CN106146500A - 5-氟-3-苯基-2-[(1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3h)-喹唑啉酮晶型及其制备方法 - Google Patents

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武华周
戚郜飞
王永恒
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Abstract

本发明涉及5‑氟‑3‑苯基‑2‑[(1S)‑1‑(9H‑嘌呤‑6‑基氨基)丙基]‑4(3H)‑喹唑啉酮晶型及其制备方法。该晶型的特征在于：使用Cu‑Kα射线，其X‑射线粉末衍射图谱具有下列2θ衍射角：8.018°，11.671°，17.404°，18.163°，19.980°，21.259°，23.518°，25.261°。这种晶型具有优良的特性：引湿性小，稳定性高，制备重现性好，适宜工业化规模生产。

Description

5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型及其制备方 法
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型及其制备方法。
背景技术
5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，英文名称：Idelalisib，是由吉利德科学公司开发的一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)δ的抑制剂，用于血液学肿瘤的治疗，和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。2014年7月，获美国FDA批准，商品名Zydelig。
其化学结构如下：
Idelalisib原研晶型专利(WO2013134288)报道了7种晶型：其中I、II晶型为无水化合物，III、IV、V、VI、VII晶型为Idelalisib的溶剂化合物，具体内容如下：
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、引湿性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质，这些直接影响到原料药和制剂的质量。本发明涉及一种5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的新晶型，其具有引湿性小，稳定性高，制备重现性好等优点。
发明内容
名词定义：良性溶剂：是指对某一物质溶解性好的溶剂，溶解度大于10g/100ml。不良性溶剂：是指对某一物质溶解性不好的溶剂，溶解度小于0.1g/100ml。
本发明的目的之一在于提供一种新的5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型。
本发明所述的5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型，其X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：
仪器型号：D/Max-RA日本Rigaku
射线：单色Cu-Ka射线
扫描方式：θ/2θ
扫描范围：3～40°
本发明所述的5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型，其X-射线衍射图谱，以度表示的2θ角及d值列于表1。
表1 样品的X-射线衍射数据
本发明中2θ值的测定使用光源精度为：±0.2°，因此上述值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为：±0.2°。
进一步地，本发明所述的5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型,其X-射线粉末衍射图谱基本上如图1。
本发明另一目的在于提供了5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型的制备方法。该方法包括如下步骤：将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于良性有机溶剂中，加入不良溶剂，然后搅拌析晶，过滤，干燥，即得上文所述晶型。
本发明所述制备方法一般是在室温下实施，通常反应温度控制在0℃-30℃之间，优选20℃-30℃。
其中良性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。
不良有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、丙醚、异丙醚，优选甲基叔丁基醚。
良性有机溶剂的用量，一般以可以完全溶解5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的加入量为宜，通常5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮与良性溶剂质量体积比为1:1-20，优选1:3-10，进一步优选1:3-5。
不良性有机溶剂的用量至少应达到可以析出晶体的量，加入量少产品的收率低，一般5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮与不良性溶剂质量体积比为1:30-200，优选1:60-100，进一步优选1:60-80。
本发明所述制备方法对析晶时间无具体要求，一般依反应用量及结晶速率，通常析晶时间为1-5小时，优选1.5～2.5。
本发明所述制备方法，在析晶之后一般还进行过滤和干燥。干燥方式优选鼓风干燥，干燥温度一般为40℃-70℃，优选45℃-60℃。
本发明再一目的在于提供了一种药物组合物，包含本发明上述5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型作为其主要活性成分和药学上可接受的辅料或载体。所述辅料或载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂、注射剂、冻干粉等，采用相应剂型的方法制备即得。
本发明再一目的在于提供了上述5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型在制备抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤包括复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
本发明所述5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型具有优良的特性：引湿性小，稳定性高，制备重现性好，适宜工业化规模生产。
附图说明
图15-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1：晶型的制备
称取5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(0.5g)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中，搅拌溶清，室温下，向其中滴加甲基叔丁基醚(30ml)，滴加完毕后继续搅拌2小时析晶，将析出的白色固体过滤，抽干，55℃鼓风干燥8小时，得到白色粉末状固体0.44g，质量收率88.0％。经XRPD测定，图谱如图1所示。
实施例2：晶型的制备
称取5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(1.0g)加入N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，搅拌溶清，室温下，向其中滴加甲基叔丁基醚(60ml)，滴加完毕后继续搅拌2小时析晶，将析出的固体过滤，抽干，55℃鼓风干燥8小时，得到白色粉末状固体0.43g，质量收率86.0％。经XRPD测定，图谱基本与图1吻合。
实施例3：晶型的制备
称取5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(2.0g)，加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，搅拌溶清。室温下，向其中滴加甲基叔丁基醚(200ml)，滴加完毕后继续搅拌2小时析晶，将析出的固体过滤，抽干，50℃鼓风干燥8小时，得到白色粉末状固体1.52g，质量收率76.0％。经XRPD测定，图谱基本与图1吻合。
实施例4：晶型的制备
称取5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(0.5g)加入N,N-二甲基乙酰胺(2.0ml)中，搅拌溶清，室温下，向其中滴加甲基叔丁基醚(40ml)，滴加完毕后继续搅拌2小时析晶，将析出的白色固体过滤，抽干，55℃鼓风干燥8小时，得到白色粉末状固体0.41g，质量收率82.0％。经XRPD测定，图谱基本与图1吻合。
实施例5：稳定性试验
将本发明的5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮新晶型，置于温度为40℃±2℃，湿度为RH75±5％环境中，进行6个月的加速试验，并定期观察晶体的外观变化和检测5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮的含量，其结果列于表2。
表2稳定性考察
结果表明，本品晶型引湿性小，外观及含量没有发生变化，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需要。

Claims (10)

1.5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮晶型,其特征在于：使用Cu-Kα射线，其X-射线粉末衍射图谱具有下列2θ衍射角：
编号 2θ(°) 1 8.018 2 11.671 3 17.404 4 18.163 5 19.980 6 21.259 7 23.518 8 25.261
，优选的，其X-射线粉末衍射图谱具有下列2θ衍射角：
编号 2θ(°) 1 8.018 2 10.701 3 11.114 4 11.671 5 12.127 6 14.074 7 17.404 8 18.163 9 18.633 10 19.566 11 19.980 12 21.259 13 22.479 14 23.518 15 25.261 16 28.347 17 28.615
2θ衍射角误差范围为±0.2°；更优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
2.制备根据权利要求1所述的晶型的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
将5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮溶于良性有机溶剂中，加入不良溶剂，然后搅拌析晶，过滤，干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应温度控制在0℃-30℃之间，优选20℃-30℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述良性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述不良有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、丙醚、异丙醚，优选甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮与良性溶剂质量体积比为1:1-20，优选1:3-10，更优选1:3-5。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮与不良性溶剂质量体积比为1:30-200，优选1:60-100，更优选1:60-80。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：析晶时间为1.5～2.5小时。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的晶型作为其主要活性成分和药学上可接受的辅料或载体。
10.根据权利要求1所述的晶型或权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113874362A (zh) * 2019-05-13 2021-12-31 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 喹唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104066722A (zh) * 2012-02-01 2014-09-24 克莱斯托生物药业有限公司 新型治疗药物
CN104130261A (zh) * 2014-08-04 2014-11-05 山东康美乐医药科技有限公司 艾德利布的合成方法
CN104262344A (zh) * 2014-08-22 2015-01-07 苏州明锐医药科技有限公司 艾德拉尼的制备方法
CN104334560A (zh) * 2012-03-05 2015-02-04 吉利德卡利斯托加有限责任公司 (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物
CN104379169A (zh) * 2012-08-14 2015-02-25 Ibc药品公司 用于治疗疾病的t-细胞重定向双特异性抗体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104066722A (zh) * 2012-02-01 2014-09-24 克莱斯托生物药业有限公司 新型治疗药物
CN104334560A (zh) * 2012-03-05 2015-02-04 吉利德卡利斯托加有限责任公司 (s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物
CN104379169A (zh) * 2012-08-14 2015-02-25 Ibc药品公司 用于治疗疾病的t-细胞重定向双特异性抗体
CN104130261A (zh) * 2014-08-04 2014-11-05 山东康美乐医药科技有限公司 艾德利布的合成方法
CN104262344A (zh) * 2014-08-22 2015-01-07 苏州明锐医药科技有限公司 艾德拉尼的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
韩修林: "《中医药基础化学实验》", 31 August 2009 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113874362A (zh) * 2019-05-13 2021-12-31 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 喹唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法

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