CN101321766A

CN101321766A - 取代的苯并稠合的衍生物及其作为香草素受体配体的用途

Info

Publication number: CN101321766A
Application number: CNA200680045340XA
Authority: CN
Inventors: L·A·加拉特; U·M·乔希; N·K·乔希
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals SA
Current assignee: Ichnos Sciences SA
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-10-09
Publication date: 2008-12-10
Also published as: ZA200803470B

Abstract

本发明涉及可以用作香草素受体配体的取代的苯并稠合的衍生物，使用它们治疗由香草素受体介导的疾病、病症和/或障碍的方法和制备它们的方法。

Description

取代的苯并稠合的衍生物及其作为香草素受体配体的用途

本申请请求2005年10月7日提交的印度临时专利申请号1269/MUM/2005和2006年6月26日提交的996/MUM/2006以及2005年10月26日提交的美国临时专利申请号60/730,660和2006年7月13日提交的60/807,205的权益，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及可以用作香草素受体配体的取代的苯并稠合的衍生物，使用它们治疗由香草素受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法和制备它们的方法。

发明背景

疼痛为患者寻求医学忠告和治疗的最常见症状。疼痛可以为急性或慢性的。尽管急性痛通常为自我限制性的，但是慢性痛持续3个月或3个月以上，并且可以导致患者人格、生活方式、功能能力和总体生活质量的显著性改变(K.M.Foley，Pain：Cecil Textbook of Medicine 100-107，J.C.Bennett和F.Plum eds.，第20版，1996)。疼痛感觉可以因任意数量的物理或化学刺激引起，并且介导对这些有害刺激反应的感觉神经元称作″疼痛感受器″。疼痛感受器为主要感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，它们被各种伤害性刺激活化，包括化学、机械、热和质子(pH＜6)方式。

此外，可以将慢性痛分类为感受伤害性的或神经性的。伤害性疼痛包括组织损伤诱发的疼痛和炎性疼痛，诸如与关节炎相关的疼痛。神经性疼痛因外周或中枢神经系统感觉神经损害导致并且通过异常身体感觉过程维持。存在众多香草素受体(VR1)活性涉及疼痛过程的证据(V.Di Marzo等，Current Opinion in Neurobiology 12：372-379，2002)。

已知亲脂性香草素辣椒辣素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺类；CAP)可通过经克隆为第一种香草素受体(VR1，目前称作TRPV1)的特异性细胞表面辣椒辣素受体释放各种感觉传入神经递质刺激疼痛途径(Caterina MJ 等，Science，Apr 14；288(5464)：306-13，2000)。辣椒辣素为尖辣椒中的主要辛辣成分。尖辣椒在历史上不仅用作香料，而且用作通过口服治疗胃病的传统药物，并且局部应用于缓解疼痛和炎症。CAP具有广泛生物作用，且不仅表现出对心血管和呼吸系统的作用，而且在局部应用时诱发疼痛和刺激。然而，在这类疼痛诱导后，CAP不仅诱导对CAP自身，而且对其它有害刺激脱敏，由此终止疼痛。真皮内给予辣椒辣素的特征在于初始的烧灼感或烫热觉，随后是延长的止痛期限。认为VR1受体的止痛成分活化由辣椒辣素诱导的主要感觉末梢脱敏介导。基于这一特性，使用CAP及其类似物，诸如奥伐尼、nuvanil、DA-5018、SDZ-249482和周树脂毒或它们作为止痛药或尿失禁或皮肤病的治疗剂处于研发中(Wriggleworth和Walpore，Drugs of the Future，23：pp 531-538，1998)。

VR1广泛地在各种器官系统中的非神经元组织中表达，并且此时VR1在各种系统中的功能作用并未得到适当理解。增加数量的动物研究揭示出VR1受体可能涉及许多病理情况。基于这一信息，目前认为VR1为各种适应症的分子靶标，所述的适应症诸如偏头痛、关节痛、糖尿病性神经病、神经变性、神经性皮肤病、中风、因心肌缺血导致的心脏疼痛、亨廷顿舞蹈病、记忆缺失、脑功能受限、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、膀胱超敏反应、尿失禁、外阴痛、诸如尿毒性瘙痒的瘙痒症，包括胃食管反流病的肠易激综合征、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、包括克罗恩病的炎症性肠病、腹腔疾病和诸如胰腺炎的炎性疾病，和在呼吸病中的诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤、眼或粘膜刺激，皮炎，以及在非特异性障碍中的诸如发热、视网膜病、肌痉挛、呕吐、运动失调和抑郁症。特别地，VR1拮抗剂能够用于多种疼痛亚型，诸如急性、慢性、神经性疼痛或术后痛、以及因神经痛导致的疼痛(例如疱疹后遗神经痛、三叉神经痛和因糖尿病性神经病导致的疼痛、牙痛以及癌性痛。另外，还证实VR1拮抗剂用于治疗炎性疼痛病症，诸如关节炎或骨关节炎。VR1拮抗剂保持在糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角膜眦疣、脱发、梅尼埃病、耳鸣、听觉过敏和焦虑症中的潜在利益。

调节香草素受体(VR1)功能的一类天然和合成化合物的特征在于存在香草基(4-羟基3-甲氧基苄基)或功能上等效的基团，并且对它们已经进行了广泛研究并且由Szallasi和Blumberg深入综述(The Am.Soc.forPharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.51，No.2，1999)。

已经研发了治疗疼痛的各种香草素激动剂和拮抗剂；所述的激动剂通过使受体脱敏起作用，而所述的拮抗剂通过(病理)生理配体阻断其刺激。第一种拮抗剂抗辣椒碱由Novartis研发。存在其它处于临床前期阶段的VR1拮抗剂，例如Amore Pacific的PAC-20030，Neurogen的BCTC，Abbott的A-425619和Amgen的AMG-9810。

欧洲公开号0462761中披露了具有下式的某些稠合化合物：

它们为钾通道活化剂，并且该文献中还披露了使用这些化合物作为抗局部缺血药和/或抗心律失常药的方法。PCT公开号WO 2005/075463中描述了作为钾通道活化剂的某些苯并吡喃衍生物。欧洲专利公开号0587180中披露了用于治疗局部缺血性病症和心律失常的某些苯并稠合的衍生物。欧洲专利公开号0747374中披露了具有下式的作为钾通道活化剂的化合物：

PCT公开号WO 98/045542中披露了用于治疗心功能不全的色满衍生物。

PCT公开号WO 2003/080578中披露了作为香草素受体(VR1)调节剂，特别是拮抗剂的杂芳族脲类，它们用于治疗疼痛和/或炎症。PCT公开号WO 2005/007652中描述了用于治疗与辣椒辣素受体活化相关的病症的取代的喹啉-4基-胺类似物。PCT公开号WO 05/009977中披露了用于调节香草素受体活性的取代的嘧啶基-4-基-胺类似物。其它调节香草素受体的化合物披露在美国专利号6,933,311和6,939,891以及PCT公开号WO02/08221、02/16317、02/16318、02/16319、04/035533、04/103281、04/108133和04/111009中。

在发现更好的既治疗急性痛又治疗慢性痛的止痛药和研发用于各种神经性疼痛状态的治疗方法的尝试中，仍然存在对更有效和安全的治疗由香草素受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法的需求。

发明概述

本发明提供了下式的香草素受体配体：

其类似物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的水合物、其N-氧化物、其互变体、其区域异构体、其立体异构体、其前体药物或其多晶型物，

其中：

X和Y独立地为O、S(O)_m或NR^e；

R¹和R²共同连接成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR⁹或S(O)_m的杂原子；

R³和R⁴独立地为氢、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基或-NR⁹R¹⁰或R³和R⁴共同形成氧代基团；

(a)R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、硝基、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；且

R⁸为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；或

(b)R⁵和R⁶如上述所定义；且

R⁷和R⁸共同连接成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，可以任选包括至多两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R⁹和R¹⁰在每次出现时可以相同或不同，并且独立地为氢、-OR^a、-SR^a、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR^aR^b、-C(＝L)-R^a、-C(O)O-R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_m-R^a或-S(O)_m-NR^aR^b，或R⁹和R¹⁰与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^a和R^b在每次出现时独立地为氢、-OR^c、-SR^c、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-C(＝L)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)NR^cR^d、-S(O)_m-R^c、-S(O)_m-NR^cR^d、-NR^cR^d或保护基，或R^a和R^b与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^c和R^d在每次出现时独立地为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、或取代的或未被取代的杂芳基烷基或保护基、或R^c和R^d与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^e在每次出现时独立地为氢或取代的或未被取代的烷基；

L在每次出现时独立地为O、S或NR^e；

m在每次出现时独立地为0、1或2；且

n为0-4的整数。

按照一个实施方案，化合物满足如下标准(1)-(4)中的一个或多个。

(1)如果R⁷和R⁸之一为氢，那么另一个不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的噻吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡啶基；

(2)(a)式I中的双环不在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代；或

(b)如果式I中的双环在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代，那么R^a为氢且R^b为甲基，且R⁹为氢且R¹⁰为甲基；

(3)(a)当R⁹为氢，取代的或未被取代的烷基，取代的或未被取代的芳基烷基，取代的或未被取代的环烷基，取代的或未被取代的环烷基烷基或酰基时，R³和R⁴不是-OR⁹；

(b)R³和R⁴不是-OR⁹，或

(c)如果R⁵为-NR⁹R¹⁰且R⁹为C(＝L)-R^a，那么R^a不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基(azepeneonlyl)或哒嗪酮；和

(4)R¹和R²共同构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR⁹或S(O)_m的杂原子。

按照一个优选的实施方案，化合物满足如上标准(1)-(4)中的全部。按照另一个优选的实施方案，化合物满足标准(4)。

按照另一个实施方案，R⁵基团中无一为-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰。

这些化合物可以包括下列实施方案中的一种或多种。

例如，X可以为O或S(O)_m，[其中m可以为0或2]；R¹和R²共同可以构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR⁹或S(O)_m的杂原子；R³、R⁴、R⁶和R⁷可以为氢；R⁵在每种情况中均可以独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代的或未被取代的烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰或S(O)_mR⁹；R⁸可以为杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或芳基烷基；此外，R⁷和R⁸与连接它们的氮原子一起可以构成饱和或不饱和的C₃-C₇环，它可以任选包含一个或多个杂原子；且Y可以为O或S。

式(I)的优选化合物为，其中X为O。

式(I)的另一种优选的化合物为，其中X为S。

式(I)的另一种优选的化合物为，其中Y为O。

式(I)的另一种优选的化合物为，其中R¹和R²与结合它们的碳原子一起连接成任选取代的3-7元饱和环，它可以任选包括选自O和NR⁹的杂原子。

还优选式(I)的化合物，其中R¹和R²与结合它们的碳原子一起连接成环丁烷环。

还优选式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地为氢、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基或-NR⁹R¹⁰。

还优选式(I)的化合物，其中R³和R⁴为氢。

还优选式(I)的化合物，其中在每次出现时R⁵选自氢、卤素、未被取代的烷基(例如甲基)和-OR⁹(其中R⁹为未被取代的烷基或被卤素取代的烷基)(例如-OCH₃或-OCHF₂)。

还优选式(I)的化合物，其中R⁵为氢。

还优选式(I)的化合物，其中R⁶为氢。

还优选式(I)的化合物，其中R⁷为氢。

还优选式(I)的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为氢。

还优选式(I)的化合物，其中R¹和R²共同连接成环丁基环，且R³-R⁷为氢。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸为取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基或取代的或未被取代的杂环基。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸为吡咯烷基-3-基。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸为喹啉-5-基。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸为异喹啉-8-基。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸为(吡啶-4-基)甲基。

还优选式(I)的化合物，中R⁸为4-三氟甲基苄基。

还优选式(I)的化合物，其中R⁸被取代的或未被取代的杂芳基，诸如4-三氟甲基吡啶-2-基取代。

还优选式(I)的化合物，其中R⁷和R⁸与结合它们的氮原子一起连接成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR^e或S的杂原子；

还优选式(I)的化合物，其中R⁷和R⁸合并成哌啶。

按照一个实施方案，R¹和R²与结合它们的碳原子一起构成环戊基或环己基环。

按照一个优选的实施方案，所述的香草素受体配体具有下式：

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和n如上述所定义；

R’和R”独立地为氢、硝基、氰基、卤素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；

p和q独立地为0、1、2或3，

及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物、其水合物、其N-氧化物、其互变体、其立体异构体、其前体药物及其多晶型物。X优选为O或S。按照一个实施方案，X为O。

按照另一个实施方案，式IIb的化合物满足上述标准(3)。

按照另一个优选的实施方案，本发明的VR1受体配体具有下式：

其中X、Y、R³-R⁸和n如上述所定义，及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物、其水合物、其N-氧化物、其互变体、其立体异构体、其前体药物及其多晶型物。X和Y优选为O。R⁸优选为取代的或未被取代的喹啉基或异喹啉基。更优选喹啉基或异喹啉基在环上仅仅碳的位置上与化合物的主结构连接。X优选为O或S。按照一个实施方案，X为O。Y优选为O。

按照一个实施方案，式III的化合物满足上述标准(1)、(2)或(3)，或其任意的组合。

按照一个更优选的实施方案，本发明的VR1受体配体具有下式：

其中：

X、Y、R³、R⁴、R⁶、R⁹、R¹⁰、n、p和q如上述所定义；

R¹¹-R¹⁴之一为N且剩余的R¹¹-R¹⁴基团为CH或CR^a；

R⁵在每次出现时独立地为氢、硝基、氰基、卤素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹或-C(O)NR⁹R¹⁰；且

R¹⁵和R¹⁶在每次出现时独立地为氢、硝基、氰基、卤素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；

及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物、其水合物、其N-氧化物、其互变体、其立体异构体、其前体药物及其多晶型物。X优选为O或S。按照一个实施方案，X为O。Y优选为O。

按照一个实施方案，式IV的化合物满足上述标准(3)。

本发明有代表性的化合物包括如下具体的那些化合物及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂合物、N-氧化物、立体异构体、互变体、前体药物或多晶型物。本发明不应限于它们。

(±)1-{3，4-二氢-1’-(甲基)螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4-基}-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号1)，

(±)1-(2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-吡喃]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号2)，

(±)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号3)，

(+)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号4)，

(-)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号5)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲(化合物序号6)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号7)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号8)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氧代异喹啉-5-基)脲(化合物序号9)，

(+)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氧代异喹啉-5-基)脲(化合物序号10)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物序号11)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲(化合物序号12)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序号13)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序号14)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)脲(化合物序号15)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序号16)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)脲(化合物序号17)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲(化合物序号18)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-[5-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基])脲(化合物序号19)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(化合物序号20)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)脲(化合物序号21)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)脲(化合物序号22)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-([5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-)脲(化合物序号23)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)脲(化合物序号24)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)脲(化合物序号25)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)脲(化合物序号26)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-呋喃基甲基)脲(化合物序号27)，

(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(喹啉-5-基)脲(化合物序号28)，

(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-8-基)脲(化合物序号29)，

1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序号30)，

1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序号31)，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序号32)，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲(化合物序号33)，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-4-基)甲基脲(化合物序号34)，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4-三氟甲基苄基)脲(化合物序号35)，

N-3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基哌啶-1-甲酰胺(化合物序号36)，

N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲(N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)(化合物序号37)，

N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲(N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)(化合物序号38)，

N′-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲(N′-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)-N-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)(化合物序号39)，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号40)，

(±)1-(3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号41)，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号42)，

(+)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号43)，

(-)1-(3，4-二氢-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号44)，

(±)1-(3，4-二氢-6-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号45)，

(±)1-(3，4-二氢-7-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号46)，

(±)1-(3，4-二氢-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号47)，

1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号48)，

(±)1-(8-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号49)，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号50)，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号51)，

(±)1-(6-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号52)，

(±)1-(7-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号53)，

(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲.盐酸盐(化合物序号54)，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号55)，

(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号56)，

(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号57)，

(±)1-(8-氰基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号58)，

(+)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号59)，

(-)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号60)，

(±)1-(3，4-二氢-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号61)，

(±)1-(3，4-二氢-8-二氟甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号62)，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号63)，

(-)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号64)，

(±)1-(6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号65)，

(±)1-(6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号66)，

(±)1-(6-溴-3，4-二氢-7-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号67)，

(±)1-(6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号68)，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号69)，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲(化合物序号70)，

(±)1-(6-氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲(化合物序号71)，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号72)，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号73)，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号74)，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲(化合物序号75)，

(±)1-(6-乙酰氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号76)，

(±)1-(6-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号77)，

(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号78)，

(±)1-(3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号79)，

N′-异喹啉-5-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲(N′-异喹啉-5-基-N-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲)(化合物序号80)，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号81)，

(±)1-(1，1-二氧代-3，4-二氢-螺[-2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(化合物序号82)，和

N′-异喹啉-8-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲(N′-异喹啉-8-基-N-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲)

(化合物序号83)。

本文还提供了药物组合物，其包含上述化合物中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选所述的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。可以使用载体稀释本发明的一种或多种化合物或将其包封在载体中，其可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。

本文还提供了对有需要的个体预防、改善或治疗由香草素受体(诸如VR1)介导的疾病、障碍或综合征的方法，通过对该个体施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物或本发明的药物组合物来进行。可以由香草素受体1(VR1)介导的疾病、障碍或综合征的非限制性实例包括：(1)偏头痛，(2)关节痛，(3)糖尿病性神经病，(4)神经变性，(5)神经性皮肤病，(6)中风，(7)因心肌缺血导致的心脏疼痛，(8)亨廷顿舞蹈病，(9)记忆缺失，(10)脑功能受限，(11)肌萎缩性侧索硬化(ALS)，(12)痴呆，(13)膀胱超敏反应，(14)尿失禁，(15)外阴痛，(16)诸如尿毒性瘙痒的瘙痒症，(17)包括胃食管反流病的肠易激综合征，(18)肠炎，(19)回肠炎，(20)胃-十二指肠溃疡，(21)包括克罗恩病的炎症性肠病，(22)腹腔疾病，(23)炎性疾病(诸如胰腺炎)，(24)呼吸病，诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)，(25)皮肤、眼或粘膜刺激，(26)皮炎，(27)发热，(28)视网膜病，(29)肌痉挛，(30)呕吐，(31)运动失调，(32)抑郁症，(33)疼痛，诸如急性、慢性、神经性疼痛或术后痛，(34)因神经痛或三叉神经痛导致的疼痛，(35)因糖尿病性神经病导致的疼痛，(36)牙痛，(37)癌性痛，(38)关节炎，(39)骨关节炎，(40)糖尿病，(41)肥胖，(42)荨麻疹，(43)光化性角化病，(44)角膜眦疣，(45)脱发，(46)梅尼埃病，(47)耳鸣，(48)听觉过敏，(49)焦虑症和(50)良性前列腺增生。按照一个优选的实施方案，施用本发明的化合物以便治疗急性或慢性痛或神经性疼痛。

本文还提供了制备本文所述的化合物的方法。

发明详述

本发明提供了可以用作香草素受体配体的取代的苯并稠合的衍生物和合成这些化合物的方法。还提供了具有相同类型的活性的这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映体、非对映体、多晶型物。进一步提供了包含所述化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，它们可以用于治疗由香草素受体(诸如VR1)介导的疾病、病症和/或障碍。

定义

术语“烷基”意指仅由碳和氢原子组成，不含不饱和度，具有1-8个碳原子并且通过单键与分子的剩余部分连接的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正-丁基、正-戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C_1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的烷基链。

术语“链烯基”意指包含碳-碳双键并且可以为具有2-约10个碳原子的直链或支链的脂族烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

术语“炔基”意指包含至少一个碳-碳三键并且具有2-约12个碳原子(优选具有2-约10个碳原子)的直链或支链的烃基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。

术语“烷氧基”表示通过氧键与分子的剩余部分连接的烷基。这类基团的代表性的实例为-OCH₃和-OC₂H₅。

术语“环烷基”表示3-约12个碳原子的非芳族单环或多环系，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的实例包括，但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基、桥连环状基团或螺双环基团，例如螺(4，4)壬-2-基。

术语“环烷基烷基”意指含环的具有直接与烷基连接的3-约8个碳原子的基团。环烷基烷基可以连接在生成稳定结构的主结构的烷基的任意碳原子上。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。

术语“环烯基”意指含环的具有3-约8个碳原子与至少一个碳-碳双键的基团，诸如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。

术语“芳基”意指具有6-14个碳原子的芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯。

术语“芳基烷基”意指如上述定义的直接与如上述定义的烷基连接的芳基，例如-CH₂C₆H₅和-C₂H₅C₆H₅。

术语“杂环”意指由碳原子和1-5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15-元环状基团。就本发明的目的而言，杂环基可以为单环、双环或三环系，它们可以包括稠合、桥连或螺环系，并且该杂环基上的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选被氧化成不同的氧化态。此外，氮原子可以任选被季铵化；并且该环状基团可以是部分或完全饱和的(即杂环或杂芳基)。这类杂环基的实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂喹啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。杂环基可以连接在生成稳定结构的主结构上的任意杂原子或碳原子上。

术语“杂环基”意指如上述定义的杂环基。杂环基环基团可以与生成稳定结构的主结构上的任意杂原子或碳原子连接。

术语“杂环基烷基”意指直接键合烷基的杂环基团。杂环基烷基可以与生成稳定结构的主结构上烷基的任意碳原子连接。

术语“杂芳基”意指芳族杂环基，杂芳基环状基团可以与生成稳定结构的主结构上的任意杂原子或碳原子连接。

术语“杂芳基烷基”意指直接键合烷基的杂芳基环状基团。杂芳基烷基可以与生成稳定结构的主结构上烷基的任意碳原子连接。

除非另作陈述，否则本文所用的术语″取代的″意指被如下取代基中的任意一种或任意的组合取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基烷基环、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环、取代的或未被取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(＝N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z独立地选自氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代的或未被取代的杂芳基烷基或取代的或未被取代的杂环。上述“取代的”基团上的取代基不能进一步被取代。例如，如果“取代的烷基”上的取代基为“取代的芳基”，那么“取代的芳基”上的取代基不能是“取代的链烯基”。

术语″保护基″或″PG″意指用于阻断或保护特定官能基的取代基，而化合物上的其它官能基可以保留反应性。例如，″氨基-保护基″为连接在氨基上的取代基，其可阻断或保护氨基官能团。合适的氨基-保护基包括，但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基-保护基″意指阻断或保护羟基官能基的羟基的取代基。合适的羟基-保护基包括，但不限于乙酰基、苄基、四氢吡喃基和甲硅烷基。″羧基-保护基″意指阻断或保护化合物上的羧基官能基的羧基的取代基。合适的羧基-保护基包括，但不限于-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基和硝基乙基。就保护基及其应用的一般描述而言，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。

术语″前体药物″意指在体内转化成式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。通过各种机制，诸如通过在血液中水解进行这种转化。T.Higuchi和W.Stella提供了前体药物的应用的讨论：″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。

状态、障碍或病症的″治疗(treating)″或″治疗(treatment)″包括：

(1)预防或延缓患有或易感，但尚未发生或展现出状态、障碍或病症临床或亚临床症状的个体的状态、障碍或病症的临床症状表现发生；

(2)抑制状态、障碍或病症，即阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状发展；或

(3)缓解疾病，即导致状态、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种消退。

对所治疗的个体的有益性具有统计学意义或对个体或临床医师而言至少是可感知的。

术语″个体″包括哺乳动物(尤其是人)和其它动物，诸如家养动物(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家畜动物(诸如野生动物)。

″治疗有效量″意指在对个体施用以治疗状态、障碍或病症时，足以实现这类治疗的化合物的量。″治疗有效量″根据化合物、疾病及其严重性和所治疗个体年龄、体重、身体情况和反应性的不同而改变。

构成本发明组成部分的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱的盐(诸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)，有机碱的盐(诸如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺和硫胺素)，手性碱(诸如烷基苯基胺、甘氨醇和苯基甘氨醇)的盐，天然氨基酸(诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸)的盐，非天然氨基酸(诸如D-异构体或取代的氨基酸)的盐，胍的盐，取代的胍的盐(其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基或炔基)，铵盐，取代的铵盐和铝盐。其它药学上可接受的盐包括酸加成盐(如果合适)，诸如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐(诸如三氟乙酸盐)、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。其它药学上可接受的盐包括，但不限于本发明化合物与烷基卤或烷基硫酸酯(诸如MeI或(Me)₂SO₄)的季铵盐。

药学上可接受的溶剂合物包括水合物和结晶的其它溶剂(诸如乙醇)。本发明的化合物可以通过本领域公知的方法与具有低分子量的溶剂形成溶剂合物。

本发明的某些化合物能够以立体异构体形式存在(例如非对映体和对映体)，并且本发明扩展至这些立体异构体形式的每一种及其包括外消旋物的混合物。可以通过公知方法将不同的立体异构体形式彼此分离或可以通过立体特异性或不对称合成获得任意指定的异构体。本发明还扩展至任意的互变体形式及其混合物。例如，关注如下部分的两种互变体形式：

药物组合物

本发明的药物组合物包含至少一种本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂(诸如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选所述的药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。可以将本发明的化合物与药学可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)混合或用载体将其稀释或将其包封在载体中，所述的载体可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。

合适的载体的实例包括，但不限于水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚类、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺类、脂肪酸单甘油酯类和甘油二酯类、季戊四醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

载体或稀释剂可以包括单独或混合有蜡的缓释物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的助剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述物质的任意组合。可以通过使用本领域公知的方法将本发明的药物组合物进行配制使得在对个体施用后使活性组分速释、缓释或延缓释放。

可以通过常规技术，例如Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20^th Ed.，2003(Lippincott Williams & Wilkins)中所述制备本发明的药物组合物。例如，可以将活性化合物与载体混合或用载体稀释或将其包封在载体中，所述的载体可以为安瓿、胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体物质，其作为活性化合物的媒介物、赋形剂或介质。可以使活性化合物吸附在颗粒固体容器例如小药囊中。

药物组合物可以为常规形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、混悬液或局部用产品。

施用途径可以为将本发明的活性化合物有效转运至适当或所需作用部位的任意途经。合适的施用途径包括，但不限于口服、鼻部、肺、口含、真皮下、真皮内、透皮、非肠道、直肠、长效、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼(诸如使用眼用溶液)或局部(诸如使用局部用软膏剂)。优选口服途经。

固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬胶囊)、锭剂(包含粉末或颗粒形式的活性组分)、糖锭剂和锭剂。具有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶囊特别适合于口服应用。片剂、锭剂或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用甜味媒介物的情况中，可以使用糖浆剂或酏剂。

可以通过常规压片技术制备的典型片剂包含：(1)芯：活性化合物(作为游离化合物或其盐)，250mg胶体二氧化硅(Aerosil

)，1.5mg微晶纤维素(Avicel

)，70mg改性的纤维素树胶(Ac-Di-Sol

)和7.5mg硬脂酸镁；(2)包衣层：HPMC，约9mg Mywacett 9-40T和约0.9mg酰化单酸甘油酯。

液体制剂包括，但不限于糖浆剂、乳剂、软胶囊和无菌可注射液体，诸如含水或非水液体混悬液或溶液。

就非肠道应用而言，特别合适的是可注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶于聚羟基化蓖麻油的水溶液。

±治疗方法

本发明提供了用于治疗香草素VR1受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。

本发明进一步提供了对需要其的个体治疗香草素VR1受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的方法，通过对该个体施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物来进行。该方法特别用于治疗VR1受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。香草素受体受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括但不限于偏头痛、关节痛、糖尿病性神经病、神经变性、神经性皮肤病、中风、因心肌缺血导致的心脏疼痛、亨廷顿舞蹈病、记忆缺失、脑功能受限、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、膀胱超敏反应、尿失禁、外阴痛、诸如尿毒性瘙痒的瘙痒症、包括胃食管反流病的肠易激综合征、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、包括克罗恩病的炎症性肠病、诸如胰腺炎的腹腔疾病和炎性疾病、和呼吸病，诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤、眼或粘膜刺激，皮炎，和非特异性障碍，诸如发热、视网膜病、肌痉挛、呕吐、运动失调或抑郁症。特别是疼痛的多个亚型，诸如急性、慢性、神经性疼痛或术后痛，以及因神经痛导致的疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛；因糖尿病性神经病或牙痛导致的疼痛和癌性痛。另外，VR1拮抗剂保持在治疗炎性疼痛病症中的潜在有益性，例如关节炎和骨关节炎、糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角膜眦疣、脱发、梅尼埃病、耳鸣、听觉过敏和焦虑症。

该方法还特别用于治疗疼痛、尿失禁、溃疡性结肠炎、哮喘和炎症。

如上所述，本发明的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有香草素受体拮抗剂(VR1)活性并且用于治疗或预防香草素受体活性介导或与之相关的某些疾病或障碍，包括诸如疼痛、慢性痛、神经性疼痛、术后痛、类风湿性关节炎性疼痛、骨关节炎性疼痛、背痛、内脏痛、癌性痛、痛觉、神经痛、偏头痛、神经病、糖尿病性神经病、坐骨神经痛、HIV-相关神经病、疱疹后移神经痛、纤维肌痛、神经损伤、局部缺血、神经变性、中风、中风后疼痛、多发性硬化、呼吸性疾病、哮喘、咳嗽、COPD、炎性障碍、食道炎、胃食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎症性肠病、骨盆超敏反应、尿失禁、膀胱炎、烧伤、银屑病、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒的障碍。

因此，本发明还提供了用作活性治疗物质的化合物或其药学上可接受的盐，特别用于治疗或预防香草素受体活性介导或与之相关的疾病或障碍。本发明特别提供了用于治疗或预防疼痛的式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物，包括人的香草素受体活性介导或与之相关的疾病或障碍的方法，包括对患病者施用治疗有效量的本发明化合物。

本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗或预防香草素受体活性介导或与之相关的疾病或障碍的药物中的用途。

本发明的化合物具有有效的止痛和抗炎活性，并且本发明的药物组合物由此可以用于减轻或缓解急性、慢性或炎性疼痛，抑制炎症或治疗尿失禁(包括急迫性尿失禁)。

本发明的另一个方面还提供了用于缓解和/或治疗如下疾病的方法：偏头痛、关节痛、糖尿病性神经病、神经变性、神经性皮肤病、中风、因心肌缺血导致的心脏疼痛、亨廷顿舞蹈病、记忆缺失、脑功能受限、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、膀胱超敏反应、尿失禁、外阴痛、诸如尿毒性瘙痒的瘙痒症、包括胃食管反流病的肠易激综合征、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、包括克罗恩病的炎症性肠病、诸如胰腺炎的腹腔疾病和炎性疾病、和呼吸病，诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤、眼或粘膜刺激，皮炎、和非特异性障碍，诸如发热、视网膜病、肌痉挛、呕吐、运动失调或抑郁症。特别是疼痛的多个亚型，诸如急性、慢性、神经性疼痛或术后痛，以及因神经痛导致的疼痛(例如疱疹后移神经痛、三叉神经痛；因糖尿病性神经病或牙痛导致的疼痛和癌性痛。另外，在炎性疼痛病症的治疗中，例如关节炎和骨关节炎、糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角膜眦疣、脱发、梅尼埃病、耳鸣、听觉过敏和焦虑症。

在药物剂型中的本发明化合物可以以其药学上可接受的盐的形式使用，并且还可以单独或以适当结合和与其它药物活性化合物联用的形式使用。

本发明的化合物(包括本文所用的药物组合物和方法)可以单独或与其它药物活性剂联合用于制备用于本文所述治疗应用的药物。

制备方法

可以通过如下所示的方案1、2、3、4和5制备式I的化合物。

方案I

可以通过上述方案I制备式I的化合物。使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应而生成式(3)的双环化合物。诸如，通过与羟基胺盐酸盐反应将式(3)的氧代基团转化成肟基，从而生成式(4)的化合物。将式(4)的化合物的肟基还原成胺基，从而生成式(5)的化合物。诸如，使用式(6)X’CYOR^p的甲酸酯酰化式(5)的化合物，其中X’为离去基(诸如卤素)且R^p为氢、烷基或芳基(例如苯基)(诸如苯基氯甲酸酯)，从而生成式(7)的化合物。使式(7)的化合物与式(8)的胺反应而生成式I的化合物。

可以使式(1)的化合物与式(2)的化合物在一种或多种合适的有机碱中反应，包括，但不限于吡咯烷、吗啉、吡啶或其混合物。还可以使式(1)的化合物在一种或多种溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。可以使式(3)的化合物与羟基胺盐酸盐在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。可以在有还原剂存在下将式(4)的化合物还原成式(5)的胺，所述的还原剂包括，但不限于催化还原剂(例如镍-铝/氢、钯-碳/氢、铂-碳/氢、阮内镍/氢或其混合物)和硼试剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、BH₃、THF、BH₃-二甲硫及其混合物)。

可以使式(5)的化合物与式(6)的化合物[其中R^p可以是烷基或芳基]在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。

可以在有碱存在下使式(6)的化合物与式(8)的化合物在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的碱包括，但不限于碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化铵、吡啶、烷基胺类及其混合物，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物。

方案(II)

步骤1

步骤2

可以通过上述方案II制备式I的化合物。使式(8)的化合物与式(6)的化合物反应，其中X’为离去基且R^p如方案I中所定义(诸如苯基氯甲酸酯)，从而生成式(9)的化合物。使式(9)的化合物与式(5)的化合物反应而得到式I的化合物。或者，可以使式(9’)的化合物与式(5)的化合物反应而得到式I的化合物。

可以使式(8)的化合物与式(6)的化合物(其中X’可以为离去基，例如卤素；R^p可以为，例如氢或烷基)在一种或多种合适的有机碱中反应，所述的有机碱包括，但不限于吡咯烷、吗啉、吡啶或其混合物。还可以使式(8)的化合物在一种或多种溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、乙醚及其混合物)及其混合物。可以使式(9)或式(9’)的化合物与式(5)的化合物在一种或多种合适的有机碱存在下的一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于诸如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、二甲亚砜及其混合物)及其混合物，所述的有机碱包括，但不限于三乙胺、吡啶、吡咯烷、吗啉或其混合物。

方案III

可以通过上述方案III制备式I的化合物。使式(10)的化合物与式(8)的胺反应，从而生成式I的化合物。

该反应可以在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于诸如极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷及其混合物)及其混合物。

方案IV

可以通过上述方案IV制备式II的化合物，其中R’、R”、p、和q如对上述式IIb中所定义。将式(4)的化合物还原成式(5’)的化合物。可以通过方案I中所述的方法制备式(4)的化合物。然后使式(5’)的化合物与式(11的化合物)反应，其中R^p如方案I中所定义，从而生成式II的化合物。

可以在有一种或多种还原剂存在下将式(4)的化合物还原成式(5’)的胺，所述的还原剂包括，但不限于催化还原剂(例如镍-铝/氢、钯-碳/氢、铂-碳/氢、阮内镍/氢或其混合物)和硼试剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、BH₃、THF、BH₃-二甲硫及其混合物)。

可以使式(5’)的化合物与式(11)的化合物[其中R^p可以为烷基或芳基]在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物，从而生成式II的化合物。

方案V

可以通过上述方案V制备式II的化合物，其中R’、R”、p和q如对上述式IIb所定义。将式(3)的化合物的氧代基团还原成式(13)的化合物，将其转化成式(14)的化合物(例如用乙酰胺)。将式(14)的化合物水解成式(15)的化合物。然后使式(15)的化合物与式(11)的化合物反应(如方案IV中所示)而生成式II的化合物。

可以在有一种或多种还原剂下将式(3)的化合物还原成式(13)的化合物，所述的还原剂包括，但不限于催化还原剂(例如镍-铝/氢、钯-碳/氢、铂-碳/氢、阮内镍/氢或其混合物)和硼试剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、BH₃-四氢呋喃、BH₃-二甲硫及其混合物)。例如，还原可以在一种或多种质子惰性极性溶剂中进行，所述的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷或其混合物。

例如，可以在有乙腈和硫酸存在下使式(13)的化合物与乙酰胺反应而生成式(14)的化合物。可以在有碱(包括，但不限于碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化铵、吡啶、烷基胺类及其混合物)或酸(包括，但不限于盐酸、三氟乙酸及其混合物)存在下水解式(14)的化合物。

或者，例如，可以通过使式(3)的化合物进行还原氨基化将式(3)的化合物直接转化成式(15)的化合物。可以在有一种或多种还原剂存在下进行还原氨基化，所述的还原剂包括，但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷及其混合物。可以在有氨、乙酸铵、氯化铵、氨水或其任意的混合物存在下进行还原氨基化。

可以使式(15)的化合物与式(11)的化合物[其中R^p可以为烷基或芳基]在一种或多种合适的溶剂中反应，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物，从而生成式II的化合物。

方案VI

可以通过上述方案VI制备式(3)的化合物。用于制备式(3)的化合物的该方案可以与方案V联用或替代方案I中提供的制备式(3)的化合物的方法。

使式(16)的化合物与式(17)的化合物(可以为丙烯酸或酯)反应，其中R^p如上述方案I中所定义，从而生成式(18)的化合物。使式(18)的化合物环化成式(19)的化合物。

可以使式(16)的化合物与式(17)的化合物在有碱存在下反应，所述的碱包括，但不限于碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化铵、吡啶、烷基胺类及其混合物。该反应可以在一种或多种合适的溶剂中进行，所述的溶剂包括，但不限于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物)、质子惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二溴甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺及其混合物)及其混合物。

可以按照本领域公知的方法制备本文所述化合物的酸加成的盐。

实施例

中间体1：环亚丁基乙酸

步骤1：环亚丁基乙酸甲酯

向甲氧羰基三苯基磷鎓内鎓盐(18mmol，6.1gm)在苯(45ml)中的溶液中加入环丁酮(36mmol)并且回流2天。冷却该反应体并且在添加戊烷(20-40ml)时，沉淀出产物，在冷藏后为白色固体。

步骤2：环亚丁基乙酸

在甲醇：2N NaOH(1∶1)中水解环亚丁基乙酸甲酯。在使用6N HCl中和并且用乙酸乙酯萃取后，获得所需的酸，为白色固体。

中间体2：1-甲基-1H-吲唑-4基氨基甲酸苯酯

步骤1：4-硝基-1H-吲唑

在室温下搅拌2-甲基-3-硝基苯胺(1mmol)在乙酸中的溶液，并且向该反应混合物中加入亚硝酸钠(1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，将反应混合物倾入水并且用氨中和。沉淀出产物，将其过滤并且用水洗涤。将其通过柱色谱法纯化而得到所需化合物，为淡黄色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.57-7.68(1H，t，J＝8.1Hz)；8.06-8.12(1H，d，J＝8.4Hz)；8.13-8.22(1H，d，J＝7.8Hz)；8.51-8.57(1H，s)；13.80-14.04(1H，s)

步骤2：1-甲基-4-硝基-1H-吲唑和2-甲基-4-硝基-1H-吲唑

将4-硝基-1H-吲唑(1mmol)在DMF中的溶液冷却至0℃，并且向该反应混合物中加入碳酸钾(1.2mmol)。在0℃下向该反应混合物中滴加甲基碘。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌15小时。过滤反应混合物，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液和水洗涤乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并且在真空中蒸发。将粗产物进行柱纯化而得到两种异构体。

1-甲基异构体的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ4.16-4.23(3H，s)；7.61-7.72(1H，t，J＝8.1Hz)；8.14-8.21(1H，d，J＝7.2Hz)；8.22-8.31(1H，d，J＝8.4Hz)；8.46-8.55(1H，s)

2-甲基异构体的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ4.29(3H，s)；7.47-7.52(1H，t，J＝8.1Hz)；8.17-8.18(1H，d，J＝7.2Hz)；8.20-8.11(1H，d，J＝8.4Hz)；8.87(1H，s)

步骤3：1-甲基-1H-吲唑-4-胺

将1-甲基-4-硝基-1H-吲唑在乙醇中的溶液在60psi和有10％ Pd/C存在下氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并且将残余物进行柱纯化。

H NMR(DMSO-d₆)：δ3.90(3H，s)；5.76(2H，s)；6.13(1H，d，J＝7.5Hz)；6.63(1H，d，J＝8.4Hz)；7.02(1H，t，J＝7.6Hz)；8.03(1H，s)。

步骤4：1-甲基-1H-吲唑-4基氨基甲酸苯酯

将氯甲酸酯苯酯(1.1mmol)在氯仿中的溶液冷却至0℃。在0℃下将在干THF中的1-甲基-1H-吲唑-4-胺滴加到反应混合物中。将吡啶(1mmol)加入到该反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且然后在室温下搅拌15小时。

在真空中浓缩反应混合物以便除去过量的溶剂。将残余物进行柱纯化而得到纯的氨基甲酸酯。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ4.02(3H，s)；6.75(1H，d)，7.14(1H，t)，7.25-7.55(6H，m)；8.39(1H，s)；10.48(1H，s)。

中间体3：(±)4-氨基-3，4-二氢螺-2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷.HCl

步骤I：3，4-二氢螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷-4-酮：

将2’-羟基乙酰苯(10mmol)、环丁酮(10mmol)和吡咯烷(20mmol)的溶液在甲醇中回流15小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并且用饱和NaHCO₃、随后用6N HCl洗涤。分离HCl层并且碱化至pH 9。用乙酸乙酯萃取产物。然后分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩而得到定量产率的所需产物。

步骤II：3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷：将3，4-二氢螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷-4-酮(10mmol)和羟基胺.HCl(15mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在有氢氧化钠存在下回流5小时(在5ml水中50mmol)。然后将该反应混合物冷却至室温并且用饱和NH₄Cl处理。将3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷分离为沉淀形式。然后将其过滤并且用水洗涤。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢螺-2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷三氟乙酸：向3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷(0.5g)在乙醇(10ml)和NaOH水溶液(2N，10ml)中的溶液中加入Ni-Al合金(0.75g)。然后在室温下将该混悬液搅拌15小时。然后通过硅藻土床过滤该反应混合物并且用乙醇洗涤。蒸发乙醇并且将残余物溶于THF且用BOC酸酐(1.5eq.)处理。然后用乙酸乙酯萃取所需化合物。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷并且在室温下用三氟乙酸处理24小时。在真空中蒸发溶剂和三氟乙酸而得到定量产率的所需(±)4-氨基-3，4-二氢螺-2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷TFA。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-1.2.36(8H，m)；4.57(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.1Hz)；6.98(1H，t，J＝8.1Hz)；7.26(1H，d，J＝8.4Hz)；7.59(1H，d，J＝7.5Hz)；8.73(3H，b)。

中间体4：8-氯异喹啉-5-胺

步骤1：8-氯异喹啉

向8-氨基异喹啉(J.Med.Chem，2005，48，744-52)(1mmol)在浓盐酸中的溶液中加入亚硝酸钠(1.2mmol)在水中的溶液。在0℃下进行重氮化。在0℃下将冷重氮盐溶液加入到氯化亚铜在浓盐酸中的溶液中。将该冷溶液温至室温并且在室温下搅拌3小时。在3小时后，将该溶液在60℃下加热30分钟。碱化反应混合物并且用乙醚萃取。用冷浓硫酸、盐水洗涤乙醚。用无水硫酸钠干燥乙醚并且在真空中蒸发。将粗残余物进行柱纯化而得到淡黄色液体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ□7.73-7.85(2H，m)；7.93-7.95(1H，d，J＝5.7Hz)；7.98-8.01(1H，d，J＝7.8Hz)；8.64-8.66(1H，d，J＝5.4Hz)；9.55(1H，s)

步骤2：8-氯-5-硝基异喹啉

在0℃下向8-氯异喹啉(1mmol)在浓硫酸中的溶液加入硝酸钾(1.1mmol)。将该反应混合物温至室温并且在室温下搅拌5小时。碱化该反应混合物。将沉淀的固体进行柱纯化而得到淡黄色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ□7.76-7.79(1H，d，J＝8.4Hz)；8.48-8.51(1H，d，J＝8.4Hz)；8.53-8.55(1H，d，J＝6Hz)；8.86-8.88(1H，d，J＝6.3Hz)；9.84(1H，s)

步骤3：8-氯异喹啉-5-胺

向8-氯-5-硝基异喹啉(1mmol)在乙酸中的溶液中加入锌粉(10mmol)。将反应混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液而得到所需化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ6.22(2H，bs)；6.81-6.84(1H，d，J＝8.1Hz)；7.45-7.48(1H，d，J＝8.1Hz)；8.01-8.03(1H，d，J＝5.7Hz)；8.49-8.51(1H，d，J＝6Hz)；9.36(1H，s)

中间体5 1-甲基异喹啉-5-胺

步骤1：1-甲基-5-硝基异喹啉

在0℃下向1-甲基异喹啉(Aldrich)在浓硫酸中的溶液中加入硝酸钾(1.1mmol)。将反应混合物温至室温并且在室温下搅拌5小时。碱化反应混合物。对沉淀的固体进行柱纯化。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.98(3H，s)；7.84-7.89(1H，t，J＝7.9Hz)；8.08-8.10(1H，d，J＝5.4Hz)；8.57-8.60(2H，m)；8.66-8.69(1H，d，J＝8.4Hz)

步骤2：1-甲基异喹啉-5-胺

将1-甲基-5-硝基异喹啉在乙醇中的溶液在60psi和10％钯碳存在下氢化4小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液而得到所需化合物，为灰白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.78(3H，S)；5.91(2H，bs)；6.85(1H，m)；7.30(2H，m)；7.79(1H，d)；8.18-8.19(1H，d，J＝3.9Hz)

中间体6：噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺

如WO 2006/063178中所述制备噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺。

实施例1：(±)1-{3，4-二氢-1’-(甲基)螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4-基}-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-螺-1’-甲基-2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶-4-酮：将2’-羟基乙酰苯(10mmol)、N-甲基哌啶酮(10mmol)和吡咯烷(20mmol)在甲醇中的溶液回流15小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并且用饱和NaHCO₃、随后用6N HCl洗涤。分离HCl层并且碱化至pH 9。用乙酸乙酯萃取产物。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩而得到定量产率的所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.76(2H，m，CH₂)；2.04(2H，m，CH₂)；2.33(3H，s，CH₃)；2.43(2H，t，J＝11.1)；2.60(2H，m，CH₂)；2.72(2H，s，CH₂)；7.22(2H，m，2x ArH)；7.50(1H，m，ArH)；7.86(1H，dd，J＝2.1&8.4Hz)。

步骤II：3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-1’-甲基-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶：将3，4-二氢-螺-1’-甲基-2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶-4-酮(10mmol)和羟基胺.HCl(15mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在有氢氧化钠(在5ml水中，50mmol)存在下回流5小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且用饱和NH₄Cl处理。分离3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-1’-甲基-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶，为沉淀形式。然后将其过滤并且用水洗涤。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.57-1.77(4H，m，2x CH₂)；2.19(3H，s，CH₃)；2.28(2H，t，J＝9.9)；2.46(2H，m，CH₂)；2.76(2H，s，CH₂)；6.91(2H，m，2x ArH)；7.26(1H，m，ArH)；7.74(1H，d，J＝7.8Hz)；11.29(1H，s，OH)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-螺-1’-甲基-2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶.二三氟乙酸盐(2TFA)：向3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-1’-甲基-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶(0.5g)在乙醇(10ml)和NaOH水溶液(2N，10ml)中的溶液中加入Ni-Al合金(0.75g)。然后将该混悬液在室温下搅拌15小时。然后通过硅藻土床过滤反应混合物，并且用乙醇洗涤。蒸发乙醇并且将残余物溶于THF并且用Boc酸酐(1.5eq.)处理。然后用乙酸乙酯萃取所需化合物。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩而得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷并且用三氟乙酸在室温下处理24小时。在真空中蒸发溶剂和三氟乙酸而得到定量产率的所需的4-氨基-3，4-二氢-螺-1’-甲基-2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶.2TFA。

¹H NMR(MeOH-d₄)：δ1.81-2.15(5H，m，2x CH₂&CH)；2.30(1H，dd，J＝13.2&6.6Hz，CH)；2.84(3H，s，CH₃)；3.07(1H，m，CH)；3.25(1H，m，CH)；3.41(2H，m，CH₂)；4.61(1H，dd，J＝6.9&11.1Hz，CH)；6.96(2H，m，2x ArH)；7.24(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)；7.37(1H，d，J＝8.1Hz)。

步骤IV：(±)1-{3，4-二氢-1’-(甲基)螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4-基}-3-(异喹啉-5-基)脲：在有碱、诸如三乙胺(2mmol)存在下搅拌N-(5-异喹啉基)氨基甲酸苯酯(1mmol)和4-氨基-3，4-二氢-螺-1’-甲基-2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶.2TFA(1mmol)在DMSO中的溶液。在该反应混合物中加入几滴水。所需的脲沉淀，将其过滤并且用水洗涤。

¹H NMR(MeOH-d₄)：δ1.62-1.87(5H，m，2x CH₂&CH)；2.12-2.34(5H，m，2x CH&CH₃)；2.56(3H，m，CH&CH₂)；5.08(1H，dd，J＝6.6&10.8Hz，CH)；6.73(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)；6.84(1H，t，J＝7.8Hz，ArH)；7.08(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)；7.29(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)；7.59(1H，t，J＝7.8Hz，ArH)；7.78(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)；7.84(1H，d，J＝6.3Hz，ArH)；8.09(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)；8.36(1H，d，J＝6.0Hz，ArH)；9.13(1H，s，ArH)。熔点：130℃；IR(KBr)：3341，1698，1551，1234，757。

按照实施例3中所述的方法，使用在R¹-R²上适当取代的底物制备实施例2中的化合物。

实施例2：(±)1-(2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-吡喃]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-[4H]吡喃-4-酮：

步骤II：2’，3，3’，4，5’，6’-六氢-4-(羟基亚氨基)-螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-[4H]吡喃：

步骤III：(±)4-氨基-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H]-1-苯并吡喃-2，4’-[4H]-吡喃。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.68-1.90(7H，m)；2.17(1H，dd，J＝6.3&13.2Hz)；3.76-3.88(3H，m)；3.98-4.14(2H，m)；6.91(1H，d，J＝8.1Hz)；6.99(1H，t，J＝6.0Hz)；7.21(1H，t，J＝6.9Hz)；7.48(1H，d，7.8Hz)。

步骤IV：(±)1-(2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-吡喃]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.72-1.85(5H，m)；2.28(1H，dd，J＝6.6&13.5Hz)；3.61-3.79(4H，m)；5.05(1H，m)；6.87(1H，d，J＝8.1Hz)；6.94(1H，t，J＝7.2Hz)；7.01(1H，d，J＝8.4Hz)；7.19(1H，t，J＝7.5Hz)；7.35(1H，d，J＝7.8Hz)；7.63(1H，t，J＝7.5Hz)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝6.3Hz)；8.36(1H，d，J＝7.5Hz)；8.55(1H，d，J＝5.7Hz)；8.73(1H，s)；9.29(1H，s)；熔点：220℃；IR(KBr)：3323，1635，1560，1483，1236，753。

实施例3：(±)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉 -5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷-4-酮]：将2’-羟基乙酰苯(10mmol)、环丁酮(10-20mmol)和吡咯烷(20mmol)在甲醇中的溶液在室温下搅拌15小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并且用6N HCl洗涤。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩而得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化而得到所需产物，为黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-1.79(1H，m)；1.86-1.99(1H，m)；2.13-2.21(2H，m)；2.28-2.39(2H，m)；2.90(2H，s)；6.96-7.02(2H，m)；7.48(1H，t，J＝7.5Hz)；7.85(1H，d，J＝7.8Hz)。

步骤II：使用实施例1的步骤-II中所述的方法合成3，4-二氢-4-(羟基亚氨基)-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.70-1.79(1H，m)；1.82-1.97(1H，m)；2.07-2.15(2H，m)；2.22-2.37(2H，m)；3.07(2H，s)；6.89-6.95(2H，m)；7.25-7.30(2H，m)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)。

步骤III：使用实施例1步骤-III中所述的方法合成(±)4-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷]盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-2.36(8H，m)；4.57(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.1Hz)；6.98(1H，t，J＝8.1Hz)；7.26(1H，d，J＝8.4Hz)；7.59(1H，d，J＝7.5Hz)；8.73(3H，b)。

使用在乙腈中的R和S-扁桃酸拆分该胺而分别得到(-)4-氨基-3，4-二氢-螺-2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷和(+)4-氨基-3，4-二氢-螺-2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷。

(-)胺的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.56-1.82(3H，m)；1.93-2.14(3H，m)；2.24-2.36(2H，m)；3.83-3.89(1H，m)；6.70(1H，d，J＝8.1Hz)；6.84(1H，t，J＝8.1Hz)；7.06(1H，t，J＝8.4Hz)；7.50(1H，d，J＝7.5Hz)。该化合物具有R-构型[Ref.Tetrahedron 55(1999)7555-7562]

(+)胺的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.58-1.82(3H，m)；1.97-2.16(3H，m)；2.24-2.36(2H，m)；3.89-3.94(1H，m)；6.70(1H，d，J＝8.1Hz)；6.85(1H，t，J＝8.1Hz)；7.07(1H，t，J＝8.4Hz)；7.50(1H，d，J＝7.5Hz)。该化合物具有S-构型[Ref.Tetrahedron 55(1999)7555-7562]

步骤IV：使用如实施例1步骤-IV中所述的方法合成(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73-1.97(3H，m)；2.15-2.32(4H，m)；2.42(1H，m)；5.02(1H，m)；6.82(1H，d，J＝7.8Hz)；6.93(1H，t，J＝6.9Hz)；7.04(1H，d，J＝8.1Hz)；7.18(1H，t，J＝7.2Hz)；7.31(1H，d，J＝7.2Hz)；7.62(1H，t，J＝7.5Hz)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.39(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝6.0Hz)；8.74(1H，s)；9.29(1H，s)；熔点：246℃；IR(KBr)：3326，3277，1627，1563，1239，753。

如实施例3步骤III中所述拆分(±)4-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’环丁烷]盐酸盐，并且与合适的氨基甲酸酯反应而生成实施例4和实施例5中所述的化合物。

实施例4：(+)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉 -5-基)脲

盐酸盐的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.98(3H，m)；2.08-2.50(5H，m)；5.03(1H，m)；6.80(1H，d，J＝8.1Hz)；6.91(1H，t，J＝7.2Hz)；7.14(1H，t，J＝7.5Hz)；7.29(1H，d，J＝7.5Hz)；7.59(1H，bm)；7.93(1H，t，J＝8.1Hz)；8.10(1H，d，J＝7.8Hz)；8.72(3H，bm)，9.60(1H，s)；9.80(1H，s)。

硫酸盐的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-2.00(3H，m)；2.08-2.50(5H，m)；5.02(1H，m)；6.81(1H，d，J＝8.1Hz)；6.93(1H，t，J＝7.2Hz)；7.10-7.18(2H，m)；7.30(1H，d，J＝6.8Hz)；7.96(1H，t，J＝8.1Hz)；8.15(1H，d，J＝7.8Hz)；8.44(1H，d，J＝6.3Hz)；8.66(1H，d，J＝7.8Hz)；8.73(1H，d，J＝6.3Hz)；9.10(1H，s)；9.83(1H，s)

IR(KBr)：3275，3072，2926，1643，1556，1315，1276，1179，1037，866，805，755。

[α]²⁵＝+54-+57°(c＝1，甲醇)

实施例5：(-)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5- 基)脲

盐酸盐的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.98(3H，m)；2.08-2.50(5H，m)；5.03(1H，m)；6.80(1H，d，J＝8.1Hz)；6.91(1H，t，J＝7.2Hz)；7.14(1H，t，J＝7.5Hz)；7.29(1H，d，J＝7.5Hz)；7.59(1H，bm)；7.93(1H，t，J＝8.1Hz)；8.10(1H，d，J＝7.8Hz)；8.72(3H，bm)，9.60(1H，s)；9.80(1H，s)

[α]²⁵＝+54-+57°(c＝1，甲醇)

按照实施例3中所述的方法，使用适当取代的氨基甲酸酯制备实施例6-30。

实施例6：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.98(3H，m)；2.10-2.45(5H，m)；5.02(1H，m)；6.82(1H，d，J＝8.4Hz)；6.92(1H，t，J＝6.9Hz)；7.07(1H，d，J＝8.1Hz)；7.17(1H，t，J＝7.2Hz)；7.31(1H，d，J＝7.5Hz)；7.77(1H，d，J＝7.5Hz)；8.02(1H，d，J＝6.0Hz)；8.38(1H，d，J＝8.4Hz)；8.72(1H，d，J＝6.0Hz)；8.85(1H，s)；9.53(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3308，2987，2942，1633，1570，1483，1373，1311，1269，1243，830，752；MS(M⁺+1)：394.1。

实施例7：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.96(3H，m)；2.12-2.45(5H，m)；2.64(3H，s)；5.01(1H，m)；6.81(1H，d，J＝8.1Hz)；6.92(1H，t，J＝7.5Hz)；7.03(1H，d，J＝8.1Hz)；7.18(1H，t，J＝8.4Hz)；7.30(1H，d，J＝7.8Hz)；7.53(1H，t，J＝8.1Hz)；7.70(1H，d，J＝8.1Hz)；8.33(1H，d，J＝7.8Hz)；8.64(1H，s)；9.18(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3309，1627，1565，1238；MS(M⁺+1)：374.1

实施例8：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.96(3H，m)；2.15-2.43(5H，m)；2.89(3H，s)；5.02(1H，m)；6.81(1H，d，J＝7.5Hz)；6.92(1H，t，J＝7.2Hz)；7.04(1H，d，J＝8.1Hz)；7.18(1H，t，J＝5.7Hz)；7.30(1H，d，J＝7.2Hz)；7.61(1H，t，J＝7.5Hz)；7.79(1H，d，J＝6.3Hz)；7.86(1H，d，J＝8.1Hz)；8.36(1H，d，J＝8.4Hz)；8.39(1H，d，J＝5.7Hz)；8.69(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3308，1631，1560，1233；MS(M⁺+1)：374.2

实施例9：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氢代异喹啉-5-基)脲

在室温下使用在氯仿或二氯甲烷中的间氯过苯甲酸(3.0eq)，通过氧化(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(实施例3)合成该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73-1.97(3H，m)；2.15-2.42(5H，m)；5.02(1H，m)；6.78(1H，d，J＝7.8Hz)；6.93(1H，t，J＝6.9Hz)；7.18(1H，t，J＝7.2Hz)；7.24(1H，d，J＝8.1Hz)；7.39-7.63(3H，m)；7.78(1H，m)；8.00-8.21(4H，m)；8.94(1H，s)。

实施例10：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氧代异喹啉-5-基)脲

在室温下使用在氯仿或二氯甲烷中的间氯过苯甲酸(3.0eq)，通过氧化(-)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(实施例4)合成该化合物。

实施例11：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氯-1，3- 苯并噻唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.98(3H，m)；2.13-2.39(5H，m)；5.01(1H，m)；6.80(1H，d，J＝7.5Hz)；6.90(1H，t，J＝7.2Hz)；7.19(2H，dd，J＝7.5.Hz)；7.39(1H，d，J＝8.4Hz)；7.62(1H，d，J＝8.4Hz)；8.04(1H，s，)；10.73(1H，s，)；IR(KBr)(cm^-1)：3310，3272，1634，1563，1233；MS(M⁺+1)：399.20。

实施例12：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氟-1，3- 苯并噻唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.75-1.98(3H，m)；2.06-2.34(5H，m)；3.82-4.17(3H，s)；4.99(1H，m)；6.65-6.96(3H，m)；7.10-7.34(4H，m)；7.68-7.79(1H，m)；7.97-8.07(1H，s)；8.66-8.78(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3359，3278，1640，1551，1234；MS(M⁺+1)：363.24。

实施例13：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基 -1H-吲唑-5-基)脲

实施例14：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲氧基 -1，3-苯并噻唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-2.03(3H，m)；2.04-2.47(5H，m)；3.79(3H，s)；5.02(1H，m)；6.76-6.86(1H，d，J＝7.2Hz)；6.87-7.05(2H，t，J＝10.3Hz)；7.06-7.38(3H，m)；7.44-7.65(2H，m)；10.32-10.73(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3354，1677，1577，1470，1239。

MS(M⁺+1)：396.18。

实施例15：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-甲基 -2H-吲唑-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.98(3H，m)；2.05-2.47(5H，m)；4.09-4.25(3H，s)；4.93-5.07(1H，m)；6.61-6.76(1H，d，J＝8.1Hz)；6.77-6.81(1H，d，J＝8.1Hz)；6.86-6.98(1H，t，J＝7.5Hz)；7.08-7.23(2H，m)；7.24-7.36(2H，d，J＝7.5Hz)；7.48-7.56(2H，d，J＝6.6Hz)；8.18-8.26(1H，s)；8.52-8.64(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3317，1628，1566，1239；MS(M⁺+1)：363.39。

实施例16：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-叔丁基 -1，3，4-噻二唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.23-1.44(9H，s)；1.65-1.98(3H，m)；2.03-2.47(5H，m)；4.90-5.05(1H，m)；6.74-6.83(1H，d，J＝7.8Hz)；6.84-6.93(1H，t，J＝7.3Hz)；6.94-7.04(1H，m)；7.11-7.23(1H，m)；10.59-10.98(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3385，1697，1521，1453，1238；MS(M⁺+1)：373.14。

实施例17：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-[5-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基])脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.64-2.02(3H，m)；2.04-2.35(5H，m)；4.94-5.09(1H，m)；6.75-6.84(1H，d，J＝7.5Hz)；6.86-7.01(2H，m)；7.12-7.28(2H，m)；7.53-7.68(3H，d，J＝9.9Hz)；7.74-7.89(2H，m)；10.52-10.68(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3339，1641，1555，1233；MS(M⁺+1)：468.16

实施例18：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲基 -1，3-苯并噻唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.68-2.03(3H，m)；2.04-2.32(4H，m)；2.34-2.44(4H，m)；4.92-5.09(1H，m)；6.72-6.86(1H，d，J＝7.8Hz)；6.88-6.97(1H，m)；7.08-7.30(4H，m)；7.43-7.58(1H，m)；7.61-7.76(1H，s)；10.48-10.63(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3331，1673，1527，1237；MS(M⁺+1)：380.12。

实施例19：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-乙酰基 -1H-吲唑-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.66-2.04(3H，m)；2.06-2.43(5H，m)；2.66-2.78(3H，s)；4.93-5.09(1H，m)；6.75-6.86(2H，d，J＝7.8Hz)；6.88-6.98(1H，t，J＝6.9Hz)；7.13-7.22(1H，m)；7.25-7.34(1H，d，J＝6.9Hz)；7.45-7.60(1H，t，J＝7.8Hz)；7.82-.97(2H，t，J＝9.1Hz)；8.39-8.47(1H，s)；8.95-9.07(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3328，1734，1633，1562，1239；MS(M⁺+1)：391.16。

实施例20：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(噻吩并 [2，3-c]吡啶-3-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.50-2.02(3H，m)；2.03-2.39(5H，m)；4.86-5.09(1H，m)；6.60-7.05(3H，m)；7.08-7.45(2H，m)；7.65-7.89(1H，s)；7.90-8.15(1H，s)；8.44-8.68(1H，s)；8.90-9.39(2H，d)；IR(KBr)(cm^-1)：3335，1686，1543，1233；MS(M⁺+1)：366.35。

实施例21：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-({5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-2.05(3H，m)；2.07-2.38(5H，m)；4.92-5.13(1H，m)；6.71-6.86(1H，d，J＝7.2Hz)；6.87-6.98(1H，t，J＝8.4Hz)；7.02-7.27(3H，m)；7.64-7.78(2H，d，J＝8.4Hz)；7.79-7.96(2H，d，J＝7.8Hz)；10.94-11.12(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3390，1701，1448，1240；MS(M⁺+1)：471.27。

实施例22：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.62-2.03(3H，m)；2.05-2.37(11H，m)；4.98-5.15(1H，m)；6.66-6.97(3H，m)；7.05-7.36(2H，m)；9.55-9.86(2H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3223，1681，1533，1235；MS(M⁺+1)：339.20。

实施例23：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-氯-1，3- 苯并噁唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-1.91(3H，m)；1.92-2.39(5H，m)；5.03-5.21(1H，m)；6.73-6.87(1H，d，J＝7.8Hz)；6.88-6.97(1H，m)；7.09-7.33(3H，m)；7.46-7.68(2H，m)；8.52-8.67(1H，d，J＝8.4Hz)；11.28-11.52(1H，bs)；IR(KBr)(cm^-1)：3235，1686，1557，1250；MS(M⁺+1)：384.25。

实施例24：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.62-2.03(3H，m)；2.05-2.34(5H，m)；4.92-5.18(1H，m)；6.64-7.01(2H，m)；7.03-7.37(3H，m)；8.06-8.52(4H，m)；11.08-11.37(1H，bs)。

IR(KBr)(cm^-1)：3389，1701，1586，1231；MS(M⁺+1)：436.12。

实施例25：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-呋喃基甲基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-1.91(3H，m)；1.95-2.37(5H，m)；4.13-4.38(2H，s)；4.81-4.99(1H，m)；6.18-6.27(1H，s)；6.28-.49(3H，m)；6.69-6.78(1H，d，J＝7.2Hz)；6.70-6.94(1H，t，J＝6.9Hz)；7.16-7.23(2H，m)；7.54-7.65(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3339，1621，1483，1241；MS(M⁺+1)：313.24。

实施例26：(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(喹啉-5-基) 脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.12-2.57(5H，m)；5.02(1H，m)；6.81(1H，d，J＝8.1Hz)；6.90-6.99(2H，m)；7.18(1H，t，J＝7.5Hz)；7.31(1H，d，J＝7.2Hz)；7.58(1H，dd，J＝3.9&8.4Hz)；7.71(2H，m)；8.14(1H，m)；8.50(1H，d，J＝8.7Hz)；8.75(1H，s)；8.91(1H，m)。IR(KBr)(cm^-1)：3327，1629，1560，1234。MS(M⁺+1)：360.24。

实施例27：(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-8- 基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.98(3H，m)；2.12-2.57(5H，m)；5.03(1H，m)；6.82(1H，d，J＝8.1Hz)；6.93(1H，t，J＝7.8Hz)；7.04(1H，d，J＝8.7Hz)；7.18(1H，t，J＝7.5Hz)；7.32(1H，d，J＝7.2Hz)；7.60(1H，d，J＝8.1Hz)；7.72(1H，t，J＝8.1Hz)；7.80(1H，d，J＝6.0Hz)；8.23(1H，d，J＝7.5Hz)；8.51(1H，d，J＝5.7Hz)；9.00(1H，s)；9.52(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3310，3272，1634，1563，1233。MS(M⁺+1)：360.20。

实施例28：N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲(N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.10-2.57(5H，m)；5.00(1H，m)；6.80(1H，d，J＝7.8Hz)；6.90(1H，t，J＝6.9Hz)；7.17(1H，t，J＝6.9Hz)；7.26(1H，d，J＝7.2Hz)；7.32(1H，d，J＝8.1Hz)；7.50-7.60(2H，m)；8.07(1H，d，J＝6.0Hz)；9.35(1H，s)。

IR(KBr)(cm^-1)：3377，3312，3288，1665，1555，1239；MS(M⁺-1)：349.11。

实施例29：N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲(N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)

通过与实施例I中所述相同的方法，由4-氨基-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]和2，1，3-苯并噻二唑-4-基氨基甲酸苯酯制备该化合物，M.P.241-242℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.96(3H，m)；2.12-2.57(5H，m)；5.03(1H，m)；6.80(1H，d，J＝7.8Hz)；6.90(1H，t，J＝6.9Hz)；7.16(1H，t，J＝6.6Hz)；7.27(1H，d，J＝6.9Hz)；7.32(1H，d，J＝8.1Hz)；7.54-7.70(3H，m)；8.31(1H，d，J＝6.9Hz)；9.22(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3320，1568，1238，750；MS(M⁺+1)：367.07。

实施例30：N′-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯 -2，1′-环丁烷]-4-基脲(N′-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)-N-3，4-二氧-2H-螺 [色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲)

通过与实施例I中所述相同的方法，由4-氨基-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]和1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基氨基甲酸苯酯制备该化合物，m.p.＞250℃；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.96(3H，m)；2.04-2.60(5H，m)；4.98(1H，m)；6.67(1H，m)；6.74-6.82(1H，m)；6.92-6.96(1H，m)；6.97-7.03(1H，m)；7.06-7.36(3H，m)；7.38-7.50(1H，m)；7.88(1H，d，J＝8.1Hz)；8.25(1H，d，J＝7.8Hz)；8.43(1H，brs)11.34(1H，brs)；IR(KBr)(cm^-1)：3436，1666，1629，1238；MS(M⁺-1)：374.35。

实施例31：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-3- 基甲基)脲

将3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基氨基甲酸苯酯(1mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(1mmol)在二甲亚砜中的溶液在室温和碱、诸如三乙胺(2mmol)存在下搅拌。在该反应混合物中加入几滴水。沉淀出产物，将其过滤并且用水洗涤。将其通过柱色谱法纯化而得到所需脲，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.12-2.29(5H，m)；4.30(2H，d)；4.90(1H，m)；6.47(2H；t)；6.74(1H，d，J＝7.2Hz)；6.85(1H，d，J＝7.5Hz)；7.12(2H，m)；7.37(1H，m，)；7.70(1H，d，J＝7.8Hz)；7.46(1H，d，J＝1.2Hz)；8.52(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3327，1625，1555，1254；MS(M⁺+1)：324.26。

按照实施例31中所述的方法，使用适当取代的R⁸制备实施例32-39。

实施例32：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-2- 基甲基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.90(3H，m)；2.00-2.36(5H，m)；4.38(2H，d，J＝5.1Hz)；4.90(1H，m)；6.55(2H，m)；6.75(1H，d，J＝8.1Hz)；6.85(1H，t，J＝6.9Hz)；7.14(2H，m，)；7.31(2H，m，)；7.78(1H，t，J＝6.3Hz)；8.50(1H，d)；IR(KBr)(cm^-1)：3308，1626，1127，1037，751；MS(M⁺+1)：324.21。

实施例33：1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4- 三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.65-2.00(5H，m)；2.08-2.44(5H，m)；3.36(1H，m)；3.52(2H，t，J＝7.2Hz)；3.73(1H，dd，J＝6.0&10.8Hz)；4.47(1H，m)；4.78(1H，d，J＝9.0Hz)；4.90(1H，d，J＝6.9Hz)；5.08(1H，m)；6.33(1H，d，J＝8.7Hz)；6.78(1H，d，J＝8.4Hz)；6.83(1H，t，J＝7.8Hz)；7.11(1H，t，J＝7.5Hz)；7.20(1H，d，J＝7.2Hz)；7.58(1H，d，J＝8.4Hz)；8.35(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3400，1633，1613，1328。MS(M⁺+1)：447。

实施例34：1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-((R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.66-2.00(5H，m)；2.08-2.32(5H，m)；3.53(2H，b)；3.67(1H，m)；4.33(1H，m)；4.90(1H，m)；6.17(1H，d，J＝9.0Hz)；6.34(1H，d，J＝7.2Hz)；6.60(1H，d，J＝9.3Hz)；6.75(1H，d，J＝8.1Hz)；6.87(1H，t，J＝7.2Hz)；7.11(1H，d，J＝7.5Hz)；7.17(1H，d，J＝8.1Hz)；7.76(1H，d，J＝8.4Hz)；8.40(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3367，1630，1613，1560，1328，1305，1111。MS(M⁺+1)：447.1。

实施例35：1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((R)-1-(4- 三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.65-2.26(7H，m)；2.33-2.49(3H，m)；3.41(1H，m)；3.60(2H，t，J＝7.8Hz)；3.82(1H，dd，J＝5.7&11.1Hz)；4.43-4.60(3H，m)；5.12(1H，m)；6.39(1H，d，J＝8.7Hz)；6.80(1H，d，J＝8.1Hz)；6.86(1H，t，J＝7.5Hz)；7.12-7.25(2H，m)；7.62(1H，dd，J＝2.7&8.7Hz)；8.39(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3349，1631，1613，1562，1521，1328，1110，1079。MS(M⁺+1)：447。

实施例36：1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4- 三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.65-2.26(7H，m)；2.33-2.49(3H，m)；3.41(1H，m)；3.61(2H，t，J＝7.8Hz)；3.82(1H，dd，J＝5.7&10.8Hz)；4.44-4.60(3H，m)；5.13(1H，m)；6.38(1H，d，J＝9.0Hz)；6.80(1H，d，J＝8.4Hz)；6.88(1H，t，J＝7.2Hz)；7.12-7.25(2H，m)；7.60(1H，m)；8.38(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3369，1631，1613，1304，1110，1079。MS(M⁺+1)：447。

实施例37：1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-4- 基)甲基脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.90(3H，m)；2.00-2.36(5H，m)；4.31(2H，d，J＝4.8Hz)；4.90(1H，m)；6.54(2H，m)；6.76(1H，d，J＝8.1Hz)；6.87(1H，t，J＝6.9Hz)；7.12(1H，d，J＝7.5Hz)；7.17(1H，d，J＝8.4Hz)；7.28(2H，m)；7.52(2H，m)。IR(KBr)(cm^-1)：3370，1630，1115，1063。MS(M⁺+1)：324.21。

实施例38：1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4-三氟甲基苄基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.30(2H，m)；2.08(2H，m)；2.28(2H，m)；4.36(2H，dd)；4.89(1H，m)；6.49(2H，dd，J＝7.2Hz)；6.74(1H，d J＝6.9Hz)；6.86(1H，t)；7.13(2H，m)；7.15(2H，d，J＝7.2Hz)；7.71(2H，d，J＝7.8Hz)。IR(KBr)(cm^-1)：3351，3306，2943，1627，1574，1455，1421，1236，1120。MS(M⁺+1)：391.07。

实施例39：N-3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基哌啶-1-甲酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.39-1.60(m，7H)，1.65-1.90(m，4H)，2.01-2.18(m，4H)，2.20-2.36(m，4H)，4.98(1H，m)；6.73(2H，dd，J＝6.3Hz)；6.86(1H，t)；7.10(1H，m)。IR(KBr)(cm^-1)：3318，1618，1528，1235，760。

使用实施例3步骤I中所述的方法，使用适当取代的乙酰苯进行实施例40-62的第一步。通过如实施例1中步骤II-IV中所述的方法进行步骤II-IV。

实施例40：(±)1-(3，4-二氢-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.24-1.46(2H，m)；1.60-1.79(4H，m)；1.82(3H，s)；2.92(2H，s)；6.52(1H，d，J＝8.4Hz)；6.94(1H，m)；7.08(1H，s)。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-1.84(2H，m)；1.93-2.14(4H，m)；2.21(3H，s)，2.5(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.04(1H，d，J＝8.1Hz)；7.52(1H，s)；11.23(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-2.36(11H，m)；4.50(1H，m)；6.72(1H，d，J＝8.1Hz)；7.03(1H，d，J＝8.1Hz)；7.46(1H，s)；8.80(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.94(3H，m)；2.08-2.44(5H，m)；2.22(1H，s)；4.98(1H，m)；6.71(1H，d，J＝7.8Hz)；7.00(1H，t，J＝10.5Hz)；7.10(1H，s)；7.63(1H，t，J＝8.1Hz)；7.76(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝6.3Hz)；8.39(1H，d，J＝7.2Hz)；8.55(1H，d，J＝6.0Hz)；8.71(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3341，3276，2935，1668，1576，1566，1495，1220；MS(M⁺+1)：375.1。

实施例41：(±)1-(3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-7-甲基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.76(2H，m)；1.93-2.14(4H，m)；2.22(3H，s)，2.88(2H，s)，6.70(2H，m)；7.57(1H，d，J＝8.1Hz)；11.14(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷].HCl

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-2.30(11H，m)；4.51(1H，m)；6.67(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)；7.44(1H，t，J＝8.1Hz)；8.69(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.76-1.94(3H，m)；2.13-2.44(5H，m)；2.24(3H，s)；4.97(1H，m)；6.64(1H，s)；6.75(1H，d，J＝7.8Hz)；6.99(1H，d，J＝8.1Hz)；7.18(1H，d，J＝7.8Hz)；7.64(1H，t，J＝8.1Hz)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.39(1H，d，J＝7.2Hz)；8.56(1H，d，J＝6.0Hz)；8.73(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3324，1625，1560，1233；MS(M⁺+1)：374.2。

实施例42：(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6-氟-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-1.80(1H，m)；1.86-1.99(1H，m)；2.13-2.21(2H，m)；2.24-2.39(2H，m)；2.90(2H，s)；6.96(1H，dd，J＝4.5&9.0Hz)；7.20(1H，8行)；7.50(1H，dd，J＝3.3&8.4Hz)。

步骤II：3，4-二氢-6-氟-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.62-2.56(8H，m)；4.50(1H，m)；6.85(1H，m)；7.07(1H，t，J＝9.0Hz)；7.46(1H，dd，J＝9.0Hz)；8.29(2H，b)。

外消旋物的拆分：

在室温下向(±)4-氨基-3，4-二氢-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](2.42mmol，500mg)在异丙醇(12ml)中的溶液中加入R(-)扁桃酸的溶液(2.18mmol，333mg)并且搅拌12-24小时。过滤沉淀的固体，干燥并且用2N NaOH中和而得到(-)4-氨基-3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]胺，为黄色油状物(60mg)。HPLC纯度：＞98％，手性纯度＞98％。为了获得(+)4-氨基-3，4-二氢-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]，使用S(+)扁桃酸而不是R(-)扁桃酸作为拆分试剂进行如上所述相同的过程。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.96(3H，m)；2.08-2.46(5H，m)；5.00(1H，m)；6.84(1H，dd，J＝5.1&9.0Hz)；7.00-7.10(3H，m)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.36(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.77(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3315，2937，1633，1567，1487，1212；MS(M⁺+1)：379.2；盐酸盐的¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.94(3H，m)；2.09-2.48(5H，m)；5.01(1H，m)；6.83(1H，dd，J＝4.8&8.7Hz)；6.99-7.10(2H，m)；7.62(1H，m)；7.93(1H，t，J＝8.1Hz)；8.10(1H，d，J＝8.1Hz)；8.65-8.72(3H，m)；9.54-9.59(1H，m)；9.78(1H，d，J＝2.4Hz)；IR(KBr)(cm^-1)：3280，2934，2679，1698，1544，1486，1211，813。

实施例43：(+)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

使(-)4-氨基-3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]与N-(5-异喹啉基)氨基甲酸苯酯反应而生成式43的化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73-1.95(3H，m)；2.08-2.46(5H，m)；4.66(1H，m)；5.00(1H，m)；6.84(1H，dd，J＝5.1&9.0Hz)；7.00-7.10(3H，m)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.36(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.77(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3367，2934，1642，1552，1489，1211，1169，815；MS(M⁺+1)：379.2。

实施例44：(-)1-(3，4-二氢-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

使(+)4-氨基-3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]与N-(5-异喹啉基)氨基甲酸苯酯反应而生成式44的化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73-1.95(3H，m)；2.08-2.46(5H，m)；4.66(1H，m)；5.01(1H，m)；6.84(1H，dd，J＝5.1&9.0Hz)；7.00-7.10(3H，m)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.36(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.77(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3350，2933，1644，1552，1488，1256，1212，1034，815；MS(M⁺+1)：379.2。

实施例45：(±)1-(3，4-二氢-6-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.82(2H，m)；2.04-2.21(4H，m)；2.90(2H，s)；6.90(1H，d，J＝9.0Hz)；6.99-7.05(2H，m)；9.40(1H，s)。

步骤II：3，4-二氢-6-羟基-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-2.56(8H，m)；4.44(1H，m)；6.62(1H，d，J＝8.1Hz)；6.72(1H，d，J＝8.1Hz)；6.97(1H，d，J＝8.4Hz)；8.82(3H，b)；9.22(1H，s)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-6-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.93(3H，m)；2.08-2.44(5H，m)；4.66(1H，m)；4.97(1H，m)；6.54-6.64(2H，m)；7.76(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.3Hz)；8.39(1H，d，J＝6.9Hz)；8.55(1H，d，J＝6.3Hz)；8.73(1H，s)；8.92(1H，s)；9.29(1H，s)。

实施例46：(±)1-(3，4-二氢-7-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：7-苄氧基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-1.79(2H，m)；2.05-2.30(4H，m)；2.88(2H，s)；3.34(3H，s)；5.17(2H，s)；6.64(1H，d，J＝2.1Hz)；6.69(1H，dd，J＝2.7&9.0Hz)；7.30-7.48(5H，m)；7.65(1H，d，J＝8.7Hz)。

步骤II：7-苄氧基-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-7-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

通过在有10％Pd/C存在下的甲醇中氢化7-苄氧基-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。将该胺分离为盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-2.36(8H，m)；4.45(1H，m)；6.40(1H，d，J＝8.4Hz)；7.31-7.42(2H，m)；8.50(3H，b)；9.67(1H，s)。

步骤V：(±)1-(3，4-二氢-7-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.92(3H，m)；2.08-2.38(5H，m)；4.66(1H，m)；4.90(1H，m)；6.19(1H，s)；6.36(1H，d，J＝8.1Hz)；6.92(1H，d，J＝8.1Hz)；7.07(1H，d，J＝8.4Hz)；7.62(1H，d，J＝7.8Hz)；7.75(1H，d，J＝7.8Hz)；7.93(1H，d，J＝6.3Hz)；8.39(1H，d，J＝7.8Hz)；8.55(1H，d，J＝6.0Hz)；8.68(1H，s)；9.28(1H，s)；9.38(1H，s)。

IR(KBr)(cm^-1)：3304，1622，1563，1109；MS(M⁺+1)：376.2。

实施例47：(±)1-(3，4-二氢-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-1.76(1H，m)；1.86-1.99(1H，m)；2.12-2.21(2H，m)；2.27-2.38(2H，m)；2.85(2H，s)；3.84(3H，s)；6.42(1H，d，J＝2.4Hz)；6.56(1H，dd，J＝2.4&9.0Hz)；7.80(1H，d，J＝9.0Hz)。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.94(3H，m)；2.08-2.43(5H，m)；4.94(1H，m)；6.39(1H，s)；6.53(1H，d，J＝9.0Hz)；6.96(1H，d，J＝7.8Hz)；7.19(1H，d，J＝8.4Hz)；7.63(1H，t，J＝7.2Hz)；7.76(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝6.0Hz)；8.38(1H，d，J＝7.5Hz)；8.55(1H，d，J＝5.7Hz)；8.71(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3314，1631，1563；MS(M⁺+1)：390.1。

实施例48：1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6，8-二氟-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.87(2H，m)；2.10-2.32(4H，m)；3.08(2H，s)；7.30(1H，m)；7.70(1H，m)。

步骤II：3，4-二氢-6，8-二氟-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.86(2H，m)；1.97-2.25(4H，m)；2.99(2H，s)；7.25-7.36(2H，m)；11.71(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6，8-二氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.62-2.56(8H，m)；4.01(1H，m)；6.73(2H，m)；6.95(1H，d)。

通过使用R(-)和S(+)扁桃酸在作为溶剂的IPA中拆分该化合物。向在室温和搅拌下6，8-二氟-3，4-二氢-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-胺(1mmo1)在异丙醇中的溶液中在10分钟内缓慢加入R(-)扁桃酸在IPA中的溶液，将该反应物质在室温下搅拌1-2小时并且将其过滤而得到(-)4-氨基-3，4-二氢-6，8-二氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]，产率35-40％(w/w)。使用S(+)扁桃酸类似地获得(+)对映体。

步骤IV：(±)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.96(3H，m)；2.08-2.46(5H，m)；5.03(1H，m)；6.94(1H，d，J＝9.0Hz)；7.11(1H，d，J＝8.7Hz)；7.21(1H，t，J＝7.8Hz)；7.60(1H，t，J＝7.5Hz)；7.94(1H，d，J＝7.2Hz)；8.33(1H，d，J＝7.8Hz)；8.56(1H，d，J＝7.8Hz)；8.79(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3313，2935，1633，1568，1483，1226；MS(M⁺+1)：397.1。

实施例49：(±)1-(8-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤1：8-氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64-1.79(1H，m)；1.90-2.05(1H，m)；2.15-2.26(2H，m)；2.34-2.48(2H，m)；2.94(2H，s)；6.94(1H，t，J＝8.4Hz)；7.56(1H，dd，J＝1.5&7.8Hz)；7.79(1H，dd，J＝1.5&8.4Hz)。

步骤II：8-氯-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.86(2H，m)；2.00-2.20(4H，m)；2.99(3H，s)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)；7.70(1H，d，J＝8.1Hz)；11.53(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-8-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷].HCl

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.68-2.03(4H，m)；2.23(2H，brm)；2.39-2.62(2H，m)，4.64(1H，m)；7.00(1H，t，J＝7.5Hz)；7.44(1H，d，J＝7.5Hz)；7.55(1H，d，J＝7.5Hz)；8.72(3H，b)。

步骤V：(±)1-(8-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.75-2.45(8H，m)；5.06(1H，m)；6.93(1H，t，J＝7.5Hz)；7.10(1H，d，J＝8.4Hz)；7.27(1H，d，J＝7.5Hz)；7.33(1H，d，J＝7.5Hz)；7.63(1H，t，J＝8.4Hz)；7.78(1H，d，J＝7.8Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.37(1H，d，J＝7.5Hz)；8.57(1H，d，J＝6.0Hz)；8.78(1H，s)；9.29(1H，m)。

实施例50：(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-7-氟-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64-1.80(1H，m)；1.88-2.01(1H，m)；2.13-2.23(2H，m)；2.27-2.40(2H，m)；2.89(2H，s)；6.66-6.74(2H，m)；7.84-7.89(1H，dd，J＝6.9&8.7Hz)。

步骤II：3，4-二氢-7-氟-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.86(2H，m)；1.97-2.19(4H，m)；2.94(2H，s)；6.79(2H，m)；7.75(1H，t，J＝8.8Hz)；11.31(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-7-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-2.06(4H，m)；2.14-2.20(2H，m)；2.29-2.39(1H，m)；2.50-2.59(1H，m)；4.55(1H，m)；6.75(1H，dd，J＝8.1Hz)；6.85(1H，t，J＝8.1Hz)；7.68(1H，m)；8.82(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-7-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.98(3H，m)；2.16-2.48(5H，m)；4.99(1H，m)；6.68(1H，dd，J＝2.4&10.5Hz)；6.78(1H，t，J＝2.7&8.4Hz)；7.07(1H，d，J＝8.4Hz)；7.33(1H，t，J＝7.8Hz)；7.66(1H，t，J＝7.5Hz)；7.80(1H，d，J＝7.5Hz)；7.98(1H，d，J＝6.0Hz)；8.39(1H，d，J＝7.5Hz)；8.57(1H，d，J＝6.0Hz)；8.79(1H，s)；9.33(1H，s)。

使用盐酸饱和的乙酸乙酯制备盐酸盐。

盐酸盐的¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.99(3H，m)；2.096-2.46(5H，m)；5.00(1H，m)；6.67(1H，dd，J＝2.7&10.8Hz)；6.76(1H，t，J＝2.7&8.7Hz)；7.32(1H，d，J＝7.2Hz)；7.61(1H，m)；7.94(1H，t，J＝7.8Hz)；8.10(1H，d，J＝7.8Hz)；8.73(3H，m)；9.61(1H，m)；9.81(1H，s)。

实施例51：(±)1-(3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-甲氧基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

向3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](实施例12)(10mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液中加入碘甲烷(12mmol)和碳酸钾(12mmol)，并且将该反应混合物在rt下搅拌12小时。然后蒸发溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机层并且分离。然后用无水Na₂SO₄干燥且浓缩至得到所需产物，为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.65-1.78(1H，m)；1.86-1.99(1H，m)；2.11-2.19(2H，m)；2.25-2.36(2H，m)；2.89(2H，s)；3.80(3H，s)；6.92(1H，d，J＝9.3Hz)；7.09(1H，dd，J＝3.0&9.3Hz)；7.28(1H，d，J＝2.7Hz)。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-1.2.36(8H，m)；4.57(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.1Hz)；6.98(1H，t，J＝8.1Hz)；7.26(1H，d，J＝8.4Hz)；7.59(1H，d，J＝7.5Hz)；8.73(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.94(3H，m)；2.08-2.43(5H，m)；4.97(1H，m)；6.74-6.84(3H，m)；7.04(1H，d，J＝8.1Hz)；7.63(1H，t，J＝7.8Hz)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝5.7Hz)；8.36(1H，d，J＝7.8Hz)；8.55(1H，d，J＝6.3Hz)；8.72(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3321，1629，1561，1489，1217；MS(M⁺+1)：390.1。

实施例52：(±)1-(6-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-环戊氧基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

向3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](来自实施例12)(10mmol)在DMF中的溶液中加入环戊基溴(12mmol)和K₂CO₃(12mmol)，并且将该反应混合物在60℃下加热12小时。然后蒸发溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机层并且分离。然后将其用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩得到所需产物，为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.56-1.98(10H，m)；2.1-2.21(2H，m)；2.24-2.37(2H，m)；2.87(2H，s)；4.72(1H，m)；6.89(1H，d，J＝9.0Hz)；7.05(1H，dd J＝3.0&9.0Hz)；7.26(1H，d，J＝3.0Hz)。

步骤II：6-环戊氧基-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-6-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR CDCl₃)：δ1.55-2.45(16H，m)；4.17(1H，m)；4.66(1H，m)；6.71(2H，m)；7.01(1H，d，J＝2.1Hz)。

步骤IV：(±)1-(6-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

按照与实施例1步骤IV相同的方式由(±)4-氨基-6-环戊氧基3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.50-1.93(11H，m)；2.08-2.44(5H，m)；4.66(1H，m)；4.97(1H，m)；6.74-6.79(3H，m)；7.21(1H，d，J＝8.1Hz)；7.64(1H，t，J＝8.1Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝6.0Hz)；8.35(1H，d，J＝7.8Hz)；8.55(1H，d，J＝6.3Hz)；8.74(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3368，1641，1553，1489，1169；MS(M⁺+1)：

实施例53：(±)1-(7-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：7-环戊氧基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

向3，4-二氢-7-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](10mmol)(来自实施例18)在DMF中的溶液中加入环戊基溴(12mmol)和K₂CO₃(12mmol)，并且将该反应混合物在60℃下加热12小时。然后蒸发溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机层并且分离。然后用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩得到所需产物，为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.54-2.02(10H，m)；2.04-2.28(4H，m)；2.87(2H，s)；4.90(1H，m)；6.50(1H，d，J＝2.7Hz)；6.57(1H，dd，J＝2.4&8.7Hz)；7.63(1H，d，J＝8.7Hz)。

步骤II：7-环戊氧基-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-7-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.55-2.56(16H，m)；4.47(1H，m)，4.78(1H，m)；6.33(1H，d，J＝2.7Hz)；6.51(1H，dd，J＝8.7Hz)；7.50(1H，d，J＝8.7Hz)；8.73(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(7-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.50-1.93(11H，m)；2.08-2.44(5H，m)；4.77(1H，m)；4.94(1H，m)；6.32(1H，s)；6.48(1H，d，J＝7.8Hz)；6.96(1H，d，J＝6.9Hz)；7.16(1H，d，J＝8.4Hz)；7.62(1H，t，J＝7.8Hz)；7.75(1H，d，J＝7.8Hz)；7.92(1H，d，J＝5.1Hz)；8.38(1H，d，J＝7.2Hz)；8.55(1H，d，J＝5.7Hz)；8.69(1H，s)；9.28(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3318，2955，1632，1563，1498；MS(M⁺+1)：445.2。

实施例54：(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲.盐酸盐

步骤I：7-二氟甲氧基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

向3，4-二氢-7-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](来自实施例18)(10mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入K₂CO₃并且将该反应混合物在85℃下加热2小时。然后在相同温度下使氯二氟甲烷气体在反应中发泡2小时。将反应混合物冷却至rt并且用冷水猝灭。然后用乙酸乙酯萃取化合物。随后分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化由此获得的粗化合物而得到所需产物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.87(2H，m)；2.02-2.30(4H，m)；3.00(2H，s)；7.13(1H，d，J＝9.3Hz)；7.20(1H，t，J＝74.1Hz)；7.40-8.45(2H，m)。

步骤II：7-二氟甲氧基-3，4-二氢-4-羟基亚氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：(±)4-氨基-7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-2.56(8H，m)；4.57(1H，m)；6.68(1H，s)；6.83(1H，d，J＝8.1Hz)；7.27(1H，t，J＝72Hz)；7.66(1H，d，J＝8.4Hz)；8.75(3H，b)。

步骤IV：(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲.盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-2.02(3H，m)；2.10-2.48(5H，m)；5.02(1H，m)；6.62(1H，d，J＝2.4Hz)；6.74(1H，dd，J＝2.1&8.4Hz)；7.23(1H，t，J＝74.1Hz)；7.35(1H，d，J＝7.8Hz)；7.55-7.75(1H，m)；7.93(1H，t，J＝7.8Hz)；8.11(1H，d，J＝7.8Hz)；8.68-8.75(3H，m)；9.55-9.75(1H，m)；9.81(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3399，3041，2990，1698，1544，1121；MS(M⁺+1)：

实施例55：(±)1-(3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

将3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](来自实施例3)(10mmol)和氯磺酸的混合物在室温下搅拌2小时。然后用冰、随后用水猝灭，并且用氯仿萃取氯磺酰基衍生物。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物再溶于氯仿并且在-50℃下用甲胺水溶液处理并且搅拌2小时。然后用氯仿稀释该反应混合物并且用水洗涤。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。然后通过柱色谱法纯化粗产物而得到纯的3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.92(2H，m)；2.10-2.34(4H，m)；2.40(3H，d，J＝5.1Hz)；3.09(2H，s)；7.28(1H，d，J＝8.7Hz)；7.52(1H，m)；7.91(1H，dd，J＝2.4&9.0Hz)；8.09(1H，d，J＝2.1Hz)。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-6-甲基氨基磺酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.71-1.85(2H，m)；2.00-2.06(2H，m)；2.12-2.29(2H，m)；2.38(3H，d)；3.00(2H，s)；4.57(1H，m)；7.08(1H，d，J＝8.7Hz)；7.40(1H，m)；7.62(1H，dd，J＝8.4Hz)；8.13(1H，d，J＝2.4Hz)；11.59(1H，s)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-2.02(3H，m)；2.10-2.30(3H，m)；2.34-2.48(5H，m)；5.07(1H，m)；7.00(1H，d，J＝8.7Hz)；7.14(1H，d，J＝8.4Hz)；7.35(1H，q，J＝4.8Hz)；7.57(1H，d，J＝8.4Hz)；7.64(1H，t，J＝7.5Hz)；7.75(1H，s)；7.79(1H，d，J＝7.8Hz)；7.93(1H，d，J＝5.7Hz)；8.32(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝5.7Hz)；8.83(1H，s)；9.30(1H，s)。

实施例56：(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.10-2.46(5H，m)；2.65(3H，s)；4.99(1H，m)；6.64(1H，d，J＝2.1Hz)；6.76(1H，dd，J＝2.1&8.4Hz)；7.02(1H，d，J＝8.1Hz)；7.23(1H，t，J＝74.1Hz)；7.34(1H，d，J＝8.4Hz)；7.50(1H，d，J＝9.0Hz)；7.55(1H，d，J＝8.1Hz)；7.72(1H，d，J＝8.1Hz)；7.75(1H，s)；8.32(1H，d，J＝7.8Hz)；8.65(1H，s)；9.19(1H，s)。

实施例57：(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3- 甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.96(3H，m)；2.11-2.48(5H，m)；2.66(3H，s)；4.99(1H，m)；6.85(1H，d，J＝9.0Hz)；7.08(1H，d，J＝8.4Hz)；7.21(1H，dd，J＝2.7&8.7Hz)；7.30(1H，d，J＝2.4Hz)；7.54(1H，t，J＝7.8Hz)；7.73(3H，m)；8.28(1H，d，J＝7.8Hz)；8.68(1H，s)；9.20(1H，s)。

实施例58：(±)1-(8-氰基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.76-2.08(3H，m)；2.18-2.48(5H，m)；5.05(1H，m)；7.08(1H，t，J＝7.5Hz)；7.11(1H，d，J＝8.4Hz)；7.64(2H，m)；7.78(1H，d，J＝7.8Hz)；7.94(1H，d，J＝6.3Hz)；8.34(1H，d，J＝8.1Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.81(1H，s)；9.29(1H，s)。

实施例59：(+)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

如实施例1步骤IV中所述由(-)4-氨基-3，4-二氢-6，8-二氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

[α]²⁵＝+61.18(c＝1，甲醇)

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.74-2.00(3H，m)；2.16-2.37(5H，m)；5.02(1H，m)；6.96(1H，d，J＝8.7Hz)；7.11(1H，d，J＝7.8Hz)；7.20(1H，t，J＝9Hz)；7.63(1H，t，J＝7.2&8.1Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝5.7Hz)；8.33(1H，d，J＝7.5Hz)；8.51(1H，d，J＝6.3Hz)；8.79(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3313，2395，1633，1483，1226。

实施例60：(-)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

如实施例1步骤IV中所述由(+)4-氨基-3，4-二氢-6，8-二氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

[α]²¹＝-71.37(c＝1，甲醇)

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.74-2.03(3H，m)；2.16-2.37(5H，m)；5.01(1H，m)；6.97(1H，d，J＝8.7Hz)；7.12(1H，d，J＝7.8Hz)；7.21(1H，t，J＝9Hz)；7.63(1H，t，J＝7.2&8.1Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝5.7Hz)；8.33(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.79(1H，s)；9.29(1H，s)。

实施例61：(±)1-(3，4-二氢-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-8-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.60-2.40(8H，m)；5.62(1H，m)；6.91(1H，t，J＝7.5Hz)；7.13(1H，d，J＝7.8Hz)；7.39(1H，d，J＝7.8Hz)；MS(M⁺-1)：203.34。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基亚氨基-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.60-2.40(8H，m)；3.09(2H，brs)；6.83(1H，t，J＝8.1Hz)；6.93(1H，d，J＝6.6Hz)；7.22-7.38(1H，m)；MS(M⁺+1)：220.26。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-2.40(8H，m)；4.32(2H，brs)；6.64-6.80(2H，m)；7.06(1H，d，J＝6.3Hz)；9.04(1H，m)；MS(M⁺+1)：205.69。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.94(3H，m)；2.10-2.48(5H，m)；4.95-5.05(1H，m)；6.66-6.80(3H，m)；7.00(1H，d，J＝8.1Hz)；7.60-7.80(3H，m)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.39(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝5.7Hz)；8.72(1H，s)；8.84(1H，s)；9.29(1H，s)。IR(KBr)(cm^-1)：3317，1627，1565，1470，1224；MS(M⁺-1)：374.21；M.P.246-247℃。

实施例62：(±)1-(3，4-二氢-8-二氟甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-8-二氟甲氧基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

通过在30-80℃下在有碳酸钾存在下的DMF中使用氯二氯甲烷使3，4-二氢-8-羟基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]二氟甲氧基化制备该化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-2.04(2H，m)；2.14-2.26(2H，m)；2.32-2.44(2H，m)；2.94(2H，s)；6.22(1H，t，J＝74.4Hz)；6.97(1H，t，J＝8.1Hz)；7.38(1H，d，J＝7.2Hz)；7.75(1H，dd J＝1.5Hz&J＝7.5Hz)；MS(M⁺-1)：253.36。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.70-2.38(8H，m)；3.07(2H，brs)；6.60(1H，t，J＝74.7Hz)；6.89(1H，t，J＝8.1Hz)；7.16(1H，d，J＝8.4Hz)；7.69(1H，d，J＝6.9Hz)；MS(M⁺-1)：268.23。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-8-二氟甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-2.64(8H，m)；4.52-4.66(1H，m)；6.85(1H，d，J＝7.8Hz)；6.98(1H，d，J＝6.9Hz)；7.25(1H，d，J＝7.5Hz)；7.64(1H，d，J＝6.9Hz)；8.85(2H，m)。

MS(M⁺+1)：255.72。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-8-二氟甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-2.08(3H，m)；2.10-2.57(5H，m)；5.03(1H，m)；6.82(1H，d，J＝7.8Hz)；6.88-6.98(1H，m)；7.02-7.10(1H，m)；7.18(1H，t，J＝7.2Hz)；7.31(1H，d，J＝7.2Hz)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.77(1H，d，J＝7.8Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.39(1H，d，J＝7.5Hz)；8.56(1H，d，J＝5.7Hz)；8.73(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3323，1630，1563，1235，754；MS(M⁺+1)：426.25。

实施例63：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例3步骤I相同的方式由5’-氯-2’-羟基乙酰苯制备该化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64-1.80(1H，m)；1.86-2.02(1H，m)；2.10-2.22(2H，m)；2.26-2.40(2H，m)；2.90(2H，s)；6.94(1H，d，J＝9.0Hz)；7.41(1H，dd，J＝3.0&8.7Hz)；7.81(1H，d，J＝2.7Hz)。

步骤II：6-氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

在约0℃下将硼氢化钠(40mmol)加入到6-氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](10mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌约2小时，并且用乙酸乙酯萃取该化合物。用水、盐水洗涤有机层并且分离。然后用无水硫酸钠干燥并且浓缩得到所需产物，为白色固体。

步骤III：4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

在0--10℃下将6-氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](10mmol)在乙腈(30-50ml)中的溶液加入到浓硫酸(30mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌约2小时并且将其温热至室温。然后将它加入到冰上。分离出相应的乙酰氨基衍生物，为白色固体，将其过滤，用水洗涤并且干燥。

步骤IV：(±)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

使用回流的浓盐酸(10ml)水解4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](1.0gm)。冷却该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用40％氢氧化钠碱化。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩得到产物，为油状物，将其转化成它的盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-2.56(8H，m)；4.58(1H，m)；6.88(1H，d，J＝8.7Hz)；7.30(1H，dd，J＝8.7Hz)；7.71(1H，d，J＝2.1Hz)；8.69(3H，b)。

在室温下向(±)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](200mg)在异丙醇(10ml)中的溶液中加入R(-)扁桃酸(131mg)在异丙醇(5ml)中的溶液，并且将该澄清溶液搅拌12-24小时。过滤沉淀的盐，干燥，并且用2N氢氧化钠再中和而得到具有＞98％ ee的(+)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](60mg)。

步骤V：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

通过如实施例1步骤IV中所述用N-(异喹啉-5-基)氨基甲酸苯酯处理(±)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.15-2.54(5H，m)；5.10(1H，m)；6.86(1H，d，J＝8.4Hz)；7.10(1H，d，J＝8.1Hz)；7.23(1H，dd，J＝2.4&8.7Hz)；7.31(1H，d，J＝2.4Hz)；7.65(1H，t，J＝8.1Hz)；7.79(1H，d，J＝8.1Hz)；7.95(1H，d，J＝6.3Hz)；8.35(1H，d，J＝7.2Hz)；8.57(1H，d，J＝5.7Hz)；8.78(1H，s)；9.30(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3315，1633，1567，1473，1265；MS(M⁺+1)：394.2。

实施例64：(-)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

通过如实施例1步骤IV中所述用N-(异喹啉-5-基)氨基甲酸苯酯处理(-)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.97(3H，m)；2.15-2.54(5H，m)；5.01(1H，m)；6.86(1H，d，J＝8.7Hz)；7.10(1H，d，J＝8.7Hz)；7.23(1H，dd，J＝2.4&8.7Hz)；7.30(1H，d，J＝2.4Hz)；7.65(1H，t，J＝8.1Hz)；7.79(1H，d，J＝8.1Hz)；7.95(1H，d，J＝6.3Hz)；8.35(1H，d，J＝7.2Hz)；8.57(1H，d，J＝5.7Hz)；8.78(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3367，2934，1642，1551，1474，1263，1232；MS(M⁺+1)：394.2

按照如实施例63中所述的方法合成实施例65-75。

实施例65：(±)1-(6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-溴-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.67-1.79(1H，m)；1.88-1.99(1H，m)；2.10-2.21(2H，m)；2.27-2.38(2H，m)；2.89(2H，s)；6.89(1H，d，J＝8.4Hz)；7.55(1H，dd，J＝2.4&8.7Hz)；7.96(1H，d，J＝2.4Hz)。

步骤II：6-溴-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：4-乙酰氨基-6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.83(3H，m)；1.93(3H，s)；2.05-2.16(3H，m)；2.25-2.52(2H，m)；5.05(1H，m)；6.75(1H，d，J＝8.7Hz)；7.18(1H，d，J＝2.1Hz)；7.30(1H，dd，J＝8.4Hz)；8.37(1H，d，J＝8.4Hz)。

步骤IV：(±)4-氨基-6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-2.80(8H，m)；4.60(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.1Hz)；7.40(1H，dd，J＝8.1Hz)；7.83(1H，brs)；8.73(3H，b)。

步骤V：(±)1-(6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.96(3H，m)；2.08-2.46(5H，m)；5.00(1H，m)；6.80(1H，d，J＝9.0Hz)；7.09(1H，d，J＝8.1Hz)；7.33(1H，dd，J＝2.1&8.4Hz)；7.42(1H，s)；7.64(1H，t，J＝8.1Hz)；7.79(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝5.7Hz)；8.34(1H，d，J＝7.2Hz)；8.56(1H，d，J＝5.7Hz)；8.77(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3307，2935，1632，1562，1472，1234。

实施例66：(±)1-(6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6，8-二氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤II：6，8-二氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：4-乙酰氨基-6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.77-2.36(11H，m)；5.05(1H，m)；7.06(1H，s)；7.49(1H，s)；8.39(1H，d，J＝8.4Hz)。

步骤IV：(±)4-氨基-6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.62-2.66(8H，m)；4.62(1H，m)；7.58(1H，s)；7.90(1H，s)；9.16(3H，b)。

步骤V：(±)1-(6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-2.46(8H，m)；5.08(1H，m)；7.18(1H，d，J＝8.7Hz)；7.35(1H，d，J＝2.7Hz)；7.57(1H，d，J＝2.4Hz)；7.71(1H，t，J＝7.8Hz)；7.86(1H，d，J＝7.8Hz)；8.00(1H，d，J＝6.0Hz)；8.38(1H，d，J＝7.8Hz)；8.63(1H，d，J＝5.7Hz)；8.89(1H，s)；9.36(1H，s)。

实施例67：(±)1-(6-溴-3，4-二氢-7-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-溴-3，4-二氢-7-甲基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64-1.79(1H，m)；1.84-1.99(1H，m)；2.10-2.22(2H，m)；2.24-2.36(2H，m)；2.37(3H，s)；2.87(2H，s)；6.88(1H，s)；7.98(1H，s)。

步骤II：6-溴-3，4-二氢-4-羟基-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：4-乙酰氨基-6-溴-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤IV：(±)4-氨基-6-溴-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-2.56(11H，m)；4.55(1H，m)；6.88(1H，s)；7.83(1H，d)；8.73(3H，b)。

步骤V：(±)1-(6-溴-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-2.00(3H，m)；2.10-2.50(8H，m)；4.97(1H，m)；6.85(1H，s)；7.05(1H，d，J＝8.1Hz)；7.42(1H，s)；7.63(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝5.7Hz)；8.33(1H，d，J＝7.8Hz)；8.56(1H，d，J＝5Hz)；8.76(1H，s)；9.29(1H，s)。

实施例68：(±)1-(6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6，7-二氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.64-1.80(1H，m)；1.88-2.03(1H，m)；2.10-2.22(2H，m)；2.26-2.40(2H，m)；2.89(2H，s)；7.14(1H，s)；7.90(1H，s)。

步骤II：6，7-二氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：4-乙酰氨基-6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]步骤IV：(±)4-氨基-6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.67-2.36(8H，m)；4.60(1H，m)；7.2(1H，s)；7.9(1H，s)；8.73(3H，b)。

步骤V：(±)1-(6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-2.00(3H，m)；2.10-2.50(5H，m)；4.98(1H，m)；7.11(1H，d，J＝8.4Hz)；7.13(1H，s)；7.48(1H，s)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.79(1H，d，J＝8.1Hz)；7.94(1H，d，J＝6.0Hz)；8.33(1H，d，J＝7.2Hz)；8.57(1H，d，J＝6.3Hz)；8.81(1H，s)；9.30(1H，s)。

实施例69：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：6-氯-3，4-二氢-7-甲基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.66-1.79(1H，m)；1.84-1.99(1H，m)；2.10-2.21(2H，m)；2.24-2.40(2H，m)；2.37(3H，s)；2.87(2H，s)；6.87(1H，s)；7.80(1H，s)。

步骤II：6-氯-3，4-二氢-4-羟基-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤III：4-乙酰氨基-6-氯-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

步骤IV：(±)4-氨基-6-氯-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.57-2.56(11H，m)；4.48(1H，m)；6.89(1H，s)；7.63(1H，s)；8.58(3H，b)。

步骤V：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-7-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.93(3H，m)；2.09-2.46(5H，m)；2.25(3H，s)；4.99(1H，m)；6.84(1H，s)；7.05(1H，d，J＝8.1Hz)；7.27(1H，s)；7.64(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝7.8Hz)；7.94(1H，d，J＝5.7Hz)；8.35(1H，d，J＝7.2Hz)；8.56(1H，d，J＝6.0Hz)；8.76(1H，s)；9.30(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：；MS(M⁺+1)：

实施例70：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8- 氯异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.99(3H，m)；2.096-2.46(5H，m)；4.98(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.4Hz)；7.14(1H，d，J＝8.1Hz)；7.22(1H，d，J＝8.4Hz)；7.29(1H，s)；7.79(1H，d，J＝8.4Hz)；8.02(1H，d，J＝5.7Hz)；8.36(1H，d，J＝8.4Hz)；8.71(1H，d，J＝6.0Hz)；8.89(1H，s)；9.53(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3304，3069，2983，2938，1634，1567，1475，1372，1312，1265，1233，830；MS(M⁺+1)：428.3

实施例71：(±)1-(6-氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8- 氯异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.99(3H，m)；2.10-2.46(5H，m)；4.98(1H，m)；6.84(1H，m)；7.14(3H，m)；7.89(1H，d)；8.02(1H，d)；8.33(1H，d)；8.70(1H，d)；8.87(1H，s)；9.53(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3330，2990，2935，1643，1567，1486，1370，1311，1256，1211，827，814；MS(M⁺+1)：412.1。

实施例72：(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3- 甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.94(3H，m)；2.10-2.48(5H，m)；2.68(3H，s)；5.03(1H，m)；6.83(1H，dd，J＝4.8&8.7Hz)；6.99-7.12(3H，m)；7.54(1H，t，J＝8.1Hz)；7.2-7.75(2H，m)；8.27(1H，d，J＝7.8Hz)；8.68(1H，s)；9.19(1H，s)。

IR(KBr)(cm^-1)；MS(M⁺+1)：392.2。

实施例73：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3- 甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69-1.95(3H，m)；2.13-2.46(5H，m)；2.66(3H，s)；4.99(1H，m)；6.85(1H，d，J＝8.7Hz)；7.08(1H，d，J＝8.4Hz)；7.21(1H，dd，J＝2.4&8.7Hz)；7.30(1H，d，J＝2.4Hz)；7.54(1H，t，J＝7.5Hz)；7.73(2H，m)；8.29(1H，d，J＝7.5Hz)；8.68(1H，s)；9.19(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3305，1634，1563，1474，1234；MS(M⁺+1)：408.2

实施例74：(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1- 甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.95(3H，m)；2.13-2.46(5H，m)；2.89(3H，s)；4.99(1H，m)；6.85(1H，d，J＝9.0Hz)；7.09(1H，d，J＝8.4Hz)；7.21(1H，dd，J＝2.4&9.0Hz)；7.29(1H，d，J＝2.4Hz)；7.62(1H，t，J＝8.1Hz)；7.79(1H，d，J＝6.0Hz)；7.87(1H，d，J＝8.7Hz)；8.31(1H，d，J＝7.8Hz)；8.39(1H，d，J＝6.6Hz)；8.72(1H，s)。

IR(KBr)(cm^-1)：3427，3306，1633，1546，1473，1264，1236；MS(M⁺+1)：408.2。

实施例75：(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1- 甲基异喹啉-5-基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.94(3H，m)；2.10-2.48(5H，m)；2.88(3H，s)；5.00(1H，m)；6.83(1H，dd，J＝4.8&7.8Hz)；7.00-7.12(3H，m)；7.61(1H，t，J＝7.5Hz)；7.81(1H，d，J＝5.7Hz)；7.86(1H，d，J＝8.1Hz)；8.32(1H，d，J＝7.8Hz)；8.38(1H，d，J＝5.7Hz)；8.73(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)；MS(M⁺+1)：392.2。

实施例76：(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：7-氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.59-1.76(1H，m)；1.86-1.99(1H，m)；2.13-2.21(2H，m)；2.23-2.40(2H，m)；2.89(2H，s)；6.95-7.01(2H，m)；7.79(1H，d，J＝8.4Hz)。

步骤II：7-氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例8步骤II中所述相同的方式由7-氯-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

步骤III：4-乙酰氨基-7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例6步骤III中所述相同的方式由7-氯-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.67-2.45(11H，m)；5.25(1H，m)；5.63(1H，m)；6.84(2H，m)；7.10(1H，d，J＝8.4Hz)。

步骤IV：(±)4-氨基-7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例8步骤IV中所述相同的方式由4-乙酰氨基-7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。分离为盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-2.62(8H，m)；4.51(1H，m)；6.90(1H，d，J＝2.1Hz)；7.02(1H，dd，J＝8.1Hz)；7.77(1H，d，J＝8.4Hz)；9.05(3H，b)。

步骤V：(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

如实施例1步骤IV中所述通过用N-(异喹啉-5-基)氨基甲酸苯酯处理(±)4-氨基-7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73-1.99(3H，m)；2.15-2.54(5H，m)；4.99(1H，m)；6.89(1H，d，J＝2.1Hz)；6.98(1H，dd，J＝8.1&2.1Hz)；7.05(1H，d，J＝8.1Hz)；7.31(1H，d，J＝8.1Hz)；7.63(1H，t，J＝8.1Hz)；7.77(1H，d，J＝8.1Hz)；7.93(1H，d，J＝6.3Hz)；8.35(1H，d，J＝7.8Hz)；8.56(1H，d，J＝6.3Hz)；8.77(1H，s)；9.29(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3327，1622，1564，1236；MS(M⁺+1)：394.2。

实施例77：(±)1-(3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-6-硝基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

在0℃下向3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](实施例3)(10mmol)在冰醋酸(2ml)中的溶液中加入浓H₂SO₄(10mmol)，并且将该混合物搅拌10分钟。然后极缓慢地加入冷却的硝化混合物[由HNO₃(9mmol)和浓H₂SO₄(10mmol)制备]，并且将该反应混合物温至室温且搅拌5小时。然后用水使反应混合物猝灭，并且用二氯甲烷萃取化合物。分离有机层，用无水MgSO₄干燥并且在真空中浓缩。然后通过柱色谱法纯化粗产物而得到所需化合物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.70-1.85(1H，m)；1.92-2.06(1H，m)；2.17-2.28(2H，m)；2.33-2.48(2H，m)；2.99(2H，s)；7.12(1H，d，J＝9.0Hz)；8.34(1H，dd，J＝3.0&9.0Hz)；8.75(1H，d，J＝2.7Hz)。

步骤II：3，4-二氢-4-羟基-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例6步骤II相同的方式由3，4-二氢-6-硝基-4-氧代-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

步骤III：4-乙酰氨基-3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例6步骤III相同的方式由6-硝基-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

步骤IV：(±)4-氨基-3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]

按照与实施例6步骤III中相同的方式由6-硝基-3，4-二氢-4-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。分离为盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.74(1H，m)，1.80-2.34(5H，m)；2.37-2.66(2H，m)；4.71(1H，m)；7.10(1H，d，J＝9.0Hz)；8.16(1H，dd，J＝9.0Hz)；8.63(1H，d，J＝2.4Hz)；8.85(3H，b)。

步骤V：(±)1-(3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

按照与实施例1步骤IV中相同的方式，由(±)4-氨基-3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.76-2.08(3H，m)；2.08-2.48(5H，m)；5.08(1H，m)；7.05(1H，d，J＝8.7Hz)；7.19(1H，d，J＝8.4Hz)；7.66(1H，t，J＝7.5Hz)；7.82(1H，d，J＝7.5Hz)；7.96(1H，d，J＝6.0Hz)；8.09(1H，dd，J＝2.7&6.0Hz)；8.21(1H，d，J＝2.7Hz)；8.30(1H，d，J＝7.5Hz)；8.57(1H，d，J＝6.3Hz)；8.89(1H，s)；9.31(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3300，1638，1580，1514，1338，1321，1260，1242，1101，751；MS(M⁺+1)：

实施例78：(±)1-(6-乙酰氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

通过乙酰化1-(6-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(实施例39)，使用乙酰氯在有THF中的三乙胺存在下合成该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.72-1.89(3H，m)；1.96(1H，s)；2.00-2.45(5H，m)；5.01(1H，s)；6.73(1H，d，J＝8.4Hz)；6.99(1H，d，J＝8.4Hz)；7.43(2H，m)；7.65(1H，d，J＝7.5Hz)；7.78(1H，d，J＝8.4Hz)；7.97(1H，d，J＝6.0Hz)；8.42(1H，d，J＝7.2Hz)；8.57(1H，d，J＝6.0Hz)；8.76(1H，s)；9.31(1H，s)；9.80(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3293，1657，1548，1492，1221；MS(M⁺+1)：417.1。

实施例79：(±)1-(6-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4- 基)-3-(异喹啉-5-基)脲

通过还原(±)1-(3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲(实施例22)，使用10％Pd/C在甲醇中和40psi的氢气压力下合成该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.68-1.87(3H，m)；2.00-2.40(5H，m)；4.67(2H，b s)；4.91(1H，m)；6.42(1H，m)；6.52(2H，m)；6.99(1H，d，J＝8.1Hz)；7.63(1H，m)；7.75(1H，d，J＝7.8Hz)；7.94(1H，d，J＝5.7Hz)；8.42(1H，d，J＝7.8Hz)；8.55(1H，m)；8.71(1H，s)；9.28(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3348，3277，1645，1548，1218；MS(M⁺+1)：375.1。

实施例80：N′-异喹啉-5-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲(N′-异喹啉-5-基-N-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲)

将5-氨基异喹啉(1mmol)、1，1-硫代羰基二咪唑(1.25mmol)和三乙胺(1.0mmol)在THF中的溶液在室温下搅拌45分钟，并且加入4-氨基-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷](1mmol)。在该反应混合物中加入几滴水。产物沉淀出来，将其过滤并且用水洗涤。然后通过柱色谱法纯化而得到所需硫脲，为白色固体，m.p.187-188℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.94(3H，m)；2.02-2.46(5H，m)；5.84(1H，m)；6.75(1H，d，J＝8.1Hz)；6.88(1H，m)；7.12(1H，m)；7.23(1H，m)；7.69(1H，t，J＝7.8Hz)；7.78(1H，d，J＝5.4Hz)；7.84(1H，d，J＝6.9Hz)；8.05(1H，d，J＝8.1Hz)；8.17(1H，d，J＝8.4Hz)；8.58(1H，d，J＝5.4Hz)；9.34(1H，s)；9.81(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3212，1547，1231，757；MS(M⁺+1)：376.24。

实施例81：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：1-苯硫基环丁烷-1-乙酸

将苯硫酚(70mmol)在THF(10ml)中的溶液在作为碱的K₂CO₃(70mmol)存在下回流1小时。向上述反应中加入环亚丁基乙酸(中间体1)(35mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液中。通过TLC监测反应完成。3天后，冷却该反应体系并且过滤。然后用盐酸饱和的乙酸乙酯中和并且用乙酸乙酯萃取化合物。然后分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将残余物进行柱纯化而得到所述化合物，为黄色固体。

步骤II：3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]

在室温下用过量的PCl₅将1-苯硫基环丁烷-1-乙酸(10mmol)在苯中的溶液处理15小时。在真空中浓缩该反应混合物并且将残余物再溶于苯。然后向该溶液中加入AlCl₃并且在室温下搅拌24小时。用过量的乙酸乙酯稀释该反应混合物并且用水和盐水洗涤。然后分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物而得到所需化合物，为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.00-2.30(6H，m)；3.11(2H，s)；7.16(1H，t，J＝7.8Hz)；7.24(1H，d，J＝8.4Hz)；7.41(1H，d，J＝8.4Hz)；8.06(1H，d，J＝8.1Hz)。

步骤III：(±)4-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]

向3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷](4.8mmol，100mg)在甲醇(10ml)中的溶液中加入乙酸铵(4.8mmol，377mg)和氰基硼氢化钠(3.4mmol，215mg)，并且将该反应回流10-12小时。冷却该反应体系并且用6N HCl酸化且搅拌3-6小时。用2N氢氧化钠使反应猝灭，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机萃取物并且用盐酸饱和的乙酸乙酯处理残余物而得到胺盐酸盐(60mg)。

步骤IV：(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

如实施例1步骤IV中所述由(±)4-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.96-2.46(8H，m)；4.94(1H，m)；7.07-(1H，dd，J＝2.7&10.8Hz)；6.76(1H，dt，J＝2.7&8.7Hz)；7.32(1H，d，J＝7.2Hz)；7.61(1H，m)；7.94(1H，t，J＝7.8Hz)；8.10(1H，d，J＝7.8Hz)；8.73(3H，m)；9.61(1H，m)；9.81(1H，s)。

通过实施例1步骤IV中所述的方法，使用适当取代的(±)4-氨基-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]和适当取代的5-氨基异喹啉的氨基甲酸苯酯合成实施例26-实施例35的化合物。

实施例82：(±)1-(1，1-二氧代-3，4-二氢-螺[-2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

步骤I：3，4-二氢-1，1，4-三氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]

使用m-CPBA(2.0eq)在乙腈中将3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷](来自实施例25的步骤II)氧化成亚砜。用过量水猝灭并且用乙酸乙酯萃取而得到产物，通过柱色谱法，使用7％在石油醚中的乙酸乙酯纯化而得到亚砜，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ2.02-2.25(4H，m)；2.86(2H，m)；3.55(2H，bs)；7.72(1H，m)；7.82(1H，m)；8.01(2H，m)；IR(KBr)(cm^-1)：3348，3277，1645，1548，1218；MS(M⁺+1)：375.1。

步骤II：(±)4-氨基-3，4-二氢-1，1-二氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]盐酸盐

通过实施例25步骤III中所述的方法由上述3，4-二氢-1，1，4-三氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]合成该化合物。分离为盐酸盐。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.03-2.14(3H，m)；2.35-2.42(2H，m)；2.60-2.73(2H，m)；2.94-3.00(1H，m)；4.88(1H，m)；7.67(1H，t，J＝8.1Hz)；7.70(1H，t，J＝7.2Hz)；7.95(1H，d，J＝7.5Hz)；9.06(3H，bs)。

步骤3：(±)1-(1，1-二氧代-3，4-二氢-螺[-2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲

通过与实施例1步骤IV中所述相同的方式由上述(±)4-氨基-3，4-二氢-1，1-二氧代-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]和5-氨基异喹啉的氨基甲酸苯酯制备该化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.08-2.42(4H，m)；2.58-2.85(4H，m)；5.25(1H，m)；7.33(1H，d，J＝8.1Hz)；7.56-7.69(4H，m)；7.81(1H，d，J＝7.5Hz)；7.87-7.94(2H，m)；8.33(1H，d，J＝6.9Hz)；8.56(1H，d，J＝5.8Hz)；8.76(1H，s)；9.32(1H，s)。

实施例83：N′-异喹啉-8-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲(N′-异喹啉-8-基-N-3，4-二氢-2H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲)

通过与实施例III中所述相同的方法，由8-氨基异喹啉、1，1-硫羰基二咪唑和4-氨基-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷制备该化合物，m.p.187-188℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.70-1.94(3H，m)；2.02-2.50(5H，m)；5.85(1H，m)；6.76(1H，d，J＝7.8Hz)；6.88(1H，m)；7.10-7.18(1H，m)；7.20-7.28(1H，m)；7.67(1H，t，J＝6.6Hz)；7.78(1H，t，J＝7.8Hz)；7.82-7.95(2H，m)；8.29(1H，d，J＝8.1Hz)；8.53(1H，d，J＝5.1Hz)；9.33(1H，s)；9.95(1H，s)；IR(KBr)(cm^-1)：3437，3191，2931，1625，1547，1231。

MS(M⁺+1)：376.29。

实施例84：使用 ⁴⁵ 钙摄取测定法对TRPV1拮抗剂的筛选：

TRPV1受体活化抑制遵循对辣椒辣素诱导的放射性钙细胞摄取的抑制，所述的放射性钙代表了仅通过质膜相关TRPV1受体的钙流入。

材料：

在乙醇中制备辣椒辣素的储备溶液并且制备测试化合物在100％DMSO中的储备溶液。用测定缓冲液将储备溶液稀释至适当的终浓度，保持DMSO终浓度在0.1％-0.55％之间。

以2.5μCi/ml(⁴⁵Ca，ICN)的终浓度使用⁴⁵Ca。

测定缓冲液由补充了1.8mM CaCl₂(终浓度)和0.1％牛血清白蛋白(来自SIGMA的BSA)的F-12 DMEM培养基组成。

洗涤缓冲液为补充了0.1％BSA和1.8mM钙的蒂罗德溶液。裂解缓冲液包含50mM Tris-HCl、pH7.5、150mM NaCl、1％Triton X-100、0.5％脱氧胆酸盐和0.1％十二烷基硫酸钠(SDS，SIGMA)。

方法：

在对如Toth等所述的方法(参见Toth A等，Life Sciences 73p 487-498，2003)进行一定修改的情况下进行测定。使表达人TRPV1的CHO细胞生长在补充了10％FBS(胎牛血清Hyclone)、1％青霉素-链霉素溶液、400μg/ml G-418的F-12DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基-GIBCO)培养基中。在测定前48小时将细胞接种在96孔平板中，以便在实验的当天得到～50,000个细胞/孔。在37℃和5％CO₂存在下孵育平板。然后用200μl测定缓冲液将细胞洗涤两次并且重新悬浮于144μl相同的测定缓冲液中。在30℃下以200μl总体积进行测定。在添加辣椒辣素前15分钟将测试化合物加入到细胞中。辣椒辣素在测定中的终浓度为250nM。在激动剂处理5分钟后，洗涤掉药物并且用300μl冰冷洗涤缓冲液3X冲洗各孔。将细胞在50μl裂解缓冲液中裂解20分钟。将40μl细胞裂解物与150μlMicroscint PS混合，保持过夜以便平衡。使用Packard Biosciences TopCount将样品中的放射性测定为计数/分钟(cpm)。在基础⁴⁵Ca值范围内归一化药物/载体/辣椒辣素处理的⁴⁵Ca摄取值。将数据表示为测试化合物对单独的辣椒辣素诱导的⁴⁵Ca摄取最大值的抑制％。通过非线性回归，使用GraphPadPRISM软件根据剂量响应曲线计算IC₅₀值。

本文所述的化合物在钙摄取测定法中表现出从低nM到高nM的IC₅₀。本文所述的化合物表现出约797nM-约2.89nM或约304nM-约2.89nM乃至约103nM-约2.89nM的IC₅₀。本文所述的化合物表现出约585nM-约0.21nM，约123nM-约0.21nM，或乃至约29.93nM-约0.21nM的IC₅₀。此外，本文所述的化合物表现出约1259nM-约5.2nM，约307nM-约5.2nM，或乃至约23nM-约5.2nM的IC₅₀。

这些实验结果如下表中所示。

实施例序号	在1μM下⁴⁵Ca摄取的抑制％	IC₅₀nM
实施例序号	在1μM下⁴⁵Ca摄取的抑制％	IC₅₀nM	1	142.29	--
2	96.12	170.8	1	142.29	--
2	96.12	170.8	3	100	2.89
4	＞50％	7.8	3	100	2.89
4	＞50％	7.8	5	＞50％	304
6	＞50％	339	5	＞50％	304
6	＞50％	339	7	＞50％	183
8	＞50％	551	7	＞50％	183
8	＞50％	551	9	＞50％	103

10	＞50％	104
10	＞50％	104	11	＜50％	--
12	＜50％	--	11	＜50％	--
12	＜50％	--	13	＞50％	147
14	＜50％	--	13	＞50％	147
14	＜50％	--	15	＜50％	--
16	＞50％	797	15	＜50％	--
16	＞50％	797	17	＜50％	--
18	＜50％	--	17	＜50％	--
18	＜50％	--	19	＜50％	--
20	＜50％	--	19	＜50％	--
20	＜50％	--	21	＜50％	--
22	＜50％	--	21	＜50％	--
22	＜50％	--	23	＜50％	--
24	＜50％	--	23	＜50％	--
24	＜50％	--	25	＜50％	--
26	19.84	--	25	＜50％	--
26	19.84	--	27	46.89	--
28	＜50％	--	27	46.89	--
28	＜50％	--	29	＜50％	--
30	＜50％	--	29	＜50％	--

31	＜50％	--
31	＜50％	--	32	＜50％	--
33	10.53	--	32	＜50％	--
33	10.53	--	34	15.62	--
35	8.82	--	34	15.62	--
35	8.82	--	36	4.04	--
37	0.00	--	36	4.04	--
37	0.00	--	38	10.88	--
39	0.00	--	38	10.88	--
39	0.00	--	40	＞50％	123
41	＞50％	0.48	40	＞50％	123
41	＞50％	0.48	42	＞50％	11.95
43	＞50％	5.2	42	＞50％	11.95
43	＞50％	5.2	44	＜50％	--
45	＜50％	--	44	＜50％	--
45	＜50％	--	46	＜50％	--
47	＞50％	0.21	46	＜50％	--
47	＞50％	0.21	48	＞50％	16.1
49	＞50％	29.93	48	＞50％	16.1
49	＞50％	29.93	50	＞50％	7.8
51	＞50％	585	50	＞50％	7.8

52	＜50％	--
52	＜50％	--	53	＞50％	15.8
54	＞50％	2.23	53	＞50％	15.8
54	＞50％	2.23	55	＜50％	--
56	＞50％	14.4	55	＜50％	--
56	＞50％	14.4	57	＞50％	442
58	＜50％	--	57	＞50％	442
58	＜50％	--	59	＞50％	7.59
60	＜50％	--	59	＞50％	7.59
60	＜50％	--	61	＞50％	775
62	＜50％	--	61	＞50％	775
62	＜50％	--	63	＞50％	307
64	＜50％	--	63	＞50％	307
64	＜50％	--	65	＞50％	404
66	＞50％	462	65	＞50％	404
66	＞50％	462	67	＞50％	447
68	＞50％	222	67	＞50％	447
68	＞50％	222	69	＞50％	45
70	＜50％	--	69	＞50％	45
70	＜50％	--	71	＞50％	591
72	＞50％	469	71	＞50％	591

73	＞50％	1259
73	＞50％	1259	74	＞50％	917
75	＞50％	23	74	＞50％	917
75	＞50％	23	76	＜50％	--
77	＞50％	463	76	＜50％	--
77	＞50％	463	78	＜50％	--
79	＜50％	--	78	＜50％	--
79	＜50％	--	80	＞50％	49
81	＞50％	5.2	80	＞50％	49
81	＞50％	5.2	82	＞50％	224
83	＜50％	--	82	＞50％	224

尽管已经参照具体实施方案描述了本发明，但是应理解这些实施方案仅为本发明原理和应用的例证。因此，应理解可以对这些例证性实施方案进行许多变型并且可以在不脱离如上所述的本发明精神和范围的情况下设计其它排列组合。

将本申请中引述的所有公开文献、专利和专利申请引入作为参考，就如同将每一公开文献，专利或专利申请各自如所示的特别和分别引入本文作为参考的程度相同。

Claims

1.下式的化合物：

其中

X和Y独立地为O、S(O)_m或NR^e；

R³和R⁴独立地为氢、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基或-NR⁹R¹⁰，或R³和R⁴共同形成氧代基团；

(b)R⁵和R⁶如上述所定义；且

R⁷和R⁸共同连接成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，其可以任选包括至多两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R⁹和R¹⁰在每次出现时可以相同或不同并且独立地为氢、-OR^a、-SR^a、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR^aR^b、-C(＝L)-R^a、-C(O)O-R^a、-C(O)NR^aR^b、-S(O)_m-R^a或-S(O)_m-NR^aR^b，或R⁹和R¹⁰与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^a和R^b在每次出现时独立地为氢、-OR^c、-SR^c、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-C(＝L)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)NR^cR^d、-S(O)_m-R^c、-S(O)_m-NR^cR^d、-NR^cR^d、或保护基、或R^a和R^b与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^c和R^d在每次出现时独立地为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、或取代的或未被取代的杂芳基烷基或保护基，或R^c和R^d与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^e在每次出现时独立地为氢或取代的或未被取代的烷基；

L在每次出现时独立地为O、S或NR^e；

m在每次出现时独立地为0、1或2；且

n为0-4的整数。

2.权利要求1的化合物，其中如果R⁷和R⁸之一为氢，那么另一个不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的噻吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡啶基。

3.权利要求1或2的化合物，其中式I的双环不在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代。

4.权利要求1或2的化合物，其中如果式I的双环在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代，那么R^a为氢且R^b为甲基，且R⁹为氢且R¹⁰为甲基。

5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中当R⁹为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基或酰基时，R³和R⁴不是-OR⁹。

6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R³和R⁴不是-OR⁹。

7.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中如果R⁵为-NR⁹R¹⁰且R⁹为C(＝L)-R^a，那么R^a不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或哒嗪酮。

8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R¹和R²共同形成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR⁹或S(O)_m的杂原子。

9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R⁵基团中无一为-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰。

10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中X为O或S(O)_m。

11.权利要求10的化合物，其中X为O。

12.权利要求10的化合物，其中X为S。

13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中Y为O或S。

14.权利要求13的化合物，其中Y为O。

15.权利要求13的化合物，其中Y为S。

16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中R¹和R²与结合它们的碳原子一起连接成任选取代的3-7元饱和环，它可以任选包括选自O和NR⁹的杂原子。

17.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中R¹和R²与结合它们的碳原子一起连接成环丁烷环。

18.权利要求1-16中任意一项的化合物，其中R¹和R²与结合它们的碳原子一起连接成环戊基或环己基环。

19.权利要求1-18中任意一项的化合物，其中R³和R⁴独立地为氢、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基或-NR⁹R¹⁰。

20.权利要求19的化合物，其中R³和R⁴为氢。

21.权利要求1-20中任意一项的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代的或未被取代的烷基、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰或-S(O)_mR⁹。

22.权利要求21的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢、卤素、未被取代的烷基和-OR⁹，其中R⁹为未被取代的烷基或被卤素取代的烷基。

23.权利要求21的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢或卤素。

24.权利要求23的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为氢或氟。

25.权利要求1-20中任意一项的化合物，其中n为0。

26.权利要求1-20中任意一项的化合物，其中n为1且R⁵为氟。

27.权利要求1-26中任意一项的化合物，其中R⁶为氢。

28.权利要求1-27中任意一项的化合物，其中R⁷为氢。

29.权利要求1-28中任意一项的化合物，其中R⁸为取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、或取代的或未被取代的杂环基。

30.权利要求29的化合物，其中R⁸为吡咯烷基-3-基。

31.权利要求29的化合物，其中R⁸为喹啉-5-基。

32.权利要求29的化合物，其中R⁸为异喹啉-8-基。

33.权利要求29的化合物，其中R⁸为(吡啶-4-基)甲基。

34.权利要求29的化合物，其中R⁸为4-三氟甲基苄基。

35.权利要求29的化合物，其中R⁸被取代的或未被取代的杂芳基取代。

36.权利要求35的化合物，其中R⁸为4-三氟甲基吡啶-2-基。

37.权利要求1-27中任意一项的化合物，其中R⁷和R⁸与结合它们的氮原子一起连接成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括一个或多个选自O、NR^e或S的杂原子。

38.权利要求37的化合物，其中R⁷和R⁸共同连接成哌啶。

39.下式的化合物：

其中

X独立地为O、-S(O)_m或NR^e；

R⁵在每次出现时独立地为氢、硝基、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；

在每次出现时R^c和R^d独立地为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、或取代的或未被取代的杂芳基烷基或保护基，或R^c和R^d与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^e在每次出现时独立地为氢或取代的或未被取代的烷基；

L在每次出现时独立地为O、S或NR^e；

m在每次出现时独立地为0、1或2；

n为0-4的整数；且

p和q独立地为0、1、2或3。

40.权利要求39的方法，其中当R⁹为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基或酰基时，R³和R⁴不是-OR⁹。

41.权利要求39的化合物，其中R³和R⁴不是-OR⁹。

42.权利要求39的化合物，其中如果R⁵为-NR⁹R¹⁰且R⁹为C(＝L)-R^a，那么R^a不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或哒嗪酮。

43.权利要求39-42中任意项的化合物，其中X为O。

44.权利要求39-42中任意项的化合物，其中X为S。

45.下式的化合物：

其中

X和Y独立地为O、-S(O)_m或NR^e；

(b)R⁵和R⁶如上述所定义；且

R^a和R^b在每次出现时独立地为氢、-OR^c、-SR^c、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-C(＝L)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)NR^cR^d、-S(O)_m-R^c、-S(O)_m-NR^cR^d、-NR^cR^d、或保护基，或R^a和R^b与连接它们的氮原子一起构成任选取代的3-7元饱和或不饱和环，它可以任选包括至少两个选自O、NR^e或S的杂原子；

R^e在每次出现时独立地为氢或取代的或未被取代的烷基；

L在每次出现时独立地为O、S或NR^e；

m在每次出现时独立地为0、1或2；且

n为0-4的整数。

46.权利要求45的化合物，其中X为O。

47.权利要求45的化合物，其中X为S。

48.权利要求45-47中任意一项的化合物，其中Y为O。

49.权利要求45-48中任意一项的化合物，其中R⁸为取代的或未被取代的喹啉基或异喹啉基。

50.权利要求49的化合物，其中喹啉基或异喹啉基连接在化合物的主结构的仅环碳上的位置上。

51.权利要求45-50中任意项的化合物，其中如果R⁷和R⁸之一为氢，则另一个不是取代的或未被取代的苯基、取代的或未被取代的噻吩基或取代的或未被取代的2-、3-或4-吡啶基。

52.权利要求45-51中任意项的化合物，其中式I的双环不在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代。

53.权利要求45-51中任意项的化合物，其中如果式I的双环在6-位上被-S(O)₂NR^aR^b或-S(O)₂NR⁹R¹⁰取代，那么R^a为氢且R^b为甲基，且R⁹为氢且R¹⁰为甲基。

54.权利要求45-53中任意项的化合物，其中当R⁹为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基或酰基时，R³和R⁴不是-OR⁹。

55.权利要求45-53中任意项的化合物，其中R³和R⁴不是-OR⁹。

56.权利要求45-53中任意项的化合物，其中如果R⁵为-NR⁹R¹⁰且R⁹为C(＝L)-R^a，那么R^a不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或哒嗪酮。

57.下式的化合物：

其中

在每次出现时R⁵独立地为氢、硝基、氰基、卤素、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹或-C(O)NR⁹R¹⁰；

R⁶独立地为氢、硝基、氰基、卤素、-OR⁹、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的链烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的环烯基烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的杂芳基烷基、取代的或未被取代的杂环基、取代的或未被取代的杂环基烷基、-NR⁹R¹⁰、-C(＝L)-R⁹、-C(O)O-R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_m-R⁹或-S(O)_m-NR⁹R¹⁰；

R¹¹-R¹⁴之一为N且剩余的R¹¹-R¹⁴基团为CH或CR^a；

R^e在每次出现时独立地为氢或取代的或未被取代的烷基；

L在每次出现时独立地为O、S或NR^e；

m在每次出现时独立地为0、1或2；

n为0-4的整数；且

p和q独立地为0、1、2或3。

58.权利要求57的化合物，其中X为O。

59.权利要求57的化合物，其中X为S。

60.权利要求57-59中任意一项的化合物，其中Y为O。

61.权利要求57-60中任意一项的化合物，其中当R⁹为氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的芳基烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烷基烷基或酰基时，R³和R⁴不是-OR⁹。

62.权利要求57-60中任意一项的化合物，其中R³和R⁴不是-OR⁹。

63.权利要求57-60中任意一项的化合物，其中如果R⁵为-NR⁹R¹⁰且R⁹为C(＝L)-R^a，那么R^a不是取代的或未被取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、pyrrolidinolinyl、哌啶酮基、吖庚烯酮基或哒嗪酮。

64.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：

(±)1-{3，4-二氢-1’-(甲基)螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4-基}-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺-[2H-1-苯并吡喃-2，4’-吡喃]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(+)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(-)1-(3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氧代异喹啉-5-基)脲，

(+)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-氧代异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-[5-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2-基])脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-([5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(2-呋喃基甲基)脲，

(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-8-基)脲，

1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲，

1-((R)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((R)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-((S)-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)脲，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(吡啶-4-基)甲基脲，

1-((S)-3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(4-三氟甲基苄基)脲，

N-3，4-二氢螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基哌啶-1-甲酰胺，

N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-N′-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲，

N′-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(+)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(-)1-(3，4-二氢-6-氟螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-7-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-7-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(8-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(7-环戊氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲.盐酸盐，

(±)1-(3，4-二氢-6-甲基氨基磺酰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(7-二氟甲氧基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(8-氰基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(+)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(-)1-(6，8-二氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-8-羟基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-8-二氟甲氧基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(-)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-溴-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6，8-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-溴-3，4-二氢-7-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6，7-二氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-7-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氟-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-氟-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-乙酰氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(6-氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(7-氯-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

N′-异喹啉-5-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(1，1-二氧代-3，4-二氢-螺[-2H-1-苯并硫代吡喃-2，1’环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲，

(±)1-(3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲，

N′-异喹啉-8-基-N-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[色烯-2，1′-环丁烷]-4-基硫脲，及其药学上可接受的盐。

65.权利要求1-64中任意一项的化合物，其中所述的盐为(a)选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐的无机酸加成盐或(b)选自乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和肉桂酸盐的有机酸加成盐。

66.药物组合物，其包含权利要求1-65中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

67.根据权利要求66的药物组合物，其中所述的药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。

68.对需要的个体预防、改善或治疗香草素受体介导的疾病、障碍或综合征的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

69.根据权利要求68的方法，其中香草素受体介导的疾病、障碍或综合征为香草素受体1(VR1)介导的疼痛或炎性疾病、障碍或综合征。

70.根据权利要求68的方法，其中所述的疾病、障碍或综合征选自疼痛、急性痛、慢性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、术后痛、牙痛、癌性痛、因心肌缺血导致的心脏疼痛、因偏头痛导致的疼痛、关节痛、神经病、神经痛、三叉神经痛性神经损伤、糖尿病性神经病、神经变性、视网膜病、神经性皮肤病、中风、尿道膀胱超敏反应、尿失禁、外阴痛、诸如肠易激综合征的胃肠障碍、胃食管反流疾病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎症性肠病、克罗恩病、腹腔疾病、诸如胰腺炎的炎性疾病、呼吸病，诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤、眼或粘膜刺激，皮炎、诸如尿毒性瘙痒的瘙痒症、发热、肌痉挛、呕吐、运动失调、抑郁症、亨廷顿舞蹈病、记忆缺失、脑功能受限、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖、荨麻疹、光化性角化病、角膜眦疣、脱发、梅尼埃病、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺增生。

71.对需要的个体治疗疼痛的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

72.权利要求71的方法，其中所述的疼痛为急性痛。

73.权利要求71的方法，其中所述的疼痛为慢性痛。

74.权利要求71的方法，其中所述的疼痛为术后痛。

75.对需要的个体治疗神经性疼痛的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

76.对需要的个体治疗尿失禁的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

77.对需要的个体治疗溃疡性结肠炎的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

78.对需要的个体治疗哮喘的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

79.对需要的个体治疗炎症的方法，包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-65中任意一项的化合物。

80.制备权利要求1的化合物的方法，其中R⁶为氢，该方法包括下列步骤：

(a)使式(1)的化合物与式(2)的酮反应