KR100358636B1 - 3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 에이엠피에이-수용체 길항물질로서 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체는 특별하게는 신경퇴행성 및 CNS-외상 관련 질환의 치료에서 AMPA 수용체 길항물질로서 유용하다.
화학식 Ia
상기 식에서,
R2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 알킬, 할로, CF3, 알콕시 또는 알킬티오이고,
R6, R7및 R8은 수소 또는 할로이고,
R3은 수소, 할로, CN, NO2, CF3, 알킬 또는 알콕시이다.

Description

3-아릴-4(3에이치)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 에이엠피에이-수용체 길항물질로서 그의 용도{ATROPISOMERS OF 3-ARYL-4(3H)-QUINAZOLINONES AND THEIR USE AS AMPA-RECEPTOR ANTAGONISTS}
회전장애이성질체는 키랄성, 즉 각각의 이성질체가 그의 거울상에 겹쳐지지 않고, 일단 분리되면 이성질체가 동일하나 반대 방향으로 분극된 빛을 회전시키는 이성질체 화합물이다. 회전장애이성질체는 단일 비대칭 원자를 갖지 않는다는 점에서 거울상이성질체와 구분된다. 회전장애이성질체는 분자의 단일 결합주위에서의 회전이 분자의 다른 부분과의 입체적인 상호 작용의 결과로서 방해되거나 많이 둔화되고 단일 결합의 양 말단에서의 치환체가 비대칭일 때 일어나는 형태 이성질체이다. 회전장애이성질체의 상세한 설명은 문헌[참조: Jerry March,Advanced Organic Chemistry, 101-102(4th ed. 1992) and in Oki.Top. Stereochem., 14, 1-81(1983)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은, 퀴나졸리논의 회전장애이성질체가 분리가능하고 분리된 이성질체가 특징적인 AMPA 수용체 길항물질 활성을 갖는다는 증거를 제공한다. 문헌[참조: Colebrooket al.,Can. J. Chem.,53, 3431-4, (1975)]에서는 퀴나졸리논에서의 아릴 C-N 결합주위의 장애된 회전이 관찰되나 분리되지 않거나 회전 이성질체는 분리될 수 있다는 것이 제안되지 않았다. 신규한 2,3-이치환된-4-(3H)-퀴나졸론("Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolones")이란 명칭으로 1996년 5월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/017,738 호 및 신규한 2,3-이치환된-(5,6)-헤테로아릴융합-피리미딘-4-온("Novel 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidine-4-ones")이란 명칭으로 1996년 5월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/017,737 호는 라세미 퀴나졸리논 및 피리미디논을 개시하고 있으며, 상기 문헌은 본원에서 참조로 인용된다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 입체적 상호 작용으로부터 일어나는 치환체의 공간 위치에 의해 정의되는 하나의 퀴나졸리논 이성질체는 모든 AMPA 수용체 길항물질 활성을 가지고 있다는 것을 발견했다. AMPA 수용체는 글루타메이트 수용체의 아종이고, 흥분성 아미노산에 대한 후-시냅스 신경전달제 수용체를 나타내고, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA)에 결합할 수 있는 그의 능력에 의해 확인된다.
중추 신경계에서 흥분성 시냅스 전달의 주요 매개체로서의 흥분성 아미노산, 예를 들면 글루탐산 및 아스파트산의 역할은 잘 정립되어 있다[참조: Watkins & Evans,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21. 165(1981); Monaghan. Bridges and Cotman.Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29. 365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore,Trans. Pharm. Sci., 11. 25(1990)]. 이러한 아미노산은 주로 흥분성 아미노산 수용체를 통해 시냅스 전달에서 작용한다. 이러한 아미노산은 또한 운동 제어, 호흡, 심혈관 조절, 감각 인식 및 인지와 같은 다양한 기타 생리학적 과정에 참여한다.
흥분성 아미노산 수용체는 2종의 일반적인 유형으로 분류된다. 뉴론의 세포막에서 양이온 채널의 개구에 직접 커플링하는 수용체는 "이오노트로픽(ionotropic)"으로서 지칭된다. 이 유형의 수용체는 3종 이상의 아형태로 세분되고, 선택적인 작동물질인 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA)의 분극 작용에 의해 정의된다. 제 2 일반적인 유형은 G-단백질 또는 제 2 전령 가교된 "메타보트로픽(metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이 제 2 유형은 작동물질인 퀴스콸레이트, 이보테네이트 또는 트란스-1-아미노사이클로펜탄-1,3-디카복실산에 의해 활성화되면 후시냅스 세포에서 포스포이노소이타이드 가수분해를 개선한다. 두 유형의 수용체는 흥분 경로를 따라 일반 시냅스 전달을 매개할 뿐만 아니라 전개하는 동안 시냅스 연결의 변형에 참여하고, 사는동안 시냅스 전달의 효율을 변화시킨다[참조: Schoepp, Bockaert and Sladeczek.Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508(1990);McDonald and Johnson., 15. 41(1990)].
흥분성 아미노산 수용체의 과다한 또는 부적당한 자극은흥분독성(excitotoxicity)로서 공지되어 있는 기작을 통해 신경 세포 손상 또는 손실을 일으킨다. 이 과정은 다양한 질환에서 신경 퇴행을 매개한다고 생각된다. 이러한 신경 퇴행의 의학적 결과는 이러한 퇴행성 신경 과정의 경감이 중요한 치료 목적이 되게 한다.
흥분성 아미노산 흥분독성은 많은 신경 장애의 병태생리에 관련된다. 이 흥분독성은 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사, 숨막힘, 감전사, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 시각 손상 및 망막증, 및 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병(Parkinson's disease)을 포함하는 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 병태생리에 관련된다. 글루타메이트 기능장애에 의해 발생되는 기타 신경 질환은 신경조절을 요구한다. 이러한 기타 신경 질환은 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 아편 내성, 불안, 구토, 뇌 부종, 만성 통증, 경기, 망막 신경장해, 이명 및 지발성 운동이상증을 포함한다. AMPA 수용체 길항물질과 같은 신경보호제의 사용은 이러한 질병을 치료하고/하거나 이러한 질병과 관련된 신경 손상의 양을 감소시키는데 유용하다고 생각된다. 흥분성 아미노산 수용체(EAA) 길항물질은 또한 진통제로서 유용하다.
여러 연구는 AMPA 수용체 길항물질은 병소 및 포괄적인 국소빈혈 모델에서 신경보호성임을 나타낸다. 경쟁적인 AMPA 수용체 길항물질 NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일벤조[f-]퀴녹살린)는 포괄적인 및 병소 국소빈혈 손상을 예방하는데 효과적이라고 보고되었다[참조: Sheardownet al.Science, 247. 571(1900); Buchanet al., Neuroreport. 2, 473(1991); LaPeilletet al.Brain Research. 571. 115(1992)]. 비경쟁적 AMPA 수용체 길항물질 GKYI 52466은 래트의 포괄적인 국소빈혈 모델에서 효과적인 신경보호제임을 나타낸다[참조: LaPeilletet al.Brain Research. 571. 115(1992)]. 이러한 연구는 뇌 국소빈혈의 지연된 신경 퇴행이 AMPA 수용체 활성화에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 글루타메이트 흥분독성과 관련된다는 것을 시사한다. 따라서, AMPA 수용체 길항물질은 신경보호제로서 유용함을 입증하고, 인간의 뇌 국소빈혈의 신경학적 성과를 개선시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2는 화학식 Ph2의 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
6원 헤테로사이클은 화학식을 갖고;
'N'은 질소이고;
고리 위치 'K', 'L' 및 'M'은 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있고, 단 i) 'K', 'L' 및 'M'중의 단지 하나만이 질소이고, ii) 'K', 'L' 또는 'M'이 질소인 경우 R15, R16및 R17은 각각 존재하지 않고;
5원 헤테로사이클은 화학식을 갖고;
'T'는 -CH-, N, NH, O 또는 S이고, 고리 위치 'P' 및 'Q'는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있고, 단 i) 'P', 'Q' 및 'T'중 하나 이상이 헤테로원자이어야 하고, ii) 'P' 또는 'Q'가 산소 또는 황인 경우 R15또는 R16은 존재하지 않고;
Ph2는 화학식의 기이고;
R3은 수소, 할로, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티올이고;
R6은 수소 또는 할로이고;
R7은 수소 또는 할로이고;
R8은 수소 또는 할로이고;
R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬- 또는 -CN이고;
R10은 수소 또는 할로이고;
R11및 R14는 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p- 기의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린 잔기는 추가의 결합, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 지지할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-,디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p- 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)-알킬-N-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R16은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R17은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
s는 0 내지 4의 정수이고;
점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가 염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트레이트, 비타트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ia의 염기 부가 염에 관한 것이다. 원래 산성인 화학식 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용될 수 있는 화학적인 염기는 이런 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이런 무독성 염기 염은 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온, 암모늄 또는 N-메틸글루카민(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가 염 및 저급 알카놀암모늄 및 약제학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R3이 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬인 화합물이다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R5, R6, R7및 R8중 하나가 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 R5가 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다. 화학식 Ia의 가장 바람직한 화합물은 R5가 클로로 또는 메틸인 화합물이다.
R2가 Ph2인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나 R11이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다. R2가 Ph2인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R9가 플루오로 또는 -CN이거나 R11이 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 헤테로아릴인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 헤테로아릴이 'K', 'L' 및 'M'이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클(즉, 피리딘-2-일)인 화합물 또는 'K' 및 'L'이 탄소이고 'M'이 질소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클(즉, 피리미딘-2-일)인 화합물이고, 헤테로아릴이 'T'가 질소이고 'P'가 황이고 'Q'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클(즉, 1,3-티아졸-4-일)인 화합물 또는 'T'가 질소 또는 황이고 'Q'가 질소 또는 황이고 'P'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클(즉, 1,3-티아졸-2-일)인 화합물 또는 'T'가 산소이고 'P' 및 'Q'가 각각 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클(즉, 푸르-2-일)인 화합물이다.
R2가 'K', 'L' 및 'M'이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클(즉, 피리딘-2-일)인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14가 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노이고 R17이 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬 또는 시아노이거나 R15또는 R16이 독립적으로 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다. R2가 'K', 'L' 및 'M'이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클(즉, 피리딘-2-일)인 화학식 Ia의 가장 바람직한 화합물은 R14가 수소, -CHO, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 'T'가 질소이고 'P'가 황이고 'Q'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클(즉, 1,3-티아졸-4-일)인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14, R15또는 R16이 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다.
R2가 'T'가 질소 또는 황이고 'Q'가 황 또는 질소이고 'P'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클(즉, 1,3-티아졸-2-일)인 화학식 Ia의 바람직한 화합물은 R14또는 R15가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물이다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온 및
(S)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명의 기타 구체적인 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-[2-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-일)-비닐]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-(2-피리딘-2일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-(2-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-클로로-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데하이드;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-메틸-아세트아미드;
(S)-6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카보니트릴;
(S)-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸)-N-에틸-아세트아미드;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{6-[2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-{2-[6-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-비닐}-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-브로모-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-브로모-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-메틸-2-(2-피릴딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일 메틸 에스테르;
(S)-6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-카브알데하이드;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-아세트산 6-{2-[3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-4,-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-2-일메틸 에스테르;
(S)-디에틸아미노-아세트산 6-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-피리딘-일메틸 에스테르;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디플루오로메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-6-메틸-니코티노니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-6-메틸-니코티노니트릴;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리미딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴;
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-{6-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-에틸}-니코티노니트릴;
(S)-2-[2-(6-클로로-4-옥소-3-o-톨릴-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일)-비닐]-벤조니트릴;
(S)-2-{2-[3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일-비닐}-4-메틸-벤조니트릴;
(S)-3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 및
(S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 Ia의 화합물을 이런 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AMPA 수용체 길항에 효과적인 양의 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AMPA 수용체 길항에 효과적인 양의 화학식 Ia의 화합물을 이런 치료 또는 예방을 요구하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 및 모든 광학 이성질체(예를 들면, R 및 S 거울상이성질체) 뿐만 아니라 라세미 부분입체이성질체 및 이런 이성질체의 기타 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 올레핀형 이중 결합을 함유할 수 있다. 이런 결합이 존재하면, 본 발명의 화합물은 시스 및 트란스 구조 및 이들의 혼합물로서 존재한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에 지칭된 알킬기 뿐만 아니라 본원에 지칭된 기타 기의 알킬 잔기(예를 들면, 알콕시)는 선형 또는 분지일 수 있고, 이들은 또한 환식(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이거나 선형 또는 분지일 수 있고, 환식 잔기를 함유할 수 있다.
달리 지시되지 않으면, 할로 및 할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 지칭한다.
하기 나타난 화학식 Ia 및 Ib의 굵은 선은 굵은 선이 그어진 원자 및 이에 결합된 기는 퀴나졸리논 고리의 면 위에 직교하게 또는 퀴나졸리논 고리의 면 아래에 직교하게 존재하기 위해 입체적으로 제한된다는 것을 나타낸다. 이 입체적 제한은 R5치환체에 의해 발생되는 회전 에너지 경계로 인한 것이며, 이것은 단일 결합 주위에 자유 회전이 퀴나졸리논 고리를 페닐(R5, R6, R7, R8) 고리에 연결하지 못하게 한다.
화학식 Ia의 화합물에서, R5및 R6기는 고리가 비닐기와 함께 퀴나졸리논 고리의 오른쪽으로 펴지도록 퀴나졸리논 고리의 면 위에 직교하게 존재하기 위해 입체적으로 제한된다. 화학식 Ia의 화합물은 (S) 입체화학으로 명명된다. 화학식 Ib의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물의 거울상에서, R5및 R6기는 비닐기가 퀴나졸리논 고리의 왼쪽으로 펴질 때 퀴나졸리논 고리의 면 위에 직교하게 존재하기 위해 입체적으로 제한된다. 화학식 Ib의 화합물은 (R) 입체화학으로 명명된다. 화학식 Ia의 화합물은 실질적으로 모든 AMPA 수용체 길항물질 활성을 가지나, 화학식 Ib의 화합물은 AMPA 수용체 길항물질 활성이 본질적으로 없다.
본 발명은 하기 화학식 I의 3-아릴-4(3H)-퀴나졸리논의 회전장애이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적 조성물, 및 신경퇴행성 및 CNS-외상 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 1의 방법에 따라 제조될 수 있다. 다음의 반응식 및 논의에서, K, L, M, P, Q, T, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, R16, R17, Ph2, n, m 및 p는 달리 지시되지 않으면 화학식 Ia에 대해 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 V의 화합물로부터 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조를 지칭한다. 화학식 V의 화합물은 시판되거나 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 염화 아세틸 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 화학식 IV의 아세트아미드로 전환될 수 있다. 적합한 용매는 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 염화 메틸렌을 포함한다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 탄산 칼륨, 바람직하게는 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 10시간동안 약 0℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 25℃이다.
화학식 IV의 아세트아미드는 무수 반응 불활성 용매중에서 촉매의 존재하에서 탈수화제와의 반응에 의해 화학식 III의 화합물로 고리화된다. 적합한 탈수화제는 아세트산 무수물, 인 펜톡사이드, 디사이클로헥실카보디이미드 및 염화 아세틸, 바람직하게는 아세트산 무수물을 포함한다. 적합한 촉매는 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 바람직하게는 나트륨 아세테이트를 포함한다. 적합한 용매는 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디옥산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 80℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 3 내지 10시간동안 약 100℃이다.
다르게는, 화학식 V의 화합물은 용매중에서 산 촉매의 존재하에서 아세트산 무수물과의 반응에 의해 화학식 III의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 적합한 산 촉매는 아세트산, 황산 또는 p-톨루엔 설폰산, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 적합한 용매는 아세트산, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 아세트산을 포함한다.상기 반응의 온도는 약 10분 내지 약 10시간동안 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 2 내지 5시간동안 약 120℃이다.
상기 방법에 의해 형성된 화학식 III의 화합물은 산 촉매의 존재하에서 극성 양성자성 용매중에서 하기 화학식 VIII의 아민과 반응하여 화학식 II의 화합물을 형성한다. 적합한 산 촉매는 아세트산, p-톨루엔 설폰산 또는 황산, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 적합한 극성 양성자성 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 20℃ 내지 약 117℃, 바람직하게는 약 6시간동안 약 117℃이다.
다르게는, 화학식 IV의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 탈수화제, 화학식 VIII의 아민 및 염기와의 반응에 의해 화학식 II의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 적합한 탈수화제는 삼염화 인, 인 옥시클로라이드, 오염화 인 또는 염화 티오닐, 바람직하게는 삼염화 인을 포함한다. 적합한 염기는 피리딘, 루티딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸 모폴린, 바람직하게는 피리딘을 포함한다. 적합한 용매는 톨루엔, 사이클로헥산, 벤젠 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔을포함한다. 어떤 경우에, 혼합된 반응물이 액체이면 반응은 순수하게 진행될 수 있다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 4시간동안 약 110℃이다.
화학식 II의 화합물은 적합한 용매중에서 촉매 및 탈수화제의 존재하에서 화학식 R2CHO의 알데하이드와 반응하여 점선이 이중 결합인 화학식 I의 화합물을 형성한다. 적합한 촉매는 염화 아연, 나트륨 아세테이트, 염화 알루미늄, 염화 주석 또는 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 바람직하게는 염화 아연 또는 나트륨 아세테이트를 포함한다. 적합한 탈수화제는 아세트산 무수물, 메탄 설폰산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물, 바람직하게는 아세트산 무수물을 포함한다. 적합한 극성 용매는 아세트산, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 프로피온산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 30분 내지 약 24시간동안 약 60℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 100℃이다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 점선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화합물을 수소화하므로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이중 결합의 환원은 문헌[참조:Catalyst Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술되어 있는 바와 같이 약 1 내지 약 5기압의 압력 및 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 탄소상의 팔라듐(Pd/C), 황산 바륨상의 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상의 백금(Pt/C) 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst))와 같은 촉매를 사용하여 수소 기체(H2)와 함께 수행될 수 있다. 다음의 조건이 바람직하다: 탄소상의 Pd, 15 내지 60 psi의 수소 기체 압력 및 25℃에서 에틸 아세테이트. 이 방법은 또한 상기 과정에서1H2를2H2또는3H2로 대체하여 수소 동위원소(즉, 중수소, 삼중수소)의 도입을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하고 적당한 용매로 용출하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로 분리될 수 있다. 당해 분야의 숙련자는 많은 유형의 장치, 컬럼 및 용출제가 개별적인 회전장애이성질체를 분리하는데 사용될 수 있다고 생각할 것이다. 적합한 HPLC 장치는 LC 스파이더링(SpiderLing, 등록상표), 워터스(Waters) 4000(등록상표), 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 1050(등록상표) 및 어날리티칼 그레이드 써모 세퍼레이션 프로덕츠(Analytic Grade Thermo Separation Products) HPLC를 포함한다. 적합한 HPLC 장치는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 구성된다. 이런 구조는 다양하게는 펌프, 주입부 및 검출기를 포함한다. 적합한 키랄 컬럼은 미리 충전된 채로 구입할 수 있거나 당해 분야의 숙련자에 의해 충전될 수 잇다. 적합한 키랄 컬럼은 미국 펜실베니아주 19341 엑스톤 피오박스 564 스프링데일 드라이브 730 소재의 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiral Technologies Inc.)로부터 구입할 수 있는 키랄 OA, OD, OG, AD 및 AS 컬럼을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 다른공급자로부터 구입되는 많은 기타 키랄 컬럼이 본 발명의 이성질체를 분리하기에 적당할 것이라고 생각할 것이다. 충전 물질은 또한 다른 비드 크기로 구입될 수 있다. 제조 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 20마이크론이다. 분석 분리에 적합한 비드 크기는 직경이 약 10마이크론이다.
염기성 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매중에서 거울상이성질체적으로 순수한 산으로 처리하여 분리되어 분리가능한 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 적합한 거울상이성질체적으로 순수한 산은 캄포르 설폰산, 타타르산(및 이들의 유도체), 만델산 및 락트산을 포함한다. 적합한 용매는 알콜, 예를 들면 에틴올, 메탄올 및 부탄올, 톨루엔, 사이클로헥산, 에테르 및 아세톤을 포함한다.
다르게는, 화학식 V의 화합물은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 II의 화합물은 반응식 1의 방법에 따라 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 2를 참고로하여, 화학식 V의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 커플링제, 상기 기술된 화학식 VIII의 아민 및 염기와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 카복실 작용기를 활성화하는 적합한 커플링제의 예는 디사이클로헥실카보디이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N-에틸카보디이미드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐 디이미다졸(CDI) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 적합한 염기는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 하이드록시벤조트리아졸(HBT) 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘을 포함한다. 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 상기 반응의 온도는 일반적으로 약 -30 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25℃이다.
화학식 VI의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 염화 아세틸 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환된다. 적합한 용매는 염화 메틸렌, 테트라하이드로푸란 및 클로로포름, 바람직하게는 염화 메틸렌을 포함한다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 및 트리부틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 탄산 칼륨, 바람직하게는 트리에틸아민을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 10시간동안 약 0℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 3시간동안 약 30℃이다.
화학식 VII의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 트리페닐포스핀, 염기 및 디알킬 아조디카복실레이트과의 반응에 의해 화학식 II의 화합물로 고리화된다. 적합한 염기는 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 디옥산을 포함한다. 상기 반응의 온도는 약 1시간 내지 약 24시간동안 약 25℃ 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 8 내지 15시간동안 약 100℃이다. 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 기술된 방법에 따라 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 문헌[참조: Miyashita,et al.,Heterocycles,42. 2, 691-699(1996)]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3에서, 화학식 II의 화합물은 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기와 화학식 II의 화합물의 반응에 의해 상응하는 화학식 VIII의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 용액은 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분동안 약 -100℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 교반된다. 이렇게 형성된 음이온성 생성물은 화학식 R2-CHO의 알데하이드의 테트라하이드로푸란 용액과 반응한다. 알데하이드의 용액은 음이온성 용액에 첨가될 수 있거나(통상적인 첨가) 음이온성 용액은 알데하이드의 용액에 첨가될 수 있다(역 첨가). 두 방법이 화학식 VIII의 화합물을 생성하는데 사용되지만, 역 첨가가 바람직하다. 생성된 반응 혼합물은 약 -100℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분동안 교반되고, 이어서 주위 온도로 가온된다. 반응식 3의 반응 2에서, 화학식 VIII의 화합물은 디옥산, 톨루엔, 디글림 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디옥산과 같은 무수 반응 불활성 용매중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 탈수화제와 화학식 VIII의 화합물의 반응에 의해 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물은 약 1시간 내지 약 14시간, 바람직하게는 약 12시간동안 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온의 온도에서 교반된다.
점선이 단일 탄소-탄소 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은, 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 점선이 이중 탄소-탄소 결합을 나타내는 상응하는 화학식을 수소화하므로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 이중 결합의 환원은 문헌[참조:Catalyst Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, pp. 31-63]에 기술되어 있는 바와 같이 약 1 내지 약 5기압의 압력 및 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매중에서 탄소상의 팔라듐(Pd/C), 황산 바륨상의 팔라듐(Pd/BaSO4), 탄소상의 백금(Pt/C) 또는 트리스(트리페닐포스핀) 로듐 클로라이드(윌킨슨 촉매)와 같은 촉매를 사용하여 수소 기체(H2)와 함께 수행될 수 있다. 다음의 조건이 바람직하다: 탄소상의 Pd, 15 내지 20 psi의 수소 기체 압력 및 25℃에서 에틸 아세테이트. 이 방법은 또한 상기 과정에서1H2를2H2또는3H2로 대체하여 수소 동위원소(즉, 중수소, 삼중수소)의 도입을 제공한다.
달리 지시되지 않으면, 상기 반응의 압력은 각각 임계적이지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 주위 압력(약 1기압)에서 수행될 수 있다.
R2가 헤테로아릴이면, 당해 분야의 숙련자는 헤테로아릴이 피리딘-2-일, 1,3-피라진-4-일, 1,4-피라진-3-일, 1,3-피라진-2-일, 피롤-2-일, 1,3-이미다졸-4-일, 1,3-이미다졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸르-2-일, 1,3-옥사졸-5-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일(이때, 헤테로아릴은 최대 3개의 치환체로 추가 결합을 형성할 수 있는 임의의 원자에서 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 선택된다고 생각할 것이다.
원래 염기성인 화학식 Ia의 화합물은 여러 무기산 및 유기산과 함께 광범위한 다른 염을 형성할 수 있다. 이런 염은 동물에 투여하기에 약제학적으로 허용가능해야 하지만, 처음에 약제학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 분리하고, 이어서 단순하게 반응 혼합물을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 전환하고, 이어서 유리 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올중에서 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적으로 동몰량으로 염기 화합물을 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 바람직한 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가 염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염을 형성하는 산이다.
원래 산성인 화학식 Ia의 화합물은 여러 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및 특별하게는 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원에 기술된 화학식 I의 산성 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염이다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유한 수용액으로 처리하고 이어서 바람직하게는 감압하에서 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켜 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알카놀 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 상기와 같은 방법으로 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켜 제조될 수 있다. 각 경우에, 화학양론적 양의 시약은 바람직하게는 목적하는 최종 생성물의 최대 생성 수율의 반응의 완전성을 보장하기 위해 수행된다.
화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염(이후, 또한 본 발명의 활성 화합물로서 지칭됨)은 신경퇴행성 및 CNS-외상 관련 질환의 치료에 유용하고, 강력한 AMPA 수용체 길항물질이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 저산소증(예를 들면, 협착, 수술, 매연 흡입,질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 질환), 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 아편 내성, 중독 금단(예를 들면, 알콜중독, 및 아편, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독), 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병 또는 뇌 부종, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 만성 또는 급성 통증, 시각 손상, 망막증, 망막 신경장해, 이명, 불안, 구토 및 지발성 운동이상증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
AMPA 수용체 길항작용에 대한 본 발명의 화합물의 생체내 및 생체외 활성은 당해 분야의 숙련자에게 사용할 수 있는 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 하나의 방법은 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유도된 발작의 억제이다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 다른 방법은 AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수에 대한 억제이다.
마우스에서 펜틸렌테트라졸(PTZ)-유도된 발작의 억제에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 하나의 구체적인 방법은 다음의 과정에 따라 측정될 수 있다. 이 분석은 PTZ에 의해 생기는 발작 및 사망을 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 조사하는 것이다. 수행된 측정은 간헐적 경련성 및 강직성 발작, 및 사망에 대한 잠재성이다. ID50은 보호율을 기준으로 측정된다.
체중이 도착시 14 내지 16 g이었고 시험당시 25 내지 35 g인 찰스 리버 태생의 수컷 CD-1 마우스는 이 실험 대상으로 사용된다. 실험전에 7일 이상동안 L:D/7 a.m.: 7 p.m.의 일광 사이클의 표준 실험실 조건하에서 마우스를 케이지당 13마리씩 넣는다. 음식 및 물은 시험할 때까지 원하는대로 제공된다.
모든 화합물은 10 ml/kg의 부피로 투여된다. 약제 비히클은 화합물의 용해도에 따를 것이나, 스크리닝은 전형적으로 주사 비히클로서 염수, 증류수 또는 E:D:S/5:5:90(5 % 에물포, 5 %의 DMSO 및 90 %의 염수)를 사용하여 수행될 것이다.
마우스에 시험 화합물 또는 비히클(복강내, 피하 또는 경구)이 투여되고, 5개 그룹으로 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 이러한 주사 후 소정의 시간에서, 마우스는 PTZ의 주사(복강내, 120 mg/kg)를 제공하고, 개별적인 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 5분의 시험 기간동안 측정한다: (1) 간헐적 경련성 발작의 잠재성, (2) 강직성 발작의 잠재성 및 (3) 사망 잠재성. 치료 그룹은 크루스칼-월리스 아노바 앤드 만-휘트니(Kruskal-Wallis Anova and Mann-Whitney) U 시험에 의해 비히클 처리된 그룹과 비교한다(Staview). 보호율은 각 측정시 각 그룹에 대해 계산한다(300초의 점수에 의해 나타난 바와 같은 발작 또는 사망을 나타내지 않는 대상의 수). ID50은 억제 분석에 의해 측정된다(Biostat).
화합물의 활성을 측정하는 다른 방법은 화합물의 마우스에서 운동 공동작용에 대한 영향을 측정하는 것이다. 활성은 다음의 과정에 따라 측정될 수 있다.
체중이 도착시 14 내지 16 g이었고 시험당시 23 내지 35 g인 찰스 리버 태생의 수컷 CD-1 마우스는 이 실험 대상으로 사용된다. 실험전에 7일 이상동안 L:D/7 a.m.: 7 p.m.의 일광 사이클의 표준 실험실 조건하에서 마우스를 케이지당 13마리씩 넣는다. 음식 및 물은 시험할 때까지 원하는대로 제공된다.
모든 화합물은 10 ml/kg의 부피로 투여된다. 약제 비히클은 화합물의 용해도에 따를 것이나, 스크리닝은 전형적으로 주사 비히클로서 염수, 증류수 또는 E:D:S/5:5:90(5 % 에물포, 5 %의 DMSO 및 90 %의 염수)를 사용하여 수행될 것이다.
이러한 연구에 사용되는 장치는 연구실 벤치위로 38.1 cm 올려진 165.1 cm 막대기에 연결된 11.43 cm의 강철 막대기에 매달린 5개의 13.34 × 13.34 cm 선 메쉬 스퀘어의 그룹으로 구성된다. 이러한 선 메쉬 스퀘어는 뒤집어질 수 있다.
마우스에 시험 화합물 또는 비히클이(복강내, 피하 또는 경구) 투여되고, 5개 그룹으로 플렉시글래스 케이지에 놓는다. 이러한 주사 후 소정의 시간에서, 마우스를 선 메쉬 스퀘어의 상부에 놓고 거꾸로 매달기 위해 넘긴다. 1분의 시험동안, 마우스의 등급은 이들이 스크린으로부터 떨어지면 0이고, 거꾸로 매달리면 1 또는 상부로 올라가면 2이다. 치료 그룹은 크루스칼-월리스 앤드 만-휘트니 U 시험으로 비히클 처리된 그룹과 비교한다(Staview).
AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수에 대한 억제를 측정하는 하나의 구체적인 방법이 하기에 기술된다.
신경 일차 배양물
래트 대뇌 과립 뉴론의 일차 배양물을 문헌[참조: Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., and Nemeth, E.F.,Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22(1991)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 이방법에 따라, 대뇌를 8일된 CD 래트로부터 제거하여, 1 mm 조각으로 잘게 썰고, 0.1 %의 트립신을 함유한 칼륨-마그네슘 유리 타이로드 용액(Tyrode's solution)에서 37℃에서 15분동안 배양한다. 이어서, 조직을 미세 천공 파스퇴르 피펫을 사용하여 분쇄한다. 세포 현탁액을 웰당 105개의 세포로 폴리-D-라이신 피복된 96웰 조직 배양물상에 도말한다. 배지는 얼 염(Earle's salt)를 갖는 최소 필수 배지(MEM), 10 %의 열 불활성화된 태반의 소 혈청, 2 mM의 L-글루타민, 21 mM의 글루코스, 페니실린-스트렙토마이신(ml당 100단위) 및 25 mM의 KCl로 구성된다. 24시간 후, 배지는 세포 분할을 억제하기 위해 10 μM의 시토신 아라비노사이드를 함유한 신선한 배지로 교체한다. 배양물을 6 내지 8 DIV에서 사용되어야 한다.
AMPA 수용체 활성화-유도된 45 Ca 2+ 흡수
약의 AMPA 수용체 활성화-유도된45Ca2+흡수에 대한 영향은 래트 대뇌 과립 세포 배양물에서 조사될 수 있다. 96웰 판에서의 배양물을 혈청 유리 배지에서 약 3시간동안 예비배양하고, 이어서 최종 농도의 2배로 0.5 mM의 DTT, 10 μM의 글리신 및 약을 함유한 Mg2+유리 균형 염 용액(mM: pH 7.4에서 120 NaCl, 5 KCl, 0.33 NaH2PO4, 1.8 CaCl2, 22.0 글루코스 및 10.0 HEPES)에서 10분동안 예비배양한다. 반응을 100 μM의 AMPA 수용체 작동물질 카인산 및45Ca2+를 함유한 동일한 부피의 균형 염 용액을 빠르게 첨가하여 개시한다(최종 특이 활성 250 Ci/mmol). 25℃에서10분 후,45Ca2+함유 용액을 흡입하고 칼슘을 첨가하지 않고 0.5 mM의 EDTA를 함유한 얼음으로 냉각한 균형 염 용액에서 세포를 5번 세척하여 반응을 중지한다. 이어서, 세포를 0.1 %의 트리톤-X100에서 밤새 배양하여 용해하고, 이어서 용해물에서 광활성을 측정한다. 시험한 본 발명의 모든 화합물은 500 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡인 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 배합될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면 결합제(예를 들면, 미리젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산 칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성을 위해 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이런 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 기름); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜) 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 방법 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의해 비경구 투여를 위해 배합될 수 있다. 주사용 배합물은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들면 앰퓰 또는 다투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면 살균 피로겐 유리된 물과의 재구성을 위해 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들면 통상적인 좌약 베이스, 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유한 좌약 또는 변비 관장제와 같은 직장 조성물로 배합될 수 있다.
비강 투여 또는 흡인에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 가압 용기 또는 분무제로부터 에어로졸 분무 제공으로서 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 측정된 량을 전달하기 위한 값을 제공하여 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무제는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡인제 또는 취입제에서 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 배합될 수 있다.
상기 질환(예를 들면, 발작)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여당 0.01 내지 20 mg/kg의 활성 성분이고, 예를 들면 하루당 1 내지 4번 투여될 수 있다.
평균 성인에서 상기 질환(예를 들면, 발작)의 치료를 위한 에어로졸 배합물은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 측정된 투여량 또는 '퍼프(puff)'가 20 μg 내지 1000 μg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 구성되는 것이다. 에어로졸로의 전체 일일 투여량은 100 μg 내지 10 mg일 것이다. 투여 횟수는 예를 들면 각 회당 1, 2 또는 3번의 투여로 하루에 여러번, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8번일 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 상업적인 시약은 정제 없이 사용된다. 융점은 보정하지 않는다. 모든 NMR 자료는 달리 지시되지 않으면 중수소클로로포름중에서 250, 300 또는 400 MHz에서 기록되고, 백만당 부(δ)로 보고되고, 샘플 용매로부터 중수소 록 시그널(deutrium lock signal)을 참조한다. 모든 비수성 반응은 편리 및 수율을 최대로 하기 위해 불활성 대기하에서 무수 용매로 건조 유리제품에서 수행된다. 달리 나타내지 않으면 모든 반응물을 자기 교반 봉으로 교반한다. 달리 나타내지 않으면, 모든 질량 스펙트럼은 화학적 충격 조건을 사용하여 수행된다. 주위 온도 또는 실온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
실시예 1
(S)-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴 및 (R)-2-{2-{3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일}-비닐}-니코티노니트릴
제조예 80으로부터의 표제 화합물(1 mg)을 1 ml의 메탄올에 용해하고, 0.1 %의 디메틸아민으로 90/10 헥산/이소프로판올중에서 1:10으로 희석한다. 10 μl의 이 용액의 분취액을 250 × 4.6 mm의 내경의 키랄팍(ChiralPak) AD 고압 액체 크로마토그래피 컬럼(미국 펜실베니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드, 파트(Part) # 19042)상으로 주입한다. 검출을 2500나노미터에서 휴렛 패카드 1050 다이오드 어레이 검출기로 수행한다. 전체 스캔 스펙트럼을 크로마토그램에서 각각의 피크에 대해 190 내지 600 nm로부터 수거한다. 생성된 분리는 42.167 및 49.906분에서 용출하는 2개의 피크를 제공한다. 각각의 피크 성분에 대한 스펙트럼은 서로 동일하고, 라세미체와 동일하고, 성분은 거울상이성질체임을 입증한다.
실시예 2
(S)-(3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 및 (-) (3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
제조예 1로부터의 라세미 생성물(120 mg)을 12.4 mg의 에탄올에 용해하고, 제조 HPLC 컬럼(키라셀(Chiracel) OD(등록상표) 5 cm × 50 cm)상에 주사기에 의해 주입한다. 순수한 거울상이성질체를 100 ml/분의 유속에서 헥산중의 10 %의 에탄올을 사용하여 용출한다. 용출물을 250 nm에서 자외선 검출로 조사한다. 두 분획을 수거한다. 제 1 성분은 용출 시간이 10.7분이고, 제 2 성분은 용출 시간이 15.0분이다. 실행을 위한 총 사이클 시간은 40분이다. 각각의 피크 성분에 대한 스펙트럼은 서로 동일하고, 라세미체와 동일하고, 성분은 거울상이성질체임을 입증한다.
([α]D) = +43.2 C = 1, CH3OH)
([α]D) = -43.5 C = 1, CH3OH)
실시예 3
(S)-3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 및 (-) 3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
제조예 24로부터의 라세미 생성물(150 mg)을 0.1 %의 디에틸아민과 함께 5ml의 이소프로판올에 용해한다. 이어서, 이 용액을 HPLC 컬럼(키라셀 OD(등록상표) 5 × 50 cm)에 도포하고, 100 ml/분의 유속에서 0.1 %의 디에틸아민과 함께 30/70 이소프로판올/헥산으로 용출한다. 용출물을 265 nm에서 자외선 검출로 조사한다. 두 분획을 수거한다. 제 1 성분은 용출 시간이 13.8분이고, 제 2 성분은 용출 시간이 20.1분이다. 각각의 피크 성분에 대한 스펙트럼은 서로 동일하고, 라세미체와 동일하고, 성분은 거울상이성질체임을 입증한다.
([α]D) = +47.2 C = 0.25, CH3OH)
([α]D) = -47.6 C = 0.25, CH3OH)
실시예 4 내지 15
실시예 4 내지 15는 실시예 1과 유사한 방법에 따라 제조된다.
제조예 화합물명 이동상 UV(nm) 보유시간(분)
4 2-{2-[3-(2-클로로-4-요오도-페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴 70/30 헥산/에탄올 250 22.740[α]D=+38.4(C=0.25, CH3OH)
5 2-{2-[3-(2-클로로-4-요오도페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]-비닐}-니코티노니트릴 70/30 헥산/에탄올 250 31.201([α]D=-42.0(C=0.25, CH3OH)
6 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 335 7.487
7 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메틸피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 335 13.995
8 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온 85/15 헥산/이소프로판올 332 13.189
9 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온 85/15 헥산/이소프로판올 332 17.518
10 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(2-피리미딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 250 11.487
11 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(2-피리미딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 250 17.076
12 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 312 10.332
13 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-비닐]3H-퀴나졸린-4-온 70/30 헥산/이소프로판올 312 18.812
14 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(4-메틸피리미딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 85/15 헥산/이소프로판올 332 16.611
15 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-[2-(4-메틸피리미딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온 85/15 헥산/이소프로판올 332 20.784
제조예 1
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
방법 A
6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온
200 ml의 빙초산 및 20 ml의 아세트산 무수물중의 12.95 g(70.0 mmol)의 2-니트로-5-플루오로벤조산의 용액을 0.625 g의 10 %의 탄소상의 팔라듐으로 처리하고, 54.5 psi의 초기 압력에서 환원한다. 수소 흡수를 2시간 후 완료한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 2시간동안 환류에서 가열하고, 이때 TLC(1:1 헥산/에틸 아세테이트)는 반응이 완료된 것을 나타낸다. 반응 혼합물을 미세결정 덩어리로 증발시키고, 최소량의 2-프로판올중에서 분쇄하고, 1시간동안 얼음욕에서 교반한다. 결정성 고체를 여과에 의해 분리하고, 최소의 찬 2-프로판올로 세척하고, 공기 건조시켜 갈색 고체로서 5.79 g(46 %)의 목적하는 생성물(융점: 127.5 내지 128.5℃)을 수득한다.
5-플루오로-2-니트로벤조산의 합성은 문헌[참조: Slothouwer, J. H.,Recl. Trav. Chim. Pays-Bas.33. 336(1914)]에 기술되어 있다.
방법 B
3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4-(3H)-퀴나졸리논
약 20 ml의 빙초산중의 2.50 g(14.0 mmol)의 6-플루오로-2-메틸퀴녹살린-4-온 및 1.96 g(15.4 mmol)의 2-클로로아닐린의 용액을 6시간동안 질소 대기하에서 환류에서 가열한다. 대부분의 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 증발시키고, 잔사를 에탄올에 용해하고, 냉각시킨다. 냉장고에서 6일 후, 형성된 결정을 여과하고, 최소의 찬 에탄올으로 세척하고, 공기 건조시켜 1.79 g(44 %)의 생성물(융점: 137내지 138℃)을 수득한다.
방법 C
6-(2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일-비닐)피리딘-2-카브알데하이드
촉매량(약 100 mg)의 무수 염화 아연을 20 내지 25 ml의 디옥산 및 1.0 ml의 아세트산 무수물중의 576 mg(2.0 mmol)의 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논 및 270 mg(2.0 mmol)의 2,6-피리딘디카복스알데하이드의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 질소 대기하에서 환류에서 가열한 후, TLC는 출발 물질이 소비된 것을 나타낸다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수 및 황산 마그네슘으로 건조시키고, 분리 탄소로 처리하고, 여과하고, 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다. 이것을 2:1 에테르/펜탄에 용해하고, 결정을 여과하여 266 mg(33 %)의 생성물(융점: 247 내지 248℃)을 수득한다.
피리딘-2,6-디카복스알데하이드의 합성은 문헌[참조: PaPadopoulos, et al.,J. Org. Chem.,31, 615(1966)]에 기술되어 있다.
방법 D
3-(2-클로로페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸피리딘-2-일)-비닐-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온
질소 대기하에서 실온에서 10 ml의 염화 메틸렌중의 65 mg(0.16 mmol)의 6-{2-[3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일)-비닐)피리딘-2-카브알데하이드의 용액을 3방울의 디에틸아민 및 73 mg(0.34 mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리한다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 묽은 염산사이에서 나누고, 30분동안 교반한다. 에테르성 층을 분리하고, 수성을 에테르로 한 번 더 추출하고, 에테르성 추출물을 버린다. 산성 수용액을 10 %의 수산화 나트륨으로(얼음욕 냉각) pH를 14로 조정하고, 이어서 에테르로 2번 추출한다. 혼합된 에테르성 추출물을 염수 및 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 한 번의 시도로 메실레이트 염을 형성한 후, 에틸 아세테이트중의 재처리된 유기 염기를 약간의 에틸 아세테이트에 용해된 7.5 mg(0.06 mmol)의 말레산으로 처리한다. 생성된 용액으로부터 형성된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 22 mg(24 %)의 모노말리에이트 염(융점: 170.5 내지 171.5℃)을 수득한다.
제조예 2 내지 50
제조예 2 내지 50은 제조예 1과 유사한 방법에 따라 제조된다.
제조예 46
NMR:
제조예 47
NMR:
제조예 48
NMR:
제조예 49
NMR:
제조예 50
NMR:
제조예 51
6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온
무수 염화 아연(0.136 g, 1.0 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이어서 디옥산(10 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 6-플루오로-2-메틸-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온(0.134 g, 0.5 mmol), 아세트산 무수물(0.141 ml, 1.5 mmol) 및 2-메틸티아졸-4-카복스알데하이드(0.191 g, 1.5 mmol)를 첨가한다. 반응물을 3.5시간동안 환류하고, 이때 반응물을 주위 온도로 냉각시킨다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이것을 물로 희석한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 클로로포름 추출물을 혼합하고, 생성된 클로로포름 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 짙은 색의 잔사를 남긴다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 0.04 g(21 %)의 6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다.
제조예 52
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온
무수 염화 아연(0.133 g, 0.98 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이때 디옥산(7 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(0.14 g, 0.49 mmol), 아세트산 무수물(0.138 ml, 1.46 mmol) 및 2-메틸티아졸-4-카복스알데하이드(4 ml의 디옥산중의 0.185 g, 1.46 mmol)를 첨가한다. 반응물을 4시간동안 환류하고, 이때 반응물을 주위 온도로 냉각시킨다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이것을 물로 희석한다. 혼합물을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 클로로포름 추출물을 혼합하여 클로로포름 층을 형성하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 짙은 색의 잔사를 수득한다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 0.16 g(57 %)의 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다.
제조예 53
2-[2-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-일)-비닐]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온
무수 염화 아연(0.106 g, 0.78 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이때 디옥산(6 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(0.108 g, 0.39 mmol), 아세트산 무수물(0.111 ml, 1.18 mmol) 및 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복스알데하이드(4 ml의 디옥산중의 0.280 g, 1.18 mmol)를 첨가한다. 반응물을 4일동안 환류하고, 이때 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석한다. 혼합물이 염기성이 될 때까지 탄산 나트륨을 첨가한다. 혼합물을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 클로로포름 추출물을 혼합하여 클로로포름 층을 형성하고, 수성 비설파이트, 물 및 염수로 세척하고, 최종적으로 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 짙은 색의 잔사를 남긴다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 0.051 g(31 %)의 2-[2-(2-디메틸아미노메틸-티아졸-4-일)-비닐]-6-플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다.
제조예 54
3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온
무수 염화 아연(0.150 g, 1.1 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이때 디옥산(5 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(0.182 g, 0.55 mmol), 아세트산 무수물(0.156 ml, 1.65 mmol) 및 2-메틸티아졸-4-카복스알데하이드(3 ml의 디옥산중의 0.209 g, 1.65 mmol)를 첨가한다. 반응물을 3시간동안 환류하고, 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 반응물이 주위 온도로 냉각시키고, 이것을 물로 희석한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 혼합된 클로로포름 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 농축하여 짙은 색의 잔사를 수득한다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 0.116 g(52 %)의 3-(2-브로모-페닐)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다.
제조예 55
3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온
무수 염화 아연(0.136 g, 1.0 mmol)을 개방 플레임을 갖는 환저 플라스크에서 질소 퍼지로 융해한다. 반응 용기를 주위 온도로 되돌리고, 이때 디옥산(10 ml)을 첨가한다. 이 혼합물에 3-(2-클로로-페닐)-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(0.135 g, 0.50 mmol), 아세트산 무수물(0.141 ml, 1.5 mmol) 및 2-메틸티아졸-4-카복스알데하이드(0.191 g, 1.5 mmol)를 첨가한다. 반응물을 3시간동안 환류하고, 이어서 주위 온도로 냉각시킨다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이것을 물로 희석한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 반복하여 추출한다. 혼합된 클로로포름 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 농축하여 왁스성의 짙은 색 고체를 수득한다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 0.139 g(73 %)의 3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온을 수득한다.
제조예 56 내지 68
표 3a 내지 3e에서 화합물은 제조예 51 내지 55에 의해 예시된 바와 본질적으로 같은 과정에 의해 제조된다.
제조예 69
2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복스알데하이드
에탄올(100 ml)중의 2-디메틸아미노티오아세트아미드 하이드로클로라이드 (7.7 g, 50 mmol)의 슬러리에 에틸 브로모피루베이트(6.3 ml)을 첨가한다. 혼합물을 6시간동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 추가의 에틸 브로모피루베이트(총 75 mmol에 대해 3.2 ml)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2.5시간동안 환류한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 물과 에틸아세테이트사이에서 나누고, 고체 탄산 칼륨의 첨가로 pH를 10으로 만든다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 이것을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 호박색 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카 겔(120 g)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출은 다음과 같이 진행된다: 2 %의 메탄올/클로로포름, 200 ml, 전실행: 10 %의 메탄올/클로로포름, 75 ml, 닐; 750 ml, 10.7 g(100 %)의 에틸 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복실레이트를 등명한 황색 오일로서 수득함: NMR δ 8.07(d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.32(q, J= 7 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 2.28(s, 6H), 1.31(t, J= 7 Hz, 3H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용하기에 적합하다.
얼음으로 냉각한 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.5 g, 119 mmol)의 혼합물에 5 내지 10℃의 내부 온도를 유지하면서 40분동안 에틸 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복실레이트(40 ml의 테트라하이드로푸란중의 8.5 g, 39.7 mmol)을 적가한다. 혼합물을 90분동안 이 온도 범위에서 교반한다.반응을 포화 수성 염화 암모늄(30 ml)으로 조심스럽게 급냉한다. 생성된 회색 슬러리를 15분동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세척한다. 여액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 이 유기 용액을 농축하여 호박색 오일로서 4.2 g(62 %)의 2-디메틸아미노메틸-4-하이드록시메틸티아졸을 수득한다: NMR δ 7.12(s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.73(s, 2H), 2.50(br s, 1H), 2.32(s, 6H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용된다.
염화 메틸렌(200 ml)중의 2-디메틸아미노메틸-4-하이드록시메틸티아졸(4.2 g, 27.3 mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(14.5 g, 34.1 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 24시간동안 주위 온도에서 교반한다. 추가의 데스-마틴 시약(2.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(100 ml)의 첨가에 의해 급냉하고, 생성된 혼합물의 pH를 고체 탄산 칼륨의 첨가에 의해 10으로 조정한다. 2개의 상 혼합물을 여과한다. 상을 여액으로부터 분리하고, 수성층을 염화 메틸렌으로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 황색 고체로서 수득한다. 이 고체를 먼저 클로로포름(200 ml) 및 이어서 2 %의 메탄올/클로로포름을 용출하여 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 25 ml의 분획을 수거한다. 분획 51 내지 80을 혼합하고, 농축하여 2.9 g의 우유빛 황색 오일을 남긴다. 이 오일을 50 %의 에테르성 클로로포름으로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축하여 황색 오일로서 2.6 g(62 %)의 2-디메틸아미노메틸티아졸-4-카복스알데하이드를 수득한다.
NMR δ 9.95(s, 1H), 8.14(s, 1H), 3.81(s, 2H), 2.36(s, 6H). 이 생성물은 추가의 정제 없이 사용된다.
제조예 70
2-메틸옥사졸-4-카복스알데하이드
에틸 2-메틸옥사졸린-4-카복실레이트는 출판된 과정[문헌:Heterocycles 1976, 4. 1688]에 따라 제조된다.
벤젠(300 ml)중의 에틸 2-메틸옥사졸린-4-카복실레이트(6.28 g, 40 mmol)의 주위 온도의 용액에 브롬화 구리(I)(6.31 g, 44 mmol) 및 이어서 구리(II) 아세테이트(7.99 g, 44 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물에 15분동안 3급 부틸 퍼벤조에이트(11.4 ml, 60 mmol)를 적가하고, 반응물을 약간 가온한다. 검정색 혼합물을 24시간동안 환류하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다(에테르 린스). 여액을 수성 염화 암모늄, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 이것을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축한다. 황갈색 잔사를 40 %의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카 겔(80 g)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 100 ml의 전실행 후, 20 ml의 분획을 수거한다. 분획 11 내지 22를 수거하고, 농축하여 황색 오일로서 4.27 g(69 %)의 에틸 2-메틸옥사졸-4-카복실레이트를 수득한다: NMR δ 8.04(s, 1H), 4.32(q, J= 7 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1.33(t, J= 7 Hz, 3H). 이 물질은 추가의 정제 없이 사용된다.
테트라하이드로푸란(5 ml)중의 에틸 2-메틸옥사졸-4-카복실레이트(0.31 g, 2.0 mmol)의 용액을 -65℃로 냉각하고, 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔중의 1 N의 용액의 4.1 ml, 4.1 mmol)을 15분동안 적가한다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 15분동안 교반한다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 메탄올(2 ml)의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 물(0.18 ml) 이후 불화 나트륨(1.68 g)을 첨가한다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 여액을 농축하고, 클로로포름과 공비등하여 연한 오일로서 0.215 g(96 %)의 4-하이드록시메틸-2-메틸옥사졸을 수득한다: NMR δ 7.45(s, 1H), 4.52(d, J= 6 Hz, 2H), 3.41(br s, 1H), 2.42(s, 3H).
염화 메틸렌(25 ml)중의 4-하이드록시메틸-2-메틸옥사졸(0.79 g, 6.99 mmol)의 용액을 데스-마틴 시약(8.9 g, 20.97 mmol)로 처리하고, 24시간동안 교반한다. 반응을 포화 수성 나트륨 티오설페이트의 첨가에 의해 급냉하고, 30분동안 교반한다. 혼합물을 여과한다. 여액을 염화 메틸렌으로 반복하여 추출한다. 혼합된 유기층을 포화 수성 비카보네이트(2번), 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 오일성 백색 고체로 농축한다. 이 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과한다. 여액을 농축하여 연한 황색 고체로서 0.541 g(69 %)의 2-메틸옥사졸-4-카복스알데하이드를 수득한다: NMR δ 9.88(s, 1H), 8.15(s, 1H), 2.52(s, 3H).
제조예 71 내지 87
제조예 71 내지 87의 화합물은 제조예 1과 유사한 방법에 의해 제조된다.
제조예 88
3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드
약 100 ml의 에틸 아세테이트중의 1.00 g(2.65 mmol)의 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온의 용액을 0.5 g의 10 %의 Pd/C로 처리하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 약 2 cm의 Hg에서 수소화하고, 이때수소의 흡수를 중지한다. 촉매를 수퍼셀(supercel)(여과보조)의 도움으로 여과하고, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해하고, 과량의 디에틸 에테르중의 HCl 기체의 용액으로 처리한다. 생성물을 즉시 침전시키고, 3시간동안 교반시키고, 이때 여과에 의해 분리하고, 건조 질소의 스트림에서 건조시킨다. 생성물은 비정질 백색 고체로서 1.15 g(100 %)의 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드이다.
제조예 89
6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-카브알데하이드
12 l(8부피)의 무수 IPE중의 1500 gm의 2,6-디브로모피리딘(6.33 mol, 1.0당량, MW 236.9)의 슬러리를 22 l들이 환저에서 밤새 질소 스윕하에서 유지한다. 이어서, 슬러러를 -60℃로 냉각시키고, 2532 ml의 n-BuLi(6.33 mmol, 헥산중의 2.5 M, 1.0당량)을 부가 깔때기를 통해 적가하여 온도를 60℃로 유지한다. 이어서, 반응 슬러리를 30분동안 교반한다. (슬러리는 점차 엷어진다.) 메탄올내로 급냉된 분취액의 TLC(50:50 헥산/염화 메틸렌)는 단지 미량의 출발 물질을 나타낸다.
이어서, 디에틸포름아미드(775 ml, 6.96 mmol, 1.1당량, MW 101.15, d = 0.908)를 온도를 약 60℃로 유지하기 위한 속도로 부가 깔때기를 통해 적가한다. 30분동안 교반한 후, 슬러리를 -10℃로 가온한다.
50 l들이 용기에 3 l의 무수 THF(2부피) 및 1313 ml의 디에틸아민(12.7 ml, 2.0당량, MW 73.14, d = 0.707)을 첨가한다. 22 l의 반응물을 버킷으로 옮기고, 이어서 50 l들이 용기로 옮긴다. 이 시점에서, 1475 gm의 나트륨 트라아세톡시보로하이드라이드(6.96 mol, 1.1당량, MW 211.94)를 첨가한다. 실온으로 가온한 후, 725 ml의 빙초산(12.7 mol, 2.0당량, MW 60, d = 1.05)을 적가한다. 이어서, 반응을 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(95:5 염화 메틸렌/메탄올)에 의해 조사한다.
50 l들이 반응기에 15 l의 1N의 수산화 나트륨(10부피)를 첨가하여 반응 슬러리를 급냉한다. 기체 방출에 유의한다. 최종 pH는 약 10.5이다. 2개의 상을 60분동안 교반하고, 이어서 분리시킨다. 유기층을 1.5 l의 물로 3번 세척한다. 휘발성 물질을 진공하에서 스트리핑하여 오일로서 생성물을 제공하고, 밤새 진공하에서 유지하여 1430 gm의 표제 화합물(이론치의 93 %, 조질)을 제공한다. 이 물질은 자체로 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도이다.
1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.48(m, 2H), 7.26-7.32(m, 1H), 3.67(s, 2H), 2.53(q, J= 7.2 Hz, 4H), 1.00(t, J= 7.2 Hz, 6H). MS(M + 1)+= 243.
상기 단계로부터의 생성물(1430 gm, MW 243.15, 5.88 mol, 1.0당량)을 0.5 l의 무수 IPE에 용해하고, 이어서 부가 깔때기로 옮긴다. 추가의 12 l(8부피)의 IPE를 22l들이 플라스크에 놓는다. 시스템을 밤새 질소 블리드로 퍼지한다.
22 l들이 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, 2470 ml의 n-BuLi(2.5 M, 6.17 mol, 1.05당량)을 -60℃ 미만에서 22 l들이 플라스크에 캐뉼러에 의해 첨가한다. CP-457445의 용액을 적가하여 온도를 -60℃ 이하로 유지하고, 추가로 30분동안 교반한다. 메탄올내로 급냉된 분취액의 TLC 분석은 출발 물질이 소비된 것을 나타내다.
478 ml의 무수 DMF(MW 73.14, d = 0.944, 6.17 mol, 1.05당량)를 온도를 약 -60℃로 유지하기 위한 속도로 첨가한다. 용액을 -20℃로 가온시킨다. 이 시점에서, 반응을 다음의 방법으로 50 l들이 반응기내로 급냉한다. 반응 용액을 980 ml(12 N, 11.8 mol, 2.0당량)의 진한 HCl에 천천히 부어서 7.5 l(5부피)로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 7.5 l의 에틸 아세테이트(5부피)로 2번 추출한다. 최종 pH는 약 10.5이다. 혼합된 유기층을 여과하여 미세물질을 제거하고, 진공에서 농축한다.
조질의 오일을 15 l(10부피)의 물 및 1.5 l(1부피)의 IPE중의 917 gm의 나트륨 비설파이트(MW 104, 8.8 mol, 1.5당량)로 처리한다. 2상 혼합물을 1시간동안 교반한다(pH 약 6.5). 혼합물을 985 gm의 중탄산 나트륨(MW 84, 11.8 mol, 2.0당량)으로 처리한다. 기체 방출에 유의한다. 혼합물을 7.5 l(5부피)의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리한다. 이후, 7.5 l의 에틸 아세테이트로 추가로 2번 세척한다.
비설파이트 부가물을 함유한 수성층을 7.5 l(5부피)의 에틸 아세테이트, 이후 1.5l의 물에 용해된 412 gm(MW40, 10.3 mol, 1.75당량)의 수산화 나트륨으로 처리한다. 필요하다면, pH를 11로 조정한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 7.5 l(5부피)의 에틸 아세테이트로 2번 더 추출한다. 휘발성 물질을 진공에서 스트리핑하여 오일로서 904 gm(이론치의 80 %)의 표제 화합물을 제공한다. 이 물질은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분한 순도이다.
1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.84(m, 3H), 3.78(s, 2H), 2.58(q, J= 7.2 Hz, 4H), 1.03(t, J= 7.2 Hz, 6H). MS(M + 1)+= 193.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ia의 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R2는 화학식 Ph2의 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    6원 헤테로사이클은 화학식을 갖고; 'N'은 질소이고;
    고리 위치 'K', 'L' 및 'M'은 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택될 수 있고, 단 i) 'K', 'L' 및 'M'중의 단지 하나만이 질소이고, ii) 'K', 'L' 또는 'M'이 질소인 경우 R15, R16및 R17은 각각 존재하지 않고;
    5원 헤테로사이클은 화학식을 갖고;
    'T'는 -CH-, N, NH, O 또는 S이고, 고리 위치 'P' 및 'Q'는 독립적으로 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있고, 단 i) 'P', 'Q' 및 'T'중 하나 이상이 헤테로원자이어야 하고, ii) 'P' 또는 'Q'가 산소 또는 황인 경우 R15또는 R16은 존재하지 않고;
    Ph2는 화학식의 기이고;
    R3은 수소, 할로, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티올이고;
    R6은 수소 또는 할로이고;
    R7은 수소 또는 할로이고;
    R8은 수소 또는 할로이고;
    R9는 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)s-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬- 또는 -CN이고;
    R10은 수소 또는 할로이고;
    R11및 R14는 독립적으로 수소, 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-O-(C=O)-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-, -CN, 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 피페리딘-(CH2)p-, 피롤리딘-(CH2)p- 및 3-피롤린-(CH2)p- 기의 피페리딘, 피롤리딘 및 3-피롤린 잔기는 추가의 결합, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체를 지지할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 할로, CF3, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티올, 아미노-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-,H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)사이클로알킬-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)알킬, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, 아미노-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-(C=O)-O-(CH2)p-, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, 하이드록시-(C1-C6)알킬-NH-(CH2)p- 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, -CN 또는 할로이고;
    R13은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)-알킬-N-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)- 또는 디(C1-C6)알킬-N-(C=O)-이고;
    R15는 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R16은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R17은 수소, -CN, (C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬-, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬-, 할로, CF3, -CHO 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    s는 0 내지 4의 정수이고;
    점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6, R7또는 R8중 하나가 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R5가 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R5가 플루오로, 브로모, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 Ph2이고, R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나, R11이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R2가 Ph2이고, R9가 플루오로, 클로로, -CN 또는 하이드록시이거나, R11이 -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴이 'K', 'L' 및 'M'이 탄소이거나 'K' 및 'L'이 탄소이고 'M'이 질소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클(즉, 피리미딘-2-일)이거나, 헤테로아릴이 'T'가 질소이고 'P'가 황이고 'Q'가 탄소이거나, 'T'가 질소 또는 황이고 'Q'가 질소 또는 황이고 'P'가 탄소이거나, 'T'가 산소이고 'P' 및 'Q'가 각각 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 'K', 'L' 및 'M'이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고, R14가 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노이고; R17이 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬 또는 시아노이거나; R15또는 R16이 독립적으로 수소, -CHO, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 'K', 'L' 및 'M'이 탄소인 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클이고, R14가 수소, -CHO, 메틸, (C1-C6)알킬-NH-(CH2)p-, 디(C1-C6)알킬-N-(CH2)p- 또는 시아노인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2가 'T'가 질소이고 'P'가 황이고 'Q'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고, R14, R15또는 R16이 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2가 'T'가 질소 또는 황이고 'Q'가 황 또는 질소이고 'P'가 탄소인 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클이고, R14또는 R15가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 시아노인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(5-디에틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(4-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-브로모-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(6-메톡시메틸-피리딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-[2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-2-{2-[6-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-2-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온 및
    (S)-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-비닐]-3-(2-메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온.
  14. 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 시각손상 및 망막증, 및 특발성 및 약물 유도 파킨슨 병(Parkinson's disease) 으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. AMPA 수용체 길항에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 심장 부행로 수술 및 이식 이후 또는 이로부터 발생하는 뇌 결손, 발작, 대뇌 국소빈혈, 척추 외상, 머리 외상, 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 외측 경화증, 간질, AIDS 유도 치매, 분만 저산소증, 협착, 수술, 매연 흡입, 질식, 익사 위험, 숨막힘, 감전, 또는 약물 또는 알콜 과용에 의한 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 시각손상 및 망막증, 및 특발성 및 약물유도 파킨슨병으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 알콜중독금단, 아편, 코카인 또는 니코틴 중독금단, 아편 내성, 불안, 구토, 뇌부종, 만성 통증, 경기, 망막 신경장해, 이명, 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. AMPA 수용체 길항에 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신이상, 경기, 알콜중독금단, 아편, 코카인 및 니코틴 중독금단, 아편 내성, 불안, 구토, 뇌부종, 만성통증, 망막 신경장해, 이명, 및 지발성 운동이상증으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
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