CN104334560A - (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 - Google Patents

(s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物 Download PDF

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施兵
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Abstract

本申请公开了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。

Description

(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月5日提交的美国临时专利申请序号61/606,870的权益,在此将其公开内容通过引用全部并入本文中。
技术领域
本申请提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其组合物,其制备方法及其使用方法。
背景技术
经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传输已经涉及多个细胞过程,例如,恶性转化、生长因子信号传输、炎症和免疫。对于综述,参见Rameh等,J.Biol.Chem.,274:8347-8350(1999)。负责产生这些磷酸化信号传输产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶;PI3K)。PI3K最初鉴定为与病毒致癌蛋白以及在肌醇环的3’-羟基处磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性。参见Panayotou等,Trends Cell Biol.2:358-60(1992)。
据信PI 3-激酶激活涉及多种细胞应答,包括细胞生长、分化和凋亡。参见Parker等,Curr.Biol.,5:577-99(1995);Yao等,Science,267:2003-05(1995)。PI 3-激酶还显示出涉及白细胞激活的多个方面。参见,例如,Pages等,Nature,369:327-29(1994);Rudd,Immunity,4:527-34(1996);Fraser等,Science,251:313-16(1991)。
几种化合物已经鉴定为PI 3-激酶抑制剂。例如,能够抑制人PI3K生物活性的化合物,包括,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮及其用途,公开于U.S.专利No.6,518,277、U.S.专利No.6,667,300和U.S.专利No.7,932,260中。在此将这些参考文献的每一篇以其全部内容通过引用并入本文中。
发明内容
已经选择(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮用于进一步的研发。因此,需要产生生物可利用的且稳定形式的这种化合物。在一方面,本文提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,具有以下分子结构的化合物:
具体地,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、II、III、IV、V、VI和VII,以及制备和使用这些多晶型物的方法。还提供了通过所述方法(例如,制备方法)获得的多晶型产品。提供了包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一种或多种多晶型物(多晶型物I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一种或多种)和药物学上可接受的载体的药物组合物。还提供了包含任一种或多种多晶型物(例如,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、II、III、IV、V、VI和VII)和使用说明书(例如,用于PI3K介导的疾病(如,癌症)中的说明书)的药盒。
通过各种固态分析数据,包括,例如,X-射线粉末衍射图谱(XRPD)和差示扫描量热法(DSC),来表征这些多晶型物。
提供了一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中该多晶型物是具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型I。
还提供了一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中该多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型I,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约17.7度2θ和约24.9度2θ的特征峰。在一些实施方案中,X-射线粉末衍射图谱进一步包含在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约20.9度2θ和约23.9度2θ的任一个或多个特征峰。在一些实施方案中,多晶型物I具有约254℃至约256℃的熔化温度。在一个变化中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约17.7度2θ、约20.9度2θ、约23.9度2θ和约24.9度2θ的任一个或多个特征峰;和约254℃至约256℃的熔化温度。
应当理解相对强度可以根据各种因素而改变,所述因素包括样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分子程序和设定。因此,本文中所列的峰赋值(包括对于多晶型物I的)打算用来包括加或减0.2度2θ的变化。
在一些实施方案中,通过以下方法获得本文中所述的多晶型物I:a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合,以形成混合物;b)将混合物加热,以形成溶液;和c)将加热过的溶液冷却,以形成多晶型物I。在特定的实施方案中,将加热过的溶液冷却到至少约30℃的温度。在其他实施方案中,将加热过的溶液冷却到至少约35℃,或约30℃至约40℃,或约30℃至约35℃,或约35℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,可以通过从冷却的溶液中分离固体,如多晶型物I固体,来获得多晶型物I。再在其他实施方案中,通过洗涤分离的固体;并且干燥洗涤过的分离固体,来进一步获得多晶型物I。在一些实施方案中,用于获得多晶型物I的溶剂包括水、有机溶剂,或其混合物。在特定的实施方案中,溶剂包括水、醇(例如,甲醇、乙醇),或其混合物。在一些实施方案中,溶剂包括2:1至10:1,或4:1至5:1比例的醇和水的混合物。在特定的实施方案中,溶解包括2:1,或2.5:1,或3:1,或3.5:1,或4:1,或4.5:1,或5:1比例的醇和水的混合物。在特定的实施方案中,溶剂包括2:1至10:1,或4:1至5:1比例的甲醇和水的混合物。在一个实施方案中,溶剂包括2:1,或2.5:1,或3:1,或3.5:1,或4:1,或4.5:1,或5:1比例的甲醇和水的混合物。
然而,应当理解,上述获得多晶型物I的步骤中的一个或多个可以省略或步骤的顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,可以通过在与溶剂混合形成混合物之前,加热(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮来获得多晶型物I。再在其他实施方案中,可以通过以下方法获得多晶型物I:将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合形成混合物,并且将混合物冷却,来获得多晶型物I。
在其他实施方案中,通过以下方法来获得本文中所述的多晶型物I:a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合,以形成酸性混合物或溶液;b)中和酸性混合物或溶液,其中中和的混合物或溶液包括游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮;c)加热中和的混合物或溶液;和d)将水加入加热过的混合物或溶液中,以将至少一部分游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。可选地,可以在加热前,将多晶型物I的一个或多个晶种加入中和的混合物或溶液中。在特定的实施方案中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐是(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐酸盐。在一些实施方案中,溶剂包括水、醇,或其混合物。在特定的实施方案中,溶剂包括水、乙醇,或其混合物。在一些实施方案中,使用碳酸钠水溶液来中和酸性混合物或溶液。在其他实施方案中,将中和的混合物或溶液加热至40℃至60℃的温度,或加热至约50℃的温度。
然而,应当理解,上述从(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐获得多晶型物I的步骤中的一个或多个可以省略或步骤的顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,可以在中和之前,将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合形成酸性混合物或溶液,并且将酸性混合物或溶液加热。再在其他实施方案中,可以将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合形成酸性混合物或溶液,然后可以将酸性混合物或溶液中和,并且将水加入中和的混合物或溶液中,以将至少一部分的游离(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。
还提供了一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其与本文中所述的多晶型物I是生物等价的。
在一些实施方案中,分离本文中所述的多晶型物I,例如,从包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮和一种或多种杂质的混合物或溶液中分离。在一些实施方案中,本文中所述的多晶型物I是基本上醇的多晶型物。
还提供了一种包括本文中所述的多晶型物I的组合物,其中组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I以外的其他多晶型物。
在组合物的其他实施方案中,组合物中存在的至少95%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I。再在其他实施方案中,组合物中存在的至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是本文中所述的多晶型物I。
在组合物的其他实施方案中,组合物中存在的低于约5%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I以外的多晶型物。再在其他实施方案中,组合物中存在的低于约4%,低于约3%,低于约2%,或低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I以外的多晶型物。
还提供了包括本文中所述的多晶型物I和一种或多种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还提供了包括本文中所述的多晶型物I和包装的药盒。还提供了包括本文中所述的多晶型物I的组合物和包装的药盒。
提供了一种制备本文中所述的多晶型物I的方法,通过:a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合,以形成混合物;b)将混合物加热,以形成溶液;和c)将加热过的溶液冷却,以形成本文中所述的多晶型物I。在一些实施方案中,将溶液冷却到至少约30℃的温度。在其他实施方案中,将加热过的溶液冷却到至少约35℃,或约30℃至约40℃,或约30℃至约35℃,或约35℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,该方法进一步包括分离固体,如多晶型物I固体。再在其他实施方案中,该方法进一步包括:洗涤分离的固体;并且干燥洗涤过的分离固体。在一些实施方案中,溶剂包括水、有机溶剂,或其混合物。在特定的实施方案中,有机溶剂选自溶剂组如醇类(例如,甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸酯类(例如,乙酸异丙酯、乙酸乙酯等)、醚类(例如,甲基t-丁醚、2-甲基四氢呋喃等)、酮类(例如,甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、其他极性质子惰性物质(例如,二甲亚砜等)和非极性物质(例如,己烷、庚烷等),或其混合物。
然而,应当理解,制备多晶型物I的方法的步骤中的一个或多个可以省略或步骤的顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,该方法包括在与溶剂混合形成混合物之前,加热(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。再在其他实施方案中,该方法包括将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合形成混合物,并且将混合物冷却,获得多晶型物I。
还提供了制备本文中所述的多晶型物I的方法,通过:a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合,以形成酸性混合物或溶液;b)中和酸性混合物或溶液,其中中和的混合物或溶液包括游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮;c)加热中和的混合物或溶液;和d)将水加入加热过的混合物中,以将至少一部分游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。可选地,可以在加热前,将多晶型物I的一个或多个晶种加入中和的混合物或溶液中。在一些实施方案中,该方法进一步包括分离多晶型物I。在特定的实施方案中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐是(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐酸盐。在一些实施方案中,溶剂包括水、醇,或其混合物。在特定的实施方案中,溶剂包括水、乙醇,或其混合物。在一些实施方案中,使用碳酸钠水溶液来中和酸性混合物或溶液。在其他实施方案中,将中和的混合物或溶液加热至40℃至60℃,或约50℃的温度。
然而,应当理解,从(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐制备多晶型物I的方法的步骤中的一个或多个可以省略或步骤的顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,该方法包括将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合形成酸性混合物或溶液,并且将酸性混合物或溶液加热,中和加热过的酸性混合物或溶液,并且将水加入加热过的混合物或溶液中,以将至少一部分游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。再在其他实施方案中,该方法包括将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐与溶剂混合形成酸性混合物或溶液,中和酸性混合物或溶液,并将水加入中和的混合物或溶液中,以将至少一部分游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。
还提供了通过将包含本文中所述的多晶型物I和药物学上可接受的赋形剂的组合物给药于病人来治疗癌症病人的方法。在一些实施方案中,癌症是血液系统恶性疾病。在其他实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病,其中白血病是非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在特定的实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病或淋巴瘤。在特定的实施方案中,癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中,癌症是T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病,包括,例如,滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,以及侵略性淋巴瘤,包括,例如,Burkitt淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中,癌症是惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物II。
还提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型物II,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约18.6度2θ的特征峰。在一些实施方案中,X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约24.3度2θ和约14.0度2θ的特征峰。
应当理解相对强度可以根据各种因素而改变,所述因素包括样品制备、安装以及用于获得光谱的仪器和分子程序和设定。因此,本文中所列的峰赋值(包括对于多晶型物II的)打算用来包括加或减0.2度2θ的变化。
在一些实施方案中,通过以下方法获得本文中所述的多晶型物II:a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;b)研磨多晶型物I;和c)在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II。在一个实施方案中,通过以下方法来获得本文中所述的多晶型物II:研磨(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;并在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物II,以形成本文中所述的多晶型物II。在一些实施方案中,通过进一步加热在溶剂中搅拌的磨碎的多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II,从而获得多晶型物II。在一些实施方案中,将多晶型物I研磨至约1微米至约10微米的颗粒大小。在一些实施方案中,通过进一步分离多晶型物II来获得多晶型物II。在特定的实施方案中,在低于约30℃的温度下加热搅拌的混合物。在一个实施方案中,在约25℃至约30℃的温度下加热搅拌的混合物。在另一个实施方案中,在约10℃至约25℃的温度下在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I。在一些实施方案中,可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法或技术,包括,例如,使用研钵和杵棒、高剪切湿磨机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机,或这些方法或技术的组合,来进行研磨。在一个实施方案中,使用球磨机来进行研磨。在一些实施方案中,溶剂包括有机溶剂。在一个实施方案中,溶剂包括丙酮。
然而,应当理解,上述从多晶型物I获得多晶型物II的步骤中的一个或多个可以省略或步骤顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,可以在研磨前,将多晶型物I与溶剂混合,以获得多晶型物II。
在一些实施方案中,通过以下方法来获得本文中所述的多晶型物II:a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;b)在约500psi至约5000psi的压力下压制多晶型物I,以将至少部分多晶型物I转化成本文中所述的多晶型物II。在一个实施方案中,通过在约500psi至约5000psi的压力下压制多晶型物I来获得本文中所述的多晶型物II,以将至少部分的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I转化成本文中所述的多晶型物II。
在一些实施方案中,使用压片机或滚压机来进行压制。在一些实施方案中,在500psi至2000psi、1000psi至4500psi,或3000psi至4500psi的压力下压制多晶型物I。
还提供了一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其与本文中描述的多晶型物II是生物等价的。
在一些实施方案中,分离了本文中描述的多晶型物II。在一些实施方案中,本文中描述的多晶型物II是基本上纯的多晶型物。
还提供了一种包含本文中所述的多晶型物II的组合物,其中该组合物基本上不含除了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II以外的其他多晶型物。
在其他实施方案中,组合物中存在的至少约95%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II。再在其他实施方案中,组合物中存在的至少96%、至少97%、至少98%,或至少99%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是本文中所述的多晶型物II。
在其他实施方案中,组合物中存在的低于约5%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II以外的其他多晶型物。再在其他实施方案中,组合物中存在的低于约4%、低于约3%、低于约2%、低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II以外的其他多晶型物。
还提供了包括本文中所述的多晶型物II和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
还提供了包括多晶型物II和包装的药盒。还提供了包括多晶型物II的组合物和包装的药盒。
提供了一种制备本文中所述的多晶型物II的方法,通过:a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;b)研磨多晶型物I;和c)在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II。在一个实施方案中,提供了一种用于制备本文中所述的多晶型物II的方法,通过研磨(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;并且在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I,来形成本文中所述的多晶型物II。在特定的实施方案中,将多晶型物I研磨至约1微米至约10微米的颗粒大小。在一些实施方案中,该方法进一步包括加热在溶剂中搅拌的磨碎的多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II。在特定的实施方案中,在低于约30℃的温度下加热搅拌的混合物。在一个实施方案中,在约25℃至约30℃的温度下加热搅拌的混合物。在另一个实施方案中,在约10℃至约25℃的温度下在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I。在一些实施方案中,可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法或技术,包括,例如,使用研钵和杵棒、高剪切湿磨机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机,或这些方法或技术的组合,来进行研磨。在一个实施方案中,使用球磨机来进行研磨。在一些实施方案中,溶剂包括有机溶剂。在一个实施方案中,溶剂包括丙酮。
然而,应当理解,从多晶型物I制备多晶型物II的方法的步骤中的一个或多个可以省略或步骤顺序可以改变。例如,在其他实施方案中,可以在研磨前,将多晶型物I与溶剂混合,以获得多晶型物II。
还提供了制备本文中所述的多晶型物II的方法,通过:a)提供(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I;b)在约500psi至约5000psi的压力下压制多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II。在一个实施方案中,提供了一种制备本文中所述的多晶型物II的方法,通过在约500psi至约5000psi的压力下压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I,以形成本文中所述的多晶型物II。在一些实施方案中,使用压片机或滚压机来进行压制。在一些实施方案中,在500psi至2000psi、1000psi至4500psi,或3000psi至4500psi的压力下压制多晶型物I。
还提供了一种通过将包括本文中所述的多晶型物II和药物学上可接受的载体或赋形剂的组合物给药于病人来治疗癌症患者的方法。在一些实施方案中,癌症是血液系统恶性疾病。在其他实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病,其中白血病是非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在特定的实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病或淋巴瘤。在特定的实施方案中,癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中,癌症是T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病,包括,例如,滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,以及侵略性淋巴瘤,包括,例如,Burkitt淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中,癌症是惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
还提供了包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的混合物的组合物。在一些实施方案中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱包含在约17.7度2θ和约24.9度2θ的特征峰;并且多晶型物II具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱包含在约18.6度2θ的特征峰。
在组合物的特定实施方案中,多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱进一步包含在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约20.9度2θ和约23.9度2θ的任一个或多个特征峰。在组合物的一个实施方案中,多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱具有在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约17.7度2θ、约20.9度2θ、约23.9度2θ和约24.9度2θ的一个或多个特征峰。
在组合物的一些实施方案中,多晶型物II的X-射线粉末衍射图谱进一步包含在约24.3度2θ和约14.0度2θ的特征峰。在组合物的一个实施方案中,多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱具有在约14.0度2θ、约18.6度2θ和约24.3度2θ的一个或多个特征峰。在组合物的特定实施方案中,多晶型物I以超过多晶型物II的含量存在。在组合物的一个实施方案中,多晶型物I和多晶型物II以99:1至55:45,或99:1、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40,或55:45的比例存在。在一个实施方案中,多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。
还提供了一种包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的混合物的组合物,其中多晶型物I具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱,并且其中多晶型物II具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱。在特定的实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II以外的其他多晶型物。
还提供了一种包括多晶型物I和多晶型物II的混合物的组合物以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中,药物组合物用于口服给药。例如,药物组合物可以是片剂形式。
在一些之前的实施方案中,多晶型物(例如,多晶型物I、多晶型物II或两者)是非吸湿的。在一些之前的实施方案中,多晶型物(例如,多晶型物I、多晶型物II,或两者)是无水的或非晶体的。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图10A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型III。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图11中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型IV。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图12中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型V。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图13中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型VI。
提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图14A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型VII。
提供了具有以下尺寸的单位晶格(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I:α=90.00°;β=104.112°;和γ=90.00°,如通过晶体X-射线晶体学测定。
提供了具有以下尺寸的单位晶格(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II:α=90.00°;β=98.498°;和γ=90.00°,如通过晶体X-射线晶体学测定。
提供了具有以下尺寸的单位晶格(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物III:α=99.457°;β=93.897°;和γ=107.275°,如通过晶体X-射线晶体学测定。
提供了具有以下尺寸的单位晶格(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物IV:α=90.00°;β=90.00°;和γ=90.00°,如通过晶体X-射线晶体学测定。
提供了具有以下尺寸的单位晶格(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物V:α=90.00°;β=90.00°;和γ=90.00°,如通过晶体X-射线晶体学测定。
附图简述
图1A显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图1B显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I的差示扫描量热法(DSC)和热像分析(TGA)图。
图2A显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II的XRPD图谱。
图2B显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II的DSC和TGA图。
图3显示了18小时和40小时后的多晶型I和多晶型II的XRPD图谱,其中多晶型物I固体是球磨的并且在28℃下在丙酮中搅拌。
图4显示了多晶型物I在丙酮中湿磨1-8天的时间段后的多晶型物的XRPD图谱。
图5A显示了压制前(上)和压制后(下)的多晶型物I固体的XRPD图谱。
图5B显示了在各种压力和持续时间下压制的多晶型物I固体的XRPD图谱,其中从上到下,图谱是针对所示的压力和持续时间。
图5C显示了在3000psi下压制60分钟的多晶型物I的XRPD。
图6显示了不同温度下的多晶型物Ivs.多晶型物II的XRPD模式,其中从上到下,图谱是针对所示的温度。
图7是显示了球磨多晶型物I转化成多晶型物II过程中的弦长(相对于颗粒大小)趋势的图。
图8是显示了在1g和10g规模下球磨多晶型物I转化成多晶型物II过程中的多晶型物II与多晶型物I峰比(在17.8和18.6度下的峰)的图。
图9A和9B分别显示了多晶型物I和II在相对湿度范围内的含水量。
图10A和10B分别显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物III的XRPD图谱和TGA图。
图11显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物IV的XRPD图谱。
图12显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物V的XRPD图谱。
图13显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物VI的XRPD图谱。
图14A和14B分别显示了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物VII的XRPD图谱和TGA图。
具体实施方式
提供以下描述,使得本领域普通技术人员能够形成和使用各种实施方案。特定设备、技术和应用的描述只是作为实例来提供。对本文中描述的实例的各种改变是本领域普通技术人员显而易见的,并且本文中描述的一般原则适用于其他实例和应用,而没有脱离各种实施方案的精神和范围。因此,各种实施方案不是打算用来限于本文中所述和所示的实例,而是与权利要求的范围一致。
以单数使用的术语还将包括复数,并且反之亦然。
术语“约”的使用包括和描述了数值或参数本身。例如,“约x”包括和描述了“x”本身。在一些实施方案中,结合测量使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时,术语“约”是指+/-5%的变化。
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物及其组合物
在一些实施方案中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的治疗用途和商业化涉及生物可利用且稳定的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的晶体形式的研发。研发剂型,包括合适的口服单位剂型(如,片剂和胶囊),对于(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮剂型的商业化是至关重要的。因为本领域技术人员将知晓,药物物质的晶体结构的变化可能会影响药物产品的溶解速率(其可能会影响生物利用率等)、制造性(例如,易于操作、一致地制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如,热稳定性、货架期等),特别是配制成固体口服剂型时。
在用于(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的配制方法和商业规模制造方法的研发过程中,观察到两种截然不同的晶体形式,称为多晶型物I和多晶型物II。特别地,出乎预料地观察到多晶型物I在压制时,如在压片过程中,部分地转化成多晶型物II。
研发了特定的方法来始终如一地生产多晶型物I和多晶型物II,并且允许表征这些多晶型物。以下将更详细地描述用于制备本文中所述的多晶型物和表征这些多晶型物的方法。
因此,在一个方面中,本申请公开了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是具有以下所示分子结构的化合物:
以上提供的化合物名称是使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名的,并且本领域技术人员理解可以使用其他公认的命名系统和符号来命名或识别。例如,可以用俗名、系统或非系统名称来命名或识别化合物。化学领域公认的命名系统和符号包括但不限于化学文摘服务器(CAS)和国际纯粹与应用联合化学会(IUPAC)。因此,以上提供的化合物结构也可以命名或识别为:依据IUPAC,5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮,以及依据CSA,5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑酮。
在一个方面中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I,其中该多晶型物呈现出基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱。在其他实施方案中,多晶型物I呈现出基本上如图1B中所示的差示扫描量热法图谱。
在一些实施方案中,涉及X-射线粉末衍射图谱或差示扫描量热法图谱时,术语“基本上如……中所示的”表示不必定与本文中描绘的那些相同的图谱,但由本领域普通技术人员考虑时,落入实验误差或偏差的限制内。
在其他实施方案中,将多晶型物I表征为具有通过差示扫描量热法测定的约254℃的熔化温度起点。再在其他实施方案中,将多晶型物I表征为无水的、晶体固体。再在其他实施方案中,多晶型物I基本上不含水、基本上不含溶剂,或其组合。
在多晶型物I的一些实施方案中,适用以下(a)-(f)中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个,或全部:(a)多晶型物I是无水的;(b)多晶型物I是晶体;(c)多晶型物I具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱;(d)多晶型物I具有基本上如图1B中所示的差示扫描量热像图;(e)如通过差示扫描热量法测定的约254℃的熔化温度起点;和(f)多晶型物I在25℃下,在90%相对湿度下,吸收低于1wt%的水分。
在一些实施方案中,多晶型物I包含以下特性中的至少一个、至少两个或全部:
(a)具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱;
(b)具有基本上如图1B中所示的差示扫描量热像图;和
(c)如通过差示扫描热量法测定的约254℃的熔化温度起点。
在一些实施方案中,多晶型物I具有呈现至少两个如基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中,多晶型物I具有呈现至少三个如基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中,多晶型物I具有呈现至少四个如基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。多晶型物I具有呈现至少五个如基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。多晶型物I具有呈现至少六个如基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。
在特定的实施方案中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以约14.3、约17.2、约17.7、约20.9、约23.9和约24.9度2θ表述的衍射角具有特征峰。在一个实施方案中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以约17.7度2θ表述的衍射角具有特征峰。在另一个实施方案中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以约17.7和约24.9度2θ表述的衍射角具有特征峰。再在另一个实施方案中,多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以约14.3、17.2、17.7、20.9、23.9和24.9度2θ表述的衍射角具有特征峰。应当理解相对强度可以根据多个因素而改变,所述因素包括样品制备、安装以及用于获得光谱使用的仪器和分析程序。因此,本文中所列的峰赋值打算用来包括加或减0.2度2θ的变化。
在另一个方面中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II,其中该多晶型物呈现出基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱。在其他实施方案中,多晶型物II呈现出基本上如图2B中所示的差示扫描量热法图谱。再在其他实施方案中,多晶型物II表征为无水的、晶体固体。再在其他实施方案中,多晶型物II基本上不含水、基本上不含溶剂,或其组合。
在多晶型物II的一些实施方案中,适用以下(a)-(e)中的至少一个、至少两个、至少三个,或全部:(a)多晶型物II是无水的;(b)多晶型物II是晶体;(c)多晶型物II具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱;(d)多晶型物II具有基本上如图2B中所示的差示扫描量热像图;和(e)多晶型物II在25℃下,在90%相对湿度下,吸收低于1wt%的水分。
在一些实施方案中,多晶型物II包含以下特性中的至少一个或两个:
(a)具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱;和
(b)具有基本上如图2B中所示的差示扫描量热像图。
在一些实施方案中,多晶型物II具有可以不同多晶型物I的熔化温度的熔化温度。
在一些实施方案中,多晶型物II具有呈现至少两个如基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中,多晶型物II具有呈现至少三个如基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。在一些实施方案中,多晶型物II具有呈现至少四个如基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的最大峰的X-射线粉末衍射图谱。
在特定的实施方案中,多晶型物II具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以约14.0、约18.6和约24.3度2θ表述的衍射角具有一个或多个特征峰。在多晶型物II的一个实施方案中,X-射线粉末衍射图谱在约18.6度2θ具有特征峰。在多晶型物II的另一个实施方案中,图谱在约18.6度2θ和14.0度2θ具有特征峰。再在多晶型物II的另一个实施方案中,图谱在约18.6度2θ和24.3度2θ具有特征峰。在多晶型物II的再另一个实施方案中,图谱在约14.0度2θ和24.3度2θ具有特征峰。在一个实施方案中,多晶型物II具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱在以14.0、18.6和24.3度2θ表述的衍射角具有一个或多个特征峰。
在另一个方面中,提供了一种包含如本文中所述的多晶型物(例如,多晶型物I、多晶型物II,或两者)的组合物。在一些实施方案中,组合物包含多晶型物I、多晶型物II,或其组合。在一些实施方案中,组合物掺入了多晶型物I。在其他实施方案中,组合物掺入了多晶型物II。
在一些实施方案中,提供了掺入了如本文中所述的多晶型物I的组合物,其中组合物内的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是基本上纯的多晶型物I。在掺入了多晶型物I的组合物的特定实施方案中,组合物中存在的至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I。
在掺入了多晶型物I的组合物的其他实施方案中,组合物基本上不含多晶型物II。在掺入了多晶型物I的组合物的特定实施方案中,组合物中存在的低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II。
在包含多晶型物I的组合物的一些实施方案中,组合物基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物I的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型物I的组合物的其他实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在包含多晶型物I的组合物的一个实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物I的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在一个实施方案中,包含多晶型物I的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。
在一些实施方案中,关于化合物的特定多晶型物,术语“基本上纯的”或“基本上不含”表示多晶型物含有约低于30%、约低于20%、约低于15%、约低于10%、约低于5%,或约低于1%重量的杂质。在其他实施方案中,“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含杂质的物质。杂质可以例如包括来自化学反应的副产物或剩余的试剂、污染物、降解产物、其他多晶型物、水和溶剂。
在掺入了多晶型物I的组合物的一些实施方案中,组合物基本上不含多晶型物I以外的其他多晶型物。在其他实施方案中,组合物中存在的低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I以外的其他多晶型物。在掺入了多晶型物I的组合物的其他实施方案中,相对于存在的多晶型物I的质量,杂质构成低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的总质量。杂质可以例如包括来自合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的副产物、污染物、降解产物、其他多晶型物、水和溶剂。
在一些实施方案中,提供了掺入了如本文中所述的多晶型物II的组合物,其中组合物内的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是基本上纯的多晶型物II。在掺入了多晶型物II的组合物的特定实施方案中,组合物中存在的至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%或至少约99%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II。
在掺入了多晶型物II的组合物的其他实施方案中,组合物基本上不含多晶型物I。在掺入了多晶型物II的组合物的特定实施方案中,组合物中存在的低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物I。
在掺入了多晶型物II的组合物的一些实施方案中,组合物基本上不含多晶型物II以外的其他多晶型物。在其他实施方案中,组合物中存在的低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮是多晶型物II以外的其他多晶型物。
在包含多晶型物II的组合物的一些实施方案中,组合物基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物II的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型物II的组合物的其他实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在包含多晶型物II的组合物的一个实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物II的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在一个实施方案中,包含多晶型物II的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。
在掺入了多晶型物II的组合物的其他实施方案中,相对于存在的多晶型物II的质量,杂质构成低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%的总质量。杂质可以例如包括来自合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的副产物、污染物、降解产物、其他多晶型物、水和溶剂。
在其他方面中,提供了包含两种或多种本文中所述的多晶型物混合物的组合物。在特定的实施方案中,提供了包含如本文中所述的多晶型物I和多晶型物II的混合物的组合物。在一些实施方案中,组合物基本上由多晶型物I和5%、4%、3%、2%、1%或低于1%的多晶型物II组成。在其他实施方案中,组合物基本上由多晶型物II和5%、4%、3%、2%、1%或低于1%的多晶型物I组成。
在包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物的一些实施方案中,组合物基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。
在包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物的其他实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物的一个实施方案中,组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。例如,在特定的实施方案中,包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐。在一个实施方案中,包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物具有低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%或低于约1%重量的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐。
在包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物的另一个实施方案中,组合物中的多晶型物I以超过多晶型物II的含量存在。例如,在包含多晶型物I和多晶型物II混合物的组合物的一个实施方案中,组合物中的多晶型物I与多晶型物II的重量比为99:1至55:45,或约60:40、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5,或约99:1。在一个实施方案中,多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。再在另一个实施方案中,组合物中的多晶型物II以超过多晶型物I的含量存在。例如,组合物中的多晶型物II与多晶型物I的重量比为99:1至55:45,或约60:40、约70:30、约75:25、约80:20、约85:15、约90:10、约95:5,或约99:1。再在另一个实施方案中,多晶型物I和多晶型物II以大致相同的含量存在于组合物中。
在另一个实施方案中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图10中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物III。再在另一个实施方案中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图11中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物IV。再在另一个实施方案中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图12中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物V。再在另一个实施方案中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图13中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物VI。再在另一个实施方案中,提供了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中多晶型物是具有基本上如图14中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物VII。还提供了包括如本文中所述的多晶型物III、IV、V、VI或VII中任何一种的组合物。
多晶型物的制备
之前在美国专利No.7,932,260中已经描述了合成(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一种方法。在此将该参考文献全部通过引用并入本文中,并且特别是关于(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的合成。用于制备多晶型物(包括多晶型物I和多晶型物II)的方法与用于制备实验室规模生产的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的方法相比,可能产生含量和质量差异。
已经公开的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物。特定温度的选择可能会影响形成支持(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的一种多晶型物,其超过另一种多晶型物。在一个方面中,可以通过将粗制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮溶解于溶剂或溶剂组合中(例如,通过在回流下加热),接着将溶液冷却到至少约30℃的温度,来制备本文中所述的多晶型物I。在特定的实施方案中,将溶液冷却至约30℃至约40℃,或更特别地约30℃至约35℃或约35℃至约40℃的温度,将有利于生产超过多晶型物II的多晶型物I。合适的溶剂可以包括,例如,水或有机溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙醇、乙酸异丙酯、甲基t-丁醚、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基乙基酮和甲基异丁基酮、己烷、庚烷),或其混合物。再在另一个实施方案中,该方法进一步包括分离固体,如多晶型物I固体;洗涤分离的固体;并且干燥洗涤过的分离固体,以获得基本上纯的多晶型物I。
在其他实施方案中,可以从(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐,如,例如,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐酸盐,来获得多晶型物I。在一个实施方案中,可以将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐酸盐与溶剂或溶剂组合混合,以形成酸性混合物或溶液。溶剂或溶剂组合可以是,例如,水和/或有机溶剂。在一个实施方案中,溶剂包括水、乙醇,或其混合物。然后将酸性混合物或溶液中和,以形成游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,并且加热,以将至少一部分游离的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮转化成多晶型物I。在特定的实施方案中,可以在加热前,将多晶型物I晶体加入中和的混合物或溶液中。然后可以在至少约30℃,并且更特别40℃至60℃,或约50℃的温度下加热中和的混合物或溶液。
在另一个方面中,可以通过将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I转化成多晶型物II,来制备本文中所述的多晶型物II。可以通过研磨或压制,将多晶型物I转化成多晶型物II。
在一些实施方案中,制备多晶型物II的方法包括将多晶型物I研磨至微米颗粒大小(例如,约1微米至约10微米);并在低于约30℃的温度下,将磨碎的多晶型物I在溶剂中搅拌,以形成多晶型物II。在特定的实施方案中,将磨碎的多晶型物I在约25℃至约30℃的温度下搅拌,以形成多晶型物II。
用于上述制备多晶型物II的研磨方法中的特定溶剂或溶剂组合可以促进多晶型物II的形成速率超过多晶型物I的形成速率。例如,在特定的实施方案中,使用丙酮可以提高超过多晶型物I的多晶型物II的形成速率。在制备多晶型物II的方法的一个变化中,将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I在低于约30℃,或约25℃至约30℃的温度下悬浮于丙酮中。
上述制备多晶型物II的方法中的研磨可以使用本领域技术人员已知的任何合适的方法或技术来进行,包括,例如,研钵和杵棒、高剪切湿磨机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机,或其组合。在特定的实施方案中,使用球磨机来进行研磨。此外,如以上所讨论的,在约25℃至约30℃的温度下,在如上所述的溶剂或溶剂组合中搅拌多晶型物I的悬浮液,出乎预料地促进了多晶型物II的产生,超过了多晶型物I。
在其他实施方案中,可以通过在约500psi至约5000psi的压力下压制多晶型物I,以将至少部分多晶型物I转化成多晶型物II,从而制得本文中所述的多晶型物II。在特定的实施方案中,在1000psi至约4500psi的压力下压制多晶型物I。本领域已知的任何合适方法可以用于压制多晶型物I,包括,例如,压片机或滚压机。应当理解压制持续时间可以根据所用压机的类型而改变。例如,在使用压片机的一些实施方案中,可以将多晶型物I压制约30秒、约1分钟,或长达约5分钟,以产生多晶型物II。在其中使用滚压机的其他实施方案中,可以将多晶型物I压制短于约1秒,或约1秒至约30秒,以产生多晶型物II。
压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I出乎预料地将至少部分多晶型物I转化成多晶型物II。
可以在一种或多种溶剂的存在下,通过将多晶型物I转化成其他多晶型物,来制备本文中所述的为溶剂化物的其他多晶型物(例如,多晶型物III、IV、V、VI和VII)。在一些实施方案中,可以通过将多晶型物I与水和异丙醇(IPA)混合来制备多晶型物III。在其他实施方案中,可以通过将多晶型物I与二甲基甲酰胺(DMF)混合来制备多晶型物IV。再在其他实施方案中,可以通过将多晶型物I与二甲基甲酰胺(DMF)混合来制备多晶型物V。再在其他实施方案中,可以通过将多晶型物I与二氯甲烷(DCM)混合来制备多晶型物VI。再在其他实施方案中,可以通过将多晶型物I与二甲亚砜(DMSO)混合来制备多晶型物V。再在其他实施方案中,可以通过将多晶型物I与水和乙醇混合来制备多晶型物VII。在之前将多晶型物I转化成多晶型物III、IV、V、VI和VII中的一种的一些实施方案中,可以在室温下,将多晶型物I与一种或多种溶剂混合。
药物组合物
可以作为纯的化学药品来给药本文中所述的多晶型物,但通常并且优选以药物组合物或制剂的形式来给药。因此,提供了包括本文中所述的多晶型物(例如,多晶型物I和/或多晶型物II)和生物相容药物载体、赋形剂、佐剂或介质的药物组合物。组合物可以包括本文中所述的多晶型物作为唯一活性剂,或结合其他制剂,如与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂混合的寡核苷酸或多核苷酸、寡肽或多肽、药物,或激素。当它们与制剂中的其他成分相容并且对其接受者无害时,就可以认为载体、赋形剂或其他成分是药物学上可接受的。
例如,在一些实施方案中,本发明提供了包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和药物学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其他实施方案中,本文中提供了包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II和药物学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。再在其他实施方案中,本文中提供了包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的混合物与药物学可接受的载体或赋形剂的组合物。
在药物组合物的一个实施方案中,组合物中的多晶型物I以超过多晶型物II的含量存在。例如,药物组合物中的多晶型物I与多晶型物II的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。在一个实施方案中,多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。再在另一个实施方案中,药物组合物中的多晶型物II以超过多晶型物I的含量存在。例如,药物组合物中的多晶型物II与多晶型物I的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。再在另一个实施方案中,多晶型物I和多晶型物II以大致相同的含量存在于药物组合物中。
用于药物组合物的配制和给药的技术可以在Remington’s Pharmaceutical Science,第18版,Mack Publishing Co,Easton,Pa.,1990中找到。可以使用任何常规方法,例如,混合、溶解、造粒、制备糖衣丸、水飞、乳化、包胶、捕集、熔融纺丝、喷雾干燥或冻干处理,来制造本文中所述的药物组合物。可以由本领域技术人员根据给药途径和所需剂量来确定最佳药物制剂。这样的制剂可以影响所给药药剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。根据待治疗的病症,可以配制这些药物组合物并且全身或局部给药。
可以将药物组合物配制成含有合适的药物学上可接受的载体,并且可选可以包含促进本文中所述的多晶型物加工成药物学上可以使用的制备物的赋形剂和助剂。给药模式通常决定了载体的性质。例如,用于非肠道给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。适用于非肠道给药的载体可以选自盐水、缓冲盐水、右旋糖、水和其他生理学上相容的溶液。用于非肠道给药的优选载体是生理学上相容的缓冲液,如Hank’s溶液、Ringer’s溶液,或生理学上缓冲的盐水。对于组织或细胞给药,在制剂中使用适于渗透特定屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。对于包括蛋白质的制备物,制剂可以包括稳定材料,如多元醇(例如,蔗糖)和/或表面活性剂(例如,非离子型表面活性剂),等等。
或者,用于非肠道使用的制剂可以包括制成合适的含油注射悬浮液的本文中所述的多晶型物的分散体或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂油,如芝麻油,和合成的脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、葡聚糖,及其混合物。可选地,悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度的物质,以允许制备高度浓缩的溶液。提供活性的pH敏感性增溶作用和/或持续释放的水性聚合物也可以用作包衣或基质结构,例如,甲基丙烯酸聚合物,如,可从Rohm America Inc.(Piscataway,N.J.)获得的EUDRAGITTM系列。也使用乳液,例如,水包油型或油包水型分散体,可选通过乳化剂或分散剂(表面活性材料;表面活性剂)来稳定。悬浮液可以含有悬浮剂,如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏铝酸(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶,及其混合物。
含有本文中所述的多晶型物的脂质体也可以用于非肠道给药。脂质体通常源自磷脂或其他脂质物质。脂质体形式的组合物还可以含有其他成分,如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质包括磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),两者是天然和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见,例如,Prescott(编辑),Methods in Cell Biology,Vol.XIV,p.33,Academic Press,New York(1976)。
在一些实施方案中,使用本领域公知的药物学上可接受的载体,将本文中公开的多晶型物或其组合物配制成用于口服给药。为口服给药配制的制备物可以是片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖衣丸、锭剂、胶囊剂、糖浆剂、浆剂、酏剂、悬浮液或粉剂的形式。为了说明,可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合,可选研磨所得到的混合物,并且加工颗粒混合物,如果需要,加入合适的助剂后,获得片剂或糖衣丸核心,从而来获得用于口服使用的药物制备物。口服制剂可以使用类型与用于非肠道使用描述的那些相似的液体载体,例如,缓冲的水溶液、悬浮液等。
优选的口服制剂包括片剂、糖衣丸和明胶胶囊。这些制备物可以含有一种或多种赋形剂,其包括,但不限于:
a)稀释剂,如微晶纤维素和糖,包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇;
b)粘合剂,如羟基乙酸淀粉钠,交联羧甲基纤维素钠,硅酸铝镁,来自玉米、小麦、水稻、马铃薯等的淀粉;
c)纤维素材料,如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮,树胶,如阿拉伯树胶和黄芪胶,以及蛋白质,如明胶和胶原蛋白;
d)崩解剂或增溶剂,如交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、海藻酸或其盐,如海藻酸钠,或起泡组合物;
e)润滑剂,如硅石、滑石、硬脂酸或其镁或钙盐,以及聚乙二醇;
f)调味剂和甜味剂;
g)着色剂或色素,例如,以识别产品或表征活性化合物的含量(剂量);和
h)其他成分,如防腐剂、稳定剂、膨胀剂、乳化剂、溶液促进剂、用于调节等渗压的盐和缓冲剂。
例如,提供了包含一种或多种本文中所述的多晶型物(例如,多晶型物I和/或多晶型物II)以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的片剂。在一个实施方案中,片剂包含基本上纯的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I,以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂。在其他实施方案中,片剂包含基本上纯的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II,以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂。再在其他实施方案中,片剂包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的混合物,以及一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂。
在片剂的一个实施方案中,组合物中的多晶型物I以超过多晶型物II的含量存在。例如,片剂中的多晶型物I与多晶型物II的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。在一个实施方案中,多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。再在另一个实施方案中,片剂中的多晶型物II以超过多晶型物I的含量存在。例如,药物组合物中的多晶型物II与多晶型物I的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。再在另一个实施方案中,多晶型物I和多晶型物II以大致相同的含量存在于片剂中。
在之前的任一种片剂中,在一个变化中,片剂基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在之前的任一种片剂中,在一个变化中,单位剂型基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐(例如,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐)。
本文中还提供了制备包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的片剂的方法,其中该方法包括在适于产生(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II的条件下,压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I。合适的条件可以包括,例如,在压片过程中,使用约500psi至约5000psi,或1000psi至约4500psi的力。
明胶胶囊包括由明胶制得的推合(push-fit)胶囊,以及由明胶和涂层(如,甘油或山梨糖醇)制得的软密封胶囊。推合胶囊可以含有与填充剂、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可以溶解于或悬浮于合适流体中,如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇,使用或不用稳定剂。
可以给糖衣丸核心提供合适的包衣,如浓缩的糖溶液,其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分开的适于作为用于人对象和其他哺乳动物的单元剂量的单位,每个单位含有预定含量的计算能产生所需治疗作用的活性材料,并结合合适的药物赋形剂(例如,片剂、胶囊、安瓿)。本文中所述的多晶型物在宽的剂量范围内是有效的,并且通常以药物学上的有效量来给药。然而,将理解,实际给药的多晶型物的含量将由医生根据相关的环境来决定,所述环境包括待治疗的病症,选择的给药途径,个体病人的年龄、体重和应答,病人病症的严重程度等。
本文中所述的片剂或丸剂可以包衣或另外混合,以提供获得延长作用或保护免受胃的酸条件的剂型。例如,片剂或丸剂可以包含内部药剂或外部药剂元件,后者是在前者上的外壳的形式。两个元件可以由肠溶性层隔开,所述肠溶性层用于抵抗在胃中的崩解和允许内部元件完整地通入十二指肠中或延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶性层或包衣,如包括各种多晶型酸以及多晶型酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样的材料的混合物的材料。
例如,提供了包含一种或多种本文中所述的多晶型物(例如,多晶型物I和/或多晶型物II)的单位剂型。在一个实施方案中,单位剂型包含基本上纯的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I。在其他实施方案中,单位剂型包含基本上纯的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II。再在其他实施方案中,单位剂型包含基本上纯的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的混合物。
在单位剂型的一个实施方案中,组合物中的多晶型物I以超过多晶型物II的含量存在。例如,单位剂型中的多晶型物I与多晶型物II的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。在一个实施方案中,多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。再在另一个实施方案中,单位剂型中的多晶型物II以超过多晶型物I的含量存在。例如,单位剂型中的多晶型物II与多晶型物I的重量比为99:1至55:45,或可以是60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:1或99:1。再在另一个实施方案中,多晶型物I和多晶型物II以大致相同的含量存在于单位剂型中。
在之前的任一个单位剂型中,在一个变化中,单位剂型基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在之前的任一个单位剂型中,在一个变化中,单位剂型基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐(例如,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐)。在一个实施方案中,单位剂型是包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的片剂,其中在压片过程中,将力施加于多晶型物I时,产生了多晶型物II。
本文中还提供了制备包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的单位剂型的方法,其中该方法包括在适于产生(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II的条件下,压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I。合适的条件可以包括,例如,在压片过程中,使用约500psi至约5000psi,或1000psi至约4500psi的力。
给药方式和剂量
可以通过任何常规方法,包括非肠道和肠道技术,将包括本文中所述的多晶型物的药物组合物给药于患者。非肠道给药形式包括其中通过经由胃肠道以外的其他途径给药组合物的那些,例如,静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、肌内、关节内、鞘内和心室内注射。肠道给药形式包括,例如,口服、颊、舌下和直肠给药。经上皮给药形式包括,例如,经粘膜给药和经真皮给药。经粘膜给药包括,例如,肠道给药以及鼻、吸入和深肺给药;阴道给药;以及颊和舌下给药。经皮给药包括被动或主动经真皮或经皮形式,包括,例如,贴剂和电离子透入装置,以及糊状物、油膏或膏剂的局部施用。非肠道给药还可以使用高压技术来完成,例如,POWDERJECTTM
此外,可以针对靶向传送至表达鉴定同样细胞的标志物的癌细胞,通过修饰或衍生化合物来增强具有本文中所述的多晶型物的化合物的治疗指数。例如,可以将化合物连接识别癌细胞选择性或特异性的标志物的抗体,使得化合物到达细胞附近,以在局部发挥其作用,如之前所述的。参见,例如,Pietersz等,Immunol.Rev.,129:57(1992);Trail等,Science,261:212(1993);和Rowlinson-Busza等,Curr.Opin.Oncol.,4:1142(1992)。化合物的肿瘤定向传送可以增强治疗益处,尤其是通过最小化由放疗或化疗引起的潜在非特异性毒性。在一些实施方案中,具有本文中所述的多晶型物的化合物,和放射性同位素或化疗剂,可以结合相同的抗肿瘤抗体。
关于本文中所述的多晶型物和具有本文中所述的多晶型物的化合物的制剂的药物动力学和药效学的信息可以通过临床前体外和体内研究来收集,之后在临床试验过程中在人体中证实。因此,对于用于本文中所述的方法中的具有本文中所述的多晶型物的化合物,最初可以从生化和/或基于细胞的试验来估算治疗有效剂量。然后,可以将剂量配制在动物模型中,以获得调节PI3Kδ表达或活性的理想循环浓度范围。因为进行人研究,关于各种疾病和病症的合适剂量水平和治疗持续时间,将出现更多的信息。
可以通过在细胞培养物或实验动物中的表面药物学程序来测定这样的化合物的毒性和疗效,例如,用于测定LD50(群50%致死剂量)和ED50(群50%治疗有效剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比例为“治疗指数”,其通常表示为比例LD50/ED50。呈现出大的治疗指数的化合物,即,毒性剂量实质性地高于有效剂量,是优选的。从这样的细胞培养物试验和其他的动物研究获得的数据可以用于配制用于人使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选位于包括ED50的循环浓度范围内,具有很少毒性或无毒性。
应当理解可以使用任何调控服药时间和顺序的有效给药方案。具有本文中所述的多晶型物的化合物及其药物组合物可以包括其中以有效量给药活性剂来实现其计划目的的那些。
在一些实施方案中,“治疗有效量”意思是足以调节PI3Kδ表达或活性并且由此治疗患有适应症的个体或缓解适应症现有症状的含量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内,尤其是根据本文中提供的详细公开内容。
用于人患者的示例性剂量水平为约0.001毫克活性剂/公斤体重(mg/kg)至约1000mg/kg的数量级。通常,活性剂的单位剂型包含约0.01mg至约1000mg,优选约0.1mg至约100mg,例如,这取决于适应症、给药途径和病症的严重程度。根据给药途径,可以根据体重、身体表面积或器官大小来计算合适的剂量。最终的剂量方案由主治医生根据良好的医学实践,考虑改变药物作用的各种因素来决定,所述因素例如为化合物的特定活性、病况的性质和严重性、病人的应答性、病人的年龄、状况、体重、性别和饮食,以及任何感染的严重性。可以考虑的其他因素包括给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对治疗的耐受性/应答。对于涉及本文中提及的任一种制剂的治疗合适的剂量的进一步细化由本领域技术人员常规地进行,而不需要过度实验,尤其是根据所公开的剂量信息和试验,以及在人临床试验中观察到的药物动力学数据。可以通过使用用于测定体液或其他样品中的药剂浓度的确定试验以及剂量应答数据来确定合适的剂量。
给药的频率取决于药剂的药物动力学参数和给药途径。调节剂量和给药,以提供足够水平的活性部分或维持所需的效果。因此,可以按照维持所需最小药剂水平的需要,以单剂量、多次分开的剂量、连续灌注、持续释放储库(depot)或其组合来给药药物组合物。短效药物组合物(即,短半衰期)可以一天给药一次或一天超过一次(例如,一天两次、三次或四次)。长效药物组合物可以每3至4天,每周或每两周给药一次。
多晶型物的生物等价物
本文中还提供了与本文中所述的多晶型物I和多晶型物II是生物等价的多晶型物。
在特定的实施方案中,两种多晶型物之间的生物等价是指具有基本上相似的生物利用率、基本上相似的功效、基本上相似的安全特征,或其组合的多晶型物。
再在其他实施方案中,生物等价是指呈现出基本上相似的药物动力学谱或治疗作用的多晶型物。可以通过几种体内或体外方法来证明生物等价。这些方法可以包括,例如,药物动力学、药效、临床和体外研究。在一些实施方案中,可以使用本领域已知的任何合适的药物动力学测量或药物动力学测量的组合来证明生物等价,包括,负荷剂量、稳态剂量、初始或稳态药物浓度、生物半衰期、消除速率、曲线下面积(AUC)、清除、峰血液或血浆浓度(Cmax)、至峰浓度的时间(Tmax)、生物利用率和功效。在一些实施方案中,使用相似的给药量来实现生物等价。在可替换的实施方案中,使用不同的给药量来实现生物等价。
多晶型物及其组合物的治疗用途
还提供了本文中所述的多晶型物及其组合物用于治疗性地或预防性地选择性或特异性抑制PI3Kδ活性的用途。该方法包括将多晶型物或其组合物以足以抑制PI3Kδ活性的含量给药于需要的个体。该方法可以用于治疗患有或遭受其症状或病状由PI3Kδ表达或活性介导的病症的人或动物。
在一些实施方案中,“治疗”是指预防倾向于患病但尚未诊断为患病的动物中疾病的发生;抑制疾病,即,停止其发展;减轻疾病,即,使其消退;或改善疾病,即,降低与疾病相关的症状的严重程度。在一些实施方案中,“疾病”用来包括医学失调、疾病、病症、症状等,但非限制。
申请中公开的方法包括各种治疗动物患者的方式,优选哺乳动物,更优选灵长类动物,并且再更优选人。在哺乳动物中,可以治疗的例如是人;伴侣动物(宠物),包括狗和猫;农场动物,包括牛、马、绵羊、猪和山羊;实验室动物,包括大鼠、小鼠、兔子、豚鼠和非人灵长类动物;和动物园动物。在可以治疗的非哺乳动物中,包括,例如,鸟类、鱼、爬行动物和两栖动物。
在一个方面中,本文中所述的多晶型物及其组合物可以在抑制血液系统来源的癌细胞(如,癌细胞)的生长或增殖的方法中使用。在一些实施方案中,癌细胞是淋巴来源的,在特定的实施方案中,癌细胞涉及或源自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖先。顺从使用本申请中公开的方法治疗的癌症包括,但不限于,淋巴瘤(例如,恶性淋巴和网状内皮组织的肿瘤,如Burkitt’s淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤);多发性骨髓瘤;白血病(例如,淋巴细胞性白血病、慢性骨髓(骨髓性)白血病)。血液系统来源或其他来源的表达p100δ的其他癌细胞也可以通过给药本文中所述的多晶型物或其组合物来治疗。
在特定的实施方案中,癌症是白血病或淋巴瘤。在特定的实施方案中,癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中,癌症是T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)或B-细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括惰性B-细胞疾病,包括,例如,滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、Waldestrom巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,以及侵略性淋巴瘤,包括,例如,Burkitt淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中,癌症是惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。
在另一个方面中,本文中所述的多晶型物及其组合物可以用于治疗癌症患者的方法中。在一些实施方案中,癌症是血液系统恶性疾病。在特定的实施方案中,血液系统恶性疾病是白血病(例如,慢性淋巴细胞性白血病)或淋巴瘤(例如,非霍奇金淋巴瘤)。
再在另一个方面中,提供了通过将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、多晶型物II,或多晶型物I和多晶型物II的混合物给药于个体,来治疗患有PI3K-介导的疾病的个体的方法。还提供了通过将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、多晶型物II,或多晶型物I和多晶型物II的混合物给药于个体,来调节个体PI3K的方法。在一个变化中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、多晶型物II,或多晶型物I和多晶型物II的混合物基本上不含其他多晶型物。在另一个变化中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、多晶型物II,或多晶型物I和多晶型物II的混合物基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。在另一个变化中,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、多晶型物II,或多晶型物I和多晶型物II的混合物基本上不含无定形或非晶体(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐(例如,(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的HCl盐)。
在之前的任一种方法中,可以作为单位剂型,例如,以片剂的形式,将多晶型物给药于个体。其中以片剂的形式给药多晶型物II的变化,在压片过程中压制多晶型物I时产生了多晶型物II。例如,在压片过程中,使用约500psi至约5000psi,约500psi至约5000psi,或1000psi至约4500psi的力。
制造的商品和药盒
可以制备包含本文中公开的并且配制于药物学上可接受的载体中的多晶型物的组合物,将其放在合适的容器中,并且贴上用于治疗所示病症的标签。因此,还考虑了制造的商品,如包含一种或多种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物的剂型和含有化合物使用说明书的标签的容器。
在一些实施方案中,制造的商品是包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I的剂型和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的容器。在其他实施方案中,制造的商品是包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II的剂型和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的容器。再在其他实施方案中,制造的商品是包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物I的混合物的剂型和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的容器。在本文中所述的制造商品的一个实施方案中,所述剂型是片剂。
还考虑了药盒。例如,药盒可以包含药物组合物的剂型和含有组合物在医学病症治疗中的使用说明书的包装说明书。药盒中的使用说明书可以是用于治疗PI3K介导的疾病,包括,例如,血液系统恶性疾病。在特定的实施方案中,药盒中的使用说明书可以用于治疗白血病。在一个实施方案中,药盒中的使用说明书可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在特定的实施方案中,标签上所示的病症可以包括,例如,癌症的治疗。
实施例
提供以下实施例来进一步帮助理解申请中公开的实施方案,并且预示实施例所属领域的普通技术人员公知的常规方法的理解。下文中所述的特定材料和条件旨在举例说明本文中公开的实施方案的特定方面,并且不应当解释为限制其合理的范围。
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物可以通过各种分析技术来表征,所述分析技术包括使用以下所述程序的X-射线粉末衍射图谱(XPPD)、差示扫描量热法(DSC)和热像分析(TGA)。
X-射线粉末衍射:使用配置有旋转反射台的PANalytical X’Pert MPD Pro PowderX-Ray Diffractometer来收集XRPD图谱,数据获取范围:2-40度2θ,铜(Cu)阳极;Kα1/Kα2辐射;管电流40mA;管张力45kV;自动分歧和抗散射缝隙。通过将固体材料在硅支架上分布成薄层,来制备用于分析的样品。将每个支架安装在反射/透射台上,并且在数据获取过程中旋转。
差示扫描量热法:使用TA Instruments Q2000 DSC仪器来进行DSC。将样品放入铝DSC盘中,并且精确地记录重量。用盖子盖住盘,然后卷曲或密封。将相同的槽在25℃下平衡,并且氮冲洗下以10℃/min的速率加热,直至300℃的最终温度。将铟用作校准标准品。
热重分析:使用TA Instruments Q5000 TGA仪器进行了TGA。将每个样品放入铝样品盘中,并且插入TG炉子中。将炉子首先在25℃下平衡,然后在氮气下以10℃/min的速率加热,直至300℃的最终温度。使用磁居里点方法来校准TGA炉子。
实施例1
多晶型物I
将20.6g(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮悬浮于164mL甲醇和36mL水的混合物中。在搅拌下,将混合物加热至回流(约66℃),持续约1.5小时。完全溶解后,缓慢加入水。使溶液温度达到约75℃。加入约100mL水时,形成固体,然后将溶液缓慢冷却至30-35℃。通过在约35℃下的真空过滤来分离多晶型物I,并且在约40℃的真空下干燥。通过XRPD和DSC分析干燥的固体。图1A和1B描绘了多晶型物I的XEPD和DSC图谱。
实施例2
通过研磨从多晶型物I制备多晶型物II
按照实施例1中所述的制备多晶型物I。将多晶型物I固体分批在30Hz下球磨10分钟。通过XRPD分析样品。以下表1概括了观察到的从多晶型物I转化的多晶型物II的含量。
表1.球磨实验
表1中的结果显示出使用球磨技术,将多晶型物I成功地转化成多晶型物II。
另外,将10g多晶型物I在30Hz下球磨10分钟,并且在28℃下在300mL丙酮中搅拌。如图3中看到的,在18小时后,观察到约50%的多晶型物I转化成多晶型物II,并在40小时后,观察到约90%的转化。
实施例3
多晶型物I转化成多晶型物II中的干磨和湿磨的比较
在丙酮或THF中形成浆液并且在室温、22℃或30℃下搅拌之前,使用各种研磨方法预先处理了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I。以下表2概括了实验的条件和结果。如这个实施例中所用的,“富集”描述了含有比多晶型物I明显更多的多晶型物II的样品。
表2.干磨和湿磨实验
r.t.=室温
以上表2中结果表明使用研钵和杵棒的干磨,一些多晶型物I小规模地转化成多晶型物II。此外,使用喷射研磨,在几天后,多晶型物I转化成多晶型物II。此外,图4显示出在8天的时间段内,多晶型物的XRPD比较,其中湿磨后,将多晶型物I固体悬浮于丙酮中。
实施例4
通过压制从多晶型物I制备多晶型物II
将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I接受水力压片机(ENERPAC Model P142水压机;#91660.275英寸冲头)中的高压,如以下表3中所示。松弛时间为压制之间的时间。通过XRPD和DSC分析压制固体的样品。图2A和2B描绘了多晶型物II的XRPD和DSC图谱。
表3.压制条件和观察
表3的结果表明多晶型物I在100-200mg规模下在压制过程中部分转化成多晶型物II。图5A和5B分别显示了在不同压力压制前后的两批多晶型物I的XRPD图谱。图5C显示了使用3000psi压制多晶型物I60分钟的XRPD图谱。关于该图,在这种条件下,观察到超过50%的多晶型物I转化成多晶型物II。
实施例5
温度对丙酮悬浮液中的多晶型物转化的影响
将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I以50mg/mL的浓度悬浮于丙酮中,并且磁搅拌5-6天的时间段。进行了不同温度下的四个实验。
表4概括了反应条件和对于四个实验中的每一个观察到的多晶型物含量。如该实施例中所用的,“富集的II”描述了含有明显多于多晶型物I的多晶型物II的样品。
表4.在27℃至37℃的温度下在丙酮中的多晶型物I悬浮液
从以上表4中的结果看,出乎预料地观察到在27℃和30℃下的多晶型物I转化成多晶型物II的速率高于在33℃和37℃下的转化速率。
实施例6
温度对固体多晶型物转化的影响
DSC表明了每种多晶型物的接近熔点,以及在约115℃下多晶型物II中的固-固转变,以产生多晶型物I。为了证实这种发现,使用Destiny,将200-500g的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I在50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃和120℃夹套温度下加热22小时。通过X-射线粉末衍射图谱分析样品,其显示于图6中。参照该图,在大约90℃,观察到了从多晶型物I转化成多晶型物II。
实施例7
水合物筛选
将约50mg的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I在(A)1-mL异丙醇(IPA)和水的混合物或(B)1-mL乙醇和水的混合物中形成浆液。IPA/水和乙醇/水水合物筛选的结果分别概括于表5和6中。如本文中所用的,液相中的水活度(aw)对应于大气中的相对湿度。例如,0.5aw等于50%相对湿度。
表5.IPA/水系统的水合物筛选结果
表6.乙醇/水系统中的水合物筛选结果
表5中的结果显示,当IPA/水系统中的水活度低于0.7时,观察到多晶型物I缓慢转化成多晶型物II。此外,当IPA/水系统中的水活度为0.7至0.9,观察到了新的多晶型物III。(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物III是混合的溶剂化物/水合物。
在乙醇/水系统中,当水活度为0.2至0.4时,多晶型物I缓慢转化成多晶型物II(以上表6中未显示数据)。另外,当水活度为0.5和0.6,观察到没有转化(以上表6中未显示数据)。表6显示了,当水活度为0.7和0.8时,观察到了新的多晶型物VII。(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物VII是混合的水/乙醇溶剂化物。
实施例8
晶体结构分析
通过单晶X-射线结晶学分析了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I、III、IV和V。通过毛细管XRPD分析了多晶型物II。表7概括了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的这五种多晶型物的晶体结构数据。
表7.晶体单位晶格参数
实施例9
多晶型物转化的监控
使用三种技术:(1)Lasentec聚焦光束反射率测量(FBRM)探针,(2)显微镜检查和(3)XRPD,来监控(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I到多晶型物II的转化。首先将多晶型物I固体(1g和10g)球磨10分钟,然后在28℃下在20体积的丙酮中形成浆液。
FBRM探针:使用Lasentec FBRM探针监控了多晶型物I到多晶型物II的转化。FBRM在运行过程中监控颗粒数和大小。图7显示了由三个箭头表示的三个截然不同的区域。
区域1:球磨后破碎并且部分溶解的固体
区域2:多晶型物I的晶核形成(潜在地也是多晶型物II)
区域3:多晶型物I转化成多晶型物II
图7显示了球磨的多晶型物I转化成多晶型物II的过程中,弦长(涉及颗粒大小)粉末的趋势。
显微镜检查:球磨后,观察到除了多晶型物I和可能的多晶型物II晶种以外,固体含有相当大量的无定形材料。在丙酮中形成浆液时,无定形材料溶解并沉淀为多晶型物I(大部分)和多晶型物II。在最后阶段,多晶型物I转化成多晶型物II,尽管保留了一些多晶型物I晶体。
XRPD:还通过XRPD监控了多晶型物I到多晶型物II的转化。丙酮中浆液的XRPD分析表明了开始的转化是快的,随后减缓。图8显示了固体形式vs.时间的定量变化,这与典型系统形成了对照,在典型系统中,转化开始时缓慢,到结束时自始至终是加速的。
实施例10
多晶型物的无水形式和固-固转化
图1B和2B中分别针对多晶型物I和多晶型物II所示的TGA痕迹支持无水固体的表征。这些图显示了低于约125℃时的少量丢失。
实施例11
多晶型物I和多晶型物II的吸湿性
图9A和9B分别显示了在一定范围的湿度和恒定的温度下,多晶型物I和多晶型物II的吸收和解吸痕迹。两张图显示了在25℃下在90%相对湿度下,多晶型物吸收低于1wt%的水分。该实施例支持多晶型物I和多晶型物II的非吸湿性质。
实施例12
从反应混合物分离多晶型物I
将反应容器装满5-氟-3-苯基-2-((1S)-1-((9-四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(35.1克)、无水乙醇(48mL)、水(24mL),和12N盐酸(HCl)(5mL)。将混合物在约21℃下搅拌,并且以小部分加入另外的12N HCl,以产生溶液。随着反应进行,从溶液中结晶了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的盐酸盐,形成了悬浮液。大约两小时后,将酸性反应悬浮液与50mL乙醇混合。通过缓慢加入,用碳酸钠水溶液(50mL水中5.5克)中和悬浮液,直至pH达到约7.5。所用的碱的体积大约为35-40mL。将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I晶种(187mg)加入反应混合物中。搅拌混合物,并且加热至约50℃。然后缓慢加入水(300mL),直至乙醇级分达到约21%(v/v)。没有冷却,通过过滤分离(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I固体,用水洗涤,并且在约40℃下减压干燥。干燥的多晶型物I固体的产量为16.4克。

Claims (48)

1.一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型物I,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约17.7度2θ和约24.9度2θ的特征峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物,其中所述X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约20.9度2θ和约23.9度2θ的特征峰。
3.一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物I。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多晶型物,通过以下方法获得:
a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合,以形成混合物;
b)加热所述混合物,以形成溶液;和
c)冷却加热过的溶液,以形成权利要求1-3中任一项所述的多晶型物。
5.根据权利要求4所述的多晶型物,其中将所述混合物加热到至少50℃的温度。
6.根据权利要求4或5所述的多晶型物,其中将加热过的溶液冷却到至少约30℃的温度。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的多晶型物,其中所述溶剂包含水、有机溶剂,或其混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的多晶型物,其中所述多晶型物是无水的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的多晶型物,其中所述多晶型物是基本上纯的多晶型物。
10.与权利要求1-9中任一项所述的多晶型物生物等价的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物。
11.一种包含权利要求1-10中任一项所述的多晶型物的组合物,其中所述组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I以外的其他多晶型物。
12.一种制备权利要求1-9中任一项所述的多晶型物的方法,包括:
a)将(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与溶剂混合,以形成混合物;
b)加热所述混合物,以形成溶液;和
c)冷却加热过的溶液,以形成权利要求1-9中任一项所述的多晶型物。
13.根据权利要求12所述的方法,其中将所述混合物加热到至少约50℃的温度。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中将所述液体冷却到至少约30℃的温度。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法,其进一步包括:
分离作为固体的多晶型物;
洗涤分离的固体;和
干燥洗涤过的分离固体。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法,其中所述溶剂包含水、有机溶剂,或其混合物。
17.一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型物II,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约18.6度2θ的特征峰。
18.根据权利要求17所述的多晶型物,其中所述X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约24.3度2θ和约14.0度2θ的特征峰。
19.一种(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,其中所述多晶型物是具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶型物II。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的多晶型物,通过以下方法获得:
a)研磨所述多晶型物I;和
b)在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I,以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
21.根据权利要求20所述的多晶型物,其中通过进一步将搅拌的混合物加热获得所述多晶型物,以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
22.根据权利要求20所述的多晶型物,其中在约10℃至25℃的温度下,将磨碎的多晶型物I在溶剂中搅拌。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的多晶型物,其中使用研钵和杵棒、高剪切湿磨机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机,或其组合,来进行研磨。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的多晶型物,其中所述溶剂包含有机溶剂。
25.根据权利要求17-19中任一项所述的多晶型物,通过在约500psi至5000psi的压力下压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物,以将至少部分所述多晶型物I转化成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物,从而获得权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
26.根据权利要求17-25中任一项所述的多晶型物,其中所述多晶型物是无水的。
27.根据权利要求17-26中任一项所述的多晶型物,其中所述多晶型物是基本上纯的多晶型物。
28.与权利要求17-27中任一项所述的多晶型物生物等价的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物。
29.一种包含权利要求17-28中任一项所述的多晶型物的组合物,其中所述组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物II以外的其他多晶型物。
30.一种制备权利要求17-19中任一项所述的多晶型物的方法,包括:
a)研磨所述多晶型物I;和
b)在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I,以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
31.根据权利要求30所述的方法,进一步包括加热搅拌过的混合物,以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
32.根据权利要求30所述的方法,其中在约10℃至25℃的温度下,将磨碎的多晶型物I在溶剂中搅拌。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法,其中使用研钵和杵棒、高剪切湿磨机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机,或其组合,来进行研磨。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的方法,其中所述溶剂包含有机溶剂。
35.一种制备权利要求17-19中任一项所述的多晶型物的方法,包括:
在约500psi至5000psi的压力下压制(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I,以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
36.一种包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的组合物,其中:
所述多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约17.7度2θ和约24.9度2θ的特征峰;和
所述多晶型物II具有X-射线粉末衍射图谱,所述X-射线粉末衍射图谱包括在约18.6度2θ的特征峰。
37.根据权利要求36所述的组合物,其中:
所述的多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约14.3度2θ、约17.2度2θ、约20.9度2θ和约23.9度2θ的一个或多个特征峰;和
所述的多晶型物II的X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约24.3度2θ和约14.0度2θ的特征峰。
38.根据权利要求36或37所述的组合物,其中多晶型物I与多晶型物II的重量比为90:1至99:1。
39.一种包含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II的组合物,其中所述多晶型物I具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱,其中所述多晶型物II具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱,其中所述组合物基本上不含(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II以外的其他多晶型物。
40.一种包含权利要求1-10和17-28中任一项所述的多晶型物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
41.一种包含权利要求1-10和17-28中任一项所述的多晶型物和包装的药盒。
42.一种包含权利要求11、29和36-39中任一项所述的组合物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
43.根据权利要求42所述的药物组合物,其中所述药物组合物是片剂。
44.一种治疗需要癌症治疗的病人的方法,包括将包含利要求1-10和17-28中任一项所述的多晶型物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物给药于病人。
45.一种治疗癌症病人的方法,包括将权利要求11、29和36-39中任一项所述的组合物,或权利要求42或43所述的药物组合物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂给药于病人。
46.根据权利要求44或45所述的方法,其中所述癌症是血液系统恶性疾病。
47.根据权利要求44或45所述的方法,其中所述癌症选自由急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom’s巨球蛋白血症(WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)组成的组。
48.根据权利要求44或45所述的方法,其中所述癌症选自由慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(iNHL)和难治的iNHL组成的组。
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