CN106279171A - 一种Idelalisib的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种Idelalisib的制备方法。本发明的制备方法，通过在六甲基二硅胺和碘存在下，(S)‑N‑[2‑[[3‑氟‑2‑[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基]‑1‑乙基‑2‑氧代乙基]‑氨基甲酸叔丁酯进行反应制备关键中间体(S)‑2‑(1‑氨基‑丙基)‑5‑氟‑3‑苯基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮，再进行两步反应最终得到Idelalisib，本发明反应试剂容易获得，反应条件温和，操作简便易制备，生产效率高，所制备的中间体及产品均具有高收率和高纯度，且与现有技术相比，不容易产生杂质。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。

Description

一种Idelalisib的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种Idelalisib的制备方法。
背景技术
Idelalisib，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(式Ⅰ)，是由Gilead公司开发的新型高选择性PI3Kδ抑制剂。该药于2014年7月经美国FDA批准上市，用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)、复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)以及和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
目前，Idelalisib的合成已有文献报道。WO2005113556公开了如下制备方法，
该方法是2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺与N-BOC-L-2-氨基丁酸反应，然后经硝基还原、环合、脱保护基等步骤后，再与6-溴-嘌呤反应得到目标产物。然而该方法反应步骤较多，反应中间体纯化困难，多步反应的后处理需要通过色谱纯化，最后与6-溴-嘌呤反应容易产生不易除去的Idelalisib的双嘌呤副产物(式Ⅹ)。整个反应路线操作复杂，不适应工业化生产。
CN104130261A公开的方法与上述方法基本相同，对反应条件进行了改进，但仍未解决上述问题。
现有技术公开的Idelalisib的制备方法存在诸多缺陷，因此仍需制备Idelalisib的新方法，以适应工业化生产的需求。
发明内容
一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)在HMDS(六甲基二硅胺)和I2(碘)存在下，式Ⅳ化合物进行反应制备式Ⅴ化合物，
(2)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱的存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(3)式Ⅶ化合物脱除保护基制得式Ⅰ化合物，
其中X为卤素，R为氨基保护基。
作为本发明的一种实施方式，上述制备方法中，X选自Cl或Br，优选为Cl。
作为本发明的一种实施方式，上述制备方法中，R选自四氢-2H-吡喃-2-基2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、苄基(Bn)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、对甲苯磺酰基、三苯甲基、三氟乙酰基或甲酰基，优选为四氢-2H-吡喃-2-基。
在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅳ化合物、I2和HMDS的摩尔比为1：0.8-1.2：1-10，优选为1：0.9-1.1：2-5，最优选为1：1：3。
其中步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种，最优选为二氯甲烷。
其中步骤(1)可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，加热至回流。
作为本发明的一种实施方式，其中步骤(1)进一步包括，反应结束后加入硫代硫酸钠的步骤。
任选的，步骤(1)还可以进一步包括式Ⅴ化合物从有机溶剂中重结晶的步骤，在本发明的一个具体实施方案中，所述溶剂为乙酸乙酯。
其中步骤(2)的碱选自DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种，优选为DIEA、三乙胺、二乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或多种，最优选为DIEA。
其中步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，最优选为叔丁醇。
其中步骤(2)的反应温度为0℃-70℃，优选为40-60℃，最优选为50℃。
其中步骤(3)在酸的存在下脱除保护基，所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或几种，优选为盐酸。
步骤(3)可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，加热至50℃。
步骤(3)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或几种，最优选为水和乙醇的混合溶剂。
另一方面，本发明还提供了一种式Ⅳ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉的存在下进行反应制备式Ⅳ化合物，
所述式Ⅳ化合物的制备方法，其中是将氯甲酸异丁酯滴加到式Ⅲ化合物、N-甲基吗啉和溶剂组成的混合溶液中，然后加入式Ⅱ化合物进行反应。
其中所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为四氢呋喃。
其中氯甲酸异丁酯滴加时混合溶液的温度为-15℃-10℃，优选为-5℃-5℃，最优选为0℃。
所述反应可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，加热至60℃。
任选的，式Ⅳ化合物的制备可以进一步包括式Ⅳ化合物从有机溶剂中析出的步骤，在本发明的一个具体实施方案中，所述有机溶剂为正己烷。
式Ⅱ化合物可以根据现有技术的方法制备，例如CN102838601A实施例1公开的方法制备。
在本发明的一个具体实施方案中，式VI化合物为6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(式Ⅷ)，式Ⅶ化合物为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-[[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(式Ⅸ)。
本发明的式Ⅷ化合物可以通过如下方法制备：6-氯嘌呤与2-氢吡喃反应制备式Ⅷ化合物。
本发明的制备方法，反应试剂容易获得，反应条件温和，操作简便易制备，生产效率高，所制备的中间体及产品均具有高收率和高纯度，且与现有技术相比，不容易产生式Ⅴ化合物的光学异构体杂质，从而不易产生Idelalisib的光学异构体杂质，同时，通过制备成式Ⅶ化合物，可以防止式Ⅹ杂质的产生。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
本发明以下实施例所述的“eq”是指化学当量(equivalent)，表示一个实施例中各反应物或试剂相互之间投料摩尔比的化学计量单位。
HPLC检测条件如下：
色谱柱：Promosil C18柱(4.6*150mm*5um)(Agela Technologies公司)
流动相A：0.1％三氟乙酸溶液
流动相B：乙腈
线性梯度洗脱，程序如下：
时间(min) A％ B％
0 95 5
1 95 5
10 0 100
18 0 100
停止时间：18min
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
浓度：0.1mg/ml
溶剂：0.1％三氟乙酸溶液
进样量：10μl
实施例1 (S)-N-[2-[[3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基]氨基]-1-乙基-2-氧代乙基]-氨基甲酸叔丁酯(式Ⅳ化合物)的制备
将N-BOC-L-2-氨基丁酸(式Ⅲ化合物，64g，2eq)和N-甲基吗啉(35g，2.2eq)溶于四氢呋喃(240mL)中，0℃滴加氯甲酸异丁酯(43g，2.2eq)，然后滴入2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(式Ⅱ化合物，36g，1eq)的四氢呋喃(300mL)溶液，60℃反应4小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，分层，取下层水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩至油状物后加正己烷打浆析出58g固体，收率：90％，纯度：99％(面积归一化法)。
1HNMR(300MHz,CD3OD):δH8.08(1H,J＝8.13),7.71(2H,J＝7.98),7.48(1H,J＝8.22),7.34(2H,J＝7.71),7.15(1H,J＝7.41),7.01(1H,J＝9.27),3.99(1H,m),1.91(1H,m),1.65(1H,m),1.37(9H,s),0.94(3H,t,J＝7.35)。
13CNMR(75MHz,CD3OD):δC173.9,164.0,161.1(JC-F＝246.0),139.5,139.3(JC-F＝4.5),133.1(JC-F＝9.75),129.8,125.8,121.8,119.0,112.5(JC-F＝23.3),80.9,58.9,28.6,26.0,10.8。
ESI-MS m/z[M+Na]+:438.1,[M-H]-:414.1
实施例2 (S)-2-(1-氨基-丙基)-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(式Ⅴ化合物)的制备
将式Ⅳ化合物(58g，1eq)和碘(36g，1eq)溶于二氯甲烷(675mL)中，加入HMDS(89.5mL，3eq)，加热回流反应36小时，反应结束后加入10％的硫代硫酸钠溶液(500mL)中和过量的碘，有机层分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至油状物，乙酸乙酯溶解，降温析出28.7g固体。收率：70％，纯度：98.9％(面积归一化法)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δH7.68(1H,m),7.52(4H,m),7.27(2H,m),7.09(1H,m),3.41(1H,dd,J＝2.28,7.38),1.81(3H,m),1.50(1H,m),0.80(3H,t,J＝7.35)。
13CNMR(75MHz,CDCl3):δC161.4(JC-F＝264.8),161.2,149.5,136.2,134.7(JC-F＝10.5),129.9,129.7,129.4,129.0,128.3,123.1(JC-F＝4.5),113.2(JC-F＝21.0),54.3,30.1,10.4。
ESI-MS m/z[M+H]+:298.1,[M+Na]+:320.1，[M-H]-:296.1。
实施例3 6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(式Ⅷ化合物)的制备
将6-氯嘌呤(19.9g，1eq)溶于二氯甲烷(199mL)，滴加2-氢吡喃(16.3g，1.5eq)，30℃反应2小时，将反应液加入到水中，分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得27.7g固体，刮出待用。收率：90％，纯度:96％(面积归一化法)。
实施例4 5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-[[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(式Ⅸ化合物)的制备
将式Ⅴ化合物(28.7g，1eq)、式Ⅷ化合物(27.7g，1.2eq)和DIEA(24.8g，2eq)溶于叔丁醇(200g)中，50℃反应6小时，反应结束后倒入水中搅拌，再加二氯甲烷提取产品，水层再用二氯甲烷反萃一遍，合并有机层，用饱和碳酸钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至泡沫状物。
ESI-MS m/z[M+H]+:500.2。
实施例5 Idelalisib(式Ⅰ化合物)的制备
向实施例4制备的泡沫状物中加入水(48ml)和乙醇(48mL)，滴入浓盐酸(6mol/L，18mL)，50℃反应4小时，反应结束后将反应液加入到水中，水层再用饱和碳酸钠溶液调pH至10，用二氯甲烷萃取两次来提取产品，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后加乙酸乙酯热溶冷析得最终产品28g。实施例4和实施例5总收率：70％，纯度：99.8％，且式Ⅰ化合物的光学异构体杂质含量小于0.1％(面积归一化法)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δH8.32(1H,s),7.97(1H,s),7.59(5H,m),7.35(1H,d,J＝7.38),7.09(1H,t,J＝9.54),6.84(1H,brd,J＝8.25),2.18～6.00(2H),1.97(1H,m),1.82(1H,m),0.87(3H,t,J＝7.32)。
13CNMR(75MHz,CDCl3):161.4(JC-F＝265.5),158.1,154.1,151.9,149.2,138.4,135.7,134.8(JC-F＝10.5),129.9,129.6(JC-F＝3.75),129.0,123.3(JC-F＝3.75),113.5(JC-F＝20.3),52.7,27.7,10.1。
ESI-MS m/z[M+H]+:416.1,[M+Na]+:438.1，[M-H]-:414.1。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：
(1)在HMDS和I2存在下，式Ⅳ化合物进行反应制备式Ⅴ化合物，
(2)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在碱的存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，
(3)式Ⅶ化合物脱除保护基制备式Ⅰ化合物，
其中X为卤素，R为氨基保护基。
2.权利要求1的制备方法，其中R选自四氢-2H-吡喃-2-基、2-(三甲基硅)乙氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基、9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、三氟乙酰基或甲酰基。
3.权利要求1的制备方法，其中X选自Cl，R选自四氢-2H-吡喃-2-基。
4.权利要求1的制备方法，其中式Ⅳ化合物、I2和HMDS的摩尔比为1：0.8-1.2：1-10。
5.权利要求4的制备方法，其中Ⅳ化合物、I2和HMDS的摩尔比为1：0.9-1.1：2-5。
6.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)的碱选自DIEA、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种。
7.权利要求1-3任一项的制备方法，其中步骤(3)在酸的存在下脱除保护基，所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种或几种。
8.权利要求7的制备方法，其中所述酸选自盐酸。
9.权利要求1-3任一项的制备方法，进一步包括：式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉的存在下进行反应制备式Ⅳ化合物，
10.权利要求9的制备方法，其中是将氯甲酸异丁酯滴加到式Ⅲ化合物、N-甲基吗啉和溶剂组成的混合溶液中，然后加入式Ⅱ化合物进行反应。
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