CN101031569B - 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括选择性抑制PI3Kδ活性的化合物。也公开了用所述化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法和治疗疾病的方法，所述疾病如免疫病和炎症，其中PI3Kδ在白细胞功能中起作用。

Description

作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年5月13日提交的美国申请序列号60/570,784的优先权，在此引入其完整内容作为参考。
发明领域
本发明一般涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)酶，更具体地说，涉及PI3K活性的选择性抑制剂，以及使用这类抑制剂的方法。
发明背景
经由3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号参与多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号、炎症和免疫(参见Rameh等，J.Biol Chem，274：8347-8350(1999)的综述)。担负生成这些磷酸化信号产物的酶-磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)最初被确定为与病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，后者使磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环3′-羟基上的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等，TrendsCell Biol 2：358-60(1992))。
磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)-PI 3-激酶激活的主要产物的水平随着用各种激动剂对细胞处理而得到提高。因此，确信PI 3-激酶激活参与广泛的细胞响应，包括细胞生长、分化和细胞程序死亡(Parker等，Current Biology，5：577-99(1995)；Yao等，Science，267：2003-05(1995))。尽管PI 3-激酶激活后生成的磷酸化类脂的下游靶标尚未很好地鉴定，但是已呈现的证据表明当与各种磷脂酰肌醇类脂结合时，含有血小板-白细胞C激酶底物-同源性区和FYVE-指纹域的蛋白质被激活(Sternmark等，J.Cell Sci，112：4175-83(1999)；Lemmon等，Trends Cell Biol，7：237-42(1997))。在体外，蛋白激酶C(PKC)的一些同工型被PIP3直接激活，并且显示出与PKC有关的蛋白激酶PKB被PI 3-激酶激活(Burgering等，Nature，376：599-602(1995))。
目前，基于底物的特异性将PI 3-激酶酶家族分为三类。I型PI3K能够使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯。II型PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PI3K仅使PI磷酸化。
PI3-激酶的首次纯化和分子克隆揭示它是由p85和p110亚单位组成的异源二聚体(Otsu等，Cell，65：91-104(1991)；Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。自那时起，已鉴定出四种不同的I型PI3K，称为PI3Kα、β、δ和γ，每种由110kDa催化亚单位和调节亚单位组成。更具体地说，三种催化亚单位即p110α、p110β和p110δ，各与相同的调节亚单位p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚单位p101相互作用。如下所述，人细胞和组织中这些PI3K中每一种的表达模式也是不同的。尽管近年来已收集到丰富的PI 3-激酶总体的细胞功能的信息，但是对各同工型所起的作用知之甚少。
牛p110α的克隆已有描述。该蛋白已被鉴定为与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有关，它是一种参与液泡蛋白质加工的蛋白。重组p110α产物也显示出与p85α有关，在转染的COS-1细胞中产生PI3K活性。参见Hiles等，Cell，70：419-29(1992))。
在Hu等，Mol Cell Biol，13：7677-88(1993)中描述了第二种称为p110β的人p110同工型的克隆。该同工型的克隆据称与细胞中的p85有关，并且在许多细胞中表达，如在许多人和小鼠组织中以及在人脐静脉内皮细胞、Jurkat人白血病T细胞、293人胚胎肾细胞、小鼠3T3成纤维细胞、HeLa细胞和NBT2大鼠膀胱癌细胞中发现了p110βmRNA。这样广泛的表达表明该同工型在信号途径中一般说来是重要的。
在Chantry等，J.Biol Chem，272：19236-41(1997)中描述了PI3-激酶的p110δ同工型的鉴定。观察到人p110δ同工型以受组织限制的方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平地表达表明该蛋白在免疫系统中的PI3-激酶-介导的信号中起作用。关于p110δ同工型的细节可参见美国专利5,858,753、5,822,910和5,985,589。还可参见Vanhaesebroeck等，Proc Natl Acad Sci USA，94：4330-5(1997)和国际公开WO 97/46688。
在每一种PI3Kα、β和δ亚型中，p85亚单位通过它的SH2区与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于合适的序列成分中)相互作用来起作用，以使PI 3-激酶定位于质膜(Rameh等，Cell，83：821-30(1995))。已鉴定出p85的两种同工型：p85α(在多种细胞中表达)和p85β(主要在脑和淋巴组织中发现)(Volinia等，Oncogene，7：789-93(1992))。p85亚单位对PI 3-激酶p110α、β或δ催化亚单位的关联似乎是这些酶的催化活性和稳定性所需要的。另外，Ras蛋白的结合还负调节PI 3-激酶活性。
p110γ的克隆还进一步揭示了PI3K酶家族的复杂性(Stoyanov等，Science，269：690-93(1995))。p110γ同工型与p110α和p110β(在催化区具有45-48％的相同)密切相关，但如所提及的那样，并不利用p85作为靶亚单位。相反，p110γ包含另一个邻近其氨基末梢的称作“血小板-白细胞C激酶底物同源区”的区。该区使p110γ与异源三聚体G蛋白的βγ亚单位相互作用，并且这种相互作用似乎调节它的活性。
PI3Kγ的p101调节亚单位先在猪中克隆，随后进行人定向进化同源鉴定(Krugmann等，J.Biol.Chem，274：17152-8(1999))。p101的N-末端区与p101γ的N-末端区之间的相互作用显示出对经由以上提及的Gβγ的PI3Kγ激活是至关重要。
在国际公开WO 96/25488中描述了组成型活性PI3K多肽。该专利公开了嵌合融合蛋白的制备，其中称作inter-SH2(iSH2)区的p85的102-残基片段通过连接区与鼠p110的N-末端融合。p85 iSH2区显然能以与完整p85相差不大的方式激活PI3K活性(Klippel等，Mol CellBiol，14：2675-85(1994))。
因此，通过PI 3-激酶的氨基酸同一性或者通过PI 3-激酶的活性可对其作出定义。这个不断增长的基因家族的另外的成员包括更互不相关的类脂和蛋白激酶，包括酿酒酵母的Vps34 TOR1和TOR2(及它们的哺乳动物同源物如FRAP和mTOR)、共济失调毛细血管扩张基因产物(ATR)和DNA-依赖的蛋白激酶(DNA-PK)的催化亚单位。主要参见Hunter，Cell，83：1-4(1995)。
PI 3-激酶也显示出参与白细胞激活的多种方面。与PI 3-激酶活性有关的p85已显示与CD28的细胞质粒区生理相关，CD28是一种用于激活T-细胞以对抗原作出响应的重要的共同刺激分子(Pages等，Nature，369：327-29(1994)；Rudd，Immunity，4：527-34(1996))。T细胞通过CD28的激活降低经抗原激活的阈值，并且提高增殖性响应的大小和持续时间。这些作用增加了包括白介素-2(IL-2)-一种T细胞生长因子在内的多种基因的转录(Fraser等，Science，251：313-16(1991))。使得它不能再与PI 3-激酶相互作用的CD28突变导致无法启动IL2产生，这表明PI 3-激酶在T细胞激活中起了至关重要的作用。
抗酶家族的各个成员的特异性抑制剂可为每种酶的译码功能提供非常有价值的工具。两种化合物，LY294002和渥曼青霉素已经广泛用作PI 3-激酶抑制剂。然而这些化合物是非特异性的PI3K抑制剂，因此它们无法识别I型PI 3-激酶的四个成员。例如，渥曼青霉素对各种I型PI 3-激酶中的每一种的IC50值介于1-10nM之间。类似地，LY294002对这些PI 3-激酶中的每一种的IC50值为约1μM(Fruman等，Ann RevBiochem，67：481-507(1998))。因此，这些化合物在研究各种I型PI 3-激酶的作用中的用途受到限制。
Figure G05823449920070115D000041
基于使用渥曼青霉素的研究，有证据表明，对于经由G-蛋白偶联受体的白细胞信号的一些特性也需要PI 3-激酶功能(Thelen等，ProcNatl Acad Sci USA，91：4960-64(1994))。另外，已显示渥曼青霉素和LY294002阻断嗜中性白细胞迁移和超氧化物释放。然而，由于这些化合物不能识别PI3K的各种同工型，特异性PI3K同工型或多种同工型中哪一种参与这些现象也尚不清楚。
鉴于以上考虑清楚可见，已有的知识缺少关于PI 3-激酶的结构和功能特征，包括亚细胞定位、激活状态、底物亲和性等。另外，这些酶在正常的和疾病化的组织两者中发挥的功能也待推测。特别是白细胞中的PI3Kδ的功能以前未被鉴定，关于它在人生理学中功能的知识是有限的。其它的PI3K同工型在这些组织中的共表达使得分离每种酶的活性的工作迄今仍是令人感到繁琐的事。此外，由于没有鉴定抑制剂以证实各种选择性抑制特性，各种PI3K同工酶的活性的分离将是不可能的。的确，本申请人至今还没得知PI3K同工酶的这种选择性，或者更确切地说特异性抑制剂已得到证实。
因此，本领域存在对PI3Kδ多肽进行进一步结构表征的需要。也存在对PI3Kδ的功能进行表征的需要。此外，我们对PI3Kδ的理解需要对p110δ与其调节亚单位和细胞中其它的蛋白的结构相互作用的进一步的阐释。为了能够更好地表征每种同工酶的功能，也存在对PI3K同工酶的选择性或者特异性抑制剂的需要。具体地讲，为了开发该同工酶的作用，以及为了开发调节所述同工酶活性的药物，需要PI3Kδ的选择性或者特异性抑制剂。
发明概述
本发明一方面提供可抑制人PI3Kδ生物活性的化合物。本发明另一方面提供与其它的PI3K同工型相比，选择性抑制PI3Kδ的化合物。本发明再一方面提供选择性调节人PI3Kδ活性，由此促进由PI3Kδ机能失调介导的疾病的医学治疗的方法。本发明的另一方面是提供标准人PI3Kδ功能的方法。
本发明的另一方面是破坏白细胞功能的方法，包括使白细胞与选择性抑制白细胞内的磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)活性的化合物接触。白细胞可包括选自中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的细胞。
例如，在其中白细胞包括中性粒细胞的情况下，所述方法可包括干扰至少一种选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的中性粒细胞功能。优选所述方法基本上不干扰中性粒细胞对细菌的吞噬作用或对细菌的杀伤。在其中白细胞包括B淋巴细胞的情况下，所述方法可包括干扰B淋巴细胞的增殖或者B淋巴细胞的抗体产生。在其中白细胞包括T淋巴细胞的情况下，所述方法可包括干扰T淋巴细胞的增殖。在其中白细胞包括嗜碱性粒细胞的情况下，所述方法可包括干扰嗜碱性粒细胞释放组胺。
在本发明中，PI3Kδ抑制剂优选是选择性的。在生化测定中，优选地，PI3Kδ抑制剂对p110δ的抑制相对于对p110α的抑制是至少约100倍选择性的，相对于对p110β的抑制是至少约40倍选择性的，相对于对p110γ的抑制是至少约10倍选择性的。
本发明的化合物能够抑制PI3Kδ活性，并且具有结构式(I)，或其可药用盐、前药、或溶剂化物(例如水合物)：
Figure G05823449920070115D000061
其中
X和Y独立地是N或CRc；
Z是N-R7或O；
R1是相同的，并且是氢、卤素或C1-3烷基；
R2和R3独立地是氢，卤素或C1-3烷基；
R4是氢，卤素，ORa，CN，C2-6炔基，C(＝O)Ra，C(＝O)NRaRb，C3-6杂环烷基，C1-3亚烷基C3-6杂环烷基，OC1-3亚烷基ORa，OC1-3亚烷基NRaRb，OC1-3亚烷基C3-6环烷基，OC3-6杂环烷基，OC1-3亚烷基C≡CH或OC1-3亚烷基C(＝O)NRaRb；
R5是C1-3烷基，CH2CF3，苯基，CH2C≡CH，C1-3亚烷基ORe，C1-4亚烷基NRaRb或C1-4亚烷基NHC(＝O)ORa，
R6是氢，卤素或NRaRb；
R7是氢，或R5和R7与它们连接的原子一起形成5元或6元饱和环；
R8是C1-3烷基，卤素，CF3或CH2C3-6杂环烷基；
n是0，1或2；
Ra是氢，C1-4烷基或CH2C6H5；
Rb是氢或C1-3烷基；并且
Rc是氢，C1-3烷基或卤素，
其中当R1基团不是氢时，R2和R4是相同的。
本发明的另一方面是提供结构式(II)的、能够抑制PI3Kδ活性的化合物，或其可药用盐、前药、或溶剂化物(例如水合物)：
Figure G05823449920070115D000071
其中X，Y，Z，R1-R8，Ra，Rb，Rc和n如上文所定义。
本发明的另一方面提供治疗由中性粒细胞介导的医学状况的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的结构式(I)或(II)的化合物。可依据本发明方法治疗的示例性医学状况包括那些特征是具有不需要的选自受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的中性粒细胞功能的状况。优选地，本发明方法基本上不抑制中性粒细胞的吞噬细胞活性或者对细菌的杀灭。
本发明的另一方面，提供了破坏破骨细胞功能的方法，该方法包括使破骨细胞与结构式(I)或(II)的化合物接触。
本发明的另一方面是提供缓解有需要的哺乳动物的骨重吸收病症的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的结构式(I)或(II)的化合物。适合用本发明方法治疗的优选的骨重吸收病症为骨质疏松。
本发明的再一方面是提供抑制造血源的癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括使癌细胞与结构式(I)或(II)的化合物接触。所述方法可有利地抑制选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的癌症的生长或增殖。
本发明的另一方面是提供抑制PI3Kδ多肽的激酶活性的方法，该方法包括使PI3Kδ多肽与结构式(I)或(II)的化合物接触。
本发明的另一方面提供破坏白细胞功能的方法，该方法包括使白细胞与结构式(I)或(II)的化合物接触。
本发明的另一方面提供结构式(I)或(II)的化合物，它们在生化和基于细胞的测定中抑制PI3Kδ活性，并在治疗PI3Kδ活性是过度的或者不合乎需要的医学状况中表现出治疗益处。
本发明的另一方面是提供包含一种或多种结构式(I)或(II)的化合物的药物组合物，和该组合物在治疗性处理中的用途，其中PI3Kδ多肽的体内或离体抑制，提供了治疗益处或具有研究或诊断意义。
本发明的另一方面是提供用于人类药用的制品，包含：
(a)包含结构式(I)或(II)的化合物的药物组合物；和
(b)容器，任选进一步包含包装插页，其说明该组合物用于治疗由PI3Kδ活性介导的疾病或病症。
本发明的另一方面是提供用于人类药用的制品，包含：
(a)包含结构式(I)或(II)的化合物的药物组合物；和
(b)容器，任选进一步包含包装插页，其说明该组合物用于治疗骨重吸收病症或造血源的癌症。
通过下面详细的描述和实施例，本发明的这些和其它的特征以及优点将变得显而易见。提供详细的描述和实施例以增强对本发明的理解，但不是用来限制本发明的范围。
优选实施方案的详细描述
本发明提供了选择性地抑制PI3Kδ活性的化合物。本发明还提供了用该化合物抑制PI3Kδ活性的方法，包括在细胞，尤其是白细胞、破骨细胞和癌细胞中选择性调节PI3Kδ同工酶活性的方法。该方法包括体外、体内和离体的应用。
特别有利的是用本发明的化合物缓解由PI3Kδ活性介导的疾病或病症，在临床中选择性地调节PI3Kδ活性的方法。因此，通过施用PI3Kδ的选择性调节剂，可治疗以过度的或不适合的PI3Kδ活性为特征的疾病或病症。
此外，本发明提供包含结构式(I)或(II)的选择性PI3Kδ抑制剂的药物组合物。还提供包含选择性PI3Kδ抑制剂化合物(或包含所述化合物的药物组合物)的制品和使用所述化合物的说明书。本发明的其它方法包括使该同工酶的生理学作用的其它的性质得以实现。
本文描述的方法得益于使用选择性地抑制、且优选特异性地抑制细胞(包括体外、体内或者离体的细胞)中的PI3Kδ活性的化合物。本发明方法处理的细胞包括那些表达内源性PI3Kδ的细胞，其中内源性是指在没有将一种或多种编码PI3Kδ多肽或其生物活性片段的多核苷酸重组引入到细胞中的情况下，细胞表达PI3Kδ。本发明方法还包括表达外源性PI3Kδ的细胞的用途，其中采用重组方法，将一种或多种编码PI3Kδ或其生物活性片段的多核苷酸导入到细胞中。
所述细胞可以在体内，即在生命体例如哺乳动物包括人体中，其中PI3Kδ抑制剂可用于治疗性抑制受试者中PI3Kδ活性。或者，所述细胞能够以分散的细胞分离或者在组织中分离，用于离体或者体外方法。也包括在本发明中的体外方法可包括使PI3Kδ酶或其生物活性片段与本发明抑制剂化合物接触的步骤。PI3Kδ酶可包括已纯化的和已分离的酶，其中所述酶分离自天然来源(例如，在没有通过重组技术修饰下正常表达PI3Kδ多肽的细胞或者组织)，或者分离自通过重组技术修饰以表达外源性酶的细胞。
本发明的化合物有效地抑制p110δ。效能通常表示为需要获得某种结果的化合物的浓度。效能越高，达到其预定功能所需的化合物越少。体外效能通常用IC50值表示，其是用剂量-反应测定测量的。可以通过以下方法测量IC50值：使敏感测定系统与一定范围浓度的目的化合物接触，所述浓度包括没有观察到效果，或观察到最小效果的浓度，经过观察到部分效果的更高浓度，直到观察到最大效果的饱和浓度。理论上，所述抑制剂化合物的剂量-反应效果的测定可以描述为S形曲线，表示当在对数尺度上作图时作为浓度的函数的抑制程度。曲线也理论上经过浓度足够使p110δ酶的活性减少到测定中观察到的最小和最大酶活性差异的50％水平的点。该浓度定义为50％抑制时的抑制浓度或IC50值。
可以用本领域技术人员公知的常规生化(非细胞)测定技术或基于细胞的测定技术确定IC50值。在下文实施例中提供了所述测定的实例。优选地，通过进行相关测定至少两次，获得IC50值，IC50值表示为获得的各个值的平均值(算数平均值或“平均值”)。更优选地，测定重复3-10(或更多)次，将IC50值表示为获得值的平均值。更优选地，采用本领域技术人员公知的统计学方法测定数次，以足够产生统计学可靠的平均IC50值。
式(I)和(II)的化合物表现出相对于PI3Kδ的出乎意料的低IC50值，其相应于出乎意料高的体外效能。在多种实施方案中，当按照下文实施例14的描述进行测定时，式(I)和(II)的化合物表现出小于约250nM，小于约200nM，小于约150nM，小于约125nM，小于约100nM，小于约75nM，小于约50nM，小于约25nM，小于约10nM和在其它实验中小于约5nM的PI3KδIC50值。在其它实施方案中，本发明的化合物表现出约0.1nM-约5nM的IC50值。
式(I)和(II)的化合物是选择性PI3Kδ抑制剂。本文用到的术语“选择性PI3Kδ抑制剂”是指抑制PI3Kδ同工酶比抑制PI3K家族的其它同工酶更有效的化合物。“选择性PI3Kδ抑制剂”化合物应理解为与常规的和一般称为PI3K抑制剂(如渥曼青霉素或LY294002)的化合物相比，其对PI3Kδ更具选择性。同时将渥曼青霉素和LY294002称为“非选择性PI3K抑制剂”。此外，本发明的化合物选择性负调节PI3Kδ表达或活性并且具有用于本发明的治疗方法中的可接受的药理学特性。
因此，或者，选择性抑制剂可以理解为是指至少一种这样的化合物，其表现出对PI3Kδ的50％抑制浓度(IC50)比对PI3Kα的IC50值低至少约50倍，至少约100倍，至少约150倍，至少约200倍，至少约250倍，至少约300倍，至少约350倍，至少约400倍，至少约500倍，至少约600倍，至少约700倍，至少约800倍，至少约900倍或至少约1000倍。在替代的实施方案中，术语选择性抑制剂可以理解为是指至少一种这样的化合物，其表现出对PI3Kδ的IC50比对PI3Kγ的IC50低至少约5倍，至少约10倍，至少约20倍，至少约30倍，至少约40倍，至少约50倍，至少约60倍，至少约70倍，至少约80倍，至少约90倍或至少约100倍。在进一步的实施方案中，术语选择性抑制剂可以理解为是指至少一种这样的化合物，其表现出对PI3Kδ的IC50比对PI3Kβ的IC50低至少约5倍，至少约10倍，至少约20倍，至少约30倍，至少约40倍，至少约50倍，至少约75倍，至少约100倍，至少约125倍，至少约150倍，至少约175倍，至少约200倍，至少约250倍，至少约300倍或至少约350倍。按照上文所述，选择性抑制剂的施用量通常使得它们能够选择性抑制PI3Kδ。
因此，本发明最优选的化合物具有对PI3Kδ的低IC50值(即，该化合物是强效抑制剂)，因此针对相对于对PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ中至少一种物质的抑制来说是选择性的。
“体内”表示活受试者内，如动物或人体内。在本文中，可以用药剂治疗性地体内延迟或消除异常复制细胞的增殖。也可以将药剂体内用作预防剂，以防止异常细胞增殖或表现出与其相关的症状。
“离体”表示活受试者外。离体细胞群的实例包括细胞培养物和生物样品，如来自人或动物的流体或组织样品。所述样品可以通过本领域公知的方法获得。示例的生物流体样品包括血液、脑脊液、尿、唾液。示例的组织样品包括肿瘤和活检物。在本文中，本发明的化合物可以用于多种应用，包括治疗和实验应用。
术语“容器”表示任何任何适于储存、运输、分散和/或处理药品的容器及其封闭物。
术语“包装插页”表示伴随产品的信息，其提供关于如何施用产品，以及医生、药剂师或患者了解产品使用的安全性和有效性数据的说明。对于批准用于人类或动物的药品，批准机构可能规定包装插页的内容，所述包装插页可以非正式地称作产品“标签”。
在一种实施方案中，本发明提供了抑制白细胞功能的方法。更具体地说，本发明提供了抑制或阻抑中性粒细胞和T及B淋巴细胞功能的方法。对于中性粒细胞，意外地发现抑制PI3Kδ活性可抑制中性粒细胞的功能。例如，已观察到本发明化合物引起抑制中性粒细胞的典型的功能，例如受激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移。然而，已进一步观察到本发明的方法使得可以抑制中性粒细胞的一些功能，而同时基本上不影响这些细胞的其它功能。例如，已观察到本发明的选择性PI3Kδ抑制剂化合物基本上不抑制中性粒细胞对细菌的吞噬作用。
因此，本发明包括抑制中性粒细胞功能，而同时基本上不抑制对细菌的吞噬作用的方法。适合用本发明方法抑制的中性粒细胞功能包括由PI3Kδ活性或表达介导的任何功能。这些功能包括但不限于受激超氧化物释放、受激胞吐作用或者脱粒、趋化性迁移、粘附于血管内皮(例如，中性粒细胞的粘连/翻滚、中性粒细胞活性的引发和/或中性粒细胞对内皮的封闭)、透壁血细胞渗出或者经由内皮渗出到外周组织中。通常，将这些功能统称为“炎性功能”，因为它们通常与响应炎症的中性粒细胞有关。中性粒细胞的炎性功能与这些细胞对细菌的杀伤功能例如对细菌的吞噬作用和杀伤不同。因此，本发明还包括治疗中性粒细胞的一种或多种炎性功能异常或不合乎需要的疾病状态的方法。
本发明的化合物可以用于抑制由至少一种内源性因子刺激的内源性免疫应答，而基本上不抑制由至少一种外源性因子刺激的外源性免疫应答，如US 2005/0043239 A1中的公开，在此引入该文献作为参考。本发明的化合物也可以用于抑制由至少一种内源性因子刺激的内源性免疫应答，而基本上不抑制免疫反应性，如US 2005/0043239 A1中的公开。因此，本发明的化合物可以有利地治疗与至少一种内源性因子刺激的不利的内源性免疫应答相关的状况，而不破坏抗感染的能力。
本发明的化合物也可以用于抑制白细胞聚集，如US 2005/0054614A1中的公开。该化合物也可以用于抑制白细胞束缚于内皮细胞，并且抑制白细胞迁移到发炎的组织中，如US 2005/0043239 A1的公开。因此，本发明的化合物可以有利地治疗具有炎性状况的个体，在所述状况中，发现白细胞在受伤或发炎的组织部位聚集。
已进一步确定PI3Kδ在淋巴细胞，包括B细胞和T细胞的受激增殖中起作用。此外，PI3Kδ似乎在受激的B细胞抗体分泌中起作用。本发明的选择性PI3Kδ抑制剂化合物已证实通过对PI3Kδ的抑制作用可以消除这些现象。因此，本发明包括用结构式(I)或(II)的化合物抑制淋巴细胞增殖，或抑制B淋巴细胞产生抗体的方法。通过本发明能够实现的其它方法包括治疗其中一种或多种这些淋巴细胞功能是异常或不合乎需要的疾病状态的方法。
可以用结构式(I)或(II)的化合物实施本发明的方法。可以用所述化合物的外消旋混合物或特定对映异构体实施所述方法。在优选实施方案中，在本发明的方法中利用化合物的S-对映异构体。
可以用例如以下本发明的化合物实施所述方法，但本发明不限于这些化合物。示例的化合物包括5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氟-9h-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3h-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-苄氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-苄氧基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-苄氧基-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-羟基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[5-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-5-(9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-氨基甲酸苄酯；[5-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-戊基]-氨基甲酸苄酯；[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-4-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-氨基甲酸苄酯；[4-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮)；2-[5-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-吗啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-吗啉-4基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-羟基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-二乙基氨基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[3，3，3-三氟-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-环丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-羟基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-环丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苄腈；3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3-(3-乙酰基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺；5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3-[3-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苄腈；3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁-3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁-3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
可以用表现PI3Kδ抑制活性的化合物实施本发明的方法。具体地，可以用具有通式(I)的化合物，或其可药用盐、前药、或溶剂化物(例如水合物)实施本发明的方法：
Figure G05823449920070115D000181
其中
X和Y独立地是N或CRc；
Z是N-R7或O；
R1是相同的，并且是氢、卤素或C1-3烷基；
R2和R3独立地是氢，卤素或C1-3烷基；
R4是氢，卤素，ORa，CN，C2-6炔基，C(＝O)Ra，C(＝O)NRaRb，C3-6杂环烷基，C1-3亚烷基C3-6杂环烷基，OC1-3亚烷基ORa，OC1-3亚烷基NRaRb，OC1-3亚烷基C3-6环烷基，OC3-6杂环烷基，OC1-3亚烷基C≡CH或OC1-3亚烷基C(＝O)NRaRb；
R5是C1-3烷基，CH2CF3，苯基，CH2C≡CH，C1-3亚烷基ORe，C1-4亚烷基NRaRb或C1-4亚烷基NHC(＝O)ORa，
R6是氢，卤素或NRaRb；
R7是氢，或R5和R7与它们连接的原子一起形成5元或6元饱和环；
R8是C1-3烷基，卤素，CF3或CH2C3-6杂环烷基；
n是0，1或2；
Ra是氢，C1-4烷基或CH2C6H5；
Rb是氢或C1-3烷基；并且
Rc是氢，C1-3烷基或卤素，
其中当R1基团不是氢时，R2和R4是相同的。
本发明的化合物是PI3Kδ活性的选择性抑制剂。所述化合物在生化测定中呈现出对PI3Kδ的抑制作用，并且在基于细胞的测定中选择性地破坏表达PI3Kδ的细胞的功能。如本文描述的，已证实本发明化合物可抑制中性粒细胞和其它白细胞中的某些功能以及破骨细胞的功能。
概言之，本发明的化合物具有通式(I)或(II)或其可药用盐、前药、或溶剂化物(例如水合物)：
Figure G05823449920070115D000191
其中X，Y，Z，R1-R8，Ra，Rb，Rc和n如上文所定义。
在多种相对于本发明的其它化合物表现出效能增强的实施方案中，R8是C1-3烷基，F，Cl或CF3。或者，在这样的实施方案中，n是0(使得没有R8取代基)。
在其它表现出这样的效能增强的实施方案中，X和Y独立地是N或CH。在其它表现出效能增强的实施方案中，Y是N，并且Y是CH。或者，X和Y也都可以是CH。在其它表现出效能增强的实施方案中，R6是氢，卤素或NH2。
出乎意料地，当R1相同时，对PI3Kδ的效能是保留的。在结构式(I)和(II)中，R2和R4可以是不同的，前提是R1是H。当R1是H时，出乎意料地允许连接苯环取代基与喹唑啉环的键的自由旋转，并且该化合物有利地不表现出阻转异构(即避免形成多个非对映异构体)。或者，R2和R4可以是相同的，使得化合物有利地不表现出阻转异构。
本文所用术语“烷基”定义为包含指定数目的碳原子的直链和支链烃基，一般是甲基、乙基以及直链和支链的丙基和丁基。
术语“C1-3亚烷基”和“C1-4亚烷基”定义为含有指定数目的碳原子和比相应的烷基少一个氢的烃基。
术语“C2-6炔基”定义为含有指定数目的碳原子和碳-碳三键的烃基。
术语“C3-6环烷基”定义为含有指定数目的碳原子的环烃基。
术语“C2-6杂环烷基”与环烷基的定义相似，只是环中含有一个或两个选自O，NRa和S的杂原子。
术语“卤素”在本文中定义为氟、溴、氯和碘。
在优选实施方案中，Z是N-R7，含有X和Y的双环体系是
在其它优选实施方案中，R1是氢，氟，氯，甲基或
Figure G05823449920070115D000202
R2是氢，甲基，氯或氟；R3是氢或氟；R6是NH2，氢或氟；R7是氢，或R5和R7一起形成
Figure G05823449920070115D000203
R8是甲基，三氟甲基，氯或氟；R4is氢，氟，氯，OH，OCH3，OCH2C≡CH，O(CH2)2N(CH3)2，C(＝O)CH3，C≡CH，CN，C(＝O)NH2，OCH2C(＝O)NH2，O(CH2)2OCH3，O(CH2)2N(CH3)2，
并且R5是甲基，乙基，丙基，苯基，CH2OH，CH2OCH2C6H5，CH2CF3，CH2OC(CH3)3，CH2C≡CH，(CH2)3N(C2H5)2，(CH2)3NH2，(CH2)4NH2，(CH2)3NHC(＝O)OCH2C6H5或(CH2)4NHC(＝O)OCH2C6H5；Rc是氢，甲基，氟或溴；并且n是0或1。
通常为人们所接受的是，生物系统可能对化合物的绝对立体化学性质表现出非常敏感的活性。参见E.J.Ariens，Medicinal ResearchReviews，6：451-466(1986)；E.J.Ariens，Medicinal Research Reviews，7：367-387(1987)；K.W.Fowler，Handbook of Stereoisomers：Therapeutic Drugs，CRC Press，Donald P.Smith编辑，pp.35-63(1989)；和S.C.Stinson，Chemical and Engineering News，75：38-70(1997)。
因此，本发明的化合物包括结构式(I)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，不仅包括外消旋化合物，而且还包括旋光异构体。在优选实施方案中，本发明的化合物是化合物(I)的S-对映异构体，如结构式(II)的描述。
当希望结构式(I)的化合物是单一对映体时，其可通过将终产物拆分来获得，或者可通过由异构体纯的原料或使用手性辅助试剂立体有择合成来获得。例如参见Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry，8(6)，p.883-888(1997)。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任意适当方法来实现。本发明化合物的特定的立体异构体，具体是S-对映异构体，表现出抑制PI3Kδ激酶活性的极佳能力。
在本文中使用的术语“前药”是指在体内通过例如水解而迅速转化为具有结构式(I)或(II)的化合物的化合物。在Hardma等编辑的Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16页(1996)中一般性地讨论了前药的设计。在Higuchi等的Prodrugs as Novel Delivery Systems，14卷，ASCD专题讨论会系列和在Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供了详尽的讨论。
简言之，在给药后，接下来是从身体中排出或者发生一些生物转化，由此降低或消除了所述药物的生物活性。或者，生物转化过程会导致产生代谢副产物，后者与最初给予的药物相比具有更强的活性或具有等同的活性。对这些生物转化过程不断深入的理解产生了所谓的“前药”的设计，这种前药在生物转化后，在其改变的状态下变得更具生理学活性。因此，前药包括可转变为具有生物活性的代谢物的药学上无活性的化合物。
例如，通过例如前药的酯或酰胺键的水解，由此在所得的产物上引入或者暴露出其官能团，可将所述前药转化为其药学活性形式。可设计前药使其与内源性化合物反应形成水溶性共轭物，以进一步增强所述化合物的药理性质，例如延长循环半衰期。或者，可设计前药，用例如葡糖醛酸、硫酸酯、谷胱甘肽、氨基酸或者乙酸酯共价改性其官能团。所得共轭物可以是无活性的并从尿中排泄出，或者比母体化合物更有效。高分子量共轭物也可分泌到胆汁中，经历酶促裂解，并释放回到循环中，因而有效延长最初所施用的化合物的生物半衰期。
鉴定PI3Kδ活性的负调节剂的方法
在各种药物筛选技术的任一种中，可使用具有生物活性的PI3Kδ蛋白及其片段以筛选出假定的抑制剂化合物。PI3Kδ的抑制剂是降低或消除PI3Kδ发挥其任一生物功能的能力的化合物。这类化合物的一个实例是降低PI3Kδ多肽磷酸化磷脂酰肌醇或者靶定细胞内合适结构的能力的活性剂。通过将负调节PI3Kδ活性的化合物对PI3Kδ的活性与其对其它蛋白的活性进行比较，可评价该化合物的选择性。选择性抑制剂包括例如与PI3Kδ多肽特异性结合的抗体和其它蛋白或肽，与PI3Kδ多肽特异性结合的寡核苷酸，以及与PI3Kδ多肽特异性相互作用的其它非肽类化合物(例如分离或者合成的有机分子)。抑制剂还包括如上所述的，但与PI3Kδ多肽的特异性结合配偶体相互作用的化合物。
目前开发PI3Kδ的选择性抑制剂的优选靶点包括例如：
(1)接触其它蛋白和/或定位细胞内PI3Kδ的PI3Kδ多肽的胞质区；
(2)结合特异性结合配偶体的PI3Kδ多肽区；
(3)结合底物的PI3Kδ多肽区；
(4)能够或者不能直接与调节信号的活性部位相互作用的PI3Kδ多肽的别构调节部位；
(5)介导多聚化的PI3Kδ多肽区。
例如，开发调节剂的一个靶是已鉴定的p85与p110δ的调节相互作用，其能够参与p110δ部分的激活和/或亚细胞定位。而其它选择性调节剂包括那些识别特异性调节或编码PI3Kδ的核苷酸序列的物质。PI3Kδ活性调节剂可在医疗上用于治疗多种涉及异常PI3Kδ活性的疾病和生理病症。
因此，本发明提供了确定作为PI3Kδ多肽抑制剂的受试化合物的效能的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在受试化合物存在下测定PI3Kδ多肽的活性；(b)将在受试化合物存在下的PI3Kδ多肽活性与在等量的参比化合物(例如本文描述的本发明PI3Kδ抑制剂化合物)存在下的PI3Kδ多肽活性进行比较，其中如果在受试化合物存在下的PI3Kδ多肽活性低于在参比化合物存在下的活性，则表明受试化合物是一种比参比化合物更有效的抑制剂，而如果在受试化合物存在下的PI3Kδ多肽活性高于在参比化合物存在下的活性，则表明受试化合物是比参比化合物效能低的抑制剂。
本发明还提供了确定作为PI3Kδ多肽抑制剂的受试化合物的效能的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测定将PI3Kδ多肽活性抑制了某个参比抑制百分比时对照化合物(例如本文所描述的本发明PI3Kδ抑制剂化合物)的量，由此确定所述对照化合物的参比抑制量；(b)测定将PI3Kδ多肽活性抑制了某个参比抑制百分比时受试化合物的量，由此确定所述受试化合物的参比抑制量；(c)将所述受试化合物的参比抑制量与对照化合物的参比抑制量进行比较，其中如果所述受试化合物的参比抑制量低于对照化合物的参比抑制量，则表明受试化合物是一种比对照化合物更有效的抑制剂，而如果受试化合物的参比抑制量高于对照化合物的参比抑制量，则表明受试化合物是一种比对照化合物效能低的抑制剂。一方面，所述方法采用将PI3Kδ多肽活性抑制50％、60％、70％或80％时化合物的量作为参比抑制量。另一方面，所述方法采用将PI3Kδ多肽活性抑制90％、95％或99％时化合物的量作为参比抑制量。这些方法包括在体外生化测定、体外基于细胞的测定或者体内测定中确定所述化合物的参比抑制量。
本发明还提供了鉴定PI3Kδ活性的抑制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)测定在和不在受试化合物存在下PI3Kδ多肽的活性，和(ii)确定降低PI3Kδ活性并且与结合于PI3Kδ的本发明化合物竞争的受试化合物为抑制剂。此外，本发明提供了鉴定抑制PI3Kδ活性的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在和不在受试化合物存在下使PI3Kδ多肽与本发明化合物接触，和(ii)确定与结合于PI3Kδ的本发明化合物竞争的受试化合物为PI3Kδ活性的抑制剂。因此本发明提供了筛选作为候选的PI3Kδ活性抑制剂和/或确认候选者例如抑制剂的作用模式的方法。对其它的PI3K同工型可以平行采用这样的方法，以确定受试化合物相对于这些同工型和/或相对于本发明化合物的比较活性。
在这些方法中，PI3Kδ多肽可以是呈现激酶活性的p110δ的片段，即包含p110δ的催化位点的片段。或者，PI3Kδ多肽可以是得自p85的p110δ-结合域的片段，并且提供鉴定PI3Kδ变构调节剂的方法。这些方法可用于内源性或外源性表达PI3Kδ或其亚单位的细胞。因此，在这类方法中所采用的多肽可以呈在溶液中的游离形式，固定于固体载体的形式，经过修饰而存在于细胞表面的形式或者定位于细胞内的形式。然后可测定在PI3Kδ多肽与受试药物之间的结合复合物的活性或者形成的调节作用。
按照本领域已知和常用的方法，人PI3K多肽可适合于生化或基于细胞的高流通量筛选测定(HTS)，包括研究受体-配体相互作用的黑色素细胞测定系统、基于酵母的测定系统和哺乳动物细胞表达系统。这方面的综述可参见Jayawickreme和Kost的Curr Opin Biotechnol，8：629-34(1997)。也可包括自动化和小型化的HTS测定，例如在Houston和Banks的Curr Opin Biotechnol，8：734-40(1997)中的描述的那些。
这样的HTS测定用于筛选化合物文库以鉴定具有所需性质的特定化合物。可使用任何化合物文库，包括化学品文库、天然产物文库和包含随机或设计的寡肽、寡核苷酸或其它有机化合物的组合文库。化学品文库可包含已知化合物、已知化合物的专有结构类似物或者从天然产物筛选鉴定的化合物。
天然产物文库是从天然来源，一般为微生物、动物、植物或海洋生物分离的物质的集合。通过微生物发酵，然后分离和提取发酵培养液，或者通过直接从微生物或组织(植物或动物)自身提取可将天然产物从它们的来源中分离出来。天然产物文库包括聚酮化合物(polyketides)、非核糖体肽和它们的变体(包括非天然来源的变体)。综述可参见Cane等的Science，282：63-68(1998)。
组合文库包括大量相关化合物，例如肽、寡核苷酸或其它有机化合物的混合物。这样的化合物可相对直接地设计，并且可通过常规自动合成方法、PCR、克隆或专利合成方法制备。其中特别有用的是肽和寡核苷酸组合文库。
而其它有用的文库包括肽文库、蛋白文库、肽模拟物文库(peptidomimetic)、多平行合成集合文库、重组文库和多肽文库。关于组合化学和由此产生的文库的综述可参见Myers的Curr OpinBiotechnol，8：701-07(1997)。
PI3Kδ活性抑制剂的治疗用途
本发明提供了用本发明的化合物选择性或特异性地抑制PI3Kδ活性的治疗或预防方法。所述方法包括施用足够抑制PI3Kδ活性量的PI3Kδ活性的选择性或特异性抑制剂。该方法可用于治疗患有或可能会患有任何其症状或者病理由PI3Kδ表达或活性介导的的病症的人或动物。
本文所用“治疗”是指预防可以容易患上某种病症，但尚未诊断出患有该病症的动物患该病症；抑制病症，即阻止疾病的发展；缓解病症，即引起病症消退；或改善病症，即减少伴随病症的症状的严重程度。“疾病”意欲非限制性地包括医学上的病症、疾病、状况、综合征等。
本发明方法包括治疗动物受试者，优选哺乳动物，更优选灵长目动物，仍更优选为人的各种方式。可被治疗的哺乳动物有例如陪伴动物(宠物)，包括狗和猫；农业动物，包括牛、马、绵羊、猪和山羊；实验动物，包括大鼠、小鼠、兔子、豚鼠和非人灵长目以及动物园动物。非哺乳动物包括例如鸟类、鱼类、爬虫类和两栖动物。
在一方面，本发明的方法可用于治疗性或者预防性地治疗患有或者容易患上炎性病症的受试者。本发明的一个方面是基于PI3Kδ参与炎症过程的介导方面。虽然不想受任何理论的束缚，但是据信由于炎症涉及一般由白细胞(例如中性粒细胞、淋巴细胞等)激活和趋化性迁移介导的过程，并且是由于PI3Kδ可介导这样的现象，因此PI3Kδ的拮抗剂可用于抑制与炎症有关的损伤。
本文所用的术语“炎性病症”是指其中过度或不受调节的炎性反应导致过度炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合征。“炎性病症”还指由白细胞和/或中性粒细胞趋化性的流入介导的病理状态。
本文所用的“炎症”是指局部保护性反应，它是由组织损伤或破坏引起的，它可以破坏、稀释或隔绝(掩蔽)损伤因子和受损的组织。炎症与白细胞和/或中性粒细胞趋化性的流入相关。炎症可起因于被致病微生物和病毒感染，以及可起因于非感染性方式如创伤或者心肌梗塞或中风后的再灌注、对外部抗原的免疫反应和自身免疫反应。因此，适于本发明的炎性病症包括与特异性防御系统反应以及与非特异性防御系统反应有关的病症。
本文所用术语“特异性防御系统”是指与存在的特异性抗原反应的免疫系统的成分。源自特异性防御系统的炎症的实例包括对外部抗原、自身免疫疾病的一般反应，和T-细胞介导的迟发型过敏反应。慢性炎性疾病、实体移植的组织和器官例如肾和骨髓移植物的排斥和移植物抗宿主疾病(GVHD)是特异性防御系统的炎性反应的其它实例。
本文所用术语“非特异性防御系统”是指由不能免疫记忆的白细胞(例如粒细胞和巨噬细胞)介导的炎性病症。源自(至少部分源自)非特异性防御系统反应的炎症的实例包括与以下症状有关的炎症：例如成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或多发性器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球性肾炎；反应性关节炎；具有急性炎性成分的皮肤病；急性化脓性脑膜炎或其它的中枢神经系统炎性病症例如中风；热损伤；炎性肠病；粒细胞输血有关的综合征；及细胞因子诱导的毒性。
本文所用术语“自身免疫疾病”是指任何种类的其中组织损伤与对于身体自身成分的体液或细胞介导的反应有关的病症。本文所用术语“变应性疾病”是指由变态反应引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。本文所用术语“关节疾病”是指特征在于各种病因引起的关节炎性损伤的任何疾病。本文所用术语“皮炎”是指特征在于各种病因引起的皮肤炎症的一大类任何皮肤疾病。本文所用术语“移植排斥”是指特征在于移植组织和周围组织功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少的直接针对移植组织例如器官或细胞(例如骨髓)的任何免疫反应。
本发明的治疗方法包括治疗与炎性细胞激活有关的病症的方法。“炎性细胞激活”是指通过刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导的增殖性细胞反应，可溶解介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生，或者在炎性细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、胰岛细胞和内皮细胞)中新的或数目增加的各种介体(包括但不限于大部分组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员应该意识到在这些细胞中这些表型中的一种或者组合的激活能够导致炎性病症的引发、延续或加剧。
已发现本发明化合物可抑制中性粒细胞的超氧化物释放。中性粒细胞释放超氧化物以对各种刺激，包括感染信号中的任一种作出反应，作为细胞杀伤的机制。例如，已知超氧化物释放由肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导，当与细菌细胞壁成分如脂多糖(LPS)接触时，由巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞释放TNFα。TNFα是炎性过程中一种常见的有效和混杂激活剂，参与中性粒细胞及各种其它的细胞类型的激活，诱导白细胞/内皮细胞粘附，发热，增强MHC I型的产生，以及刺激血管生成。或者，通过甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLP)或者其它由甲酰化蛋氨酸在N-末端封端的肽类可刺激超氧化物的释放。通常在真核生物中没有发现这样的多肽，而基本上是细菌所特有的，并对免疫系统发出细菌存在信号。表达fMLP受体的白细胞例如中性粒细胞和巨噬细胞受到刺激，将这些多肽朝着感染区呈梯度迁移(即趋化性)。如本文所证实的，本发明化合物抑制由于中性粒细胞响应TNFα或fMLP而发生的受激超氧化物释放。还显示出本发明的PI3Kδ抑制剂可抑制中性粒细胞的其它功能，包括受激胞吐作用和所涉及的趋化性迁移。因此，可预期本发明化合物可用于治疗各种由这些中性粒细胞功能的任一种或者全部所介导的疾病例如炎性疾病。
本发明使治疗以下疾病的方法成为可能，这些疾病是：例如关节炎疾病，如类风湿性关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊柱炎；贝切特氏病；脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和毒性休克综合征；多发性器官损伤综合征、继发性败血病、创伤或出血；眼科疾病如过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和与甲状腺有关的眼病；嗜酸性细胞肉芽肿；肺或呼吸病症如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、ARDS、慢性肺炎性疾病(如慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺肉样瘤病、胸膜炎、牙槽炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺氧毒性；心肌、脑或肢体的再灌注损伤；纤维变性如胆囊纤维变性；瘢痕瘤形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫疾病如全身性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、某些形式的糖尿病和Reynaud′s综合征；及移植排斥病症如GVHD和同种异体移植物排斥；慢性肾小球性肾炎；炎性肠病如慢性炎性肠病(CIBD)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或寻麻疹；起因于感染的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎性病症如脑膜炎、脑炎、起因于较小创伤的脑或脊髓损伤；斯耶格伦氏综合征；涉及白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量休克；I型糖尿病；急性和迟发型过敏反应；起因于白细胞体液不调和转移的病症；热损伤；与粒细胞输注有关的综合征；以及细胞因子诱导的毒性。
所述方法可用于治疗患有或可能患有再灌注损伤，即再灌注前组织或器官经历的局部缺血阶段的状况而引起的损伤的个体。术语“局部缺血”指由于动脉血液内流的阻塞而造成的局部组织贫血。再灌注前的短暂性局部缺血的特征在于导致中性粒细胞激活和透过受影响区域的血管内皮的迁移。经激活的中性粒细胞的聚集依次导致活性氧代谢物的生成，这将损伤所涉及的组织或器官的成分。“再灌注损伤”现象通常与病症例如血管性中风(包括全身或局部缺血)、出血性休克、心肌缺血或心肌梗塞、器官移植和脑血管痉挛有关。例如，当心脏一旦无法接受到血液而开始再灌注时，再灌注在心脏旁路过程的结束或者心绞痛期间发生再灌注损伤。可预期抑制PI3Kδ的活性将导致在这样的情况下减少再灌注损伤的次数。
就神经系统而言，当血液停止流向整个脑部分一段时间，将发生全身缺血。全身缺血会导致心动停止。当脑的一部分缺乏正常的血液供给时，发生局部缺血。局部缺血可由于脑血管血栓性堵塞、创伤性头部损伤、水肿或脑瘤而发生。即使是短暂的，全身或局部缺血都会导致广泛的神经元损伤。尽管在缺血开始后数小时或甚至数天后才发生神经组织损伤，但是在血液开始停止流向大脑的数分钟内可能造成一些永久性的神经组织损伤。
在心脏中也会因心肌梗塞和其中因动脉粥样硬化、血栓形成或者痉挛而发生冠状动脉堵塞的其它心血管病症而发生局部缺血。因此，据信本发明可用于治疗心脏组织损伤，尤其是因心脏局部缺血造成的损坏或者由哺乳动物体内再灌注损伤引起的损伤。
另一方面，本发明的选择性PI3Kδ抑制剂可用于治疗骨疾病的方法中，尤其治疗是其中破骨细胞功能异常或者不合乎需要的疾病的方法。如下文所示，本发明化合物在体外抑制破骨细胞的功能。因此，这类化合物和其它PI3Kδ选择性抑制剂可用于治疗骨质疏松症、Paget′s病和相关的骨重吸收病症。
另一方面，本发明包括采用PI3Kδ抑制剂化合物抑制血源癌细胞，优选淋巴源癌细胞，更优选与B淋巴细胞或者B淋巴细胞祖代相关或衍生自B淋巴细胞或者B淋巴细胞祖代的癌细胞的生长或增殖的方法。适合于采用本发明方法治疗的癌症包括但不限于淋巴瘤，例如淋巴样和网状内皮组织的恶性肿瘤，如Burkitt淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤等；多发性骨髓瘤；以及白血病如淋巴细胞白血病、慢性骨髓性(骨髓内产生的)白血病等。在一个优选的实施方案中，PI3Kδ抑制剂化合物可用于抑制或者控制慢性骨髓性(骨髓源)白血病细胞的生长或增殖。造血源或其它来源的其它表达p110δ的癌细胞可以通过施用本发明的PI3Kδ抑制剂得到治疗(C.Sawyer et al.，Cancer Research，63(7)，1667-75(2003))。
另一方面，本发明包括抑制嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞的功能的方法，因此使得可以治疗以过度或者不合乎需要的嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞活性为特征的疾病或病症。按照本发明方法，可采用本发明化合物选择性地抑制在嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞中的PI3Kδ的表达或活性。所述方法优选采用足以抑制嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞的受激组胺释放的量的PI3Kδ抑制剂。因此，这类选择性PI3Kδ抑制剂可用于治疗以组胺释放为特征的疾病，即包括如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、ARDS、肺气肿和相关病症在内的变应性病症。
PI3Kδ活性抑制剂的药物组合物
本发明化合物能够作为纯净的化学物质给药，但一般优选以药物组合物或者制剂的形式施用所述化合物。因此，本发明也提供了包含PI3Kδ活性调节剂以及生物相容的药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。所述组合物可包含作为仅有的活性部分或者与其它活性剂例如寡核苷酸或多核苷酸、寡肽或多肽、药物或激素组合的本发明活性剂以及与其混和的赋形剂或其它可药用载体。只要载体和其它成分与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害，这可认为载体和其它成分是可药用的。
药物组合物的配制和给药技术可参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co，Easton，PA，1990。本发明的药物组合物可采用任何常规方法制备，这些方法是例如混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、研碎、乳化、包囊、包埋、熔纺、喷雾干燥或冷冻干燥方法。然而，依给药途径和所需剂量而定，本领域技术人员可确定最佳的药物制剂。这样的制剂可以影响所施用的活性剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。这些药物组合物可根据受治疗的病症进行配制，并采用全身或局部给药。
配制所述药物组合物，使得包含合适的可药用载体，并且可任选包含有利于将活性化合物加工成药学上可用的制剂的赋形剂和佐剂。给药程式一般决定载体的性质。例如，胃肠外给药的制剂可以包含水溶形式的活性化合物的水溶液。适于胃肠外给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水和其它的生理上相容的溶液。用于胃肠外给药的优选载体为生理上相容的缓冲液，例如Hank′s溶液、林格溶液或生理缓冲盐水。对于组织或细胞给药，在所述制剂中可使用适于待穿透的具体屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。对于包含蛋白的制剂，该制剂可包含稳定材料，例如多元醇(例如蔗糖)和/或表面活性剂(例如非离子表面活性剂)等。
或者，用于胃肠外给药的制剂可包含制成合适的油性注射悬浮液的活性化合物的分散液或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，和合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可包含提高所述悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液也任选包含合适的稳定剂或者可提高所述化合物的溶解度以制备高浓度溶液的物质。还可使用提供活性剂的pH-敏感性增溶和/或持续释放的含水聚合物作为包衣或基质结构物，例如异丁烯酸酯聚合物，如得自
Figure G05823449920070115D000311
America Inc.(Piscataway，NJ)的系列。还可使用任选用乳化剂或分散剂(表面活性物质；表面活性剂)稳定的乳剂，如水包油和油包水分散液。悬浮液可包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酯和缩水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶和它们的混合物。
胃肠外给药还可使用包含活性成分的脂质体。脂质体通常衍生自磷脂或其它的类脂物质。脂质体形式的组合物还可包含其它成分，例如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，33页，AcademicPress，New York(1976)。
采用本领域众所周知的可药用载体可配制包含适于口服给药的剂量的活性剂的药物组合物。配制用于口服给药的制剂能够以片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、酏剂、悬浮液或粉剂的形式存在。例如，通过将活性化合物与固体赋形剂结合，任选将得到的混合物研磨，在加入合适的添加剂(如果需要)后，加工所得颗粒混合物，得到片剂或者糖锭剂的核芯部分，这样可以得到用于口服的药物制剂。口服制剂可使用类似于胃肠外用途所描述的类型的液体载体，例如缓冲水溶液、悬浮液等。
优选的口服制剂包括片剂、糖锭剂和明胶胶囊剂。这些制剂可包含一种或多种赋形剂，这些赋形剂包括但不限于：
a)稀释剂，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；
b)粘合剂，例如硅酸铝镁，得自玉米、小麦、大米、马铃薯等的淀粉；
c)纤维素物质，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶例如阿拉伯胶和西黄著胶，以及蛋白例如明胶和胶原；
d)崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠或泡腾组合物；
e)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其镁或钙盐以及聚乙二醇；
f)矫味剂和甜味剂；
g)着色剂或颜料，例如其用来表明产物或表征活性化合物的量(剂量)；和
h)其它成分，例如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和缓冲剂。
明胶胶囊包括由明胶制成的推入配合型胶囊，以及由明胶和包衣材料例如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推入配合型胶囊可包含与填充剂、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的流体，例如脂肪油、液体石蜡、或者含有或不含有稳定剂的液体聚乙二醇中。
可给糖锭剂的核芯部分提供合适的包衣，例如浓缩的糖溶液，所述包衣还可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
药物组合物可以以活性剂的盐形式提供。盐往往比相应的游离酸或碱形式更易溶于水或者其它质子溶剂中。可药用盐是本领域众所周知的。包含酸性部分的化合物可以与合适的阳离子形成可药用盐。合适的可药用阳离子包括例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。
包含碱性部分的结构式(I)和(II)的化合物可以与合适的酸形成可药用酸加成盐。例如，Berge等在J Pharm Sci，66：1(1977)中详细描述了可药用盐。在本发明化合物的最终分离和纯化期间可在原位制备这些盐，或者在独立的步骤中通过将游离碱官能团与合适的酸反应来制备这些盐。
本发明化合物的可药用盐通常在本发明的方法中是优选的。本文中用到的术语“可药用盐”是指结构式(I)或(II)的化合物的盐或两性离子形式。合适的可药用阳离子包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。此外，含有碱性中心的结构式(I)或(II)的化合物的可药用盐是与可药用酸形成的酸加成盐。可用于形成可药用盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸和柠檬酸。本发明化合物的盐的非限定实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、均三甲基磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本发明的化合物中存在的氨基可以用下列试剂季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。
根据上文，此处提到的本发明化合物包括结构式(I)和(II)的化合物及其可药用盐、溶剂化物、季铵衍生物和前药。
可制得包含配制在可药用载体中的本发明化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并且贴上表明治疗所指定状况的标签。因此，本发明也涉及制品，例如包括本发明化合物的剂型和记载着化合物用途的说明的标签的容器。本发明也包括药盒。例如，药盒可包括药物组合物的剂型，以及记载着所述组合物在治疗医学状况中的用途的说明的包装插页。在任一种情况下，在标签上所指明的状况可包括治疗炎性病症、癌症等。
PI3Kδ活性抑制剂的给药方法
通过包括胃肠外和肠道技术在内的任何常规方法，可将包含PI3Kδ活性抑制剂的药物组合物施用给患者。胃肠外给药程式包括那些其中通过除胃肠道以外的途径施用组合物的方式，例如静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、肌内、关节内、鞘内和脑室内注射。肠道给药程式包括例如口服(包括颊和舌下)和直肠给药。经上皮给药程式包括例如经粘膜给药和经皮给药。经粘膜给药包括例如肠道给药以及鼻、吸入和肺深部给药；阴道给药和直肠给药。经皮给药包括或被动或主动经皮或者经皮肤程式，包括例如贴剂和离子透入装置以及糊剂、油膏剂或软膏剂的局部施用。采用高压技术，例如
Figure G05823449920070115D000341
，也可完成胃肠外给药。
外科手术技术包括植入贮库(贮存库)组合物、渗透泵等。用于治疗炎症的优选给药途径可以是对例如关节炎这样的局部疾病定位或者局部给药，或者对扩散性疾病全身给药，例如静脉内给药用于再灌注损伤或用于全身疾病如败血症。对于其它的疾病，包括那些涉及呼吸道的疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘和肺气肿，通过喷雾剂、气雾剂、粉末等吸入或肺深部给药可完成给药。
对于治疗肿瘤疾病，尤其是白血病和其它扩散性癌症，通常优选胃肠外给药。使所述化合物在胃肠外给药后能够最好地进行生物分布的化合物制剂是合乎需要的。可在化疗、放疗和/或手术之前、期间或者之后施用PI3Kδ抑制剂化合物。
另外，通过对所述化合物进行修饰或者衍生物化以靶向递送至表达鉴定这样细胞的标记物的癌细胞，可增加PI3Kδ抑制剂化合物的治疗指数。例如，可将所述化合物连接于可识别对癌细胞具有选择性或特异性的标记物的抗体上，这样如上所述(参见例如Pietersz等，Immunol Rev，129：57(1992)；Trail等，Science，261：212(1993)；和Rowlinson-Busza等，Curr Opin Oncol，4：1142(1992))，化合物通过位于细胞的附近来局部发挥它们的作用。特别是通过使可由放疗或化疗引起的潜在的非特异性毒性最小化，使得这些化合物针对肿瘤传递的治疗效益得到增强。在另一方面，PI3Kδ抑制剂化合物和放射性同位素或化疗药物可缀合在相同的抗肿瘤抗体上。
为了治疗骨重吸收病症或破骨细胞介导的疾病，可通过任何合适的方法递送PI3Kδ抑制剂。对局灶给药，例如通过关节内注射来对局灶给药将是理想的。在一些情况下，可按要求使化合物与能使化合物靶向骨的部分偶联。例如，可将PI3Kδ抑制剂与对羟基磷灰石-骨的主要成分具有高亲合性的化合物偶联。通过采用用来将雌激素靶向递送至骨所开发的四环素-偶联方法(Orme等，Bioorg Med Chem Lett，4(11)：1375-80(1994))可以完成这种偶联。
当在外周给药时，为有效地治疗调节中枢神经系统的靶点，在本发明方法中使用的药物应易于透过血脑屏障。然而，不能透过血脑屏障的化合物仍然能够通过静脉内途径有效给药。
如上所述，活性剂本身的特性和活性剂的制剂会影响所给予药物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。通过临床前体外和体内研究(后者通过临床测定，在人体中的情况也得到证实)可收集到这样的药物动力学和药效信息。因此，对于在本发明方法中所用的任何化合物，可自生化和/或基于细胞的测定初步评价治疗有效量。然后，可在动物模型上计算剂量，以获得所需的调节PI3Kδ表达或活性的循环浓度范围。在进行人体研究时，将得到进一步的关于用于治疗多种疾病和症状的合适的剂量水平和持续时间的信息。
这样的化合物的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或者实验动物标准药学方法测定，例如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体有效治疗的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率为“治疗指数”，该指数一般表示为LD50和ED50的比值。优选高治疗指数，即毒性剂量明显高于有效剂量的化合物。由这类细胞培养实验和其它动物研究得到的数据可用于计算用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括几乎没有或者没有毒性的ED50的循环浓度范围内。
根据本发明，可采用任何有效的规定给药时间和顺序的给药方案。适用于本发明的化合物和药物组合物包括其中以有效量施用以达到其预期目的的活性成分的那些。更具体地，“治疗有效量”是指足以调节PI3Kδ的表达或活性，并由此治疗患有适应症的个体，或缓解适应症的存在症状的量。治疗有效量的确定是本领域技术人员公知的，特别是参考本文提供的详细公开内容。
对人类受试者的示例性剂量水平为每公斤体重约0.001毫克(mg/kg)-约100mg/kg活性剂的数量级。通常，依适应症、给药途径等而定，活性剂的剂量单位为约0.01mg-约10,000mg，优选约0.1mg-约1,000mg。根据给药途径，可按照体重、身体表面积或器官大小计算出合适的剂量。考虑改善药物作用的多种因素，例如活性剂的具体活性、疾病状态的特性和严重性、患者的反应、患者的年龄、身体状况、体重、性别和饮食，任何感染的严重程度等，临床医师根据良好的医学实践应能确定最终的剂量方案。可考虑到的其它因素包括给药的时间和次数、药物的联用、反应敏感性以及疗法的耐受性/反应。尤其是按照所公开的剂量信息和测定、以及在人临床测定中所观察到的药物动力学数据，本领域技术人员可按常规进一步精确确定适于采用本文提及的任何制剂的治疗的剂量，而不须进行过多的实验。通过采用已建立的用于测定体内流体中的药物或其它样品的浓度的测定以及剂量反应的数据一起，可以确定合适的剂量。
给药频率将依药物的药物动力学参数和给药途径而定。调整剂量和给药以提供足够水平的活性部分或者维持要求的作用。因此，按照维持所需的最低水平的活性剂的要求，药物组合物可以以单一剂量、多个分开的剂量、连续输注、持续释放贮库或者它们的组合来给药。短效(即短的半衰期)药物组合物可每天给药一次或者每天给药一次以上(例如每天两、三或四次)。长效药物组合物可每3-4天、每周或者每两周给药一次。对持续输注来说，泵，例如皮下泵、腹膜内泵或者硬膜下泵可以是优选的。
提供以下实施例以进一步帮助理解本发明，预先假定在实施例中所涉及的本领域技术人员所众所周知的常规方法是能被理解的，这些方法是例如载体和质粒的构建，将基因编码的多肽插入到载体和质粒中，或者将载体和质粒引入到宿主细胞中。在以下多种出版物中详细描述了这些方法：包括例如Sambrook等，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)，Ausubel等(编辑)，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley& Sons，Inc.(1994)，以及Ausubel等(编辑)，Short Protocols inMolecular Biology，第4版，John Wiley & Sons，Inc.(1999)。以下所描述的具体物质和条件是用于举例说明本发明的具体方面，而不应解释为对它们合理范围的限制。
实施例1
重组PI3Kα、β和δ的制备与纯化
采用BAC-TO-
Figure G05823449920070115D000371
HT杆状病毒表达系统(GIBCO/BRL)，过量表达由p110催化亚单位和p85调节亚单位组成的重组PI3K异源二聚体复合物，然后经纯化用于生化测定。如下所述将四种I型PI 3-激酶克隆到杆状病毒载体中：
p110δ：采用标准重组DNA技术，将-标记形式的人p110δ(SEQ ID No：1和2)(参见Chantry等，J Biol Chem，272：19236-41(1997))亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbac HTb(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)的BamH1-Xba1位点，使得克隆与载体的His标记处于同一读码框。
Figure G05823449920070115D000373
系统描述在美国专利4703004、4782137、4851341和5011912中，并且可自Eastman KodakCo.得到试剂。
p110α：与以上描述的用于p110δ的方法类似，
Figure G05823449920070115D000374
-标记形式的p110α(参见Volinia等，Genomics，24(3)：427-477(1994))被亚克隆到pFastbac HTb(Life Technologies)的BamH1-HindIII部位上，使得克隆与载体的His标记处于同一读码框。
p110β：按照制造商的方案，采用以下引物，自人
Figure G05823449920070115D000375
Ready脾cDNA文库(Clontech，Palo Alto CA)扩增p110β(参见Hu等，Mol Cell Biol，13：7677-88(1993))克隆：
5′-引物
5′-
GATCGAATTCGGCGCCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAA
GTGCTTCAGTTTCATAATGCCTCC-3′(SEQ ID NO：3)
3′-引物
5′-
GATCGCGGCCGCTTAAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-
3′(SEQ ID NO：4)
构建包含与p110β序列处于同一读码框的
Figure G05823449920070115D000376
标记物的5′引物。扩增后，采用标准重组技术将-p110β序列亚克隆到pFastbacHta(Life Technologies)的EcoR1-Not1位点，使得克隆与载体的His标记处于同一读码框。
p110γ：按照制造商的方法，采用以下引物，自人Marathon Ready脾cDNA文库(Clotech)扩增p110γcDNA(参见Stoyanov等，Science，269：690-93(1995))：
5′引物
5′-AGAATGCGGCCGCATGGAGCTGGAGAACTATAAACAGCCC-3′(SEQ ID NO：5)
3′引物
5′-CGCGGATCCTTAGGCTGAATGTTTCTCTCCTTGTTTG-3′(SEQ ID NO：6)
随后将
Figure G05823449920070115D000381
标记连接于p110γ序列的5′末端，并且采用标准重组DNA技术使之克隆到pFastbac HTb(Life Technologies)的BamH1-Spe1位点，-p110γ序列与载体的His标记处于同一读码框。
p85α：将
Figure G05823449920070115D000383
-标记的p85 cDNA(参见Skolnik等，Cell，65：83-89(1991))的BamH1-EcoR1片段亚克隆到载体pFastbac dual(LifeTechnologies)的BamH1-EcoR1位点。
采用制造商(Life Technologies)推荐的方案生成包含以上克隆的重组杆状病毒。将表达的His标记的p110α、p110β或p110δ催化亚单位和p 85亚单位的杆状病毒共感染到Sf21昆虫细胞中。为使富含异源二聚体酶复合物，感染过量的表达p85亚单位的杆状病毒，在镍亲和柱上纯化与p85复合的His标记的p110催化亚单位。因为p110γ与p85无关，仅用表达His标记的p110γ的重组杆状病毒感染Sf21细胞。在另一个方法中，可将p101克隆到杆状病毒中，使之与其优选的结合配偶体p110γ共表达。
收获感染后72小时的Sf21细胞(3升)，并采用Dounce匀浆器在低渗缓冲液(20mM HEPES-KOH，pH 7.8，5mM KCl，完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche Biochemicals，Indianapolis，IN)中匀浆化。在1,000xg下将匀浆离心15分钟。在10,000×g下将上清液进一步离心20分钟，随后在100,000×g下进行超速离心60分钟。将可溶性部分迅速装入10mL的
Figure G05823449920070115D000384
镍亲和柱(Pharmacia，Piscataway，NJ)上，用50mL的缓冲液A(50mM HEPES-KOH，pH 7.8，0.5MNaCl，10mM咪唑)平衡。用缓冲液A彻底冲洗柱，并用线性梯度的10-500mM咪唑洗脱。冲洗步骤期间，自柱中排出游离的p85亚单位，而在250mM咪唑下仅洗脱出异源二聚体酶复合物。经10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析镍部分的等分试样，用
Figure G05823449920070115D000391
Red(Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR)染色，用
Figure G05823449920070115D000392
PhosphoImager(Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA)定量。将活性级份合并并直接装入用包含50mM HEPES-KOH，pH 7.5，50mMNaCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)的缓冲液B预先平衡的5mL高浓度(Hi-trap)肝素柱上。用50mM的缓冲液B冲洗柱，并用线性梯度的0.05-2M NaCl洗脱。在0.8M NaCl洗脱下，出现含有PI3K酶复合物的单峰。SDS-聚丙烯酰胺凝胶分析显示纯化后的PI3K酶部分包含1∶1化学计量的p110和p85亚单位的复合物。肝素层析期间酶复合物的蛋白质分布与脂激酶活性的蛋白质分布相对应。收集活性级份并在液氮下冷冻。
实施例2-6
由于PI3Kδ仅在白细胞中才有明显的表达，因此研究PI3Kδ-选择性抑制剂对白细胞功能的作用是重要的。为此，检测在几种类型的白细胞中对PI3Kδ抑制作用的效果。检测中性粒细胞以测定对PI3Kδ选择性抑制作用所得的效果(实施例2，如下)。意外地发现选择性地抑制PI3Kδ活性似乎与抑制激活的中性粒细胞的一些但非全部的功能特征有明显的关系。另外，还测试了PI3Kδ抑制对B细胞和T细胞功能的作用(实施例3-4，如下)。此外，由于PI3Kδ也在破骨细胞中表达，因此还研究了PI3Kδ抑制对这些具体的细胞的功能的影响(实施例5，如下)。
实施例2
PI3Kδ在中性粒细胞功能中的作用的鉴定
测试本发明PI3Kδ抑制剂对中性粒细胞功能，例如超氧化物生成、弹性蛋白酶胞吐作用、趋化性和细菌杀伤的作用。
A.自人血制备中性粒细胞
将得自健康志愿者的肝素化血液的等分试样(8mL)铺展在7.3％
Figure G05823449920070115D000393
(Sigma，St.Louis，MO)和15.4％
Figure G05823449920070115D000394
(Sigma)的3mL垫上，在室温下，在台式顶离心器(Beckman)中，于900rpm下离心30分钟。收集刚好位于
Figure G05823449920070115D000401
垫上的中性粒细胞富集的带，并用含有0.1％明胶的Hank平衡盐溶液(HBSS)冲洗。用0.2％NaCl通过低渗性溶胞作用除去残余的红细胞。用含有0.1％明胶的HBSS洗涤所述中性粒细胞制剂两次并立即使用。
B.中性粒细胞的超氧化物产生的测定
超氧化物生成是中性粒细胞激活的一个证明。各种激活剂加强通过中性粒细胞的超氧化物生成。通过三种不同的激动剂：TNF1α、IgG和fMLP，每种代表各自类型的激活剂，可测定本发明的PI3Kδ抑制剂对超氧化物生成的作用。通过下面的修改的Green等(在增刊第12期中14.5.1-14.5.11，Curr Protocols Immunol(Colligan等编辑)(1994))描述的方法，通过监测细胞色素C减少的情况下吸收的变化，可测定由中性粒细胞的超氧化物生成。在4℃下，用50μL的2mg/mL人纤维蛋白原或IgG的溶液将96孔板的各个孔覆盖过夜。用PBS洗涤这些孔，随后向每孔加入以下试剂：50μL的HBSS或超氧化物歧化酶(1mg/mL)、50μL的HBSS或TNF1α(50ng/mL)、50μL细胞色素C(2.7mg/mL)及100μL的经纯化的人中性粒细胞悬浮液(2×106个细胞/mL)。在200rpm下将平板离心2分钟，且于550nm监测吸收2小时。为测定所生成的超氧化物的相对量，将得自全部孔的值减去含超氧化物歧化酶的孔得到的值，并与不含有任何抑制剂的孔得到的值进行归一化。
本发明的化合物对由TNF诱导的中性粒细胞的超氧化物生成的抑制作用按浓度依赖的方式进行。此外，由IgG诱导的超氧化物产生并不明显受到本发明化合物的抑制。
也可以研究本发明的化合物对经另一种有效的诱导剂，即细菌肽(甲酰化的Met-Leu-Phe(fMLP))诱导的超氧化物生成的作用。与TNF诱导的超氧化物生成一样，本发明的化合物也抑制fMLP诱导的超氧化物生成。这些结果显示本发明的PI3Kδ抑制剂化合物能够阻止刺激物特异性诱导的中性粒细胞的超氧化物生成，表明PI3Kδ参与了这个过程。
C.中性粒细胞的弹性蛋白酶胞吐作用的测定
除超氧化物生成以外，激活的中性粒细胞也通过在炎症期间担负破坏组织和软骨的几种蛋白酶的释放来作出响应。测量本发明化合物对弹性蛋白酶胞吐作用的作用来作为蛋白酶释放的证明。通过下面由Ossanna等(J Clin Invest，77：1939-1951(1986))描述的方法的改进，可定量测定弹性蛋白酶胞吐作用。在96孔板中，于37℃下用在含0.01mg/mL细胞分裂抑素B、1.0μM叠氮化钠(NaN3)、5μg/mL L-甲硫氨酸和1μM fMLP的PBS中的fMLP刺激经纯化的人中性粒细胞(0.2×106)(用DMSO或者本发明的化合物在DMSO中系列稀释液处理)90分钟。在培养阶段结束时，于1000rpm下将板离心5分钟，并将90μL的上清液转移至10μL的10mM弹性蛋白酶底物肽，MeO-suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA的溶液中，其中MeO-suc＝甲氧基-琥珀酰基；pNA＝对硝基N-酰苯胺(Calbiochem，San Diego，CA)。在96孔板读数器中监测410nm下的吸收2小时。为测定弹性蛋白酶胞吐作用的相对量，将所有吸收值对不含任何抑制剂的值进行归一化。本发明的PI3Kδ抑制剂明显抑制fMLP诱导的弹性蛋白酶胞吐作用，并且以剂量依赖方式进行。
D.fMLP诱导的人中性粒细胞迁移的测定
中性粒细胞具有通过组织迁移的特性，并且是首先到达炎症或组织损伤部位的细胞类型之一。测定本发明的化合物对中性粒细胞向fMLP的浓度梯度迁移的作用。迁移测定进行的前一天，用重组的ICAM-1/Fc融合蛋白(Van der Vieren等，Immunity，3：683-690(1995))(25μg/mL碳酸氢盐缓冲液，pH 9.3)将6孔板覆盖，并且于4℃下放置过夜。冲洗后，将1％琼脂糖在含有0.5％牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640的溶液中加入到含有或不含有抑制剂的孔中，将这些板放入到冰箱中，接着在凝胶化的琼脂糖上冲压孔以得到斑(每孔含有1个被6个外周孔围绕的中心孔)。
如以上描述的那样得到人中性粒细胞，并再悬浮于RPMI培养基中，用0.5％的BSA补充，浓度为5×106细胞/mL。在将等体积的中性粒细胞悬浮液和培养基(用DMSO或者用受试化合物在DMSO中的一系列稀释液)合并后，取中性粒细胞等分试样到外周的孔中，而中心孔则加入fMLP(5μM)。在5％CO2存在下，将板于37℃下培养4小时，随后通过加入1％戊二醛在D-PBS中的溶液终止迁移。除去琼脂糖层以后，用蒸馏水冲洗这些孔并干燥。
在Nikon
Figure G05823449920070115D000411
反相显微镜(1×物镜)视频工作站上采用NIH 1.61程序进行中性粒细胞迁移的分析。采用Microsoft Excel和Table Curve 4(SSPS，Chicago IL)程序，可得到每一种研究条件下的迁移指数。迁移指数被定义为表示迁移的中性粒细胞的数目对每个细胞迁移的净距离所作的曲线下面积。
本发明的PI3Kδ抑制剂对中性粒细胞迁移具有极大的作用，对这一活性的抑制是以剂量依赖的形式进行的。
E.中性粒细胞的杀菌能力的测定
已知本发明的PI3Kδ抑制剂化合物影响以上详细描述的某些中性粒细胞功能，观察化合物是否影响中性粒细胞介导的细菌杀伤也是重要的。按照Clark和Nauseef(第7.23.4-7.23.6页，第2卷，增刊6，Curr Protocol Immunol(Colligan等编辑)(1994))描述的方法，研究化合物对中性粒细胞介导的金黄色葡萄球菌(Staphylocouusaureus)杀伤的作用。将经纯化的人中性粒细胞(5×106个细胞/mL)(用DMSO或者本发明的化合物在DMSO中的一系列稀释液处理)与自体的血清混合。洗涤过夜生长的金黄色葡萄球菌细胞，重新悬浮于HBSS中，并加入到10∶1比例的血清-经调理的中性粒细胞中。通过于37℃下培养20分钟，使中性粒细胞经吞噬作用将细菌内化。在37℃下，由10单位/mL的溶葡萄球菌素把非内化的细菌杀伤5分钟，并于37℃下旋转全部混合物。在最长达90分钟的各个时间点下，取出样品并通过用水稀释将中性粒细胞溶胞。通过在类胰蛋白酶-大豆-琼脂板上铺制合适的稀释液并对过夜生长后把金黄色葡萄球菌克隆计数，可计数出活细胞菌。
中性粒细胞介导的金黄色葡萄球菌杀伤在用DMSO(对照组)和用本发明的化合物处理的样品中相类似。这些结果表明PI3Kδ抑制剂并不显著影响中性粒细胞杀伤金黄色葡萄球菌的能力，这意味着PI3Kδ没有参与中性粒细胞的这一项功能。
实施例3
PI3Kδ在B淋巴细胞功能中的作用的鉴定
还研究了PI3-激酶抑制剂对B细胞功能，包括经典诱导(例如抗体产生)和特异性刺激物-诱导增殖的作用。
A.得自外周人血的B细胞的制备和刺激
将得自健康志愿者的肝素化血(200mL)与等体积的D-PBS混合，铺展在10×10mL FICOLL-
Figure G05823449920070115D000431
(Pharmacia)上，在室温下，在1600rpm下离心30分钟。自
Figure G05823449920070115D000432
/血清界面收集外周血单核细胞(PBMC)，铺展在10mL胎牛血清(FBS)上，在800rpm下离心10分钟以除去血小板。冲洗后，于4-8℃使细胞与
Figure G05823449920070115D000433
抗体Mix(B细胞盒)(Dynal Corp.，Lake Success，NY)一起培养20分钟。除去未结合的抗体后，于4-8℃使PBL与抗-小鼠IgG包衣的磁珠(Dynal)在温和的振摇下混合20分钟，随后消除在磁珠分离器上已标记的非-B细胞。再重复该方法一次。将B细胞重悬浮于含有10％FBS的RPMI-1640中，保存在冰上直到下一次使用。
B.通过人B细胞的抗体产生的测定
为研究抗体产生，将B细胞以50-75×103个细胞/孔的量分配到96孔板的各含有或不含有抑制剂的孔中，向其中加入IL-2(100U/mL)和
Figure G05823449920070115D000434
(Calbiochem)金黄色葡萄球菌细胞(1∶90,000)。24-36小时后，撤除部分培养基，加入新鲜的培养基(含有或不含有抑制剂)和IL-2。在CO2培养器中于37℃将培养基再培养7天。在每种条件下取样品(重复三次)，按ELISA的测定分析IgG和IgM。简言之，用在碳酸氢盐缓冲液中的150ng/mL驴抗人IgG(H+L)(JacksonImmunoResearch，West Grove PA)或2μg/mL驴抗人IgG+IgM(H+L)(Jackson ImmunoResearch)将
Figure G05823449920070115D000435
96-孔板包被(50μL/孔)，于4℃放置过夜。在用含有0.1％-80(PBST)磷酸缓冲液盐水冲洗(350μL/孔)3次后，在室温下用在PBST(100μL/孔)中的3％羊血清阻断1小时，加入在PBST中稀释的B细胞的废弃培养液的样品(100μL/孔)。对IgG板的稀释范围是1∶500-1∶10000，对IgM板的稀释范围是1∶50-1∶1000。1小时后，将板暴露于生物素结合的抗人IgG(100ng/mL)或者抗人IgM(200ng/mL)(JacksonImmunoResearch)30分钟，随后暴露于链霉抗生物素蛋白-HRP(1∶20000)中30分钟，最后，在含有H2O2(1∶10000)的TMB溶液(1∶100)中暴露5分钟，各步骤之间用PBST冲洗3次。通过H2SO4溶液终止显色，在ELISA板读数器上读取板。
本发明的化合物抑制抗体的产生。
C.对细胞表面IgM刺激响应的B细胞增殖的测定
在以上实验中，采用刺激B细胞。还测定了当采用抗-IgM抗体通过B细胞的表面IgM刺激这些细胞时，本发明的化合物对B细胞增殖响应的影响。将鼠脾细胞(Balb/c)以每孔2×105个细胞的量放入到在含有10％FBS/RPMI的96孔微量滴定板的每个孔中。将在完全培养基中适当稀释的受试抑制剂加入到细胞中，并在加入刺激物前把板预培养30-60分钟。用受试抑制剂预培养后，将对小鼠IgM的μ-链具有特异性的山羊抗体的F(ab′)2制备液加入到这些孔中，使得最终浓度为25μg/mL。将板于37℃下培养3天，并于最后4小时培养期内将1μCi的[3H]-胸苷加入到每孔中。将板收获到经冲洗的纤维滤膜上，采用β计数器(Matrix 96，Packard Instrument Co.，DownersGrove，IL)测定放射标记物的掺入，并以每分钟的读数(CPM)表示。
本发明的化合物抑制抗-IgM刺激的B细胞增殖。因为本发明的化合物抑制B细胞增殖，所以预计这些化合物和其它PI3Kδ抑制剂能够抑制临床环境中不合乎需要的B细胞增殖。例如，在B细胞恶性肿瘤中，分化的各种阶段的B细胞显示出不受调节的增殖。基于以上显示的结果，可推断PI3Kδ选择性抑制剂能够用来控制、限制或者抑制这类细胞的生长。
实施例4
PI3Kδ在T淋巴细胞功能中的作用的鉴定
可测定对CD3+CD28共同刺激产生反应的T细胞增殖。按照制造商的方案(Dynal)，采用抗体包衣的磁珠，通过负选择作用将来自健康人血的T细胞纯化，并再悬浮于RPMI中。用DMSO或者本发明的化合物在DMSO中的一系列稀释液处理细胞，并以1×105个细胞/孔的量铺展在预先用山羊抗小鼠IgG覆盖的96孔板上。然后分别以0.2ng/mL和0.2μg/mL的量将小鼠单克隆抗-CD3和抗-CD28抗体加入到每孔中。将板于37℃下培养24小时，并加入[3H]-胸苷(1μCi/孔)。再培养18小时后，用自动化细胞收集器收获细胞，冲洗并定量测定掺入的放射活性。
尽管本发明的PI3Kδ抑制剂抑制抗-CD3-和抗-CD28诱导的T细胞增殖，其作用并不像其对B细胞或者对中性粒细胞的一些作用那样强。因此，本发明的化合物总体上对细胞无毒。
实施例5
PI3Kδ在破骨细胞功能中的作用的鉴定
为分析本发明的PI3Kδ抑制剂对破骨细胞的作用，分离小鼠骨髓细胞，并在含有血清的培养基(含有10％热灭活的FBS的αMEM；Sigma)中，通过用巨噬细胞集落刺激因子-1(mCSF-1)和破骨细胞配体(OPGL)处理细胞3天，将它们分化为破骨细胞。在第4天，当破骨细胞发育时，撤除培养基并收获细胞。将破骨细胞以105个细胞/孔的量铺于生长培养基(即包含1％血清和含有55μg/mL OPGL和10ng/mL mCSF-1的2％BSA的αMEM)中的牙质条上。3小时后，将培养基更换为1％血清和含有或不含有骨桥蛋白(25μg/mL)及PI3K抑制剂(100nM)的1％BSA。每24小时用新鲜的骨桥蛋白和抑制剂把培养基更换一次。在72小时，撤除培养基，用水冲洗牙质表面以除去细胞碎片并用酸性苏木精染色。冲洗过量的染色并且采用聚焦显微镜定量测定纹孔深度。
本发明的PI3-激酶抑制剂对破骨细胞功能具有抑制作用。非特异性抑制剂LY294002和渥曼青霉素两者均抑制破骨细胞活性。然而，本发明的PI3Kδ抑制剂具有最大的作用，在某些情况下几乎完全抑制破骨细胞活性。
实施例6
PI3Kδ在嗜碱性粒细胞功能中的作用的鉴定
采用常规组胺释放测定(主要按照Miura等在J Immunol，162：4198-206(1999)中描述的方法)可对本发明化合物对嗜碱性粒细胞功能的作用进行测试评价。简言之，37℃下，用0.1nM-1,000nM范围内的几种浓度的受试化合物将富集的嗜碱性粒细胞预培养10分钟。然后，加入多克隆羊抗人IgE(0.1μg/mL)或fMLP，再培养30分钟。采用自动化荧光技术测定释放到上清液中的组胺。
当用抗-IgE刺激嗜碱性粒细胞时，观察到本发明的化合物以剂量-依赖的形式抑制组胺的释放。在1,000nM下组胺释放的抑制基本上为100％。当用fMLP刺激嗜碱性粒细胞时，本发明的化合物不引起任何作用。为了比较，在0.1nM和10,000nM下测定非选择性PI3K抑制剂LY294002，在最高浓度下显示几乎达到100％的抑制组胺释放。
这表明本发明的PI3Kδ活性抑制剂能够用于抑制组胺释放，组胺为过敏反应的介质之一。因为在许多细胞类型中需要各种PI 3-激酶的活性以用于蛋白运输、分泌和胞吐作用，以上表明也可通过PI 3-激酶δ选择性抑制剂干扰经其它细胞如肥大细胞的组胺释放。
化学合成实施例
以下提供本发明化合物的具体非限定性实施例。本领域技术人员应理解的是，在必要时可按照合成化学的一般原理采用保护基。在合成的最后步骤，在本领域技术人员显而易见的碱性、酸性或氢解条件下，可除去这些保护基。通过适当地利用和保护任何化学官能团，在本文中没有具体描述的结构式(I)或(II)的化合物的合成可通过与以下描述的方案类似的方法来实现。
除非另外指明，否则所有的原料均得自商品供应商且无须进一步纯化即可使用。所有反应和色谱法级份都是通过在250mm硅胶板上的薄层色谱法(TLC)进行分析，用紫外(UV)光显色或碘(I2)染色。通过快速色谱法或反相高效液相色谱法纯化产物和中间体。
以下缩写和其它相似的缩写用于合成实施例中：aq(含水的)、h(小时)、min(分钟)、sat′d(饱和的)、eq(当量)、THF(四氢呋喃)、RT(室温)、Et3N(三乙胺)、Zn(锌粉金属)、n-BuOH(正丁醇)、n-BuLi(正丁基锂)、t-BuOH(叔丁醇)、NaCl(氯化钠)、MgSO4(硫酸镁)、BOC(C(＝O)OtBu)、CDCl3(氚化氯仿)、MtBe(甲基叔丁醚)、H2O(水)、CHCl3(氯仿)、HCl(盐酸)、MeOH(甲醇)、NaOH(氢氧化钠)、NaOMe(甲醇钠)、TFA(三氟乙酸)、K2CO3(碳酸钾)、SOCl2(亚硫酰氯)、CH2Cl2(二氯甲烷)、EtOAc(乙酸乙酯)、DMF(二甲基甲酰胺)、EtOH(乙醇)、DMSO(二甲亚砜)、NaHCO3(碳酸氢钠)、TLC(薄层色谱法)、HPLC(高效液相色谱法)、电雾化电离-质谱(ESI-MS)或MS(ES)、HOBT(羟基苯并三唑)、EDC(乙基二乙氨基丙基碳二亚胺)、DIEA(二异丙基乙胺)、HOAc(乙酸)、NFSi(N-氟代二(苯磺酰)胺)。
实施例7
中间体化合物的制备
4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1)
-78℃下用n-BuLi(1.6M，溶于己烷，2.2eq，7.6mmol，4.7mL)逐滴处理4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(800mg，3.45mmol)的THF(50mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。用
Figure G05823449920070115D000471
NFSi(2.0eq，7mmol，2.2g)的THF(10mL)溶液处理混合物。使反应混合物升温到室温，搅拌10h，然后浓缩到干燥。将残留物溶解于EtOAc(100mL)，用水(3×15mL)和盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过反向HPLC(10×250mm C18Luna柱，4.7mL/min，10-90％乙腈水溶液，20min)纯化，得到中间体化合物1。ESI-MS m/z＝172.1(MH+)。上文描述的反应和中间体化合物1如下所示。
Figure G05823449920070115D000472
2-氨基-6-吗啉-4-基甲基-N-苯基-苯甲酰胺(2)
根据下文步骤A-F所示程序，制备中间体化合物2。
6-硝基-苯甲酸甲酯(3)
步骤A：用亚硫酰氯(2.5eq)处理6-硝基-苯甲酸的苯溶液，回流下搅拌8h。蒸发后，将残留物溶解于氯仿，然后用甲醇处理。回流下搅拌3h后，蒸发混合物，得到化合物3。
2-溴甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(4)
步骤B：回流下将化合物3(2g)，N-溴琥珀酰亚胺(1.93g)和苯甲酰过氧化物(0.124g)在四氯化碳(30mL)中的融合物搅拌过夜。冷却后，过滤掉固体，将滤液浓缩得到粗的黄色油状化合物4。
2-吗啉-4-基甲基-6-硝基-苯甲酸甲酯(5)
步骤C：室温下将化合物4(3.5g，粗材料)，吗啉(0.99g)，碳酸钾(2.89g)和碘化钾(1.66g)在DMF(22mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，在硫酸钠上干燥，浓度为残留物。通过闪蒸色谱(硅胶，30-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到黄色固体化合物5。
2-吗啉-4-基甲基-6-硝基-苯甲酸(6)
步骤D：将化合物5(0.85g)和NaOH(0.304g)在水(9mL)，甲醇(5mL)和THF(45mL)的混合物中的溶液回流下搅拌24h，浓缩到干燥。将残留物溶解于水，将溶液冷却到0℃，并且用10％硫酸氢钾调节到pH7。将混合物浓缩到干燥，用甲醇处理残留物，过滤以除去固体。浓缩滤液，得到黄色固体化合物6。
2-吗啉-4-基甲基-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(7)
步骤E：用亚硫酰氯(0.94mL)处理化合物6(0.62g，2.3mmol)的THF(50mL)溶液，室温下搅拌4h，蒸发到干燥。将残留物溶解于THF(50mL)，用苯胺(0.58mL，6.4mmol)和二异丙基乙胺(1.12mL，6.4mmol)处理。将反应混合物搅拌4h，浓缩，溶解于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。然后通过闪蒸色谱(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化化合物7的粗残留物。
2-氨基-6-吗啉-4-基甲基-N-苯基-苯甲酰胺(2)
步骤F：在氢气中(1atm)将化合物7(0.3g)和10％Pd/C(30mg)的甲烷溶液搅拌1.5h。通过
Figure G05823449920070115D000481
床过滤混合物，浓缩滤液得到黄色固体产物，即中间体化合物2。ESI-MS m/z＝312(MH+)。
步骤A-F和化合物2-7入下面的反应路线所示。
Figure G05823449920070115D000482
3-吗啉-4-基甲基-苯胺(8)
根据步骤A和B所示程序制备中间体化合物8(下文所示)。
4-(3-硝基苄基)吗啉(9)
步骤A：将1-氯甲基-3-硝基苯(10.0g，58.3mmol)，吗啉(15.0g，175mmol)和甲苯(75mL)装入配备磁力搅拌器和回流冷凝器的250mL、单颈、圆底烧瓶，回流下将溶液加热2.5h。使反应混合物冷却到室温，然后用1N氢氧化钠水溶液(2×50mL)洗涤。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取含水层，在硫酸钠上干燥合并的萃取物，在减压条件下浓缩，得到米色固体化合物9。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.2Hz)，7.68(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(t，1H，J＝7.9Hz)，3.73(m，4H)，3.59(s，2H)，2.46(m，4H)。
3-吗啉-4-基甲基-苯胺(8)
步骤B：将化合物9(12.7g，57.4mmol)，铁粉(40.0g，71.7mmol)，2N盐酸(20mL)和乙醇(75mL)装入配备机械搅拌器和回流冷凝器的250mL、三颈、圆底烧瓶。回流下将得到的悬浮液加热2h。此后使混合物冷却，经过
Figure G05823449920070115D000491
521的垫过滤。在减压条件下浓缩滤液，用水(100mL)稀释残留物，用固体碳酸钾碱化到pH 10。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取混合物，在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，在减压条件下浓缩，得到暗的粘性油状化合物8。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.09(t，1H，J＝8.1Hz)，6.70(m，2H)，6.58(m，1H)，3.70(m，4H)，3.40(bs，2H)，2.44(m，4H)。下面示出中间体化合物8。
Figure G05823449920070115D000492
6-溴-9-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-9H-嘌呤(10)
将6-溴嘌呤(10.4g，52.0mmol)，碳酸钾(21.5g，156mmol)，
Figure G05823449920070115D000493
分子筛(22.6g)，二甲基甲酰胺(200mL)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(13.2g，78.0mmol)装入配备了磁力搅拌器的500-mL、单颈、圆底烧瓶。室温下将反应混合物搅拌18h，然后用
Figure G05823449920070115D000494
521过滤。在高度真空下浓缩滤液，然后通过柱色谱，得到米色固体中间体化合物10的产率是57％。m.p.49-52℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.95(s，1H)，8.86(s，1H)，3.69(t，2H，J＝8.0Hz)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，0.08(s，9H)；m/z＝330(M+H)。中间体化合物10如下所示。
Figure G05823449920070115D000495
2-氨基-6-溴-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基-9H-嘌呤(11)
用上文对中间体化合物10描述的方法制备中间体化合物11，但用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。中间体化合物11如下所示。
Figure G05823449920070115D000501
2-二-叔丁氧羰基氨基-6-溴-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基-9H- 嘌呤(12)
用氮气吹扫配备了磁力搅拌器的250-mL、单颈、圆底烧瓶，将中间体化合物11(11.7g，34.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(22.2g，102mmol)，DMAP(581mg，4.76mmol)和无水四氢呋喃(150mL)装入其中。在室温下将反应混合物搅拌18h，然后蒸发到干燥。得到的残留物的柱色谱得到了白色固体中间体化合物12。m.p 93-95℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.99(s，1H)，5.71(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.0Hz)，1.47(s，18H)，0.92(t，2H，J＝8.2Hz)；m/z＝546(M+H)。中间体化合物12如下所示。
Figure G05823449920070115D000502
6-氯-9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-9H-嘌呤(13)
用上文对中间体化合物10描述的方法制备中间体化合物13，但用2-氨基-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。中间体化合物11如下所示。
Figure G05823449920070115D000503
通用程序
可以通过以下方法制备本发明的化合物。用以下方法之一，并且选择合适的材料和试剂，制备其它化合物。合成本发明化合物的通用程序和特殊程序也可参见美国专利号6,518,277，在此引入作为参考。
实施例8
化合物制备
根据下文描述的示例性合成程序，制备了通式I(参见上文)的化合物。
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (14)
根据下文步骤A-D所示的程序制备化合物(14)。
2-氨基-6-甲基-N-苯基-苯甲酰胺(15)
步骤A：将亚硫酰氯(14.5mL，198mmol)加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(10.0g，66.1mmol)的苯(250mL)溶液。将得到的悬浮液加热到回流，搅拌过夜。冷却后，在真空中浓缩反应，将得到的残留物溶解于氯仿(300mL)中。加入苯胺(15mL，165mmol)，将混合物加热到回流。3小时后，使反应冷却，过滤得到的悬浮液。使滤液进行闪蒸色谱，从异丙醇重结晶粗产物，得到黄色结晶固体化合物15。MS(ES)：m/z 227(M+H)，134.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.9Hz)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz)，7.07(t，1H，J＝7.3Hz)，7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝7.4Hz)，4.98(br.s，2H)，2.21(s，3H)。上文描述的反应和化合物15如下所示。
Figure G05823449920070115D000511
[1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)丙基]-氨基甲酸 苄酯(16)
步骤B：将化合物15(1.20g，5.30mmol)与2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(2.13g，6.36mmol)，二甲基氨基吡啶(915mg，7.49mmol)和二异丙基乙胺(1.10mL，6.36mmol)在甲苯(15mL)中混合。将混合物加热到110℃，在该温度下搅拌22小时。冷却后，通过闪蒸色谱纯化反应物，得到浅黄色固体喹唑啉酮(16)。MS(ES)：m/z 428(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.9Hz)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz)，7.07(t，1H，J＝7.3Hz)，7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝7.4Hz)，4.98(br.s，2H)，2.21(s，3H)。上述反应和化合物16如下所示。
Figure G05823449920070115D000521
2-(1-氨基-丙基)-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(17)
步骤C：将催化量的10％Pd/C加入化合物16(691mg，1.62mmol)的乙醇(8mL)溶液。得到的混合物置于氢气氛(球压)下，在室温下搅拌过夜。过滤反应物，在真空中浓缩滤液。通过闪蒸色谱纯化得到的粗残留物，得到浅黄色油状的游离胺化合物17。(ES)：m/z 294(M+H)，237.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(t，1H，J＝7.7Hz)，7.49-7.63(m，3H)，7.43-7.49(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.19-7.34(m，2H)，4.03-4.19(m，1H)，2.72(s，3H)，2.04(br.s，2H)，1.63-1.79(m，1H)，1.29-1.44(m，1H)，0.68(t，3H，J＝7.3Hz)。上述反应和化合物17如下所示。
Figure G05823449920070115D000522
步骤C(替代程序)：
将三氟乙酸加入Boc-保护的胺化合物16的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌得到的溶液过夜，直到LCMS或TLC显示原料的完全消耗。在真空中浓缩反应物，通过闪蒸色谱纯化残留物，得到游离胺17。
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (14)
步骤D：将化合物17(100mg，0.341mmol)与6-溴嘌呤(75mg，0.375mmol)和二异丙基乙胺(65uL，0.375mmol)在正丁醇(1.0mL)中合并。密闭反应，加热到120℃，搅拌18小时。使溶液冷却，然后在真空中浓缩。通过制备HPLC纯化得到的残留物，得到橄榄色固体化合物14。(ES)：m/z 412(M+H)，206.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96-9.06(br.m，1H)，8.53(br.s，1H)，8.51(s，1H)，7.68(t，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.62(m，6H)，7.31(d，1H，J＝7.3Hz)，4.76-4.86(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98-2.11(m，1H)，1.76-1.94(m，1H)，0.79(t，3H，J＝7.2Hz)。上述反应和化合物14如下所示。
Figure G05823449920070115D000531
2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(18)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物18，但在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 416.1(MH+)。化合物18如下所示。
Figure G05823449920070115D000532
3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(19)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物19，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 434.1(MH+)。化合物19如下所示。
Figure G05823449920070115D000541
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(20)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物20，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤C中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 449.5(MH+)。化合物20如下所示。
Figure G05823449920070115D000542
3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基 -3H-喹唑啉-4-酮(21)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物21，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。1HNMR(MeOH-d4)：δ8.22-8.17(m，1H)；7.76-7.62(m，2H)；7.47-7.45(m，1H)；7.38-7.33(m，1.2H)；7.30-7.17(m，1H)；6.88-6.75(m，1H)；5.30-5.27(m，0.5H)；5.09-5.07(m，0.5H)；2.778(s，3H)；1.62-1.50(m，3H)。化合物21如下所示。
Figure G05823449920070115D000551
3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基) -乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(22)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物22，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 433(MH+)。化合物22如下所示。
Figure G05823449920070115D000552
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉 -4-酮(23)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物21，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 427(M+H)，214。化合物23如下所示。
Figure G05823449920070115D000561
5-甲基-3-苯基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(24)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物24，但在步骤D中用7-脱氮-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 411(M+H)，206。化合物24如下所示。
Figure G05823449920070115D000562
2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(25)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物25，但在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 430(M+H)，446。化合物25如下所示。
Figure G05823449920070115D000563
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (26)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物26，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)MS(ES)：m/z 398(M+H)。化合物26如下所示。
Figure G05823449920070115D000571
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉 -4-酮(27)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物27，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 413.1(MH+)。化合物27如下所示。
Figure G05823449920070115D000572
2-[2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑 啉-4-酮(28)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物27，但在步骤B中用3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。MS(ES)：m/z 504(M+H)，396，261。化合物28如下所示。
Figure G05823449920070115D000581
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-苄氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基- 3H-喹唑啉-4-酮(29)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物29，但在步骤B中用3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 519(M+H)，411，261。化合物29如下所示。
2-[2-苄氧基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3- 苯基-3H-喹唑啉-4-酮(30)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物30，但在步骤B中用3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 503(M+H)，395。化合物30如下所示。
Figure G05823449920070115D000591
2-[2-苄氧基-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(31)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物31，但在步骤B中用3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 522(M+H)，414，261。化合物31如下所示。
Figure G05823449920070115D000592
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑 啉-4-酮(32)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物32，但进行了以下改变：在步骤A中用4-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 416.1(MH+)。化合物32如下所示。
Figure G05823449920070115D000601
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基- 3H-喹唑啉-4-酮(33)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物33，但在步骤A中用4-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 431.1(MH+)。化合物33如下所示。
Figure G05823449920070115D000602
3-(4-氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H- 喹唑啉-4-酮(34)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物34，但在步骤A中用4-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 434.1(MH+)。化合物34如下所示。
Figure G05823449920070115D000611
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)- 乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(35)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物35，但在步骤A中用4-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 415.1(MH+)。化合物35如下所示。
Figure G05823449920070115D000612
5-甲基-3-苯基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(36)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物36，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。ESI-MSm/z 397(MH+)。化合物36如下所示。
Figure G05823449920070115D000621
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑 啉-4-酮(37)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物37，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。1HNMR(dmso-d6)：8.30-8.28(m，2H)；7.70-7.49(m，3H)；7.44-7.30(m，4H)；4.91-4.88(m，1H)；2.72-2.68(m，3h)；1.50-1.48(m，3H)。化合物37如下所示。
Figure G05823449920070115D000622
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基- 3H-喹唑啉-4-酮(38)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物38，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。1H NMR(dmso-d6)：8.16-8.12(m，1H)；7.74-7.69(m，1H)；7.62-7.53(m，2H)；7.46-7.12(m，6H)；4.96(bs，1H)；2.74-2.67(m，3H)；1.47-1.45(m，3H)。化合物38如下所示。
Figure G05823449920070115D000631
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)- 乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(39)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物39，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 415.1(MH+)。化合物39如下所示。
Figure G05823449920070115D000632
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4- 酮(40)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物40，但在步骤B中用吡咯烷-1，2-二羧酸-叔丁酯2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。MS(ES)：m/z 424(M+H)，212。化合物40如下所示。
2-[2-羟基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉 -4-酮(41)
将化合物28(60mg，0.097mmol)，Pd(OH)2(cat.)和Na2CO3水溶液(0.5mL)在乙醇(2.5mL)中的悬浮液在45psi氢化14天。过滤混合物以除去溶剂，通过HPLC纯化得到的滤液，得到白色固体产物41。MS(ES)：m/z 414(M+H)，396，261。化合物41如下所示。
Figure G05823449920070115D000642
5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4- 酮(42)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物42，但在步骤B中用叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。MS(ES)：m/z 460(M+H)，325。化合物42如下所示。
Figure G05823449920070115D000643
2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹 唑啉-4-酮(43)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物43，但在步骤B中用叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 475(M+H)。化合物43如下所示。
Figure G05823449920070115D000651
2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑 啉-4-酮(44)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物44，但在步骤B中用叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氟-6-氯嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 478(M+H)，325。化合物44如下所示。
Figure G05823449920070115D000652
5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]- 3H-喹唑啉-4-酮(45)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物45，但在步骤B中用叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 459(M+H)，230。化合物45如下所示。
Figure G05823449920070115D000661
5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(46)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物46，但在步骤A中用2-氨基-6-氟-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 402.3(MH+)。化合物46如下所示。
Figure G05823449920070115D000662
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(47)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物47，但在步骤A中用2-氨基-6-氟-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 417.2(MH+)。化合物47如下所示。
Figure G05823449920070115D000671
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(48)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物48，但在步骤A中用2-氨基-6-氯苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 433(M+H)，177。化合物48如下所示。
Figure G05823449920070115D000672
[5-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-5-(9H-嘌呤-6- 基氨基)-戊基]-氨基甲酸苄酯(49)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物49，但在步骤B中用6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-己酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 589(MH+)。化合物49如下所示。
Figure G05823449920070115D000681
[5-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二 氢-喹唑啉-2-基)-戊基]-氨基甲酸苄酯(50)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物50，但在步骤B中用6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-己酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 604(MH+)。化合物50如下所示。
Figure G05823449920070115D000682
[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-4-(9H-嘌呤-6- 基氨基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(51)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物51，但在步骤B中用6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-戊酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 575(MH+)。化合物51如下所示。
[4-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二 氢-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(52)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物52，但在步骤B中用6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基-戊酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 590(MH+)。化合物52如下所示。
Figure G05823449920070115D000692
3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(53)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物53，但在步骤A中用邻氨基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。MS(ES)：m/z 384.1(M+H)。化合物53如下所示。
Figure G05823449920070115D000693
2-[5-氨基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉 -4-酮)(54)
将化合物49(28.5mg)和碳上的钯(10mg，10％Pd)在乙醇(2mL)中的混合物在氢气(40psi)下振荡48h。将混合物经过
Figure G05823449920070115D000701
过滤，浓缩滤液，得到产物54。ESI-MS m/z 455(MH+)。化合物54如下所示。
Figure G05823449920070115D000702
2-[5-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(55)
用上文对化合物54描述的通用程序制备化合物55，但用化合物50代替化合物49。ESI-MS m/z 470(MH+)。化合物55如下所示。
Figure G05823449920070115D000703
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-苯基)- 5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(56)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物56，但在步骤A中用2，6-二甲基苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 441(MH+)。化合物56如下所示。
Figure G05823449920070115D000711
3-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]- 3H-喹唑 啉-4-酮(57)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物57，但在步骤A中用2，6-二甲基苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 426(MH+)。化合物57如下所示。
Figure G05823449920070115D000712
5-吗啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑 啉-4-酮(58)
用上文对化合物14描述的通用程序的步骤B、C和D制备化合物58，但在步骤B中用中间体化合物2代替步骤A的产物(因此不需要步骤A)，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 483(MH+)。化合物58如下所示。
Figure G05823449920070115D000721
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-吗啉-4基甲基-3-苯基- 3H-喹唑啉-4-酮(59)
用上文对化合物58描述的通用程序制备化合物59，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 498(MH+)。化合物59如下所示。
Figure G05823449920070115D000722
2-[4-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(60)
用上文对化合物54描述的通用程序制备化合物60，但用化合物52代替化合物49。ESI-MS m/z 456(MH+)。化合物60如下所示。
6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(61)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物61，但在步骤A中用2-氨基-5-氟苯甲酸代替2-氨基-5-甲基苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 402(MH+)。化合物61如下所示。
Figure G05823449920070115D000731
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(62)
用上文对化合物61描述的通用程序制备化合物62，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 417(MH+)。化合物62如下所示。
Figure G05823449920070115D000732
2-[2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(63)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物63，但在步骤B中用2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。MS(ES)：m/z 470(M+H)，396，261。化合物63如下所示。
Figure G05823449920070115D000741
3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(64)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物64，但在步骤A中用间甲苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。1H NMR(dmso-d6)：8.41-8.36(m，2H)；7.71-7.66(m，1H)；7.53-7.51(m，5H)；4.97(m，1H)；2.72(s，3H)；2.39(s，1.5H)；2.09(s，1.5H)；1.50-1.48(m，3H)。化合物64如下所示。
Figure G05823449920070115D000742
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲 基-3H-喹唑啉-4-酮(65)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物65，但在步骤A中用间甲苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。1H NMR(dmso)：8.94-8.92(m，1H)；8.18(s，1H)；7.75-7.68(m，1H)；7.58-7.51(m，1H)；5.07-4.96(m，1H)；2.79-2.73(m，3H)；2.40(s，1.5H)；1.91(s，1.5H)；1.48-1.43(m，3H)。化合物65如下所示。
Figure G05823449920070115D000751
3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑 啉-4-酮(66)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物66，但在步骤A中用3-氯苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。1H NMR(dmso-d6)：8.40-8.31(m，2H)；7.73-7.66(m，1H)；7.55-7.32(m，6H)；5.04-4.86(m，1H)；2.72(s，3H)；1.52-1.50(m，3H)。化合物66如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氯-苯基)-5-甲基- 3H-喹唑啉-4-酮(67)
用上文对化合物66描述的通用程序制备化合物67，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 447.2(MH+)。化合物67如下所示。
Figure G05823449920070115D000753
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(68)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物68，但在步骤B中用2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。然后将获得的2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-叔丁氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮溶于三氟乙酸，在室温下搅拌5小时。通过LC纯化，得到白色固体产物68。MS(ES)：m/z 429(M+H)，215，206，151。化合物68如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑 啉-4-酮(69)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物69，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 417.1(MH+)。化合物69如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-3H- 喹唑啉-4-酮(70)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物70，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 435.1(MH+)。化合物70如下所示。
Figure G05823449920070115D000771
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(71)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物71，但在步骤A中用2-氨基-5-氟苯甲酸代替2-氨基-5-甲基苯甲酸，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 431(MH+)。化合物71如下所示。
Figure G05823449920070115D000772
5-氯-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉 -4-酮(72)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物72，但在步骤A中用2-氨基-6-氯苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸并且用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 436.1(MH+)。化合物72如下所示。
Figure G05823449920070115D000781
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟-苯基)-3H- 喹唑啉-4-酮(73)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物73，但在步骤A中用2-氨基-6-氯苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸并且用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 451.1(MH+)。化合物73如下所示。
Figure G05823449920070115D000782
3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3H-喹唑啉- 4-酮(74)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物74，但在步骤A中用2-氨基-N-苯基-6-三氟甲基-苯甲酰胺代替化合物15，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。MS(ES)：m/z 452(M+H)。化合物74如下所示。
向2-氨基-6-(三氟甲基)-苯甲酸三水合物(1.0g，4.0mmol，1.3eq.)和聚苯乙烯-碳二亚胺(3.6g，1.1-1.7eq.)在THF(40mL)中的悬浮液中加入苯胺(1.0eq.)，制备2-氨基-N-苯基-6-三氟甲基-苯甲酰胺。在室温下将反应物搅拌18小时，然后过滤。真空浓缩滤液，通过闪蒸色谱纯化，得到黄色固体2-氨基-N-苯基-6-三氟甲基-苯甲酰胺。
3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(75)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物75，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺。ESI-MS m/z 448(MH+)(MH+)。化合物75如下所示。
Figure G05823449920070115D000792
3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(76)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物76，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 434.1(MH+)。化合物76如下所示。
Figure G05823449920070115D000801
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(77)
用上文对化合物75描述的通用程序制备化合物77，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 463(MH+)。化合物77如下所示。
Figure G05823449920070115D000802
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氟-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(78)
用上文对化合物76描述的通用程序制备化合物78，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 449(MH+)。化合物78如下所示。
Figure G05823449920070115D000803
3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(79)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物79，但在步骤A中用3，5-二氯苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 467(MH+)。化合物79如下所示。
3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(80)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物80，但在步骤A中用2，6-二氯苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 467(MH+)。化合物80如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2，6-二氯-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(81)
用上文对化合物80描述的通用程序制备化合物81，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 482(MH+)。化合物81如下所示。
Figure G05823449920070115D000821
5-氯-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮(82)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物82，但在步骤A中用2-氨基-6-氯-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 432(MH+)。化合物82如下所示。
Figure G05823449920070115D000822
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉- 4-酮(83)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物83，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 447(MH+)。化合物83如下所示。
Figure G05823449920070115D000823
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-3H-喹唑啉-4-酮 (84)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物84，但在步骤B中用2-苄氧羰基氨基-戊酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。MS(ES)：m/z 426(M+H)，213。化合物84如下所示。
Figure G05823449920070115D000831
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉 -4-酮(85)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物85，但在步骤B中用2-苄氧羰基氨基-戊酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 441(M+H)，221。化合物85如下所示。
Figure G05823449920070115D000832
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氯-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(86)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物86，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 482(MH+)。化合物86如下所示。
Figure G05823449920070115D000841
5-甲基-3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)- 乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(87)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物87，但在步骤A中用中间体化合物8代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 497(MH+)。化合物87如下所示。
Figure G05823449920070115D000842
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-吗啉-4-基甲 基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(88)
用上文对化合物87描述的通用程序制备化合物88，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 498(MH+)。化合物88如下所示。
Figure G05823449920070115D000843
2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基 -3H-喹唑啉-4-酮(89)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物89，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照J.Med.Chem.1988，31，2086-2092中的方法制备)代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z411.1(MH+)。化合物89如下所示。
Figure G05823449920070115D000851
5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3- 苯基-3H-喹唑啉-4-酮(90)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物90，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，在步骤D中用4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照J.Med.Chem.1990，33，1984-1992中的方法制备)代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z411.1(MH+)。化合物90如下所示。
Figure G05823449920070115D000852
2-[1-(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基 -3H-喹唑啉-4-酮(91)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物91，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)，用中间体化合物1代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 415.1(MH+)。化合物91如下所示。
Figure G05823449920070115D000861
2-[2-羟基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (92)
在2-[2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，制备化合物92。在室温下将反应物搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过LC纯化，得到白色固体产物。MS(ES)：m/z 400(M+H)，382，200，136。化合物92如下所示。
Figure G05823449920070115D000862
用上文对化合物14描述的通用程序制备2-[2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，但在步骤A中用2-氨基-6-氯苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，在步骤B中用2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中使用的条件除去了苄基保护基和A环氯取代基。
3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(93)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物93，但在步骤A中用3，5-二氟苯胺代替苯胺。ESI-MS m/z 448(MH+)。化合物93如下所示。
Figure G05823449920070115D000871
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(94)
用上文对化合物90描述的通用程序制备化合物94，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 463(MH+)。化合物94如下所示。
Figure G05823449920070115D000872
3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉 -4-酮(95)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物95，但在步骤A中用邻氨基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，用3，5-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 420(MH+)。化合物95如下所示。
Figure G05823449920070115D000881
2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基) -5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(96)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物96，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 494(MH+)。化合物96如下所示。
Figure G05823449920070115D000882
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基 氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(97)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物97，但在步骤A中用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 429(MH+)。化合物97如下所示。
Figure G05823449920070115D000891
3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮(98)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物98，但在步骤A中用邻氨基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸。MS(ES)：m/z 398(M+H)，199。化合物98如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氟-苯基)-3H- 喹唑啉-4-酮(99)
用上文对化合物95描述的通用程序制备化合物99，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 435(MH+)。化合物99如下所示。
Figure G05823449920070115D000893
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (100)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物100，但在步骤A中用邻氨基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。MS(ES)：m/z 413(M+H)，207。化合物100如下所示。
Figure G05823449920070115D000901
6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (101)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物101，但在步骤A中用2-氨基-4，5-二氟-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 420(MH+)。化合物101如下所示。
Figure G05823449920070115D000902
6-氟-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉 -4-酮(102)
用上文对化合物14描述的通用程序制备化合物102，但在步骤A中用2-氨基-5-氟-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替2-苄氧羰基氨基丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，在步骤C中采用替代程序(TFA去保护)。ESI-MS m/z 420(MH+)。化合物102如下所示。
Figure G05823449920070115D000911
2-[4-二乙基氨基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(103)
按照以下步骤A-D制备化合物103。
[4-氨基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁基]- 氨基甲酸叔丁酯(104)
步骤A：用氮气吹扫配备磁力搅拌器的10-ML、单颈、圆底烧瓶，在其中装入10％的加载在碳上的钯(30mg，50％湿)。然后依次加入[4-苄氧羰基氨基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(得自化合物51的程序的步骤B的产物)(100mg，0.18mmol)的乙醇(2mL)溶液和聚甲基甲基氢化硅氧烷(130mg)。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后冷却到室温。将混合物过滤通过的垫，将滤液蒸发至干燥。随后通过柱色谱干燥，纯化得到的粗产物，得到白色固体化合物101的产率是62％。1H NMR(CD3OD)δ7.55-7.69(m，5H)，7.33-7.49(m，2H)，7.30(d，1H，J＝7.3Hz)，4.29(m，1H)，2.77(s，3H)，2.38-2.47(m，2H)，1.72-1.88(m，1H)，1.57-1.79(m，1H)，1.13-1.55(m，4H)，1.40(s，9H)。上述反应和化合物104如下所示。
Figure G05823449920070115D000913
[4-二乙基氨基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)- 丁基]-氨基甲酸叔丁酯(105)
步骤B：用氮气吹扫配备磁力搅拌器的10-ML、单颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物104(100mg，0.24mmol)和1，2-二氯乙烷(2mL)。依次加入乙醛(42mg，0.85mmol)和三乙酸基硼氢化钠(400mg，1.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，将得到的残留物溶解在甲醇(20mL)中。用10％的加载在碳上的钯(5mg，50％湿)处理该甲醇溶液，搅拌30分钟，蒸发到干燥，在10％碳酸钾水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。分离有机相，在硫酸钠上干燥。过滤有机层，然后浓缩，得到黄色油状化合物105，不进一步纯化就可使用。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.63(m，5H)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.29(d，1H，J＝7.15Hz)，7.22(d，1H，J＝7.1Hz)，6.10(d，1H，J＝8.8Hz)，4.38-4.52(m，1H)，2.81(s，3H)，2.32-2.50(m，4H)，2.08-2.27(m，2H)，1.47-1.73(m，4H)，1.42(s，9H，1.25-1.38(m，1H)，0.96(t，6H，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z＝479(MH+)。上述反应和化合物105如下所示。
Figure G05823449920070115D000921
2-(1-氨基-4-二乙基氨基-丁基)-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (106)
用上文对制备化合物14描述的替代去保护程序(具体是化合物17的制备)对化合物105去保护。该反应和化合物106如下所示。
Figure G05823449920070115D000922
2-[4-二乙基氨基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(103)
按照上文化合物14的程序的步骤D中提供的通用程序制备化合物103，但将化合物106用作游离胺。ESI-MS m/z 497(MH+)。该反应和化合物103如下所示。
Figure G05823449920070115D000931
实施例9
化合物制备
根据下文所示合成路线的步骤A-E，制备了通式I(上文所示)的化合物，包括具有通式II(上文所示)的手性化合物。
Figure G05823449920070115D000932
(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4- 酮(107)
首先用下文步骤A-E举例说明式I的化合物的合成，步骤A-E提供了化合物107的合成程序，化合物107的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D000941
2-氟-6-硝基-N-苯基-苯甲酰胺(108)
步骤A：用草酰氯(2M，溶于二氯甲烷，410mL，0.8mol，1.5eq)逐滴处理2-氟-6-硝基苯甲酸(100g，0.54mol)和二甲基甲酰胺(5mL)的二氯甲烷(600mL)溶液30分钟。在室温下搅拌2h，浓缩反应物，得到存在一些固体的橙色浆。将上述浆溶解于无水二噁烷(80mL)，并且在6℃下缓慢加入到苯胺(49mL，0.54mol，1eq)和碳酸氢钠(90g，1.08mol，2eq)在二噁烷(250mL)和水(250mL)的混合物中的悬浮液中。加入结束时温度达到27℃。30分钟后，用水(1.2L)处理反应混合物。通过真空过滤收集沉淀物，用水(300mL)洗涤，在漏斗中晾干，50℃下真空干燥24h，得到米色固体产物(139g，99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91-7.77(m，2H)，7.64(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，ESI-MS m/z 261(MH+)。上文所述反应和化合物108如下所示。
Figure G05823449920070115D000942
(S)-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸 叔丁酯(109)
步骤B：85℃下将化合物108(0.5mol)和二甲基甲酰胺(5mL)在亚硫酰氯(256mL，2.5mol，5eq)中的悬浮液搅拌5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到棕色浆。将上述浆溶解于二氯甲烷(200mL)，并且10℃下缓慢加入到N-BOC-L-2-氨基丁酸(112g，0.55mol，1.1eq)和三乙胺(77mL，0.55mol，1.1eq)的二氯甲烷(600mL)溶液中。室温下搅拌3h，通过过滤除去盐，用100mL水、饱和碳酸氢钠、水、5％柠檬酸和饱和氯化钠洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机相，浓缩为红色浆。将上述浆溶解于二氯甲烷(450mL)，通过在硅胶栓(15×22cm，4L干二氧化硅)上进行闪蒸色谱而纯化，其中用乙烷/乙酸乙酯(10％，8L；15％，8L；20％，8L；25％，4L)洗脱，得到米色固体化合物109。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.6Hz，1H)，7.78-7.67(m，1H)，7.65-7.49(m，3H)，7.40-7.28(m，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，4.05(broad s，1H)，1.75-1.30(m，2H)，1.34(s，9H)，0.93(broad s，3H).ESI-MS m/z446.3(MH+)。上述反应和化合物109如下所示。
Figure G05823449920070115D000951
(S)-[1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-丙基]-氨基 甲酸叔丁酯(110)
步骤C：用分三次加入的锌粉(48.4g，740mmol，6eq)处理化合物109(125mmol，1eq)的乙酸(500mL)溶液，在添加之间将反应混合物冷却到35℃以下。室温下搅拌2h后，通过真空过滤和用乙酸(50mL)洗涤，过滤掉固体。在真空中浓缩滤液，溶解于EtOAc(400mL)，用水(300mL)洗涤，用EtOAc(300mL)萃取水层。用水(200mL)、饱和碳酸氢钠(2×200mL)、饱和NaCl(100mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩为浆。将上述浆溶解于甲苯(200mL)，通过在硅胶栓(13×15cm，2L干二氧化硅)上进行闪蒸色谱而纯化，其中用乙烷/乙酸乙酯(10％，4L；15％，4L；17.5％，8L；25％，4L)洗脱，得到米色泡沫状固体化合物110(33.6g，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(td，J＝8.2，5.7Hz，1H)，7.64-7.48(m，5H)，7.39(broad d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02-3.90(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.62-1.46(m，1H)，1.33(s，9H)，0.63(t，J＝7.3Hz，3H).ESI-MS m/z 398.3(MH+)。上述反应和化合物100如下所示。
Figure G05823449920070115D000961
(S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(111)
步骤D：用三氟乙酸(60mL)处理化合物110(85mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液。将反应混合物搅拌1h，在真空中浓缩，在二氯甲烷(150mL)和10％K2CO3(足以使pH大于10的量)之间分配。用额外的二氯甲烷(100mL)萃取水层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。用Mg SO4干燥后，浓缩溶液，得到米色固体化合物111(22g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.65(m，1H)，7.62-7.49(m，4H)，7.32-7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，3.42(dd，J＝7.5，5.2Hz，1H)，1.87-1.70(m，1H)，1.58-1.43(m，1H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。ESI-MS m/z 298.2(MH+)。上述反应和化合物111如下所示。
Figure G05823449920070115D000962
(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4- 酮(107)
步骤E：80℃下将化合物111(65.6mmol，1eq)、6-溴嘌呤(14.6g，73.4mmol，1.1eq)和DIEA(24.3mL，140mmol，2eq)在叔丁醇(40mL)中的悬浮液搅拌24h。在真空中浓缩反应混合物，用水处理，得到固体粗产物，通过真空过滤收集该产物，用水洗涤，晾干。将一半获得的固体粗产物溶解于MeOH(600mL)，浓缩到硅胶(300mL干)上，通过闪蒸色谱(7.5×36cm，用10L 4％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到固体产物。然后将固体产物溶解于EtOH(250mL)中，在真空中浓缩，得到浅黄色固体化合物107(7.2g，50％)。1H NMR(300MHz，80℃，DMSO-d6)δ12.66(broad s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(broad s，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.60-7.42(m，6H)，7.25-7.15(m，2H)，4.97(broad s，1H)，2.02-1.73(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H).ESI-MS m/z 416.2(MH+)。C，H，N元素分析(C22H18N7OF·EtOH·0.4H2O)。用手性HPLC(4.6×250mm ChiralpakODH柱，20℃，85∶15乙烷∶EtOH，1mL/min，以1mg/mL的浓度将样品加载到EtOH中)测量的手性纯度是99.8∶0.2(S∶R)。上述反应和化合物107如下所示。
Figure G05823449920070115D000971
(S)-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (112)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物112，但在步骤A中用2-硝基苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，在步骤B中用N-BOC-L-丙氨酸代替N-BOC-L-2-氨基丁酸。ESI-MS m/z 384.3(MH+)。手性纯度99.5∶0.5(S∶R)。化合物112如下所示。
Figure G05823449920070115D000972
(S)-6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4- 酮(113)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物113，但在步骤A中用2-硝基-5-氟苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，在步骤B中用N-BOC-L-丙氨酸代替N-BOC-L-2-氨基丁酸。ESI-MS m/z 402.3(MH+)。手性纯度99.9∶0.1(S∶R)。化合物113如下所示。
Figure G05823449920070115D000981
(S)-3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙 基]-3H-喹唑啉-4-酮(114)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物114，但在步骤A中用2-硝基-5-甲基苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，用3，5-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用N-BOC-L-丙氨酸代替N-BOC-L-2-氨基丁酸。ESI-MS m/z 434.3(MH+)。化合物114如下所示。
Figure G05823449920070115D000982
(S)-5-氟-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑 啉-4-酮 (115)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物115，但在步骤A中用2-硝基-6-氟苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，在步骤B中用N-BOC-L-丙氨酸代替N-BOC-L-2-氨基丁酸，在步骤E中用6-氯-2-氟嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 420.3(MH+)。手性纯度100∶0(S∶R)。化合物115如下所示。
Figure G05823449920070115D000983
(S)-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑 啉-4-酮(116)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物116，但在步骤A中用2-硝基苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，用3-氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用N-BOC-L-丙氨酸代替N-BOC-L-2-氨基丁酸。ESI-MS m/z402.3(MH+)。手性纯度96∶4(S∶R)。化合物116如下所示。
Figure G05823449920070115D000991
(S)-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(117)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物117，但在步骤A中用2-硝基-5-氯苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，用3，5-二氟苯胺代替苯胺。ESI-MS m/z 468.3(MH+)。手性纯度100∶0(S∶R)。化合物117如下所示。
Figure G05823449920070115D000992
(S)-3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙 基]-3H-喹唑啉-4-酮(118)
用相对于制备化合物107的替代步骤B，但除下面指出的内容以外，按照上述107的通用程序中步骤A、C和D的每一步，制备化合物118。
N-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基-6-硝基-苯甲酰胺(118a)
步骤A：按照上文对化合物107描述的制备程序制备化合物118a，但用2-硝基-5-甲基苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸和2，6-二氟苯胺代替苯胺。
L-{2-[(2，6-二氟-苯基)-(2-甲基-6-硝基-苯甲酰)-氨基]-1-甲基- 2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(118b)
步骤B：0℃下用potassium hexamethyldisilazide(KHMDS)的溶液(0.5M，溶于甲苯，95mL，47mmol，1eq)逐滴处理化合物118a(13.8g，47mmol)的THF(200mL)溶液，在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。然后用L-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(13.5g，47mmol，1eq)处理反应混合物，在相同温度下再搅拌30分钟。用水(50mL)猝灭反应混合物，在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(300mL)，用100mL以下每一种物质洗涤：(1)水，(2)饱和碳酸氢钠，(3)水，(4)5％柠檬酸，(5)水，和(6)盐水。用MgSO4干燥有机层，浓缩为浆。将粗物质溶解于二氯甲烷(75mL)，通过在硅胶(7.5×40cm)上进行闪蒸色谱而纯化，用20％EtOAc的己烷溶液(10L 20％，然后6L 33％)洗脱。
步骤C和D按照上文对于化合物107所述进行。ESI-MS m/z 434.3(MH+)。手性纯度100∶0(S∶R)。化合物118如下所示。
Figure G05823449920070115D001001
(S)-3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(119)
用上文对化合物118描述的通用程序制备化合物119，但用2-硝基苯甲酸代替2-硝基-5-甲基苯甲酸。ESI-MS m/z 420.3(MH+)。手性纯度100∶0(S∶R)。化合物119如下所示。
Figure G05823449920070115D001002
5-甲基-3-苯基-2-[3，3，3-三氟-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹 唑啉-4-酮(120)
用上文对化合物107描述的通用程序制备化合物120，但在步骤A中用2-甲基-6-硝基-苯甲酸代替2-氟-6-硝基苯甲酸，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-4，4，4-三氟-丁酸代替2-叔丁氧羰基氨基-丁酸。ESI-MSm/z 466(MH+)。化合物120如下所示。
Figure G05823449920070115D001011
实施例10
化合物制备
根据下文所示命名为“程序C”的合成路线的步骤A-D，制备了具有通式I(上文所示)的化合物。命名为“路线D”的替代合成路线说明了具有通式I的化合物的其它合成路线。
程序C：
Figure G05823449920070115D001031
通过3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成程序首先示例了根据程序C和路线D的化合物合成，3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮也称作化合物121，其结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001032
3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(121)
根据下文步骤A-D制备化合物121，并且在步骤A中采用化合物122(下文所示)。
3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)苯胺(122)
用氮气吹扫配备磁力搅拌器的250mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.5g，82.8mmol)、咪唑(7.64g，112mmol)和无水DMF(60mL)。在得到的溶液中加入3-氨基苯酚(10.0g，91.7mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应混合物倒入水(300mL)中。用己烷(3×300mL)萃取得到的悬浮液，合并萃取物，在硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，然后进行柱色谱，得到浅黄色油状化合物122。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)，6.84(t，1H，J＝7.9Hz)，6.16(d，1H，J＝6.7Hz)，6.10(m，1H)，5.97(d，1H，J＝9.1Hz)，4.98(s，2H)，0.95(s，9H)，0.16(s，6H)；m/z＝224(M+H)。
2-氨基-6-甲基-N-[(3-叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-苯甲酰胺 (123)
步骤A：在配备了起泡器、机械搅拌器和回流冷凝器的5-L、三颈、圆底烧瓶中装入6-氨基-2-甲基苯甲酸(25g，16.8mmol)、甲苯(300mL)和亚硫酰氯(50mL)。将反应混合物回流1h，直到气体展开停止。然后冷却得到的混合物，50℃下减压浓缩。将无水THF(400mL)和DIEA(90mL)加入得到的残留物，然后加入化合物122(37g，1.0eq)。在室温下将得到的反应混合物搅拌2小时，然后通过加入20％的碳酸钾水溶液(250mL)猝灭。分离有机层，减压下浓度到干燥。用MtBE(70mL)研制残留物，过滤并干燥，得到化合物123。化合物123的制备总体如程序C的步骤A所示。
1-{[3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}- 氨基甲酸-叔丁酯(124)
步骤B：用氮气吹扫配备了磁力搅拌器和回流冷凝器的100-mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物123(10g，28mmol)、N-叔丁氧羰基苯胺N-羟基琥珀酰亚胺酯(9.60g，1.0eq)、DMAP(1.90g)、DIEA(6mL)、分子筛(1.20g)和无水甲苯(100mL)。80℃下在油浴中将得到的混合物加热24h。在反应中加入1-羟基苯并三唑(3.78g)，继续再加热48h。冷却后，在热反应混合物中加入甲苯(10mL)和(0.70g)，然后过滤和蒸发滤液，得到棕色残留物。将残留物溶解于CH2Cl2(15mL)，并且用四丁基氟化铵(5.12g)的MeOH(15mL)溶液处理。在室温下搅拌1h后，减压下将反应混合物蒸发到干燥，通过柱色谱纯化残留物，得到白色固体化合物124的产率是81％。化合物124的制备总体上如上文程序C的步骤B所示。
2-(1-氨基-乙基)-3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(125)
步骤C1：将化合物124(4.50g，11.18mmol)的CH2Cl2(15mL)和TFA(15mL)溶液装入配备磁力搅拌器的100-mL、三颈、圆底烧瓶。在室温下搅拌1小时后，减压下浓缩混合物，得到化合物125，将其用于以下步骤。
3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基) -9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(126)
步骤C2：将化合物125(2.4g，8.16mmol)、中间体化合物10(2.70g，1.0eq)、正丁醇(20mL)和DIEA(4.2mL)装入氮气吹扫的50-mL单颈圆底烧瓶。100℃下加热混合物4h，然后冷却到室温。在高度真空下浓缩反应混合物，然后进行柱色谱，得到白色固体化合物。化合物126的制备总体上如上文程序C的步骤C所示。
3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(121)
步骤D：将化合物126(294mg，0.5mmol)、MeOH(15mL)和4N盐酸(15mL)装入配备了磁力搅拌器的100-mL、单颈、圆底烧瓶，40℃下将反应混合物加热5h。减压下蒸发甲醇，然后用10％的碳酸钾水溶液碱化到pH 10，得到白色沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤，在室温下真空干燥过夜，得到白色固体化合物121。m/z＝414(M+H)。化合物121的制备总体上如上文程序C的步骤D所示。
3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(127)
将化合物126(370mg，0.68mmol)、碳酸钾(235mg，1.70mmol)和DMF(4mL)装入配备了磁力搅拌器的100-mL、单颈、圆底烧瓶。将得到的混合物搅拌5分钟，然后加入甲基碘(435mg，3.10mmol)。在室温下进一步搅拌1h后，减压下将反应混合物蒸发到干燥。通过柱色谱纯化残留物，得到浅黄色油状化合物127的产率是82％。1H NMR(CD3OD)
Figure G05823449920070115D001051
(ppm)8.20(m，2H)，6.99-7.66(m，7H)，5.58(s，2H)，5.15(bs，1H)，3.62(dt，2H，J＝1.8，8.0Hz)，3.32(s，3H)，2.78(s，3H)，1.55(m，3H)，0.88(m，2H)，-0.07(s 9H)；m/z＝558(M+H)。
3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H- 喹唑啉-4-酮(128)
根据上文对化合物121描述的程序(步骤D)使化合物127反应，得到化合物128。m/z＝428(M+H)。化合物128的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001061
3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(128)
3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨 基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(129)
采用上文对化合物127描述的程序，90℃下用2-氯乙基二甲胺盐酸盐将化合物126(300mg，0.54mmol)处理17小时。然后采用对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl的MeOH溶液处理得到的化合物。获得化合物129。m/z＝485(M+H)。化合物129的结构如下所示。
3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(129)
3-(3-环丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙 基}-3H-喹唑啉-4-酮(130)
采用对化合物127概括的程序，室温下用溴甲基环丙烷将化合物126(300mgs，0.54mmol)处理24小时。根据对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl处理该中间体。m/z＝468(M+H)。化合物130的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001071
3-(3-环丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(130)
5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}- 3H-喹唑啉-4-酮(131)
采用上文对化合物127描述的程序，室温下用炔丙基溴将化合物126(300mgs，0.54mmol)处理24小时。然后根据对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl处理该中间体。m/z＝467(M+H)。化合物131的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001072
5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(131)
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-羟基苯基)-5-甲基-3H- 喹唑啉-4-酮(132)
根据下文步骤A和B中所述的程序制备化合物132。
2-{1-[2-二叔丁氧羰基氨基-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-9H- 嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-羟基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(133)
步骤A：将化合物125(3.02g，10.2mmol)、中间体化合物12(5.56g，1.0eq)、正丁醇(20mL)和DIPEA(6.0mL)装入配备了磁力搅拌器和回流冷凝器的氮气吹扫的、50-mL单颈圆底烧瓶。将混合物在100℃加热1h，然后冷却到室温。在高度真空下浓缩反应混合物，然后进行柱色谱，得到白色固体化合物133。
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-羟基苯基)-5-甲基-3H- 喹唑啉-4-酮(132)
步骤B：将化合物133溶解于MeOH(3mL)，用4N HCl(3mL)处理，在40℃加热6h。然后将反应混合物浓缩到一半体积，在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。分离水层，用碳酸钾碱化到pH10，过滤。用水(5mL)洗涤滤饼并且在真空下干燥后，获得白色固体化合物132。m/z＝429(M+H)。化合物132的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001081
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(132)
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基 -3H-喹唑啉-4-酮(134)
采用上文对化合物127描述的程序，用甲基碘处理化合物133(300mgs，0.39mmol)。然后根据上文对化合物132描述的程序(步骤B)，用4N HCl的甲醇溶液处理该中间体。m/z＝443(M+H)。化合物134的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001091
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(134)
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-环丙基甲氧基-苯基) -5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(135)
采用上文对化合物127描述的程序，用环丙基甲基溴处理化合物133(231mgs，0.30mmol)。然后根据上文对化合物132描述的程序(步骤B)，用4N HCl的MeOH溶液处理产生的中间体。m/z＝483(M+H)。化合物135的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001092
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-环丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(135)
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基- 苯 基)-3H-喹唑啉-4-酮(136)
采用上文对化合物127描述的程序，用炔丙基溴处理化合物133(231mgs，0.30mmol)。然后根据上文对化合物132描述的程序(步骤B)，用4N HCl的MeOH溶液处理产生的中间体。m/z＝467(M+H)。化合物136的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001101
2-{1-[2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-笨基)-3H-喹唑啉-4-酮(136)
3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(137)
根据下文步骤A-C所述的程序制备化合物137。
三氟甲磺酸3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基 甲基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-4H-喹唑啉-3-基)-苯基酯(138)
步骤A：用氮气吹扫配备了磁力搅拌器的50-mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物126(500mg，0.92mmol)、三乙胺(218mg，2.16mmol)、无水二氯甲烷(10mL)和N-苯基三氟甲磺酰胺(496mg，1.39mmol)。室温下搅拌2h后，在二氯甲烷(50mL)和10％碳酸钾水溶液(50mL)之间分配反应混合物。分离有机相，在硫酸钠上干燥，过滤。浓缩滤液，然后进行柱色谱，得到米色固体化合物138的产率是77％。1H NMR(DMSO-d6)
Figure G05823449920070115D001102
(ppm)8.32(bs，1H)，7.48-8.18(m，7H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，5.51(s，2H)，4.75-4.85(m，1H)，3.55(t，2H，J＝8.0Hz)，2.72(s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(dt，2H，J＝1.6，8.1Hz)，-0.09(s，9H)。
5-甲基-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤-6-基氨 基]乙基}-3-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(139)
步骤B：用氮气吹扫配备了磁力搅拌器的5-mL反应管形瓶，在其中装入化合物138(220mg，0.33mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(27.1mg，0.039mmol)和无水DMF(1mL)。加入三乙胺(146mg，1.44mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(102mg，1.04mmol)，90℃下将反应混合物搅拌10h，100℃下再搅拌8h。将反应混合物蒸发到干燥，然后进行柱色谱纯化，得到米色固体化合物139的产率是63％。1H NMR(CD3Oδ
Figure G05823449920070115D001103
(ppm)7.43-8.33(m，8H)，7.30(d，1H，J＝6.6Hz)，5.64(s，2H)，5.14(bs，1H)，3.68(t，2H，J＝8.0Hz)，2.81(s，3H)，1.59-1.64(m，3H)，0.94(m，2H)，0.32(s，9H)，-0.09(s，9H)。
3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H- 喹唑啉-4-酮(137)
步骤C：根据对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl的MeOH溶液处理化合物139(113mgs，0.18mmol)。得到化合物137。m/z＝422(M+H)。化合物137的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001111
3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(137)
3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3- 基}-苄腈(140)
根据下文A和B所述程序制备化合物140。
3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-9H- 嘌呤-6-基氨基]乙基}-4H-喹唑啉-3-基)苄腈(141)
步骤A：在配备了磁力搅拌器的5-mL反应管形瓶中装入化合物138(200mg，0.300mmol)、四(三苯基膦)钯(34.0mg，0.029mmol)、氰化锌(70mg，0.60mmol)和无水DMF(1mL)。用氮气吹扫管形瓶，加热到120℃，持续3.5h，然后冷却到室温，在其中倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取得到的悬浮液，合并有机萃取物，在硫酸钠上干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过柱色谱纯化，得到白色固体化合物141的产率是66％。1H NMR(CDCl3)
Figure G05823449920070115D001112
(ppm)8.30(d，1H，J＝6.9Hz)，7.58-8.02(m，7H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，5.60(s，2H)，5.07(bs，1H)，3.65(m，2H)，2.84(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(m，2H)，0.02(s，9H)。
3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3- 基}-苄腈(140)
步骤B：采用对化合物121描述的程序(步骤B)，用4N HCl的MeOH溶液处理化合物141，得到化合物140。m/z＝423(M+H)。化合物140的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001121
3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苄腈(140)
3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3- 基}-苯甲酰胺(142)
根据下文步骤A和B所述的程序制备化合物142。
3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-9H- 嘌呤-6-基 氨基]乙基}-4H-喹唑啉-3-基)苯甲酰胺(143)
步骤A：用氮气吹扫配备了磁力搅拌器和回流冷凝器的100-mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物141(219mg，0.40mmol)和无水二氯甲烷(15mL)。在得到的溶液中加入N，N-二乙基羟胺(146mg，1.64mmol)，50℃下将反应混合物加热16h，冷却到室温，然后减压下蒸发到干燥。通过柱色谱纯化得到的残留物，得到白色固体化合物143的产率是97％。m.p.195-197℃；1H NMR(CDCl3)
Figure G05823449920070115D001122
(ppm)8.34(d，1H，J＝10.9Hz)，7.59-8.06(m，7H)，7.28(m，1H)，6.95(bs，1H)，6.00(bs，2H)，5.60(s，2H)，5.28(bs，1H)，3.62(t，2H，J＝8.4Hz)，2.85(s，3H)，1.53(dd，3H，J＝6.7，10.8Hz)，0.96(t，2H，J＝8.3Hz)，0.01(s，9H)；m/z＝571(M+H)。
3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3- 基}-苯甲酰胺(142)
采用对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCL的MeOH溶液将化合物143处理1.5小时，得到化合物142。m/z＝441(M+H)。化合物142的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001131
3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺(142)
3-(3-乙酰基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H- 喹唑啉-4-酮(144)
根据对化合物121描述的程序(步骤D)，70℃下用4N HCl的MeOH溶液将化合物139处理16小时。该反应得到了化合物144，其结构如下所示。m/z＝440(M+H)。
Figure G05823449920070115D001132
3-(3-乙酰基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(144)
2-(3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-4H-喹唑啉 -3-基-苯氧基乙酰胺(145)
采用上文对化合物127概括的程序，用2溴乙酰胺处理化合物126(300mgs，0.54mmol)。将反应物在CH3CN中回流24小时。按照对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl的MeOH溶液处理该中间体1小时，得到化合物145。m/z＝471(M+H)。化合物145的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001141
2-(3-(5-甲基-4-氧代-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺(145)
5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3-[3-(四氢吡喃-4-基氧基) -苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(146)
用氮气吹扫配备了磁力搅拌器的25-mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物126(270mgs，0.5mmol)、四氢吡喃-4-醇(60uL)，三苯基膦(560mgs)、THF(5mL)和偶氮二羧酸二乙酯(340uL)。室温下搅拌16h后，将反应混合物蒸发到干燥，将残留物溶解于甲醇(3mL)，用4N盐酸(3mL)处理，40℃下加热6h。然后将反应混合物浓缩到大约一半的体积，在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。分离水层，用碳酸钾碱化到pH 10，过滤。用水洗涤滤饼(5mL)并且真空下干燥后，获得化合物146。m/z＝498(M+H)。化合物146的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001142
5-甲基-2-{1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3-[3-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(146)
3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基) -乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(147)
采用上文对化合物127描述的程序，50℃下用甲苯4-磺酸2-甲氧基乙基酯将化合物126(300mgs，0.54mmol)处理42小时。然后采用对化合物121描述的程序(步骤D)，用4N HCl的MeOH溶液处理产生的中间体。m/z＝487(M+H)。
Figure G05823449920070115D001151
3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(147)
6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基) -苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(148)
根据下文步骤A和B所述程序制备化合物148。
6-氟-3-(3-羟基-苯基)-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基) -9H-嘌呤-6基氨基-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(149)
步骤A：用上文对化合物123、124、125和126描述的程序，从6-氨基3-氟苯甲酸获得化合物149。
6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基) -苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(148)
步骤B：采用对化合物146描述的程序，从化合物149获得化合物148。m/z＝502(M+H)。化合物148的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001152
6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮(148)
3-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基 氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(150)
按照对化合物146描述的通用程序获得化合物150，但用3-二甲基氨基-1-丙醇代替四氢吡喃-4-醇。m/z＝499(M+H)。化合物150的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001161
3-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(150)
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-乙炔基-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(151)
按照下文步骤A和B所述程序制备化合物151。
三氟甲磺酸3-{2-[1-(2-二叔丁氧羰基氨基-9-(2-三甲基甲硅烷基 乙氧基甲基)-嘌呤-6基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}- 苯基酯(152)
步骤A：从化合物133获得化合物152，化合物133是根据对化合物138描述的程序反应的。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-乙炔基-苯基)-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮(151)
步骤B：从化合物152获得化合物151，化合物152是根据化合物139和137的程序(步骤C)反应的。m/z＝437(M+H)。化合物151的结构如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(151)
3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹 唑啉-3-基}-苄腈(153)
从化合物152获得化合物153，化合物152是根据化合物141和140的程序(步骤D)反应的。m/z＝438(M+H)。化合物153的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001172
3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苄腈(153)
3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹 唑啉-3-基}-苯甲酰胺(154)
化合物154是通过根据化合物141的程序首先使化合物152反应而获得的。然后，根据化合物143和142的程序(步骤B)，使该反应产物进一步反应。m/z＝456(M+H)。化合物154的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001181
3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺(154)
3-{2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹 唑啉-3-基}-苯甲酰胺(155)
化合物155是通过根据对化合物139描述的程序首先使化合物151反应而获得的。根据对化合物144描述的程序处理该反应产物。m/z＝455(M+H)。化合物155的结构如下所示。
3-(3-乙酰基-苯基)-2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(155)
5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]- 3H-喹唑啉-4-酮(156)
根据下文步骤A和B所述程序制备化合物156。
5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(157)
步骤A：将化合物138(96.1mg，0.142mmol)、乙酸钯(II)(3.20mg，0.014mmol)、碳酸铯(84.2mg，0.258mmol)和(+)-BINAP(即，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(13.8mg，0.022mmol)装入3-mL的反应管形瓶。然后用氨气将该管形瓶吹扫10分钟。然后加入甲苯(0.3mL)和吗啉(18μL)，100℃下将溶液加热6h。随后，用二氯甲烷(5mL)稀释溶液，减压下浓缩滤液。残留物的制备HPLC得到了黄色油状化合物157。1H NMR(CH3OD)δ(ppm)8.24-8.30(m，2H)，7.48-7.72(m，3H)，7.33(m，2H)，6.94-7.13(m，3H)，5.56and 5.64(two s，CH2rotamer ratio 1∶10)，5.15-5.30(m，1H)，3.90(m，2H)，3.76(m，2H)，3.67(m，2H)，3.28(m，1H)，2.97-3.15(m，3H)，2.84(s，3H)，1.62(m，3H)，0.96(m，2H)，-0.03(s，9H)。
5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]- 3H-喹唑啉-4-酮(156)
步骤B：通过根据制备化合物137的程序(最终步骤C)使化合物157反应而制备化合物156。m/z＝483(M+H)。化合物156的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001191
5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(156)
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-吗啉-4-基- 苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(158)
根据对化合物129描述的程序制备化合物158，但用化合物133代替化合物126。m/z＝498(M+H)。化合物158的结构如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-吗啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(158)
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基) -苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(159)
通过根据制备化合物147的程序使化合物133反应而制备化合物159。m/z＝487(M+H)。化合物159的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001202
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(159)
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(160)
通过根据制备化合物146的程序使化合物133反应而制备化合物160。m/z＝500(M+H)。化合物160的结构如下所示。
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(160)
实施例11
化合物制备
根据下文所示命名为“程序E”的合成路线的步骤A-D，制备了具有通式I(上文所示)的化合物。程序E提供了制备化合物的额外的替代方法，所述化合物具有连接于目标化合物的喹唑啉酮和嘌呤环之间的接头的多个侧链。尽管示例了炔丙基官能团，但程序E举例说明的方法可以用于很多已知的官能团。
程序E
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁-3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(161)
根据下文步骤A-D所示程序制备化合物161。
2-[(二苯亚甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮 (162)
步骤A：在配备磁力搅拌器和回流冷凝器的100-mL、单颈、圆底烧瓶中装入2-氨基甲基-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(2.91g，11.0mmol)、二苯亚甲胺(2.39g，13.2mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)。在氮气氛下将反应混合物回流下加热4h，然后冷却到室温。减压下浓缩，然后通过柱色谱纯化，得到橙色固体化合物162。m.p.49℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.22-7.78(m，17H)，6.74(m，1H)，4.17(s，2H)，2.74(s，3H)；m/z＝430(M+H)。上述反应和化合物162如下所示.
Figure G05823449920070115D001221
2-[1-(二苯亚甲基-氨基)-丁-3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4- 酮(163)
步骤B：用氮气吹扫配备磁力搅拌器的25-mL、单颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物162(500mg，1.20mmol)和无水THF(4mL)。一次加入1M叔丁氧化钾的THF(1.40mL，1.40mmol)溶液。室温下搅拌20分钟后，加入80％炔丙基溴的甲苯(210μL，1.89mmol)溶液，将反应在室温下再搅拌15分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层(2×10mL)。在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到黄色固体产物。1H NMR(CD3OD)δ7.72(m，2H)，7.24-7.67(m，3H)，6.77(m，3H)，4.61(t，1H，J＝7.1Hz)，3.01-3.11(m，1H)，2.76(s，3H)，2.57(m，1H)，2.23(t，1H，J＝2.5Hz)。上述反应和化合物163如下所示。
2-(1-氨基-丁-3-炔基)-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(164)
步骤C：将化合物163(193mg，0.41mmol)和二乙醚(5mL)装入配备磁力搅拌器的50-mL、单颈、圆底烧瓶。一次加入2N的盐酸溶液(5mL)。室温下搅拌1.5h后，在反应混合物中加入氯化钠(750mg，12.8mmol)，再继续搅拌10分钟。过滤得到的沉淀物，用二乙醚(0.5mL)、2N盐酸(1mL)和MtBE(2×1mL)依次洗涤。45℃下真空干燥2h，得到粉色固体产物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，3H)，7.79(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41-7.66(m，6H)，7.42(d，1H，J＝7.3Hz)，3.919s，1H)，3.11(m，1H)，2.87(m，1H)，2.75(s，3H)，2.54-2.67(m，1H)。上述反应和化合物164如下所示。
Figure G05823449920070115D001231
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁-3-炔基]-3H-喹唑啉- 4-酮(161)
步骤D：按照制备化合物14的程序(步骤D)使制备的化合物164反应，但采用三当量的二异丙基乙胺代替一当量，从而制备化合物161。ESI-MS m/z＝422(MH+)。上述反应和化合物161如下所示。
Figure G05823449920070115D001232
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁-3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H- 喹唑啉-4-酮(165)
按照上文描述的制备化合物161的通用程序制备化合物165，但在步骤D中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z＝437(MH+)。
实施例12
化合物制备
根据下文所示命名为“程序K”的合成路线的步骤A-E，制备了具有通式I(上文所示)的化合物。程序K提供了通过噁嗪中间体制备化合物的额外的替代方法(步骤C)。
程序K
5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹 唑啉-4-酮(166)
根据下文步骤A-E所示程序制备化合物166。
2-氨基-6-氯-N-(3，5-二氟-苯基)-苯甲酰胺(167)
步骤A：按照制备化合物15的程序(步骤A)制备化合物167，但用2-氨基-6-氯苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，并且用3，5-二氟苯胺代替苯胺。上述反应核化合物167如下所示。
Figure G05823449920070115D001251
{1-[3-氯-2-(3，5-二氟-苯基氨基甲酰)-苯基氨基甲酰]-乙基}-氨基 甲酸叔丁酯(168)
步骤B：将化合物167(10.6mmol)、N-叔丁氧羰基-D，L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(3.64g，12.7mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(710mg，5.82mmol)和
Figure G05823449920070115D001252
分子筛(3.00g)装入100-mL、单颈、圆底烧瓶。用氮气吹扫烧瓶，加入无水甲苯(15mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.64g，2.22mmol)。90℃下将反应混合物加热7h，热过滤得到的悬浮液。减压下浓缩滤液，得到浅棕色固体，通过柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷)纯化。得到白色固体化合物168的产率是86％。m.p.194-196℃(dec.)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.96(s，1H)，9.46(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.36(m，4H)，7.19(d，1H，J＝6.8Hz)，6.99(t，1H，J＝9.3Hz)，4.10(t，1H，J＝7.0Hz)，1.31(s，9H)，1.16(d，3H，J＝6.9Hz)；m/z＝454(M+H)。上述反应和化合物168如下所示。
Figure G05823449920070115D001253
{1-[5-氯-4-(3，5-二氟-苯基亚氨基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁酯(169)
步骤C：用氮气吹扫配备了磁力搅拌器和温度计的100-mL、三颈、圆底烧瓶，在其中装入化合物168(3.30mmol)、无水二氯甲烷(25mL)、N，N-二异丙基乙胺(4.60g，35.7mmol)和三苯基膦(3.98g，15.2mmol)。然后将反应混合物在冰/水浴中冷却到0-5℃。然后在1h的时间中逐步在反应混合物中加入碘(3.61g，14.2mmol)。一旦添加完成，除去冷却浴，在室温下将混合物再搅拌30分钟。然后用10％碳酸钾水溶液(25mL)猝灭反应，分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤，减压下浓缩。对得到的固体进行柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷)，得到白色固体化合物169的产率是52％。m.p.117-118℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.72-7.60(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.31(d，1H，J＝7.0Hz)，6.95(t，1H，J＝9.3Hz)，6.82(m，2H)，4.27(m，1H)，1.33(s，9H)，1.28(d，3H，J＝7.2Hz)；m/z＝436(M+H)。上述反应和化合物169如下所示。
Figure G05823449920070115D001261
2-(1-氨基-乙基)-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(170)
步骤D：室温下将化合物169(1.68mmol)的哌啶(2mL)溶液搅拌3h。高度真空下蒸发反应混合物，得到黄色泡沫。将该泡沫溶解于4M盐酸的1，4-二噁烷(4mL)溶液，室温下搅拌17h。然后将反应混合物浓缩到干燥，用10％碳酸氢钾(40mL)碱化，用MTBE(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，在硫酸钠上干燥，浓缩到干燥，得到固体残留物。将该残留物溶解于d-氯仿(5mL)中，50℃下加热15h。冷却到室温后，用水(3×10mL)洗涤反应混合物，在硫酸钠上干燥，蒸发到干燥，得到白色固体化合物170的产率是98％。m.p.200-202℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.65(m，2H)，7.49(m，1H)，7.01(t，1H，J＝6.6Hz)，6.89(m，2H)，3.68(m，1H)，1.33(d，3H，J＝6.6Hz)，1.25(s，2H)；m/z＝336(M+H)。上述反应和化合物170如下所示。
Figure G05823449920070115D001262
5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹 唑啉-4-酮(166)
步骤E：根据制备化合物107的程序(最终程序)使化合物170反应，从而制备化合物166。ESI-MS m/z 454.3(MH+)。上述反应和化合物166如下所示。
Figure G05823449920070115D001271
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基) -3H-喹唑啉-4-酮(171)
按照化合物161的通用程序(步骤A-E)制备化合物171，但在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-叔丁氧羰基-D，L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，在步骤E中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z 454.3(MH+)。化合物171的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001272
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3，5-二氟-苯基) -3H-喹唑啉-4-酮(172)
按照化合物161的通用程序(步骤A-E)制备化合物172，但在步骤E中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。化合物172的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001281
3-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹 唑啉-4-酮(173)
按照化合物161的通用程序(步骤A-E)制备化合物173，但在步骤A中用2-氨基-5-氟苯甲酸代替2-氨基-6-氯苯甲酸。ESI-MS m/z 438.2(MH+)。化合物173的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001282
5-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹 唑啉-4-酮(174)
按照化合物161的通用程序(步骤A-E)制备化合物174，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-叔丁氧羰基-D，L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。ESI-MS m/z 468.2(MH+)。化合物174的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001283
2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(2，6-二氟-苯基) -3H-喹唑啉-4-酮(175)
按照化合物161的通用程序(步骤A-E)制备化合物175，但在步骤A中用2，6-二氟苯胺代替苯胺，在步骤B中用2-叔丁氧羰基氨基-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯代替N-叔丁氧羰基-D，L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，在步骤E中用2-氨基-6-溴嘌呤代替6-溴嘌呤。ESI-MS m/z483.2(MH+)。化合物175的结构如下所示。
Figure G05823449920070115D001291
实施例13
化合物制备
根据下文所示命名为“程序L”的合成路线的步骤A-G，制备了具有通式I(上文所示)的化合物。
Figure G05823449920070115D001292
5-甲基-3-笨基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (176)
根据下文步骤A-G所述程序制备化合物176。
乙酸1-(3-甲基-2-苯基氨基甲酰-苯基氨基甲酰)-乙基酯(177)
步骤A：将(S)-2-乙酸基丙酰氯(5.469g，36.32mmol)加入化合物15(6.788g，30mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液。立即形成了沉淀物。将反应搅拌25h，过滤掉沉淀物。用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)洗涤滤液，并且干燥(MgSO4)。过滤和滤液的浓缩得到了棕色固体(7.6g)。通过闪蒸色谱(1∶2 EtOAc∶乙烷-＞EtOAc-＞10∶1EtOAc∶MeOH)纯化，然后从EtOAc：己烷的不纯级分重结晶，得到固体化合物177。ESI-MS m/z＝341(MH+)。上述反应和化合物177如下所示。
Figure G05823449920070115D001301
乙酸1-(5-甲基-4-苯基亚氨基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-乙基酯 (178)
步骤B：将化合物177(0.34g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中。将三苯基膦(1.311g，5mmol)加入溶液，然后加入碘(1.269g，5mmol)和DIEA(1.9mL，11mmol)。盖上反应物，搅拌4天。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)猝灭反应。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩滤液，得到暗棕色胶质(2.886g)。通过闪蒸色谱(CH2Cl2)纯化，得到黄色油状亚氨基-1，3-噁嗪化合物178。ESI-MS m/z＝323(MH+)。上述反应和化合物178如下所示。
Figure G05823449920070115D001302
乙酸1-甲基-2-(3-甲基-2-苯基氨基甲酰-苯基亚氨基)-2-哌啶-1- 基-乙基酯(179)
步骤C：将哌啶(1mL)加入化合物178(0.161g，0.5mmol)，将反应混合物搅拌19.5h。然后减压下浓缩反应混合物，得到黄色胶质。用1∶4EtOAc∶己烷研制，得到少量化合物179(0.041g)。滤液的闪蒸色谱(1∶4EtOAc∶己烷)仅仅得到预期产物，即乙酸基喹唑啉酮化合物179和羟基喹唑啉酮的部分可分离的混合物(总质量0.122g)。ESI-MS m/z＝408(MH+)。上述反应和化合物179如下所示。
Figure G05823449920070115D001311
乙酸1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基酯 (180)
步骤D：将化合物179(0.037g，0.09mmol)溶解于乙腈(10mL)，将反应混合物回流下加热3h。减压下除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(10mL)和1M HCl(5mL)的混合物。分离水层后，用额外的1M HCl(2×5mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×5mL)、水(2×5mL)和饱和盐水(5mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)溶液，过滤，减压下浓缩滤液，得到化合物180。ESI-MS m/z＝323(MH+)。此时该产物几乎完全外消旋(手性纯度为46∶54S∶R)。上述反应和化合物180如下所示。
Figure G05823449920070115D001312
2-(1-羟基-乙基)-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(181)
步骤E：将化合物180(0.011g，0.034mmol)溶解于甲醇(2mL)，加入碳酸钾(0.012g，0.085mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入水(20mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，用饱和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤，在减压下浓缩，得到化合物181。ESI-MS m/z＝281(MH+)。上述反应和化合物181如下所示。
Figure G05823449920070115D001321
5-甲基-3-苯基-2-{1-[9-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-9H-嘌呤 -6-基氧基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮(182)
步骤F：用氢化钠(0.007g，0.27mmol)处理化合物181(0.069g，0.25mmol)的THF(5mL)溶液，搅拌10分钟。将中间体化合物13(0.077g，0.27mmol)的THF(1mL)溶液加入反应混合物。用额外的THF(1mL)洗涤最初装有中间体化合物13的烧瓶，也将洗涤液加入反应混合物中。使反应进行，在21.5h和23h加入额外的氢化钠(0.005g，0.21mmol)。总共24h后，通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)使反应猝灭。用二氯甲烷(3×5mL)萃取混合物，在MgSO4上干燥合并的有机萃取物。过滤后，减压下浓缩滤液，通过闪蒸色谱(1∶1EtOAc∶己烷-＞3∶2EtOAc∶己烷)纯化残留物，得到化合物182。ESI-MS m/z＝529(MH+)。上述反应和化合物182如下所示。
Figure G05823449920070115D001322
5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮 (176)
将化合物182(0.053g，0.1mmol)溶解于甲醇(2mL)和4M HCl(2mL)的混合物。搅拌混合物，加热到40℃，持续3h。使反应混合物离开热源，冷却。然后通过GFA(玻璃纤维)滤纸栓过滤反应混合物，浓缩滤液，以仅仅除去甲醇。通过加入10％碳酸钾溶液，将残留物调节到pH 10。通过过滤和RP-HPLC(C18Luna柱，10×250mm，4.7mL/min，10-90％CH3CN，溶于水，进行18分钟，所有溶剂都含有0.05％甲酸)纯化而收集得到的固体，冻干后得到绒毛状白色固体化合物176。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.40，br s，1H；8.40，s，1H；8.35，s，1H；7.66，t，J＝7.8Hz，1H；7.48-7.58，m，4H；7.31-7.36，m，2H；7.20-7.23，m，1H；5.65，q，J＝6.6Hz，1H；2.73，s，3H；1.65，d，J＝6.6Hz，3H.ESI-MS m/z＝399(MH+)。上述反应和化合物176如下所示。
Figure G05823449920070115D001331
实施例14
P13K效力和选择性的生化测定
采用20μM ATP的生化测定
采用以上实施例2中描述的方法，测试本发明的化合物对P13Kδ的抑制活性和效力，以及相对于其它I类P13K同工酶对P13Kδ的选择性。在表1中，给出P13Kδ(“δ”)的IC50值(μM)，采用下文讨论的IC50值比率，可以计算其它同工酶的IC50值。为表明所述化合物的选择性，分别给出相对于P13Kδ，化合物对P13Kα、P13Kβ和P13Kγ的IC50值的比率，以“α/δ比率”、“β/δ比率”和“γ/δ”比率表示。
除采用100μL Ecoscint进行放射标记检测外，按照与实施例2相同的选择性测定方案进行初步选择性测定。随后采用除包含0.05mCi/mLγ[32P]ATP和3mM PIP2外，其余都相同的3×底物储备液进行下面的选择性测定。随后的选择性测定液采用除包含3nM任何给定的P13K同工型外，其余都相同的3×酶储备液。
对于所有的选择性测定，将受试化合物称重并溶解在100％DMSO中的10-50mM储备液中(依它们个自的溶解度而定)，于-20℃贮存。将化合物融化(至室温或37℃)，在水中稀释至300μM，由此制备3倍稀释的系列水溶液。从这些稀释液中取出20μL加到测定孔中，在其旁侧为水空白，这些作为酶(阳性)对照组和无酶(背景)对照组。测定的其余部分基本按照在实施例2中的选择性测定方案进行。
表1
δ         α-δ    β-δ    γ-δ    人PMN    人B淋
IC50       比率     比率     比率     弹性蛋   巴细胞
(nM)                                  白酶     EC50
EC50     (nM)
(nM)
化合物       12         662      78       67       382      1.6
117
化合物       16         608      74       66       84       4.6
98
化合物       9          248      49       21       119      6.1
107
化合物       45         250      72       38       298      30.7
174
化合物       26         721      94       62       584
93
实施例15
P13Kδ活性抑制剂的基于细胞的测定数据
采用实施例2描述的方法，测定本发明的化合物在中性粒细胞(PMN)弹性蛋白酶释放测定中的抑制活性和效力。表1中总结了得自这些测定的数据。在表1中，所显示的值为化合物的有效浓度(EC50；μM)。
在本说明书中引用的全部出版物和专利文件均通过引用它们公开的全部内容而结合到本文中。
虽然为了清楚说明和易于理解的目的，已具体参考某些优选的实施方案对本发明作了描述，但是本领域技术人员显然会意识到在如所附权利要求书所定义的本发明范围内可作出进一步的变化和修改。因此，除了那些在权利要求书中特别指出的以外，本发明不应受任何限制。
序列表
<110>ICOS Corporation
 
<120>作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
 
<130>27866/39993A
 
<140>To be determined
<141>5-12-2005
 
<150>60/570,784
<151>5-13-2004
 
<160>6
 
<170>PatentIn version 3.0
 
<210>1
<211>5220
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>人p110delta完整cDNA
 
<220>
<221>CDS
<222>(196)..(3327)
 
<400>1
cagtcgctcc gagcggccgc gagcagagcc gcccagccct gtcagctgcg ccgggacgat    60
aaggagtcag gccagggcgg gatgacactc attgattcta aagcatcttt aatctgccag   120
gcggaggggg ctttgctggt ctttcttgga ctattccaga gaggacaact gtcatctggg   180
aagtaacaac gcagg atg ccc cct ggg gtg gac tgc ccc atg gaa ttc tgg    231
                 Met Pro Pro Gly Val Asp Cys Pro Met Glu Phe Trp
                 1               5                   10
acc aag gag gag aat cag agc gtt gtg gtt gac ttc ctg ctg ccc aca     279
Thr Lys Glu Glu Asn Gln Ser Val Val Val Asp Phe Leu Leu Pro Thr
        15                  20                  25
ggg gtc tac ctg aac ttc cct gtg tcc cgc aat gcc aac ctc agc acc     327
Gly Val Tyr Leu Asn Phe Pro Val Ser Arg Asn Ala Asn Leu Ser Thr
    30                  35                  40
atc aag cag ctg ctg tgg cac cgc gcc cag tat gag ccg ctc ttc cac     375
Ile Lys Gln Leu Leu Trp His Arg Ala Gln Tyr Glu Pro Leu Phe His
45                  50                  55                  60
atg ctc agt ggc ccc gag gcc tat gtg ttc acc tgc atc aac cag aca     423
Met Leu Ser Gly Pro Glu Ala Tyr Val Phe Thr Cys Ile Asn Gln Thr
                65                  70                  75
gcg gag cag caa gag ctg gag gac gag caa cgg cgt ctg tgt gac gtg     471
Ala Glu Gln Gln Glu Leu Glu Asp Glu Gln Arg Arg Leu cys Asp Val
            80                  85                  90
cag ccc ttc ctg ccc gtc ctg cgc ctg gtg gcc cgt gag ggc gac cgc    519
Gln Pro Phe Leu Pro Val Leu Arg Leu Val Ala Arg Glu Gly Asp Arg
        95                  100                 105
gtg aag aag ctc atc aac tca cag atc agc ctc ctc atc ggc aaa ggc    567
Val Lys Lys Leu Ile Asn Ser Gln Ile Ser Leu Leu Ile Gly Lys Gly
    110                 115                 120
ctc cac gag ttt gac tcc ttg tgc gac cca gaa gtg aac gac ttt cgc    615
Leu His Glu Phe Asp Ser Leu cys Asp Pro Glu Val Asn Asp Phe Arg
125                 130                 115                 140
gcc aag atg tgc caa ttc tgc gag gag gcg gcc gcc cgc cgg cag cag    663
Ala Lys Met Cys Gln Phe Cys Glu Glu Ala Ala Ala Arg Arg Gln Gln
                145                 150                 155
ctg ggc tgg gag gcc tgg ctg cag tac agt ttc ccc ctg cag ctg gag    711
Leu Gly Trp Glu Ala Trp Leu Gln Tyr Ser Phe Pro Leu Gln Leu Glu
            160                 165                 170
ccc tcg gct caa acc tgg ggg cct ggt acc ctg cgg ctc ccg aac cgg    759
Pro Ser Ala Gln Thr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Arg Leu Pro Asn Arg
        175                 180                 185
gcc ctt ctg gtc aac gtt aag ttt gag ggc agc gag gag agc ttc acc    807
Ala Leu Leu Val Asn Val Lys Phe Glu Gly Ser Glu Glu Ser Phe Thr
    190                 195                 200
ttc cag gtg tcc acc aag gac gtg ccg ctg gcg ctg atg gcc tgt gcc    855
Phe Gln Val Ser Thr Lys Asp Val Pro Leu Ala Leu Met Ala Cys Ala
205                 210                 215                 220
ctg cgg aag aag gcc aca gtg ttc cgg cag ccg ctg gtg gag cag ccg    903
Leu Arg Lys Lys Ala Thr Val Phe Arg Gln Pro Leu Val Glu Gln Pro
                225                 230                 235
gaa gac tac acg ctg cag gtg aac ggc agg cat gag tac ctg tat ggc    951
Glu Asp Tyr Thr Leu Gln Val Asn Gly Arg His Glu Tyr Leu Tyr Gly
            240                 245                 250
aac tac ccg ctc tgc cag ttc cag tac atc tgc agc tgc ctg cac agt    999
Asn Tyr Pro Leu Cys Gln Phe Gln Tyr Ile Cys Ser Cys Leu His Ser
        255                 260                 265
ggg ttg acc cct cac ctg acc atg gtc cat tcc tcc tcc atc ctc gcc   1047
Gly Leu Thr Pro His Leu Thr Met Val His Ser Ser Ser Ile Leu Ala
    270                 275                 280
atg cgg gat gag cag agc aac cct gcc ccc cag gtc cag aaa ccg cgt   1095
Met Arg Asp Glu Gln Ser Asn Pro Ala Pro Gln Val Gln Lys Pro Arg
285                 290                 295                 300
gcc aaa cca cct ccc att cct gcg aag aag cct tcc tct gtg tcc ctg   1143
Ala Lys Pro Pro Pro Ile Pro Ala Lys Lys Pro Ser Ser Val Ser Leu
                305                 310                 315
tgg tcc ctg gag cag ccg ttc cgc atc gag ctc atc cag ggc agc aaa   1191
Trp Ser Leu Glu Gln Pro Phe Arg Ile Glu Leu Ile Gln Gly Ser Lys
            320                 325                 330
gtg aac gcc gac gag cgg atg aag ctg gtg gtg cag gcc ggg ctt ttc   1239
Val Asn Ala Asp Glu Arg Met Lys Leu Val Val Gln Ala Gly Leu Phe
        335                 340                 345
cac ggc aac gag atg ctg tgc aag acg gtg tcc agc tcg gag gtg agc     1287
His Gly Asn Glu Met Leu Cys Lys Thr Val Ser Ser Ser Glu Val Ser
    350                 355                 360
gtg tgc tcg gag ccc gtg tgg aag cag cgg ctg gag ttc gac atc aac     1335
Val Cys Ser Glu Pro Val Trp Lys Gln Arg Leu Glu Phe Asp Ile Asn
365                 370                 375                 380
atc tgc gac ctg ccc cgc atg gcc cgt ctc tgc ttt gcg ctg tac gcc     1383
Ile Cys Asp Leu Pro Arg Met Ala Arg Leu Cys Phe Ala Leu Tyr Ala
                385                 390                 395
gtg atc gag aaa gcc aag aag gct cgc tcc acc aag aag aag tcc aag     1431
Val Ile Glu Lys Ala Lys Lys Ala Arg Ser Thr Lys Lys Lys Ser Lys
            400                 405                 410
aag gcg gac tgc ccc att gcc tgg gcc aac ctc atg ctg ttt gac tac     1479
Lys Ala Asp Cys Pro Ile Ala Trp Ala Asn Leu Met Leu Phe Asp Tyr
        415                 420                 425
aag gac cag ctt aag acc ggg gaa cgc tgc ctc tac atg tgg ccc tcc     1527
Lys Asp Gln Leu Lys Thr Gly Glu Arg Cys Leu Tyr Met Trp Pro Ser
    430                 435                 440
gtc cca gat gag aag ggc gag ctg ctg aac ccc acg ggc act gtg cgc     1575
Val Pro Asp Glu Lys Gly Glu Leu Leu Asn Pro Thr Gly Thr Val Arg
445                 450                 455                 460
agt aac ccc aac acg gat agc gcc gct gcc ctg ctc atc tgc ctg ccc     1623
Ser Asn Pro Asn Thr Asp Ser Ala Ala Ala Leu Leu Ile Cys Leu Pro
                465                 470                 475
gag gtg gcc ccg cac ccc gtg tac tac ccc gcc ctg gag aag atc ttg     1671
Glu Val Ala Pro His Pro Val Tyr Tyr Pro Ala Leu Glu Lys Ile Leu
            480                 485                 490
gag ctg ggg cga cac agc gag tgt gtg cat gtc acc gag gag gag cag     1719
Glu Leu Gly Arg His Ser Glu Cys Val His Val Thr Glu Glu Glu Gln
        495                 500                 505
ctg cag ctg cgg gaa atc ctg gag cgg cgg ggg tct ggg gag ctg tat     1767
Leu Gln Leu Arg Glu Ile Leu Glu Arg Arg Gly Ser Gly Glu Leu Tyr
    510                 515                 520
gag cac gag aag gac ctg gtg tgg aag ctg cgg cat gaa gtc cag gag     1815
Glu His Glu Lys Asp Leu Val Trp Lys Leu Arg His Glu Val Gln Glu
525                 530                 535                 540
cac ttc ccg gag gcg cta gcc cgg ctg ctg ctg gtc acc aag tgg aac     1863
His Phe Pro Glu Ala Leu Ala Arg Leu Leu Leu Val Thr Lys Trp Asn
                545                 550                 555
aag cat gag gat gtg gcc cag atg ctc tac ctg ctg tgc tcc tgg ccg     1911
Lys His Glu Asp Val Ala Gln Met Leu Tyr Leu Leu Cys Ser Trp Pro
            560                 565                 570
gag ctg ccc gtc ctg agc gcc ctg gag ctg cta gac ttc agc ttc ccc     1959
Glu Leu Pro Val Leu Ser Ala Leu Glu Leu Leu Asp Phe Ser Phe Pro
        575                 580                 585
gat tgc cac gta ggc tcc ttc gcc atc aag tcg ctg cgg aaa ctg acg    2007
Asp Cys His Val Gly Ser Phe Ala Ile Lys Ser Leu Arg Lys Leu Thr
    590                 595                 600
gac gat gag ctg ttc cag tac ctg ctg cag ctg gtg cag gtg ctc aag    2055
Asp Asp Glu Leu Phe Gln Tyr Leu Leu Gln Leu Val Gln Val Leu Lys
605                 610                 615                 620
tac gag tcc tac ctg gac tgc gag ctg acc aaa ttc ctg ctg gac cgg    2103
Tyr Glu Ser Tyr Leu Asp Cys Glu Leu Thr Lys Phe Leu Leu Asp Arg
                625                 630                 635
gcc ctg gcc aac cgc aag atc ggc cac ttc ctt ttc tgg cac ctc cgc    2151
Ala Leu Ala Asn Arg Lys Ile Gly His Phe Leu Phe Trp His Leu Arg
            640                 645                 650
tcc gag atg cac gtg ccg tcg gtg gcc ctg cgc ttc ggc ctc atc ctg    2199
Ser Glu Met His Val Pro Ser Val Ala Leu Arg Phe Gly Leu Ile Leu
        655                 660                 665
gag gcc tac tgc agg ggc agc acc cac cac atg aag gtg ctg atg aag    2247
Glu Ala Tyr Cys Arg Gly Ser Thr His His Met Lys Val Leu Met Lys
    670                 675                 680
cag ggg gaa gca ctg agc aaa ctg aag gcc ctg aat gac ttc gtc aag    2295
Gln Gly Glu Ala Leu Ser Lys Leu Lys Ala Leu Asn Asp Phe Val Lys
685                 690                 695                 700
ctg agc tct cag aag acc ccc aag ccc cag acc aag gag ctg atg cac    2343
Leu Ser Ser Gln Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr Lys Glu Leu Met His
                705                 710                 715
ttg tgc atg cgg cag gag gcc tac cta gag gcc ctc tcc cac ctg cag    2391
Leu Cys Met Arg Gln Glu Ala Tyr Leu Glu Ala Leu Ser His Leu Gln
            720                 725                 730
tcc cca ctc gac ccc agc acc ctg ctg gct gaa gtc tgc gtg gag cag    2439
Ser Pro Leu Asp Pro Ser Thr Leu Leu Ala Glu Val Cys Val Glu Gln
        735                 740                 745
tgc acc ttc atg gac tcc aag atg aag ccc ctg tgg atc atg tac agc    2487
Cys Thr Phe Met Asp Ser Lys Met Lys Pro Leu Trp Ile Met Tyr Ser
    750                 755                 760
aac gag gag gca ggc agc ggc ggc agc gtg ggc atc atc ttt aag aac    2535
Asn Glu Glu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Val Gly Ile Ile Phe Lys Asn
765                 770                 775                 780
ggg gat gac ctc cgg cag gac atg ctg acc ctg cag atg atc cag ctc    2583
Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Met Ile Gln Leu
                785                 790                 795
atg gac gtc ctg tgg aag cag gag ggg ctg gac ctg agg atg acc ccc    2631
Met Asp Val Leu Trp Lys Gln Glu Gly Leu Asp Leu Arg Met Thr Pro
            800                 805                 810
tat ggc tgc ctc ccc acc ggg gac cgc aca ggc ctc att gag gtg gta    2679
Tyr Gly Cys Leu Pro Thr Gly Asp Arg Thr Gly Leu Ile Glu Val Val
        815                 820                 825
ctc cgt tca gac acc atc gcc aac atc caa ctc aac aag agc aac atg    2727
Leu Arg Ser Asp Thr Ile Ala Asn Ile Gln Leu Asn Lys Ser Asn Met
    830                 835                 840
gca gcc aca gcc gcc ttc aac aag gat gcc ctg ctc aac tgg ctg aag     2775
Ala Ala Thr Ala Ala Phe Asn Lys Asp Ala Leu Leu Asn Trp Leu Lys
845                 850                 855                 860
tcc aag aac ccg ggg gag gcc ctg gat cga gcc att gag gag ttc acc     2823
Ser Lys Asn Pro Gly Glu Ala Leu Asp Arg Ala Ile Glu Glu Phe Thr
                865                 870                 875
ctc tcc tgt gct ggc tat tgt gtg gcc aca tat gtg ctg ggc att ggc     2871
Leu Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Tyr Val Leu Gly Ile Gly
            880                 885                 890
gat cgg cac agc gac aac atc atg atc cga gag agt ggg cag ctg ttc     2919
Asp Arg His Ser Asp Asn Ile Met Ile Arg Glu Ser Gly Gln Leu Phe
        895                 900                 905
cac att gat ttt ggc cac ttt ctg ggg aat ttc aag acc aag ttt gga     2967
His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Gly Asn Phe Lys Thr Lys Phe Gly
    910                 915                 920
atc aac cgc gag cgt gtc cca ttc atc ctc acc tat gac ttt gtc cat     3015
Ile Asn Arg Glu Arg Val Pro Phe Ile Leu Thr Tyr Asp Phe Val His
925                 930                 935                 940
gtg att cag cag ggg aag act aat aat agt gag aaa ttt gaa cgg ttc     3063
Val Ile Gln Gln Gly Lys Thr Asn Asn Ser Glu Lys Phe Glu Arg Phe
                945                 950                 955
cgg ggc tac tgt gaa agg gcc tac acc atc ctg cgg cgc tac ggg ctt     3111
Arg Gly Tyr Cys Glu Arg Ala Tyr Thr Ile Leu Arg Arg His Gly Leu
            960                 965                 970
ctc ttc ctc cac ctc ttt gcc ctg atg cgg gcg gca ggc ctg cct gag     3159
Leu Phe Leu His Leu Phe Ala Leu Met Arg Ala Ala Gly Leu Pro Glu
        975                 980                 985
ctc agc tgc tcc aaa gac atc cag tat ctc aag gac tcc ctg gca ctg     3207
Leu Ser Cys Ser Lys Asp Ile Gln Tyr Leu Lys Asp Ser Leu Ala Leu
    990                 995                 1000
ggg aaa aca gag gag gag gca ctg aag cac ttc cga gtg aag ttt         3252
Gly Lys Thr Glu Glu Glu Ala Leu Lys His Phe Arg Val Lys Phe
1005                1010                1015
aac gaa gcc ctc cgt gag agc tgg aaa acc aaa gtg aac tgg ctg         3297
Asn Glu Ala Leu Arg Glu Ser Trp Lys Thr Lys Val Asn Trp Leu
1020                1025                1030
gcc cac aac gtg tcc aaa gac aac agg cag tagtggctcc tcccagccct       3347
Ala His Asn Val Ser Lys Asp Asn Arg Gln
1035                1040
gggcccaaga ggaggcggct gcgggtcgtg gggaccaagc acattggtcc taaaggggct   3407
gaagagcctg aactgcacct aacgggaaag aaccgacatg gctgcctttt gtttacactg   3467
gttatttatt tatgacttga aatagtttaa ggagctaaac agccataaac ggaaacgcct   3527
ccttcattca gcggcggtgc tgggcccccc gaggctgcac ctggctctcg gctgaggatt   3587
gtcaccccaa gtcttccagc tggtggatct gggcccagca aagactgttc tcctcccgag   3647
ggaaccttct tcccaggcct cccgccagac tgcctgggtc ctggcgcctg gcggtcacct   3707
ggtgcctact gtccgacagg atgcctcgat cctcgtgcga cccaccctgt gtatcctccc    3767
tagactgagt tctggcagct ccccgaggca gccggggtac cctctagatt cagggatgct    3827
tgctctccac ttttcaagtg ggtcttgggt acgagaattc cctcatcttt ctctactgta    3887
aagtgatttt gtttgcaggt aagaaaataa tagatgactc accacacctc tacggctggg    3947
gagatcaggc ccagccccat aaaggagaat ctacgctggt cctcaggacg tgttaaagag    4007
atctgggcct catgtagctc accccggtca cgcatgaagg caaaagcagg tcagaagcga    4067
atactctgcc attatctcaa aaatcttttt tttttttttt ttgagatggg gtcttcctct    4127
gttgcccagg ctggagtgca gtggtgcaat cttggctcac tgtaacctcc gcctcccagg    4187
ttcaagtgat tcttcttgcc tcagcctcct gagtagctgg gattacaggt gtgcaccacc    4247
cgtacccagc taatttttgt attttagtag agacgggggt ttcaccatgt tggctgggct    4307
ggtctcgaac tcctgacctc aggtgatcca cccgcctgag cctcccaaag tgctgggatt    4367
acaggcatga gccaccacgc ccggcccact ctgccattgt ctaagccacc tctgaaagca    4427
ggttttaaca aaaggatgag gccagaactc ttccagaacc atcacctttg ggaacctgct    4487
gtgagagtgc tgaggtacca gaagtgtgag aacgaggggg cgtgctggga tctttctctc    4547
tgactatact tagtttgaaa tggtgcaggc ttagtcttaa gcctccaaag gcctggattt    4607
gagcagcttt agaaatgcag gttctagggc ttctcccagc cttcagaagc caactaactc    4667
tgcagatggg gctaggactg tgggctttta gcagcccaca ggtgatccta acatatcagg    4727
ccatggactc aggacctgcc cggtgatgct gttgatttct caaaggtctt ccaaaactca    4787
acagagccag aagtagccgc ccgctcagcg gctcaggtgc cagctctgtt ctgattcacc    4847
aggggtccgt cagtagtcat tgccacccgc ggggcacctc cctggccaca cgcctgttcc    4907
cagcaagtgc tgaaactcac tagaccgtct gcctgtttcg aaatggggaa agccgtgcgt    4967
gcgcgttatt tatttaagtg cgcctgtgtg cgcgggtgtg ggagcacact ttgcaaagcc    5027
acagcgtttc tggttttggg tgtacagtct tgtgtgcctg gcgagaagaa tattttctat    5087
ttttttaagt catttcatgt ttctgtctgg ggaaggcaag ttagttaagt atcactgatg    5147
tgggttgaga ccagcactct gtgaaacctt gaaatgagaa gtaaaggcag atgaaaagaa    5207
aaaaaaaaaa aaa                                                       5220
 
<210>2
<211>1044
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>人p110delta蛋白
 
<400>2
Met Pro Pro Gly Val Asp Cys Pro Met Glu Phe Trp Thr Lys Glu Glu
1               5                   10                  15
Asn Gln Ser Val Val Val Asp Phe Leu Leu Pro Thr Gly Val Tyr Leu
            20                  25                  30
Asn Phe Pro Val Ser Arg Asn Ala Asn Leu Ser Thr Ile Lys Gln Leu
        35                  40                  45
Leu Trp His Arg Ala Gln Tyr Glu Pro Leu Phe His Met Leu Ser Gly
    50                  55                  60
Pro Glu Ala Tyr Val Phe Thr Cys Ile Asn Gln Thr Ala Glu Gln Gln
65                  70                  75                  80
Glu Leu Glu Asp Glu Gln Arg Arg Leu Cys Asp Val Gln Pro Phe Leu
                85                  90                  95
Pro Val Leu Arg Leu Val Ala Arg Glu Gly Asp Arg Val Lys Lys Leu
            100                 105                 110
Ile Asn Ser Gln Ile Ser Leu Leu Ile Gly Lys Gly Leu His Glu Phe
        115                 120                 125
Asp Ser Leu Cys Asp Pro Glu Val Asn Asp Phe Arg Ala Lys Met Cys
    130                 135                 140
Gln Phe Cys Glu Glu Ala Ala Ala Arg Arg Gln Gln Leu Gly Trp Glu
145                 150                 155                 160
Ala Trp Leu Gln Tyr Ser Phe Pro Leu Gln Leu Glu Pro Ser Ala Gln
                165                 170                 175
Thr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Arg Leu Pro Asn Arg Ala Leu Leu Val
            180                 185                 190
Asn Val Lys Phe Glu Gly Ser Glu Glu Ser Phe Thr Phe Gln Val Ser
        195                 200                 205
Thr Lys Asp Val Pro Leu Ala Leu Met Ala Cys Ala Leu Arg Lys Lys
    210                 215                 220
Ala Thr Val Phe Arg Gln Pro Leu Val Glu Gln Pro Glu Asp Tyr Thr
225                 230                 235                 240
Leu Gln Val Asn Gly Arg His Glu Tyr Leu Tyr Gly Asn Tyr Pro Leu
                245                 250                 255
Cys Gln Phe Gln Tyr Ile Cys Ser Cys Leu His Ser Gly Leu Thr Pro
            260                 265270
His Leu Thr Met Val His Ser Ser Ser Ile Leu Ala Met Arg Asp Glu
        275                 280                 285
Gln Ser Asn Pro Ala Pro Gln Val Gln Lys Pro Arg Ala Lys Pro Pro
    290                 295                 300
Pro Ile Pro Ala Lys Lys Pro Ser Ser Val Ser Leu Trp Ser Leu Glu
305                 310                 315                 320
Gln Pro Phe Arg Ile Glu Leu Ile Gln Gly Ser Lys Val Asn Ala Asp
                325                 330                 335
Glu Arg Met Lys Leu Val Val Gln Ala Gly Leu Phe His Gly Asn Glu
            340                 345                 350
Met Leu Cys Lys Thr Val Ser Ser Ser Glu Val Ser Val Cys Ser Glu
        355                 360                 365
Pro Val Trp Lys Gln Arg Leu Glu Phe Asp Ile Asn Ile Cys Asp Leu
    370                 375                 380
Pro Arg Met Ala Arg Leu Cys Phe Ala Leu Tyr Ala Val Ile Glu Lys
385                 390                 395                 400
Ala Lys Lys Ala Arg Ser Thr Lys Lys Lys Ser Lys Lys Ala Asp Cys
                405                 410                 415
Pro Ile Ala Trp Ala Asn Leu Met Leu Phe Asp Tyr Lys Asp Gln Leu
            420                 425                 430
Lys Thr Gly Glu Arg Cys Leu Tyr Met Trp Pro Ser Val Pro Asp Glu
        435                 440                 445
Lys Gly Glu Leu Leu Asn Pro Thr Gly Thr Val Arg Ser Asn Pro Asn
    450                 455                 460
Thr Asp Ser Ala Ala Ala Leu Leu Ile Cys Leu Pro Glu Val Ala Pro
465                 470                 475                 480
His Pro Val Tyr Tyr Pro Ala Leu Glu Lys Ile Leu Glu Leu Gly Arg
                485                 490                 495
His Ser Glu Cys Val His Val Thr Glu Glu Glu Gln Leu Gln Leu Arg
            500                 505                 510
Glu Ile Leu Glu Arg Arg Gly Ser Gly Glu Leu Tyr Glu His Glu Lys
        515                 520                 525
Asp Leu Val Trp Lys Leu Arg His Glu Val Gln Glu His Phe Pro Glu
    530                 535                 540
Ala Leu Ala Arg Leu Leu Leu Val Thr Lys Trp Asn Lys His Glu Asp
545                 550                 555                 560
Val Ala Gln Met Leu Tyr Leu Leu Cys Ser Trp Pro Glu Leu Pro Val
                565                 570                 575
Leu Ser Ala Leu Glu Leu Leu Asp Phe Ser Phe Pro Asp Cys His Val
            580                 585                 590
Gly Ser Phe Ala Ile Lys Ser Leu Arg Lys Leu Thr Asp Asp Glu Leu
        595                 600                 605
Phe Gln Tyr Leu Leu Gln Leu Val Gln Val Leu Lys Tyr Glu Ser Tyr
    610                 615                 620
Leu Asp Cys Glu Leu Thr Lys Phe Leu Leu Asp Arg Ala Leu Ala Asn
625                 630                 635                 640
Arg Lys Ile Gly His Phe Leu Phe Trp His Leu Arg Ser Glu Met His
                645                 650                 655
Val Pro Ser Val Ala Leu Arg Phe Gly Leu Ile Leu Glu Ala Tyr Cys
            660                 665                 670
Arg Gly Ser Thr His His Met Lys Val Leu Met Lys Gln Gly Glu Ala
        675                 680                 685
Leu Ser Lys Leu Lys Ala Leu Asn Asp Phe Val Lys Leu Ser Ser Gln
    690                 695                 700
Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr Lys Glu Leu Met His Leu Cys Met Arg
705                 710                 715                 720
Gln Glu Ala Tyr Leu Glu Ala Leu Ser His Leu Gln Ser Pro Leu Asp
                725                 730                 735
Pro Ser Thr Leu Leu Ala Glu Val Cys Val Glu Gln Cys Thr Phe Met
            740                 745                 750
Asp Ser Lys Met Lys Pro Leu Trp Ile Met Tyr Ser Asn Glu Glu Ala
        755                 760                 765
Gly Ser Gly Gly Ser Val Gly Ile Ile Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu
    770                 775                 780
Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Met Ile Gln Leu Met Asp Val Leu
785                 790                 795                 800
Trp Lys Gln Glu Gly Leu Asp Leu Arg Met Thr ProTyr Gly Cys Leu
                805                 810                 815
Pro Thr Gly Asp Arg Thr Gly Leu Ile Glu Val Val Leu Arg Ser Asp
            820                 825                 830
Thr Ile Ala Asn Ile Gln Leu Asn Lys Ser Asn Met Ala Ala Thr Ala
        835                 840                 845
Ala Phe Asn Lys Asp Ala Leu Leu Asn Trp Leu Lys Ser Lys Asn Pro
    850                 855                 860
Gly Glu Ala Leu Asp Arg Ala Ile Glu Glu Phe Thr Leu Ser Cys Ala
865                 870                 875                 880
Gly Tyr Cys Val Ala Thr Tyr Val Leu Gly Ile Gly Asp Arg His Ser
                885                 890                 895
Asp Asn Ile Met Ile Arg Glu Ser Gly Gln Leu Phe His Ile Asp Phe
            900                 905                 910
Gly His Phe Leu Gly Asn Phe Lys Thr Lys Phe Gly Ile Asn Arg Glu
        915                 920                 925
Arg Val Pro Phe Ile Leu Thr Tyr Asp Phe Val His Val Ile Gln Gln
    930                 935                 940
Gly Lys Thr Asn Asn Ser Glu Lys Phe Glu Arg Phe Arg Gly Tyr Cys
945                 950                 955                 960
Glu Arg Ala Tyr Thr Ile Leu Arg Arg His Gly Leu Leu Phe Leu His
                965                 970                 975
Leu Phe Ala Leu Met Arg Ala Ala Gly Leu Pro Glu Leu Ser Cys Ser
            980                 985                 990
Lys Asp Ile Gln Tyr Leu Lys Asp Ser Leu Ala Leu Gly Lys Thr Glu
        995                 1000                1005
Glu Glu Ala Leu Lys His Phe Arg Val Lys Phe Asn Glu Ala Leu
     1010               1015                1020
Arg Glu Ser Trp Lys Thr Lys Val Asn Trp Leu Ala His Asn Val
    1025                1030                1035
Ser Lys Asp Asn Arg Gln
1040
 
<210>3
<211>69
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>p110beta的5′引物
 
<400>3
gatcgaattc ggcgccacca tggactacaa ggacgacgat gacaagtgct tcagtttcat    60
aatgcctcc                                                            69
 
<210>4
<211>42
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>p110beta的3′引物
 
<400>4
gatcgcggcc gcttaagatc tgtagtcttt ccgaactgtg tg                       42
 
<210>5
<211>40
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>p110gamma的5′引物
 
<400>5
agaatgcggc cgcatggagc tggagaacta taaacagccc                          40
 
<210>6
<211>37
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>p110gamma的3′引物
 
<400>6
cgcggatcct taggctgaat gtttctctcc ttgtttg                             37

Claims (29)

1.具有以下结构的化合物或其可药用盐
Figure FSB00000229242700011
其中
X和Y独立地是N或CRc；
Z是N-R7；
R1是相同的，并且是氢或卤素；
R2和R3独立地是氢，卤素或C1-3烷基；
R4是氢或卤素；
R5是C1-3烷基，
R6是氢；
R7是氢；
R8是卤素；
n是0，1或2；
Rc是氢，C1-3烷基或卤素，
其中当R1基团不是氢时，R2和R4是相同的。
2.权利要求1的化合物，其中Z是N-R7，并且含有X和Y的双环体系是
Figure FSB00000229242700012
或
3.权利要求1的化合物，其中
R1是氢，氟或氯，
R2是氢，甲基，氯或氟；R3是氢或氟；
R8是氯或氟；R4是氢，氟或氯，并且R5是甲基，乙基或丙基；Rc是氢，甲基，氟或溴；并且n是0或1。
4.权利要求1的化合物，其选自5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
5.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于破坏白细胞功能的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述化合物选自5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
7.权利要求1-4的任一项的化合物或其可药用盐在制备用于抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的药物中的用途。
8.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于破坏白细胞功能的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述白细胞包括选自中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的细胞。
10.权利要求9的用途，其中所述白细胞包括中性粒细胞，并且其中选自刺激超氧化物释放、受激胞吐作用和趋化性迁移的一种或多种中性粒细胞功能受到破坏。
11.权利要求10的用途，其中对中性粒细胞的细菌的吞噬作用或对细菌的杀伤基本保持不受影响。
12.权利要求9的用途，其中所述白细胞包括B淋巴细胞，并且其中B淋巴细胞的增殖、B淋巴细胞的抗体产生或这两者受到了破坏。
13.权利要求9的用途，其中所述白细胞包括T淋巴细胞，并且其中T淋巴细胞的增殖受到破坏。
14.权利要求9的用途，其中所述白细胞包括嗜碱性粒细胞，并且其中嗜碱性粒细胞的组胺释放受到破坏。
15.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于破坏破骨细胞的功能的药物中的用途。
16.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于缓解哺乳动物的骨重吸收病症的药物中的用途。
17.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于抑制造血源的癌细胞生长或增殖的药物中的用途。
18.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ的药物中的用途。
19.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于破坏有需要的个体中的破骨细胞功能的药物中的用途。
20.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于缓解有需要的个体中的骨重吸收病症的药物中的用途。
21.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于治疗造血源的癌症的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述造血源的癌症是淋巴瘤或白血病。
23.用于人类药用的制品，包含：
(a)包含权利要求1-4的任一项的化合物的药物组合物；和
(b)容器，其任选进一步包含包装插页，其说明该组合物用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶δ活性介导的疾病或病症。
24.用于人类药用的制品，包含：
(a)包含权利要求1-4的任一项的化合物的药物组合物；和
(b)容器，其任选进一步包含包装插页，其说明该组合物用于治疗骨重吸收病症或造血源的癌症。
25.权利要求1-4的任一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脊柱炎的药物中的用途。
26.权利要求1的化合物，其中
X是N；
Y是CRc；
R2和R3独立地是氢或卤素；
R5是甲基或乙基；和
n是1。
27.权利要求26的化合物，其选自：
3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-H-喹唑啉-4-酮；
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
3-(2，6-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；和
5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
28.权利要求26或27的化合物在制备用于治疗造血源的癌症的药物中的用途。
29.权利要求28的化合物的用途，其中所述造血源的癌症是淋巴瘤或白血病。
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