수물(1.5 eq)로 처리하였다. 소기의 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 진공하에 증발시켜서 소기의 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로-1'-메틸-2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘.2TFA를 정량적인 수율로 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00027
단계 IV : (±)1-{3,4- 디하이드로 -1'-( 메틸 ) 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘]-4-일}-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아 :
DMSO 중의 페닐 N-(5-이소퀴놀리닐)카르바메이트 (1 mmol) 및 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로-1'-메틸-2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘. 2TFA(1 mmol) 용액을 트리에틸아민(2 mmol)과 같은 염기의 존재하에 교반하였다. 물 몇방울을 반응 혼합물에 첨가하였다. 소기의 우레아가 침전되었고, 이를 여과한 뒤 물로 세척하였다.
Figure 112008032649275-PCT00028
실시예 2의 화합물을 R1-R2 에서 적당히 치환된 기질을 사용하여, 실시예 3에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2: (±)1-(2',3,3',4,5',6'- 헥사하이드로스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,4'-피란]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00029
단계 I: 2',3,3',4,5',6'- 헥사하이드로스피로 -[2H]-1- 벤조피란 -2,4'-[4H]피란-4-온 :
단계 II : 2',3,3',4,5',6'- 헥사하이드로 -4-( 하이드록시이미노 )- 스피로 -[2H]-1-벤 조피 란-2,4'-[4H]피란:
단계 III : (±)4-아미노-2',3,3',4,5',6'- 헥사하이드로스피로 -[2H]-1- 벤조피란 -2,4'-[4H]-피란.
Figure 112008032649275-PCT00030
단계 IV : (±)1-(2',3,3',4,5',6'- 헥사하이드로스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,4'-피란]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00031
실시예 3: (±)1-(3,4- 디하이드로 - 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00032
단계 I: 3, 4- 디하이드로 - 스피로 [2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 -4-온] :
메탄올 중의 2'-하이드록시 아세토페논(10 mmol), 사이클로부탄온(10-20 mmol) 및 피롤리딘(20 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 6N HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후에 진공에서 농축시켜 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, 소기의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00033
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4-( 하이드록시이미노 )-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄] :
상기 화합물을 실시예 1의 단계-II에 기술된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00034
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1' 사이클 로부탄] 하이드로클로라이드 :
상기 화합물을 실시예 1의 단계-III에 기술된 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00035
이 아민을 R 및 S-만델릭산(mandelic acid)을 사용하여 아세토니트릴 중에서 분해하여, 각각 (-) 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로-2H-1-벤조피란-2,1'사이클로부탄 및 (+) 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로-2H-1-벤조피란-2,1'사이클로부탄을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00036
이 화합물은 R-형태를 가졌다[Ref. Tetrahedron 55 (1999) 7555-7562]
Figure 112008032649275-PCT00037
이 화합물은 S-형태를 가졌다[Ref. Tetrahedron 55 (1999) 7555-7562]
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아 :
상기 화합물을 실시예 1의 단계-IV에 기술된 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00038
(±) 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'사이클로부탄] 하이드로클로라이드를 실시예 3의 단계 III에 기술된 바와 같이 분해하고, 이를 적당한 카르바메이트와 반응시켜서, 실시예 4 및 실시예 5에 기술된 화합물을 형성하였다.
실시예 4: (+)1-(3,4- 디하이드로 - 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00039
Figure 112008032649275-PCT00040
실시예 5: (-)1-(3,4- 디하이드로 - 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00041
Figure 112008032649275-PCT00042
실시예 6 내지 30은 적당히 치환된 카르바메이트를 사용하여, 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 탄]-4-일)-3-(8- 클로로이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00043
실시예 7: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부부탄 ]-4-일)-3-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00044
실시예 8: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부부탄 ]-4-일)-3-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00045
실시예 9: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 부탄 ]-4-일)-3-(2- 옥소이소퀴놀린 -5-일) 우레아
이 화합물은 실온에서 클로로포름 또는 디클로로메탄 중의 메타클로로퍼벤조산(metachloroperbenzoic acid)(3.0 eq)을 사용하여, (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (실시예 3)를 산화시킴으로써 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00046
실시예 10: (+) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2.1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(2- 옥소이소퀴놀린 -5-일) 우레아
이 화합물은 실온에서 클로로포름 또는 디클로로메탄 중의 메타클로로퍼벤조산(metachloroperbenzoic acid)(3.0 eq)을 사용하여, (-)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (실시예 4)를 산화시킴으로써 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00047
실시예 11: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 탄 ]-4-일)-3-(6- 클로로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00048
실시예 12: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(6- 플루오로 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00049
실시예 13 : (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00050
실시예 14: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(6- 메톡시 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00051
실시예 15 : (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00052
실시예 16: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(5- tert -부틸-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00053
실시예 17: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-[5-(4- 브로모페닐 )-1,3-티아졸-2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00054
실시예 18: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(6- 메틸 -1,3- 벤조티아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00055
실시예 19: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(1-아세틸-1H- 인다졸 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00056
실시예 20: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-( 티에노[2,3-c]피리딘 -3-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00057
실시예 21 : (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-([5-(4- 브로모페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]-) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00058
실시예 22: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(4,6-디메틸피리미딘-2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00059
실시예 23 : (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(5- 클로로 -1,3- 벤족사졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00060
실시예 24: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(5-(4- 니트로페닐 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00061
실시예 25: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(2- 퓨릴메틸 ) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00062
실시예 26: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00063
Figure 112008032649275-PCT00064
실시예 27 : (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-8-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00065
실시예 28: N-2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일- N' -3,3',4,4'- 테트라하이드로 -2'H-스피로[ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일우레아(N-2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일-N'-3,4-디하이드로-2H- 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일우레아 )
Figure 112008032649275-PCT00066
실시예 29: N-2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일- N' -3,3',4,4'- 테트라하이드로 -2'H-스피로[ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일우레아(N-2,1,3- 벤조티아디아졸 -4-일-N'-3,4-디하이드로-2H- 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일우레아 )
이 화합물은 4-아미노-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] 및 페닐 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일카르바메이트, M.P. 241-242℃로부터 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00067
실시예 30: N' -(1-옥소-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -5-일)-N-3,3',4,4'- 테트라하이드로 -2'H- 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일우레아( N' -(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-N-3,4- 디하이드로 -2H- 스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ] -4-일 우레 아)
이 화합물은 4-아미노-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부 탄] 및 페닐 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일카르바메이트 m.p. > 250℃로부터, 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00068
실시예 31: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(피리딘-3- 일메틸 ) 우레아
디메틸설폭사이드 중의 페닐 3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일카르바메이트 (1 mmol) 및 2-(아미노 메틸) 피리딘 (1 mmol)을 실온에서, 트리에틸아민(2 mmol)과 같은 염기의 존재하에 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 몇방울을 떨어뜨렸다. 침전된 생성물을 여과한 후 물로 세척하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 소기의 우레아를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00069
실시예 32 내지 39는 적당히 치환된 R8을 사용하여 실시예 31에 기술된 방법 에 따라 제조하였다.
실시예 32: (±)1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(피리딘-2- 일메틸 ) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00070
실시예 33: 1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-((S)-1-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00071
실시예 34: 1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-((R)-1-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00072
실시예 35: 1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-((R)-1-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00073
실시예 36: 1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-((S)-1-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 피롤리딘 -3-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00074
실시예 37: 1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 탄]-4-일)-3-(피리딘-4-일) 메틸 우레아
Figure 112008032649275-PCT00075
실시예 38: 1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부 탄]-4-일)-3-(4- 플루오로메틸벤질 ) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00076
실시예 39: N-3,4- 디하이드로스피로 [ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일피페리딘 -1- 카르복스아미드
Figure 112008032649275-PCT00077
실시예 40 내지 62의 첫번째 단계는 적당히 치환된 아세토페논을 사용하여, 실시예 3의 단계 I에 기술된 것과 같은 절차를 사용하여 수행하였다. 단계 II 내지IV는 실시예 1의 단계 II 내지 IV에 기술된 것과 같은 절차를 사용하여 수행하였다.
실시예 40: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이 클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6- 메틸 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00078
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -6- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00079
단계 III : (±)4-아미노-3,4- 디하이드로 -6- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄] 하이드로클로라이드
Figure 112008032649275-PCT00080
단계 IV : (±)1-(3,4- 디하이드로 -6- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00081
실시예 41: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -7- 메틸 - 스피로 |2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3, 4- 디하이드로 -7 - 메틸 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00082
단계 III : (±)4-아미노-3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]. HCl
Figure 112008032649275-PCT00083
단계 IV : (±)1-(3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00084
실시예 42: (±)1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00085
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00086
단계 II : 3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00087
라세미체의 분해:
이소프로필 알콜(12 ml) 중의 (±) 4-아미노-3,4-디하이드로-6-플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄](2.42 mmo1, 500 mg)의 용액에 R(-) 만델릭산 용액(2.18 mmo1, 333 mg)을 첨가하고 12-24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시킨 후, 2N NaOH로 중화하여 (-) 4-아미노-3,4-디하이드 로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] 아민을 황색 오일(60 mg)로서 얻었다. HPLC 순도: > 98%, 키랄 순도 > 98%. (+) 4-아미노-3,4-디하이드로-6-플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 수득하기 위하여, 분해제로서 R(-) 만델릭산 대신에 S(+) 만델릭산을 사용하여 상기와 동일한 절차를 사용하였다.
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사 이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00088
실시예 43: (+)1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
(-)4-아미노-3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 페닐 N-(5-이소퀴놀리닐)카르바메이트와 반응시켜 화학식 43의 화합물을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00089
실시예 44: (-)1-(3,4- 디하이드로 -6-플루오로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
(+)4-아미노-3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 페닐 N-(5-이소퀴놀리닐)카르바메이트와 반응시켜 화학식 44의 화합물을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00090
실시예 45: (±)1-(3,4- 디하이드로 -6- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6- 하이드록시 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00091
단계 II : 3,4- 디하이드로 -6- 하이드록시 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±)4-아미노-3,4- 디하이드로 -6- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]
Figure 112008032649275-PCT00092
단계 IV : (±)1-(3,4- 디하이드로 -6- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00093
실시예 46: (±)1-(3,4- 디하이드로 -7- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 7- 벤질옥시 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00094
단계 II : 7- 벤질옥시 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±)4-아미노-3,4- 디하이드로 -7- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]
이 화합물은 메탄올 중의 10 % Pd/C의 존재하에 7-벤질옥시-3,4-디하이드로-4-하이드록시이미노-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]의 수소화에 의해 제조하였다. 아민은 하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다.
Figure 112008032649275-PCT00095
단계 V: (±)1-(3,4- 디하이드로 -7- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00096
실시예 47: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -7- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -7- 메톡시 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00097
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -7- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -7- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00098
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -7- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00099
실시예 48: 1-(6,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6,8- 디플루오로 -4-옥소-스피로[2H-I- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]
Figure 112008032649275-PCT00100
단계 II : 3,4- 디하이드로 -6,8- 디플루오로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1-벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00101
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -6,8-디플루오로스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00102
이 화합물을 IPA 중의 R(-) 및 S(+) 만델릭산을 용매로서 사용하여 분해하였다. 이소프로필 알콜 중의 6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-아민(1 mmol) 용액에, 실온에서 교반하면서 IPA 중의 R(-) 만델릭산 용액을 10분 안에 천천히 교반하면서 첨가하고, 실온에서 1-2시간 동안 반응물을 교반한 후 여과하여, (-) 4-아미노-3,4-디하이드로-6,8-디플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 35-40% 수율(w/w)로 수득하였다. S (+) 만델릭산을 사용하여 (+) 에난티오머를 마찬가지로 수득하였다.
단계 IV : (±) 1-(6,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00103
실시예 49: (±) 1-(8- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 8- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00104
단계 II : 8- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00105
단계 III : (±) 4-아미노-8- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 - 2,1'-사 이클로 부탄]. HCl
Figure 112008032649275-PCT00106
단계 V: (±) 1-(8- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00107
실시예 50: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -7- 플루오로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00108
단계 II : 3,4- 디하이드로 -7- 플루오로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00109
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -7- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00110
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -7- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00111
하이드로클로라이드 염은 염산으로 포화된 에틸 아세테이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00112
실시예 51: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
디메틸포름아미드 중의 3,4-디하이드로-6-하이드록시-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (실시예 12) (10 mmol) 용액 중에 아이오도메탄(12 mmol) 및 탄산 칼륨(12 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 분리하였다. 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 오일로서 소기의 산물을 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00113
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -6- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -6- 메톡시 -스피로[2H-I- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00114
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00115
실시예 52: (±) 1-(6- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
DMF 중의 3,4-디하이드로-6-하이드록시-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1' -사이클로부탄] (실시예 12 유래) (10 mmol) 용액에, 사이클로펜틸 브로마이드 (12 mmol) 및 K2CO3 (12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 분리하였다. 이어서 무수 NasSO4로 건조시키고 농축시켜서 소기의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00116
단계 II : 6- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-6- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00117
단계 IV : (±) 1-(6- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물을 (±) 4-아미노-6-사이클로펜틸옥시 3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 실시예 1의 단계 IV에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00118
실시예 53: (±) 1-(7- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 7- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
DMF 중의 3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (10 mmol)(실시예 18에서 유래한 것)의 용액에, 사이클로펜틸 브로 마이드(12 mmol) 및 K2CO3(12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음 용매를 제거한 다음에 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음에 분리하였다. 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜서 소기의 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00119
단계 II : 7- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-7- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1-벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00120
단계 IV : (±) 1-(7- 사이클로펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00121
실시예 54: (±) 1-(7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조 피란-2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아 . 하이드로클로라이드
단계 I: 7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
DMF (2.5 ml) 중의 3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (실시예 18에서 유래한 것) (10 mmol) 용액에, K2CO3를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열하였다. 클로로디플루오로메탄 가스를 동일한 온도에서 2시간 동안 기포발생시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 냉수에서 냉각시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 정제되지 않은 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 소기의 생성물을 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00122
단계 II : 7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : (±) 4-아미노-7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1-벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00123
단계 IV : (±) 1-(7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아 . 하이드로클로라이드
Figure 112008032649275-PCT00124
실시예 55: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 메틸아미노설포닐 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6- 메틸아미노설포닐 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (실시예 3에서 유래한 것) (10 mmol) 및 클로로설폰산의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 얼음에 이어 물로 냉각시키고, 클로로설포닐 유도체를 클로로포름 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름 중에 용해시키고, 메틸 아민 수용액으로 -50℃에서 처리한 다음에 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공 하에 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 3,4-디하이드로-6-메틸아미노설포닐-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 수득하였다.
Figure 112008032649275-PCT00125
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -6- 메틸아미노설포닐 -스피로[2 H-1-벤 조 피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00126
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -6- 메틸아미노설포닐 -스피로[2H-1-벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 - 6-메틸아미노설포닐 - 스피로 -[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00127
실시예 56: (±) 1-(7- 디플루오로메톡시 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00128
실시예 57: (±) 1-(7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00129
실시예 58: (±) 1-(8- 시아노 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00130
실시예 59: (+) 1-(6,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에 기술된 바와 같은 (-)4-아미노-3,4-디하이드로-6,8-디플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
[α]25= + 61.18 (c = 1, 메탄올)
Figure 112008032649275-PCT00131
실시예 60: (-) 1-(6,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에 기술된 바와 같은 (+) 4-아미노-3,4-디하이드로-6,8-디플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조되었다.
[α]21= -71.37 (c = 1, 메탄올)
Figure 112008032649275-PCT00132
실시예 61: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -8- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 - 2,1'-사 이클로 부탄4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -8- 하이드록시 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00133
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -8- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00134
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -8- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피 란-2,1'- 사이클로부탄 ] 하이드로클로라이드
Figure 112008032649275-PCT00135
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -8- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1' -사 이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00136
실시예 62: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -8- 디플루오로메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -8- 디플루오로메톡시 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물은 30-80℃에서 DMF 중의 탄산 칼륨 존재하에 클로로디플루오로메탄 가스를 사용하여 3,4-디하이드로-8-하이드록시-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]의 디플루오로메톡실화에 의해 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00137
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시이미노 -8- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00138
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -8- 디플루오로메톡시 -스피로[2H-1-벤조피란-2,1'- 사이클로부탄 ] 하이드로클로라이드
Figure 112008032649275-PCT00139
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -8- 디플루오로메톡시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00140
실시예 63: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
이 화합물은 실시예 3의 단계 I에서와 같은 5'-클로로-2'-하이드록시아세토페논으로부터 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00141
단계 II : 6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
메탄올(10 ml) 중의 6-클로로-3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (10 mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(40 mmol)를 약 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였으며, 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서, 소기의 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 III : 4- 아세트아미도 -6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
아세토니트릴(30-50 ml) 중의 6-클로로-3,4-디하이드로-4-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄](10 mmol) 용액을 아세토니트릴(10 ml) 중의 진한 황산(30 mmol) 용액에 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하고, 실온 정도로 따뜻해질 때까지 두었다. 그 다음에 이를 얼음 위에 두었다. 해당하는 아세트아미도 유도체를 백색 고체로서 수득하였는데, 이를 여과하고 물로 세척 및 건조시켰다.
단계 IV : (±) 4-아미노-6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
4-아세트아미도-6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (1.0 gm)을 환류하는 진한 염산(10 ml)을 사용하여 가수분해하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음에, 40% 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜서, 오일로서 생성물을 얻고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다.
Figure 112008032649275-PCT00142
이소프로필 알콜(10 ml) 중의 (±) 4-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄](200 mg) 용액에 이소프로필 알콜(5 ml) 중의 R(-) 만델릭산(131 mg) 용액을 실온에서 첨가하고, 투명한 용액을 12 내지 24시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과하고, 건조시킨 후, 2 N 수산화나트륨으로 다시 중화시켜서, >98 % ee를 가진 (+) 4-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (60 mg)을 수득하였다.
단계 V: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물을 실시예 1의 단계 IV에 기술된 바와 같이 페닐 N-(이소퀴놀린-5-일)카르바메이트로 (±) 4-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 처리함으로써 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00143
실시예 64: (-) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물을 실시예 1의 단계 IV에서 기술된 바와 같이, 페닐-N-(이소퀴놀린-5-일)카르바메이트로 (-) 4-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 처리함으로써 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00144
실시예 65 내지 75는 실시예 63에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 65: (±) 1-(6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00145
단계 II : 6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
단계 III : 4- 아세트아미도 -6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00146
단계 IV : (±) 4-아미노-6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00147
단계 V: (±) 1-(6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-I- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00148
실시예 66: (±) 1-(6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 II : 6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
단계 III : 4- 아세트아미도 -6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피 란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00149
단계 IV : (±) 4-아미노-6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]
Figure 112008032649275-PCT00150
단계 V: (±) 1-(6,8- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1' -사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00151
실시예 67: (±) 1-(6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -7-메틸스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00152
단계 II : 6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피 란-2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : 4- 아세트아미도 -6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 IV : (±) 4-아미노-6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00153
단계 V: (±) 1-(6- 브로모 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00154
실시예 68: (±) 1-(6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00155
단계 II : 6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
단계 III : 4- 아세트아미도 -6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피 란-2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 IV : (±) 4-아미노-6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]
Figure 112008032649275-PCT00156
단계 V: (±) 1-(6,7- 디클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00157
실시예 69: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클 로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
Figure 112008032649275-PCT00158
단계 II : 6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 III : 4- 아세트아미도 -6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
단계 IV : (±) 4-아미노-6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -7- 메틸 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00159
단계 V: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -7-메틸스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1' -사 이클로부탄 ]-4-일)-3- (이소퀴놀린-5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00160
실시예 70: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8- 클로로이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00161
실시예 71: (±) 1-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(8- 클로로이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00162
실시예 72: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00163
실시예 73: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00164
실시예 74: (±) 1-(6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00165
실시예 75: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6- 플루오로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
Figure 112008032649275-PCT00166
실시예 76: (±) 1-(7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
Figure 112008032649275-PCT00167
단계 II : 7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1' -사 이클로부탄 ]
이 화합물은 실시예 8의 단계 II에서와 동일한 방식으로 7-클로로-3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
단계 III : 4- 아세트아미도 -7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물은 실시예 6의 단계 III에서와 동일한 방식으로 7-클로로-3,4-디하이드로-4-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였 다.
Figure 112008032649275-PCT00168
단계 IV : (±) 4-아미노-7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물은 실시예 8의 단계 IV에서와 동일한 방식으로 4-아세트아미도-7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다. 하이드로클로라이드 염으로서 분리되었다.
Figure 112008032649275-PCT00169
단계 V: (±) 1-(7- 클로로 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에서와 같이 페닐 N-(이소퀴놀린-5-일)카르바메이트로 (±) 4-아미노-7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]을 처리함으로써 제조되었다.
Figure 112008032649275-PCT00170
실시예 77: (±) 1-(3,4- 디하이드로 -6-니트로-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -6-니트로-4-옥소-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
빙초산(glacial acetic acid)(2 ml) 중의 3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] (실시예 3) (10 mmol) 용액에, 진한 H2SO4 (10 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 질화(nitrating) 혼합물[HNO3 (9 mmol) 및 진한 H2SO4 (10 mmol)로부터 제조된 것]을 매우 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 데운 다음에 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 화합물을 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음에 진공 하에서 농축시켰다. 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소기의 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00171
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4- 하이드록시 -6-니트로-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물을 실시예 6의 단계 II에서와 동일한 방식으로 3,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
단계 III : 4- 아세트아미도 -3,4- 디하이드로 -6-니트로-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물을 실시예 6의 단계 III에서와 동일한 방식으로 6-니트로-3,4-디하이드로-4-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
단계 IV : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -6-니트로-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]
이 화합물을 실시예 6의 단계 III에서와 동일한 방식으로 6-니트로-3,4-디하이드로-4-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다. 하이드로클로라이드로서 분리되었다.
Figure 112008032649275-PCT00172
단계 V: (±) 1-(3, 4- 디하이드로 -6-니트로-스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에서와 동일한 방식으로 (±) 4-아미노-3,4-디하이드로-6-니트로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00173
실시예 78: (±) 1-(6- 아세트아미도 -3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'-사 이클로 부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 THF 중의 트리에틸아민의 존재하에 염화 아세틸을 사용하여 1-(6-아미노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (실시예 39)를 아세틸화시킴으로써 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00174
실시예 79: (±)1-(6-아미노-3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 메탄올 중의 40 psi의 수소 압력하에 10% Pd/C를 사용하여 (±) 1-(3,4-디하이드로-6-니트로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아 (실시예 22)를 환원시킴으로써 합성하였다.
Figure 112008032649275-PCT00175
실시예 80: N' -이소퀴놀린-5-일-N-3,3',4,4'- 테트라하이드로 -2'H-스피로[ 크 로멘-2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일티오우레아( N' -이소퀴놀린-5-일-N-3,4- 디하이드로 -2H-스피로[ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일티오우레아 )
THF 중의 5-아미노 이소퀴놀린(1 mmol), 1,1-티오카르보닐디이미다졸(1.25 mmol) 및 트리에틸 아민(1.0 mmol) 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이에 4-아미노-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄](1 mmol)을 첨가하였다. 물 몇방울을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여, m.p. 187-188℃의 백색 고체로서 소기의 티오우레아를 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00176
실시예 81 : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조티오피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 1- 페닐티오사이클로부탄 -1-아세트산
THF(10 ml) 중의 티오페놀(70 mmol) 용액을 1시간 동안 염기로서 K2CO3(70 mmol)의 존재하에 환류시켰다. DMF(1.0 ml) 중의 사이클로부틸리덴 아세트산(중간체 1)(35 mmol) 용액을 상기의 반응에 첨가하였다. TLC를 사용하여 반응이 완성되는지를 관찰하였다. 3일 후에 반응을 냉각시키고 여과하였다. 그 다음에 염산으로 포화시킨 에틸 아세테이트로 중화처리한 다음에 화합물을 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 정제하여 황색 고체로서 화합물을 얻었다.
단계 II : 3,4- 디하이드로 -4-옥소-스피로[2H-1- 벤조티오피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
벤젠 중의 1-페닐티오사이클로부탄-1-아세트산(10 mml) 용액을 과량의 PCl5 로 실온에서 15시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔여물을 벤젠 중에 다시 용해시켰다. AlCl3를 용액에 첨가하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 소기의 화합물을 오일로서 얻었다.
Figure 112008032649275-PCT00177
단계 III : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조티오피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
메탄올(10 ml) 중의 3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1' -사이클로부탄] (4.8 mmo1, 100 mg) 용액에, 암모늄 아세테이트(4.8 mmo1, 377 mg) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodiumcyanoborohydride)(3.4 mmo1, 215 mg)를 첨가한 다음에 반응을 10-12시간 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 6N HCl로 산성화시킨 다음에 3-6시간 동안 교반하였다. 반응을 2N 수산화나트륨으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고 잔여물을 염산으로 포화된 에틸 아세테이트로 처리하여, 아민 하이드로클로라이드(60 mg)를 얻었다.
단계 IV : (±) 1-(3,4- 디하이드로 -스피로[2H-1- 벤조티오피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에서와 같이, (±) 4-아미노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00178
실시예 26 내지 실시예 35의 화합물은 적당히 치환된 (±) 4-아미노-3,4-디하이드로 스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] 및 적당히 치환된 5-아미노이소퀴놀린의 페닐 카르바메이트를 사용하여, 실시예 1의 단계 IV에서 기술된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 82 : (±) 1-(1,1- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -스피로[-2H-1- 벤조티오피 란-2,1' 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
단계 I: 3,4- 디하이드로 -1,1,4- 트리옥소 -스피로[2H-1- 벤조티오피란 -2,1'- 사이클로부탄 ]
3,4-디하이드로-4-옥소-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄] (실시예 25의 단계 II 유래)를 아세토니트릴 중의 m-CPBA (2.0 eq)를 사용하여 설폭사이드로 산화시켰다. 과량의 물로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였더니, 생성물이 생겼는데 이를 석유 에테르 중의 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하였더니, 설폭사이드가 백색 고체로서 수득되었다.
Figure 112008032649275-PCT00179
단계 II : (±) 4-아미노-3,4- 디하이드로 -1,1- 디옥소 -스피로[2H-1- 벤조티오피 란-2,1'- 사이클로부탄 ] 하이드로클로라이드
이 화합물은 실시예 25의 단계 III에서 기술된 방법에 의해 상기의 3,4-디하이드로-1,1,4-트리옥소-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄]으로부터 합성하였다. 하이드로클로라이드로서 분리되었다.
Figure 112008032649275-PCT00180
단계 III : (±) 1 -(1,1 - 디옥소 -3,4- 디하이드로 -스피로[-2H-1- 벤조티오피란 -2,1' 사이클로부탄 ]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일) 우레아
이 화합물은 실시예 1의 단계 IV에서와 같이 상기 (±) 4-아미노-3,4-디하이드로-1,1-디옥소-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄] 및 5-아미노이소퀴놀린의 페닐 카르바메이트로부터 동일한 방식으로 제조되었다.
Figure 112008032649275-PCT00181
실시예 83: N' -이소퀴놀린-8-일-N-3,3',4,4'- 테트라하이드로 -2'H-스피로[ 크 로멘-2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일티오우레아 ( N' -이소퀴놀린-8-일-N-3,4- 디하이드로 -2H-스피로[ 크로멘 -2,1'- 사이클로부탄 ]-4- 일티오우레아 )
이 화합물은 8-아미노이소퀴놀린, 1,1-티오카보닐디이미다졸 및 4-아미노-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄, m.p. 187-188℃로부터, 실시예 III에 기술된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112008032649275-PCT00182
실시예 84: 45 칼슘 흡수 어세이를 사용한 TRPV1 길항제 스크리닝
TRPV1 수용체 활성화의 억제율을 방사성 칼슘의 캡사이신 유도성 세포내 흡수의 억제율로서 추적하였는데, 이는 곧 혈장내 멤브레인 관련 TRPV1 수용체를 통해서만 칼슘이 유입되는 것을 나타낸다.
재료
캡사이신 스톡 용액을 에탄올 및 100% DMSO 중의 시험 화합물 중에서 만들었 다. 스톡 용액을 최종 DMSO 농도가 0.1% 내지 0.55% 사이로 유지되도록 하는 어세이(assay) 완충액 중의 적당한 최종 농도까지 희석하였다.
45Ca를 최종 농도 2.5 μCi/ml ( 45Ca, ICN)로 사용하였다.
어세이 완충액은 1.8 mM CaCl2 (최종 농도) 및 0.1% 소혈청알부민(Bovine serum albumin)(SIGMA의 BSA)이 보충된 F-12 DMEM 배지로 구성되었다.
세척 완충액은 0.1% BSA 및 1.8 mM 칼슘이 보충된 티로드(tyrodes) 용액이었다. 용균 완충액은 50 mM Tris-HC1, pH7.5, 150 mM NaC1, 1% Triton X-100, 0.5% 데옥시콜레이트(deoxycholate) 및 0.1% 나트륨 도데실 설페이트(SDS,SIGMA)를 함유하였다.
방법:
Toth 등(참조:Toth A et. al, Life Sciences 73 p 487-498 ,2003)이 기술한 절차에 일부 변형을 가하여 어세이를 수행하였다. 인간 TRPV1을 발현하는 CHO 세포를, 10% FBS (fetal bovine serum Hy clone), 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액(penicillin-streptomycin solution), 400 μg/ml의 G-418F이 공급된 F-12 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium -GIBCO) 배지에서 생장시켰다. 어세이 48시간 전에 세포를 96웰 플레이트에 심어서 실험 당일에 웰당 50,000 이하의 세포가 수득되도록 하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 존재하에 인큐베이팅하였다. 이어서 세포를 200 ul의 어세이 완충액으로 2회 세척하고, 144 ul의 동일한 완충액으로 재현탁시켰다. 어세이를 총 부피 200 ul 중에서 30℃에서 수행하였다. 캡사이신 을 첨가하기 15분 전에 시험 화합물을 세포에 첨가하였다. 어세이 중 캡사이신의 최종 농도는 250 nM였다.
작용제를 처리하고 5분 후에, 약물을 세척해내고 웰을 얼음에 냉각시킨 세척 완충액 300 ul로 3X 세척했다. 세포를 50 ul 용균 완충액 중에서 20분간 용균처리하였다. 40 ul의 세포 용균물을 150 ul의 Microscint PS와 혼합하고, 평형(equilibration)을 위해 밤새 방치하였다. 샘플 중의 방사성 활성을 Packard Biosciences Top Count를 사용하여 분당 카운트(counts per minute (cpm))로서 측정하였다. 약물/비히클/캡사이신 처리된 45Ca 흡수값은 기본 45Ca 값에 대해 정규화하였다(normalized). 데이터를 캡사이신 단독에 의해 유발된 최대 45Ca 흡수값에 대한, 시험 화합물에 의한 45Ca 흡수의 억제 %로 표현하였다. GraphPadPRISM 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)함으로써, 용량 반응 곡선(dose response curve)으로부터 IC50 값을 계산하였다.
칼슘 흡수 어세이 방법에서 본원에 기술된 화합물은 IC50을 낮은 nM에서 높은 nM까지 억제하였음을 보였다. 예를 들면, 본원에 기술된 화합물은 약 797 nM 내지 약 2.89 nM, 또는 약 304 nM 내지 약 2.89 nM, 또는 약 103 nM 내지 약 2.89 nM의 IC50을 보였다. 본원에 기술된 화합물은 약 585 nM 내지 약 0.21 nM, 약 123 nM 내지 약 0.21 nM, 또는 약 29.93 nM 내지 약 0.21 nM 사이의 IC50을 보였다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 1259 내지 약 5.2 nM, 약 307 내지 약 5.2 nM, 또는 약 23 nM 내지 약 5.2 nM 사이의 IC50을 보였다.
이러한 실험의 결과는 하기의 표에 제시하였다.
Figure 112008032649275-PCT00183
Figure 112008032649275-PCT00184
Figure 112008032649275-PCT00185
Figure 112008032649275-PCT00186
본원에 기술된 것은 특정한 구체예와 관련된 것이지만, 이러한 구체예는 본 발명의 기본 원리와 그것이 응용되는 것을 주로 설명하고자 하는 것이다. 그러므로, 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 범위 및 취지를 일탈하지 않으면서 예시적인 구체예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 다르게 변형될 수도 있다는 것을 이해해야 할 것이다.
본 출원에 기재된 모든 공개문헌, 특허문헌 및 특허출원은, 각 공개문헌, 특허문헌 또는 특허출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로서 인용된 경우와 마찬가지로 본원에 참조로써 인용된다.

Claims (85)

  1. 하기 식의 화합물, 이의 유사체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물(solvate), 이의 약학적으로 허용가능한 수화물(hydrate), 이의 N-산화물, 이의 토토머(tautomer), 이의 레지오아이소머(regioisomer), 이의 스테레오아이소머(stereoisomer), 이의 프로드러그(prodrug) 및 이의 폴리모르프(polymorph)로서:
    [화학식 1]
    Figure 112008032649275-PCT00187
    상기 식에서 X 및 Y는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
    R1 및 R2는 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원(membered)의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노(cyano), 할로겐(halogen), -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소 기(oxo group)를 형성하며;
    (a) R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, - C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10 , -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 및
    R8은 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 또는
    (b) R5 및 R6는 상기 정의된 바와 같고; 및
    R7 및 R8은 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택되는 최대 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기(a protecting group)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각각의 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환 되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 및
    n은 0 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 나머지는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 치환 또는 치환되지 않은 티에닐, 또는 치환 또는 치환되지 않은 2-,3- 또는 4-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 바이사이클릭 링은 -S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 6-위치에서 치환되지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 바이사이클릭 링이 6-위치에서 -S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 치환된 경우, 상기 Ra는 수소이고, 상기 Rb는 메틸이며, R9은 수소이고, 상기 R10은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9이 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 아실인 경우, 상기 R3 및 상기 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 -NR9R10이고 상기 R9이 C(=L)-Ra인 경우, 상기 Ra는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸(napthyl), 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 인돌릴(indolyl), 피롤리디놀리닐(pyrrolidinolinyl), 피페리돈 릴(piperidonlyl), 아제페네온릴(azepeneonlyl), 또는 피리다지논(pyridazinone)이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 함께 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5기 중 어느 것도 -S(0)2NRaRb 또는 - S(O)2NR9R10이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 O 또는 S(O)m인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 X는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 Y는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는, 부착되는 탄소 원자와 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화된 사이클릭 링을 형성하는 것으로서, 상기 사이클릭 링은 O 및 NR9 중에서 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2가, 부착되는 탄소 원자와 서로 결합하여, 사이클로부탄 링을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2가, 부착되는 탄 소 원자와 서로 결합하여, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 링을 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4가 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬 또는 -NR9R10인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 R3 및 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5의 각 자리가 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 니트로, 시아노, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, -OR9, -NR9R10또는 -S(O)mR9인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R5의 각 자리가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 및 -OR9이고, 이때 R9은 치환되지 않은 알킬 또는 할로겐으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 R5의 각 자리는 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R5의 각 자리는 독립적으로 수소 또는 불소(flourine)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, R5는 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8은 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 R8은 피롤리디닐-3-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 R8은 퀴놀린-5-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 R8은 이소퀴놀린-8-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제29항에 있어서, 상기 R8은 (피리딘-4-일)메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제29항에 있어서, 상기 R8은 4-트리플루오로메틸벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제29항에 있어서, 상기 R8은 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 R8은 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 이에 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하고, 여기에서 상기 사이클릭 링은 O, NRe 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R7 및 R8이 결합하여 피페리딘을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 하기의 식을 가지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 레지오아이소머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프로서:
    [화학식 2b]
    Figure 112008032649275-PCT00188
    상기 식에서 X는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
    R1 및 R2는 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원(membered)의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성하며;
    R5의 각 자리는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알 킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, - C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않 은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기(a protecting group)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    n은 0 내지 4의 정수이며;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 R9이 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 아실인 경우, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제39항에 있어서, 상기 R5가 -NR9R10이고 상기 R9이 C(=L)-Ra인 경우, 상기 Ra는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 피롤리디놀리닐, 피페리돈릴, 아제페네온릴, 또는 피리다지논이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 하기 화학식을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 레지오아이소머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프로서:
    [화학식 3]
    Figure 112008032649275-PCT00189
    상기 식에서 X 및 Y는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성하며;
    (a) R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, - C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10 , -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 및
    R8은 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고; 또는
    (b) R5 및 R6는 상기 정의된 바와 같고; 및
    R7 및 R8은 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택되는 최대 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되 지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알 킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기(a protecting group)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 및
    n은 0 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 X는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8은 치환 또는 치환되지 않은 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기는 탄소만 있는(carbon-only) 사이클릭 링 위의 위치에서 화합물의 주요 구조물에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 나머지는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 치환 또는 치환되지 않은 티에닐 또는 치환 또는 치환되지 않은 2-, 3-, 또는 4-피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 바이사이클릭 링은 -S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 6-위치에서 치환되지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 바이사이클릭 링이 6-위치에서 -S(O)2NRaRb 또는 -S(O)2NR9R10로 치환된 경우, 상기 Ra는 수소이고, 상기 Rb는 메틸이며, 상기 R9은 수소이고 상기 R10은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9이 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 아실인 경우, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 -NR9R10이고 상기 R9이 C(=L)-Ra인 경우, 상기 Ra는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 피롤리디놀리닐, 피페리돈릴, 아제페네온릴, 또는 피리다지논이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 하기 식을 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 토토머, 이의 레지오아이소머, 이의 스테레오아이소머, 이의 프로드러그 및 이의 폴리모르프로서:
    [화학식 4]
    Figure 112008032649275-PCT00190
    상기 식에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소기 를 형성하며;
    R5의 각 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10이고;
    R6는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, -S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치 환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    R11 내지 R14 중 하나는 N이고 나머지 R11 내지 R14기는 CH 또는 CRa이며;
    R15 및 R16의 각 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아 릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 및
    n은 0 내지 4의 정수이며; 및
    p 및 q는 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제57항에 있어서, 상기 X는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9이 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 아실인 경우, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 -OR9이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 -NR9R10이고 상기 R9이 C(=L)-Ra인 경우, 상기 Ra는 치환 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 피롤리디놀리닐, 피페리돈릴, 아제페네온릴, 또는 피리다지논이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제1항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (±)1-{3,4-디하이드로-1'-(메틸)스피로-[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-4-일}-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로스피로-[2H-1-벤조피란-2,4'-피란]-4-일)-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (+)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (-)1-(3,4-디하이드로-스피로-[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-옥소이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (+)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-옥소이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-3-일메틸)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-클로 로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-
    플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-메틸-2H- 인다졸-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-tert-부틸-1,3,4- 티아디아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-[5-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일])우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-아세틸-1H-인다졸-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(티에노 [2,3 -c] 피리딘-3-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-([5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(4,6- 디메틸피리미딘-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(5-(4-니트로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(2-퓨릴메틸)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(퀴놀린-5-일) 우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-8-일) 우레아,
    1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((S)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아,
    1-((R)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((R)-1-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아,
    1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((R)-1 -(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아,
    1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-((S)-1- (4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)우레아,
    1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(피리딘-4-일)메틸 우레아,
    1-((S)-3,4-디하이드로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸벤질)우레아,
    N-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일피페리딘-1-카르복스아미드,
    N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,3',4,4'-테트라하이드로-2Η-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아,
    N-2,1,3-벤조티아디아졸-4-일-N'-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아,
    N'-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3- (이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-7-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (+)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (-)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-7-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-7-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(8-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-사이클로펜틸옥시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(7-사이클로펜틸옥시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부 탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(7-디플루오로메톡시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아. 하이드로클로라이드 염,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-메틸아미노설포닐-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(7-디플루오로메톡시-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(8-시아노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (+)1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (-)1-(6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-8-하이드록시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-8-디플루오로메톡시-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (-)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-브로모-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6,8-디클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-브로모-3,4-디하이드로-7-메틸스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6,7-디클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-7-메틸-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-플루오로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(8-클로로이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)- 3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-플루오로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-아세트아미도-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(6-아미노-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(7-클로로-3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-6-니트로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    N'-이소퀴놀린-5-일-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조티오피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(1,1-디옥소-3,4-디하이드로-스피로[-2H-1-벤조티오피란-2,1'사이클로부탄] -4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아,
    (±)1-(3,4-디하이드로-스피로[2H-1-벤조피란-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-3-(이소퀴놀린-5-일)티오우레아,
    N'-이소퀴놀린-8-일-N-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'Η-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일티오우레아.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 (a) 하이드로클로라이드(hydrochloride), 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate) 및 니트레이트(nitrate)로부터 선택되는 무기 산 첨가염, 또는 (b) 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 말레이트(maleate), 타타레이트(tartarate), 시트레이트(citrate), 메실레이트(mesylate), 숙시네이트(succinate) 및 시나메이 트(cinnamate)로부터 선택되는 유기 산 첨가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을, 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 바닐로이드 수용체 매개 질병, 질환 또는 증후군을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 바닐로이드 수용체 매개 질병, 질환 또는 증후군은 바닐로이드 수용체 1(VR1)에 의해 매개되는 통증 또는 염증성 질병, 질환 또는 증후군인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 질병, 질환 또는 증후군은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 노시셉터성(nociceptive) 통증, 신경성 통증, 수술후 통증, 치통, 암으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 관절통, 허혈성 심근증에서 기인한 심장통증, 신경병증, 신경통, 삼차 신경통 신경 상처, 당뇨병 신경병증, 신경퇴화, 망막증, 신경성 피부명, 뇌졸중, 방광민감증, 요실금, 질염, 민감성 대장증후군과 같은 위장 질환, 위식도 역류증, 장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 창자 질병, 크론병, 셀리악 병, 염증성 질병 예컨대 췌장염, 알러지성 및 비-알러지성 비염, 천식, 또는 만성 폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환, 피부, 눈 또는 점막의 염증, 피부염, 요독증과 같은 간지러움, 열, 근육통, 구토, 운동장애 및 우울증, 헌팅턴 무도병, 기억 상실, 뇌기능 손실, 근육위축가쪽경화증(ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 화학적 각화증, 케라토칸토마, 탈모증, 메니에르병, 이명증, 청각과민 및 불안장애 및 전립선비대증으로 구성되는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 통증의 치료방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 통증은 만성 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 통증은 수술후 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하 는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 신경병성 통증의 치료방법.
  76. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요실금의 치료방법.
  77. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 궤양결장염의 치료방법.
  78. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 천식의 치료방법.
  79. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 염증의 치료방법.
  80. 제1항의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R6는 수소이고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식 (1)의 화합물과 화학식 (2)의 케톤이 반응하여,
    Figure 112008032649275-PCT00191
    화학식 (3)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00192
    ;
    (b) 화학식 (3)의 화합물이 화학식 (4)의 화합물로 전환되는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00193
    ;
    (c) 화학식 (4)의 화합물은 환원제로 환원되어, 화학식 (5)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00194
    ;
    (d) 화학식 (5)의 화합물은 화학식 (6)의 화합물[여기에서, X'은 이탈기이 고, RP는 수소, 알킬 또는 아릴이다]과 반응하여
    Figure 112008032649275-PCT00195
    화학식 (7)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00196
    ;
    (e) 화학식 (7)의 화합물과 화학식 (8)의 화합물이 반응하여 제1항의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00197
    .
  81. 제1항의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R6는 수소이고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식 (8)의 화합물과 화학식 (6)의 화합물[여기에서, X'은 이탈기이고, Rp는 수소, 알킬 또는 아릴이다]이 반응하여
    Figure 112008032649275-PCT00198
    Figure 112008032649275-PCT00199
    화학식 (9)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00200
    ;
    (b) 화학식 (9)의 화합물과 화학식 (5)의 화합물이 반응하여 제1항의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00201
    .
  82. 제1항의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R6는 수소이고, 상기 방법은 화학식 (9')의 화합물과
    Figure 112008032649275-PCT00202
    화학식 (5)의 화합물이 반응하여 제1항의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법:
    Figure 112008032649275-PCT00203
    .
  83. 제1항의 화합물의 제조방법으로서, 상기 R6는 수소이고, 상기 방법은 화학식 (10)의 아민과 화학식 (8)의 화합물이 반응하여 제1항의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법:
    Figure 112008032649275-PCT00204
    Figure 112008032649275-PCT00205
  84. 하기 화학식의 화합물의 제조방법으로서:
    Figure 112008032649275-PCT00206
    상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
    R1 및 R2는 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원(membered)의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성하며;
    각 R5 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치 환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, - C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클 릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    n은 0 내지 4의 정수이며;
    p 및 q는 0,1,2, 또는 3인 것을 특징으로 하고,
    상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (a) 화학식 (4)의 화합물을 환원시켜
    Figure 112008032649275-PCT00207
    화학식 (5')의 아민을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00208
    ;
    (b) 화학식 (5')의 아민을 화학식 (11)의 화합물[여기에서, Rp는 수소, 알킬, 또는 아릴이다]과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00209
    .
  85. 하기 화학식의 화합물의 제조방법으로서:
    Figure 112008032649275-PCT00210
    상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 O, S(O)m, 또는 NRe이고;
    R1 및 R2는 서로 결합하여 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NR9 또는 S(O)m 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 또는 -NR9R10이거나, 또는 R3 및 R4는 서로 결합하여 옥소기를 형성하며;
    R5의 각 자리는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR9, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, -C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -OR9, -NR9R10, -C(=L)-R9, -C(O)O-R9, - C(O)NR9R10, S(O)m-R9, 또는 -S(O)m-NR9R10이고;
    R9 및 R10의 각 자리는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, -0Ra, -SRa,치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -NRaRb, -C(=L)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(0)NRaRb , -S(O)m-Ra 또는 -S(0)m-NRaRb이고, 또는 R9 및 R10는 부착되는 질소 원자와 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe, 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며;
    Ra 및 Rb의 각각의 자리는 독립적으로 수소, -ORc, -SRc, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -C(=L)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, - S(0)m-NRcRd, -NRcRd, 또는 보호기이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성하는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S 중에서 선택되는 적어도 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 것이며;
    Rc 및 Rd의 각 자리는 독립적으로 수소, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환 또는 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 치환되지 않은 아릴, 치환 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭기, 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 또는 보호기이거나, 또는 Rc 및 Rd는 부착되는 질소 원자와 함께 서로 결합하여, 선택적으로는 치환된 3 내지 7원의 포화 또는 불포화된 사이클릭 링을 형성할 수 있는데, 이 사이클릭 링은 선택적으로는 O, NRe 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로 원자를 포함할 수 있고;
    Re의 각 자리는 독립적으로는 수소 또는 치환 또는 치환되지 않은 알킬이며;
    L의 각 자리는 독립적으로 O, S, 또는 NRe이며;
    m의 각 자리는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    n은 0 내지 4의 정수이며;
    p 및 q는 0, 1, 2, 또는 3인 것을 특징으로 하고,
    상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (a) 화학식 (3)의 화합물을 환원시켜
    Figure 112008032649275-PCT00211
    화학식 (13)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00212
    ;
    (b) 화학식 (13)의 화합물을 화학식 (6')의 화합물[여기에서, X'는 이탈기이다]과 반응시켜
    X'COCH3
    (6')
    화학식 (14)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00213
    ;
    (c) 화학식 (14)의 화합물을 염기로 가수분해하여, 화학식 (15)의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00214
    ;
    (d) 화학식 (15)의 화합물과 화학식 (11)의 화합물[여기에서, Rp는 수소, 알킬, 또는 아릴이다]이 반응하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
    Figure 112008032649275-PCT00215
    .
KR1020087011019A 2005-10-07 2006-10-09 치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도 KR20080064972A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1269MU2005 2005-10-07
IN1269/MUM/2005 2005-10-07
US73066005P 2005-10-26 2005-10-26
US60/730,660 2005-10-26
IN996/MUM/2006 2006-06-26
IN996MU2006 2006-06-26
US80720506P 2006-07-13 2006-07-13
US60/807,205 2006-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080064972A true KR20080064972A (ko) 2008-07-10

Family

ID=37603267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087011019A KR20080064972A (ko) 2005-10-07 2006-10-09 치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도

Country Status (12)

Country Link
US (4) US7842703B2 (ko)
EP (1) EP1931681B1 (ko)
JP (1) JP2009511465A (ko)
KR (1) KR20080064972A (ko)
AP (1) AP2008004432A0 (ko)
AR (1) AR057543A1 (ko)
CA (1) CA2624307C (ko)
EA (1) EA200801013A1 (ko)
IL (1) IL190587A0 (ko)
NO (1) NO20082125L (ko)
TW (1) TW200801013A (ko)
WO (1) WO2007042906A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2008004432A0 (en) * 2005-10-07 2008-04-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
EP2012778A4 (en) * 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
CA2652840C (en) 2006-05-24 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-piperazino-6-chloro-pteridines as pde4-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CN101827816B (zh) 2007-10-16 2013-05-08 参天制药株式会社 Trpv1介导性疾病治疗剂
AU2008344922A1 (en) * 2007-12-18 2012-01-19 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Chromane derivatives as TRPV3 modulators
WO2009081219A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline derivatives as vanilloid receptor modulators
MX2010005769A (es) * 2008-01-11 2010-11-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3.
US8557872B2 (en) 2008-01-28 2013-10-15 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators
MX2010011762A (es) 2008-06-17 2011-02-03 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de cromano como moduladores del trpv3.
US8691855B2 (en) 2008-07-02 2014-04-08 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing the same
WO2010023512A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Matrix Laboratories Ltd. Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2737775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
CA2737768A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
US8318928B2 (en) 2008-12-15 2012-11-27 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators
EP2370425A4 (en) 2008-12-26 2013-02-27 Glenmark Pharmaceuticals Sa IMIDAZOLE DERIVATIVES CONDENSED AS TRPV3 ANTAGONISTS
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
WO2012061505A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 University Of Hawaii Methods and compositions for prevention and treatment of cardiac hypertrophy
CA2831146C (en) 2011-03-25 2019-06-04 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
AU2014300629A1 (en) 2013-06-24 2015-12-24 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as CRAC modulators
GB201401886D0 (en) 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
EP3484528B1 (en) 2016-07-18 2020-11-25 Janssen Pharmaceutica NV Tau pet imaging ligands
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2661676A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
AU651105B2 (en) 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
DE19808861A1 (de) 1997-04-09 1999-09-16 H G L Consulting Und Projektma Verfahren und Vorrichtung zur Reinigung einer WC-Schüssel
WO2000003681A2 (en) 1998-07-16 2000-01-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of benzopyran derivatives
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
ATE393141T1 (de) 2000-08-21 2008-05-15 Pacific Corp Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
ATE328868T1 (de) 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
EP1311477A4 (en) 2000-08-21 2005-01-12 Pacific Corp NEW THIOCARBAMIDIC ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100556158B1 (ko) 2002-10-17 2006-03-06 (주) 디지탈바이오텍 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2004103281A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Georgetown University Vanilloid receptor antagonists, and methods of making and using them
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
SI2017265T1 (sl) 2003-06-12 2011-09-30 Abbott Lab Kondenzirane spojine za inhibicijo vaniloidnega receptorja podvrste (VR1) receptorja
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US20060229308A1 (en) 2003-07-15 2006-10-12 Neurogen Corporation Substituted pyrirmidin-4-ylamine analogues as vanilloid receptor ligands
EP1589015A1 (en) 2004-02-03 2005-10-26 Université de Liège Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
AP2008004432A0 (en) * 2005-10-07 2008-04-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
EP2012778A4 (en) * 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
IL190587A0 (en) 2008-11-03
EP1931681B1 (en) 2012-11-14
CA2624307A1 (en) 2007-04-19
WO2007042906A1 (en) 2007-04-19
US20120041011A1 (en) 2012-02-16
US20110021549A1 (en) 2011-01-27
CA2624307C (en) 2014-04-29
AR057543A1 (es) 2007-12-05
JP2009511465A (ja) 2009-03-19
TW200801013A (en) 2008-01-01
NO20082125L (no) 2008-07-07
AU2006300871A1 (en) 2007-04-19
US7842703B2 (en) 2010-11-30
EA200801013A1 (ru) 2008-10-30
EP1931681A1 (en) 2008-06-18
US20120277259A1 (en) 2012-11-01
AP2008004432A0 (en) 2008-04-30
US20080269253A1 (en) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080064972A (ko) 치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도
WO2008110863A1 (en) Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
KR101415426B1 (ko) 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
WO2009010824A1 (en) Dihydrochromenopyrazole derivatives as vanilloid receptor ligands
CA3079617A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
JP4990164B2 (ja) セロトニン受容体モジュレーターとしての三環系インデノ−ピロール誘導体
BRPI0707152A2 (pt) compostos para o tratamento de distúrbios inflamatórios
WO2008059339A2 (en) Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators
KR20100082807A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체
WO2012117421A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
WO2008010061A2 (en) 3-azabicyclo [3.1.0] hexane vanilloid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation
WO2009090548A2 (en) 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
CA3180803A1 (en) Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2009081222A1 (en) Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
CN112823157A (zh) 螺色满衍生物
US8492568B2 (en) Chromane derivatives as TRPV3 modulators
GB2355264A (en) Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
KR19990007836A (ko) 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘
WO2009034433A2 (en) 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
AU2006300871B2 (en) Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CN101321766A (zh) 取代的苯并稠合的衍生物及其作为香草素受体配体的用途
CN113527172B (zh) M2乙酰胆碱受体拮抗剂及其用途
BRPI0617995B1 (pt) Composto
EP4196473A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2022138812A1 (ja) テトラヒドロチエノピリミジンスルホンアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid