CN104109124A - 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体，还涉及该晶体的晶体组合物、药物组合物，以及它们的制备方法和制备治疗与肿瘤有关的疾病的药物中的用途。该晶体粉末X-射线衍射图谱中，使用Cu-Kα辐射，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰。

Description

卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言涉及卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体及其制备方法、其药物组合物及其治疗肿瘤的用途。 
背景技术
卡博替尼（Cabozantinib），化学名为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，结构如下式所示。 
研究表明，卡博替尼能够特异性地抑制、调节和/或调整激酶（特别包括Ret、c-Met和VEGFR2）的信号转导，因此可作为治疗或预防与细胞异常增殖或血管生成有关的病症的药物。 
埃克塞里艾克西斯公司的中国专利申请CN102388024A公开了卡博替尼的1:1苹果酸盐及其N-1、N-2型结晶。2012年，美国FDA批准该公司的卡博替尼苹果酸盐（1:1）上市，商品名为COMETRIQ。 
对于药物而言，除了活性分子的治疗效力之外，药物的具体形式对药物的加工、制造、存储、运输和使用等也有至关重要的作用，药物的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”等都是药物生产中需要关注的因素。理想地，药物以及包含药物的组合物应该能够历经储存可观察的时间仍是有效的，而且活性组分的物理化学特性没有表现出显著改变。 
发明内容
本发明一方面提供一种稳定的卡博替尼的固体形式，所述的卡博替尼的固体形式为卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体。 
本发明的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体，其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰，优选的在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、15.94、18.29、20.51、21.97、22.73、24.56度处有衍射峰，更优选的衍射角度2θ为5.48、10.11、10.88、12.18、15.24、15.94、18.29、20.51、21.97、22.73、24.56、25.52度处有衍射峰，最优选的衍射角度2θ为5.48、8.86、10.11、10.88、12.18、13.58、15.24、15.94、18.29、20.51、21.97、22.73、24.56、25.52度处有衍射峰。 
作为本发明的一个优选实施方式，本发明的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的粉末X-射线衍射图谱中典型峰的峰位置及强度由下表表示： 
*相对强度归属如下：小：1%≤相对强度＜20%；中：20%≤相对强度＜80%；强：80%≤相对强度。
作为本发明的一个优选实施方式，本发明的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。 
作为本发明的一个优选实施方式，本发明的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体具有如图2所示的DSC图谱。 
苹果酸具有以下结构： 
。
由于其具有一个手性碳，所以苹果酸存在两种对映异构体，（L）-苹果酸和（D）-苹果酸。 
（L）-苹果酸具有以下结构： 
。
（D）-苹果酸具有以下结构： 
。
本领域技术人员知道，卡博替尼的(D)-苹果酸盐将形成和卡博替尼的(L)-苹果酸盐相同的晶型并具有相同的物理化学性质。 
本发明的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体包括卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL）苹果酸盐晶体。优选卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体。 
对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。 
本发明再一方面提供卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的制备方法，包括：（a）将卡博替尼加至有机溶剂中，（b）向步骤a的混合物中加入相当于卡博替尼摩尔量0.5倍的苹果酸，（c）析出卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体。 
其中，卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体包括卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL）苹果酸盐晶体。优选卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体。 
上述步骤（a）中，有机溶剂选自直链或支链C1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯或它们的混合物；优选甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯；最优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-丁酮。 
上述步骤（c）中，析出卡博替尼0.5苹果酸盐晶体的温度为0～40℃，优选为20℃。 
上述步骤（c）中，还可在卡博替尼0.5苹果酸盐晶体析出前加入丙酮。 
对晶体中苹果酸的含量进行滴定分析，苹果酸的质量百分含量在11%-13%之间，优选在11.5%至12%之间，更优选在11.7%至11.9%之间，这表示接近于苹果酸的化学计量值，对于含有0.5个苹果酸分子的卡博替尼苹果酸盐晶体而言，该含量为11.8%。 
本发明再一个方面提供一种卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体组合物，其中卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体占晶体组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。 
其中，卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体包括卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL）苹果酸盐晶体。优选卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体。 
本发明再一方面提供包含卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体组合物的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体或晶体组合物，此外，该药物组合物中还可以含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。 
其中，卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体包括卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL）苹果酸盐晶体。优选卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体。 
 “药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体，例如人，的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。 
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。“药学上可接受的赋形剂和/或介质”是指与活性成分一同给药的、有利于活性成分的给药的惰性物质。“药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质”包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等等。 
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。 
给予本发明化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。 
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。 
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和/或介质混合，来配制该药物组合物。这些载体、赋形剂和介质能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。 
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的赋形剂包括但不限于：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如微晶纤维素、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如硅胶、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸，也可以使用盐，如藻酸钠。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。 
本发明再一方面提供卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体组合物、或卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，尤其是在制备治疗甲状腺髓样癌的药物中的用途。 
其中，卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体包括卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL）苹果酸盐晶体。优选卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体。 
本发明中所用的卡博替尼可以从市场上购买到，也可以根据公开号为WO2005030140或CN102388024A的专利文献的教导容易地制得，上述文献在此全文引入作为参考。 
附图说明
图1为实施例1制得的卡博替尼0.5(L)-苹果酸盐晶体的XRD图谱。 
图2为实施例1制得的卡博替尼0.5(L)-苹果酸盐晶体的DSC图谱。 
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步的说明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。 
实施例1制备卡博替尼·0.5（L）-苹果酸盐晶体 
在250 ml反应瓶中加入100 ml 四氢呋喃，搅拌下加入卡博替尼5.01 g (0.01mol)。升温至66℃，待完全溶解后，继续搅拌0.5 h；加入(L)-苹果酸0.68g（0.005mol）；搅拌3h，降温至30℃以下，加入100 ml丙酮，自然降温析晶；待温度降至20℃以下，析晶6h。抽滤，并用20ml 预先冷却的四氢呋喃洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥8 h，真空度0.1 MPa。得到固体5.45g，收率96%。滴定法测得苹果酸质量百分含量为11.80%。
实施例2制备卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体 
在10L反应瓶中加入5 L四氢呋喃，搅拌下加入卡博替尼250.76g (0.5mol,干重)。升温至66℃，待完全溶解后，继续搅拌0.5 h；加入苹果酸33.5g（0.25 mol）；搅拌3h，降温至30℃以下，加入5 L丙酮，自然降温析晶；待温度降至20℃以下，析晶6h。抽滤，并用1 L预先冷却的四氢呋喃洗涤滤饼，滤饼在60℃真空干燥8 h，真空度0.1 MPa。得到固体266g，收率93.66%。滴定法测得苹果酸质量百分含量为11.75%。
实施例3制备卡博替尼·0.5（L）-苹果酸盐晶体 
在250 ml反应瓶中加入100 ml 1,4-二氧六环，搅拌下加入卡博替尼10.2 g (0.02 mol,干重)。升温至101℃,待完全溶解后，继续搅拌0.5 h；加入(L)-苹果酸1.34g（0.01mol）；搅拌3h，自然降温析晶；待温度降至20℃以下，析晶6h。抽滤。用120 ml丙酮对滤饼打浆，搅拌10-15 min，混合液变粘稠，再加入100 ml丙酮，继续搅拌10min，过滤，滤饼在40℃鼓风干燥4 h，得到固体10.22g，收率89.96%。滴定法测得苹果酸质量百分含量为11.87%。
实施例4制备卡博替尼·0.5（L）-苹果酸盐晶体 
在250 ml反应瓶中加入100 ml 2-丁酮，搅拌下加入卡博替尼5.01 g (0.01mol,干重)。升温至89℃,待完全溶解后，继续搅拌0.5 h；加入(L)-苹果酸0.68 g（0.005 mol）；搅拌3h，自然降温析晶；待温度降至20℃以下，析晶6h。抽滤，滤饼在60℃真空干燥6h，真空度0.1 MPa。得到固体5.12g，收率90.14%。滴定法测得苹果酸质量百分含量为11.72%。
实施例5 稳定性试验 
样品来源：受试样品为本发明实施例1的卡博替尼·0.5（L）-苹果酸盐晶体、对比样品为根据CN102388024A中实施例2制得的卡博替尼-L苹果酸盐N-1结晶。
实验方法：样品含量用高效液相色谱法（参照中国药典2000年版二部附录VD）测定。 
将受试样品平铺于表面皿中，分别在高温（40℃、60℃）、高湿（25℃, RH92.5%）和强光照射(4500Lx)条件下放置，于0天、10天分别取样检测样品纯度，以考察其稳定性。 
结果显示，本发明的卡博替尼·0.5（L）-苹果酸盐晶体在高温、高湿和强光照射等恶劣条件下放置后仍保持稳定，其稳定性优于对照晶体，是一种适合药用的优良晶体形式。 
本发明所述的粉末X-射线衍射测试是按照如下条件进行的： 
采用Bruker D8 ADVANCE仪测定。测定条件如下：光源：CuKα 40kV 40mA，石墨单色器，发散狭缝（DS）：1o；防散射狭缝（SS）：1o；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ，连续扫描；扫描范围：3o~40o，扫描速度8o/min。

Claims (10)

1.卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体，其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰。
2.权利要求1的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体，其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、15.94、18.29、20.51、21.97、22.73、24.56度处有衍射峰。
3.权利要求2的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体，其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.48、8.86、10.11、10.88、12.18、13.58、15.24、15.94、18.29、20.51、21.97、22.73、24.56、25.52度处有衍射峰。
4.权利要求1-3中任一项所述的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体选自卡博替尼·0.5（L）苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5（D）苹果酸盐晶体或卡博替尼·0.5（DL） 苹果酸盐晶体。
5.一种卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的制备方法，包括：（a）将卡博替尼加至有机溶剂中，（b）向步骤a的混合物中加入相当于卡博替尼摩尔量0.5倍的苹果酸，（c）析出卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体。
6.权利要求5的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的制备方法，其中，步骤（a）中，有机溶剂选自直链或支链C1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯或它们的混合物。
7.权利要求5的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的制备方法，其中，步骤（c）中，析出卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体的温度为0～40℃。
8.一种卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体组合物，其中卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体占晶体组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
9.一种药物组合物，包含治疗有效量的卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体或晶体组合物和药学上可接受的载体、赋形剂和/或介质。
10.卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体、卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体组合物、或卡博替尼·0.5苹果酸盐晶体药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
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