CN102070618B - 一种化合物及其晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为：

Description

一种化合物及其晶体
技术领域
本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶化合物N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺及其医药用途和晶型，具体地说涉及一种用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。 
背景技术
血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。 
过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑退变(Age-related Macular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。 
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如含激酶插入区受体(Kinase insert Domain-containing Receptor，KDR)一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的形成(Rubin M.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相关的疾病的制剂。 
专利(CN200710039509.7)中公开了一系列嘧啶衍生物，能够作为KDR的抑制剂，从而抑制血管生成，达到治疗肿瘤、风湿性关节炎、老年黄斑退变等疾病的目的。但是在进一步的研究中发现，在其所公开的一系列化合物中，存在一些缺陷，或生物活性小、或毒性大、或药代动力学等方面的问题，不符合作为药物的特性，所以需要探索研究更加有效，具有更好药学性质的KDR抑制剂。 
发明内容
本发明的目的就是提供N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺及其适合药用的晶体。 
本发明提供了一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为： 
Figure G2009101992592D00011
本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的式A化合物，以及余量的药学上可接受的载体。 
本发明提供了一种式A化合物的I型晶体，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：7.0、8.0、和8.6±0.2°。 
在另一优选例中，所述晶体I在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：7.0、8.0、8.6、11.0、11.8、19.9、22.5、和23.7±0.2°。 
在另一优选例中，所述晶体I的熔点为167-169摄氏度。 
本发明提供了一种式A化合物的I型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤： 
(1)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；和 
(2)将溶液1自然冷却至室温，获得I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。 
在另一优选例中，所述醇类包括甲醇、乙醇、或异丙醇；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。 
本发明提供了另一种式A化合物的I型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤： 
①将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1； 
②在步骤①的回流温度下将溶液1和第二溶剂混合，得到溶液2；和 
③将溶液2自然冷却至室温，获得I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺； 
所述的第二溶剂选自水、正庚烷、正己烷、或乙酸乙酯； 
所述第一有机溶剂和第二溶剂的体积比为1∶3-5∶1。 
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的式A化合物的I型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。 
本发明提供了一种式A化合物的的II型晶体，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：6.8、9.7、10.5、和10.6±0.2°。 
在另一优选例中，所述晶体II在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：6.8、9.7、10.5、10.6、13.5、14.9、15.9、和20.6±0.2°。 
在另一优选例中，所述晶体II的熔点为160-162摄氏度。 
本发明提供了一种式A化合物的II型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤： 
(a)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a；和 
(b)将溶液a以1-40摄氏度/分钟的速度冷却至0-5摄氏度，获得II型晶体；所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。 
在另一优选例中，所述醇类包括甲醇、或乙醇；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。 
本发明还提供了一种式A化合物的II型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤： 
(i)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a； 
(ii)将溶液a自然冷却至45-55摄氏度，加入式A化合物的II型晶体的晶种，得到溶液b；和 
(iii)将溶液b自然冷却至室温，获得II型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷； 
加入的II型晶体的晶种的重量是步骤(i)中的式A化合物的重量的0.01-0.5w/w％。 
在另一优选例中，所述醇类包括甲醇、或乙；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。 
本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的式A化合物的II型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。 
本发明提供了式A化合物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用。 
本发明也提供了式A化合物的I型晶体的用途，用于制备与血管发生相关疾病的药物。 
本发明还提供了式A化合物的II型晶体的用途，用于制备与血管发生相关疾病的药物。 
在另一优选例中，所述的与血管发生相关疾病为肿瘤、老年黄斑退变或慢性炎症性疾病。 
据此，本发明提供了更加有效，具有更好药学性质的KDR抑制剂。 
附图说明
图1是式A化合物的制备路线图。 
图2是式A化合物的I型晶体的粉末X射线衍射光谱图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。 
图3是式A化合物的I型晶体的差示扫描热量测定结果，纵轴表示热流，横轴表示温度，该图中升温速度依次为5摄氏度/分钟。 
图4是式A化合物的I型结晶的红外光谱图，纵轴表示吸收强度(％)，横轴表示波数(cm-1)。 
图5是式A化合物的I型结晶的热重分析曲线，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示温度，该图中升温速度依次为10摄氏度/分钟。 
图6是式A化合物的I型结晶的水分吸附-解析曲线，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示相对湿度(RH％)，该图中湿度变化速度为5％RH. 
图7是式A化合物的II型晶体的粉末X射线衍射光谱图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。 
图8是式A化合物的II型晶体的差示扫描热量测定结果，纵轴表示热流，横轴表示温度，该图中升温速度依次为5摄氏度/分钟。 
图9是式A化合物的II型晶体的红外光谱图，纵轴表示吸收强度(％)，横轴表示波数(cm-1)。 
图10是式A化合物的II型结晶的热重分析曲线，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示温度，该图中升温速度依次为10摄氏度/分钟。 
图11是式A化合物的II型结晶的水分吸附-解析曲线，纵轴表示重量变化(％)，横轴表示相对湿度(RH％)，该图中湿度变化速度为5％RH.。 
具体实施方式
本发明人经过研究意外发现一种如式A的化合物，同时发现了式A化合物的晶体不仅易于达到药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性，而且其稳定性出乎意料地好，因此特别适合用作制备药物的式A化合物原料。在此基础上完成了本发明。 
本发明所要解决的技术问题在于提供一种嘧啶化合物N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺及其医药用途，以解决现有技术中的缺陷。 
本发明首先提供了如结构式(A)的嘧啶化合物N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺，或该化合物药学上可接受的盐、晶型、异构体、前药或水合物： 
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物、晶型、异构体或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠，钾，钙，镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。 
该化合物的制备可通过附图1的路线实现。 
第一步：5-(2-氯嘧-5-氧)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)的合成 
在低温、碱性条件下，在适当的溶剂中，5-羟基-2-甲基吲哚(化合物1)的羟基选择性的进攻2，4-二氯嘧啶(化合物2)的4-位，形成中间体5-(2-氯嘧-5-氧)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)；其中，使用的碱可以是无机碱，如NaHCO3，KOH，NaOH，K2CO3，KHCO3，或有机碱，如二异丙基乙基胺，吡啶，三乙胺，三甲胺等；反应溶剂可以为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃等；反应温度适宜控制在0~60度范围内； 
第二步：N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的合成 
化合物1-(3-氨基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)(化合物4)的芳环上的氨基在加热和酸性条件下，进攻第一步得到的中间体化合物5-(2-氯嘧-5-氧)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)的相对不活泼的2-位，脱出氯化氢而形成最终产物化合物A；其中，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，乙腈、四氢呋喃、乙醇、乙丙醇、甲苯等；产生酸性条件的酸为乙酸、甲酸，盐酸、适宜浓度的硫酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、乙磺酸等；反应温度可以控制在为40～100度范围内。 
合成的式A化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。 
本发明中提及的化合物如下表所示： 
Figure DEST_PATH_GSB00000875406600011
以上得到的粗品化合物A，经过在溶剂N-甲基吡洛烷酮、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/甲苯等溶剂系统中重结晶纯化，不管纯化后得到的固体是任何晶体或是无定形的固体，纯化后的样品在无水乙醇等溶剂中重结晶，控制结晶条件，即可得到I型结晶的化合物A，或在结晶的过程中，控制降温速度，或加入晶种，可得到II型结晶的化合物A。 
晶体 
如本文所用，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。X-射线衍射又称为粉末X-射线衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X-射线衍射仪即可获得X-射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X-射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。 
测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用Bruker D8advanced型的粉末X-射线衍射仪，测定时以4°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。 
当物质以非晶体形式存在时，在受热过程中则不具有确切的熔点。本发明的纯晶体则具有确切的熔点，即晶体在受热过程中会在一个较窄的温度范围内由固相转为液相。如本文所用，“式A化合物”或“化合物A”可以互换使用，都是化学结构如式A的化合物，在以固相存在时，可以是结晶性的物质，如晶型I或晶型II，或其他未确定的任何结晶型式，也可以是无定型物质。可以通过本领域已知的方法制备得到，例如CN101289444A中公开的方法，优选预先对其进行纯化处理，例如通过柱色谱法、或高效液相色谱法等方式进行纯化。 
如本文所用，“室温”是指本领域熟知的温度范围，较佳地是20-30℃。 
本发明的式A化合物的晶体具有特定的晶体形态。这种晶体的粉末X-射线衍射图具有特定的衍射特征峰。 
具体地，本发明的式A化合物的晶体，在粉末X-射线衍射图谱中具有以下一系列的特征2θ角衍射峰：7.0、8.0、8.6、11.0、11.8、19.9、22.5、和23.7±0.2°，在本发明中将其称为式A化合物的I型晶体；这些峰中，7.0、8.0、和8.6±0.2°的峰更具特征性。更佳地，所述的I型晶体具有与附图2基本上一致的粉末X-衍射图谱。 
此外，本发明公开的式A化合物的I型晶体还具有确切的熔点，范围在167-169摄氏度。更佳地，所述的I型晶体的熔融峰具有与附图3基本上一致的差示扫描量热分析(DSC)谱图。 
另外，本发明公开的式A化合物的I型晶体在红外光谱图中的特征吸收峰是：2781.4，1218.2，1163.1，1124.5，1114.8，1085.7，984.9，705.0，500.7，434.8。再者，本发明的式A化合物的I型晶体为非水合物形式，其热重分析(TGA)曲线如附图5所示。 
本发明还提供了一种制备所述式A化合物的I型晶体的方法。通常该制备方法包括以下步骤： 
(1)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；和 
(2)将溶液1自然冷却至室温，获得式A化合物I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自极性质子溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等含有1-6个碳原子的醇类，极性非质子溶剂如丙酮、甲基一丁基酮等1-5个碳原子的酮类溶剂、和乙腈等腈类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂，非质子非极性溶剂如甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等。 
在另一优选例中，步骤2是将溶液1在搅拌中自然冷却至室温，搅拌速度为中等速度(50-200转/分钟)。 
在另一优选例中，式A化合物I型晶体的制备方法包括步骤： 
(1)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1； 
(2)将溶液1进行热过滤，除去不溶物，得到滤液1；和 
(3)将滤液1自然冷却至室温，获得式A化合物I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。 
所述醇类包括甲醇、乙醇、或异丙醇；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。 
在另一优选例中，式A化合物和第一有机溶剂的质量体积比为40-60∶1。 
本发明提供的另一种式A化合物I型晶体的制备方法包括步骤： 
①将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1； 
②在步骤①的回流温度下将溶液1和第二溶剂混合，得到溶液2；和 
③将溶液2自然冷却至室温，获得式A化合物I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺 
所述的第二溶剂选自水、和正庚烷、正己烷等1-7个碳原子的烷类、和乙酸乙酯等2-8个碳原子的有机酸酯类溶剂、叔丁基甲基醚等1-6个碳原子的醚类溶剂、甲苯等； 
所述第一有机溶剂和第二溶剂的体积比为1∶3-5∶1。 
在另一优选例中，式A化合物I型晶体的制备方法包括步骤： 
①将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1； 
②将溶液1进行热过滤，除去不溶物，得到滤液1； 
③在步骤①的回流温度下将滤液1和第二溶剂混合，得到溶液2；和 
④溶液2在搅拌中自然冷却至室温，获得式A化合物I型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺； 
所述的第二溶剂选自水、和正庚烷、正己烷等1-7个碳原子的烷类、和乙酸乙酯等2-8个碳原子的有机酸酯类溶剂、叔丁基甲基醚等1-6个碳原子的醚类溶剂、甲苯等；所述第一有机溶剂和第二溶剂的体积比为1∶3-5∶1。 
另外，在热过滤中为防止结晶析出，过滤最好采用带加温装置的漏斗中减压抽滤进行。滤液中发现结晶析出时，可在过滤后进行再加热和再溶解。 
具体地，本发明的式A化合物的晶体，在粉末X-射线衍射图谱中具有以下一系列的特征2θ角衍射峰：6.8、9.7、10.5、10.6、13.5、14.9、15.9、和20.6±0.2°，在本 发明中将其称为式A化合物的II型晶体；这些峰中，6.8、9.7、10.5、和10.6±0.2°的峰更具特征性。更佳地，所述的II型晶体具有与附图7基本上一致的粉末X-衍射图谱。此外，本发明公开的式A化合物的II型晶体还具有确切的熔点，范围在160-162摄氏度。更佳地，所述的II型晶体的熔融峰具有与附图8基本上一致的差示扫描量热分析(DSC)谱图。 
另外，本发明公开的式A化合物的II型晶体在红外光谱图中(图9)的特征吸收峰是：2770.3，1216.3，1166.3，1115.8，1089.8，986.5，872.5，695.5，520.5，456.0。再者，本发明的式A化合物的II型晶体为非水合物形式，其热重分析(TGA)曲线如附图10所示。 
本发明还提供了一种制备所述式A化合物的II型晶体的方法。通常该制备方法包括以下步骤： 
(a)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a；和 
(b)在步骤(a)的回流温度下将溶液a和第二溶剂混合，得到溶液b；和 
将溶液b以1-40摄氏度/分钟的速度冷却至0-5摄氏度，获得式A化合物II型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。 
在另一优选例中，步骤b是将溶液a在搅拌中急剧冷却至0-5摄氏度，冷却速度为1-40摄氏度/分钟。 
在另一优选例中，式A化合物II型晶体的制备方法包括步骤： 
(a)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a； 
(b)将溶液a进行热过滤，除去不溶物，得到滤液a；和 
(c)将滤液a以1-40摄氏度/分钟的速度冷却至0-5摄氏度，获得式A化合物II型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。 
所述醇类包括甲醇、或乙醇；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。 
在另一优选例中，式A化合物和第一有机溶剂的质量体积比为0.03-0.08∶1。 
本发明提供的另一种式A化合物II型晶体的制备方法，包括步骤： 
(i)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a； 
(ii)将溶液a自然冷却至45-55摄氏度，加入式A化合物II型晶体的晶种，得到溶液b；和 
(iii)将溶液b自然冷却至室温，获得式A化合物II型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷；加入的式A化合物II型晶体的晶种的重量是步骤(i)中的式A化合物的重量的0.01w/w％以上；更佳地为0.5w/w％。 
在另一优选例中，在搅拌中加入式A化合物II型晶体的晶种。 
在另一优选例中，式A化合物II型晶体的制备方法包括步骤： 
(i)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a； 
(ii)将溶液a进行热过滤，除去不溶物，得到滤液a； 
(iii)将滤液a自然冷却至45-55摄氏度，搅拌中加入式A化合物II型晶体的晶种，得到溶液b；和 
(iv)将溶液b自然冷却至室温，获得式A化合物II型晶体； 
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷；所述醇类包括甲醇、或乙醇；所述极性非质子溶剂包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺； 
式A化合物和第一有机溶剂的质量体积比为0.03-0.08∶1； 
加入的式A化合物II型晶体的晶种的重量是步骤(i)中的式A化合物的重量的0.01w/w％；更佳地为0.5w/w％。 
另外，在热过滤中为防止结晶析出，过滤最好采用在带加温装置的漏斗中减压抽滤进行。滤液中发现结晶析出时，可在过滤后进行再加热和再溶解。 
药物组合物 
本发明同时也涉及包含有结晶体式A化合物的药物组合物或药物制剂，它们可以被制成例如适于口服或注射的各种形式，以用于治疗与血管发生相关疾病；特别是治疗肿瘤或老年黄斑退变。优选的药用制剂剂型可以是片剂、胶囊、微粒剂以及混悬剂。 
本发明所涉及的药物制剂配方中，除了结晶体式A化合物以外还包括药学上可接受的载体、赋型剂和/或稀释剂。代表性的例子包括(但并不限于)： 
一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖、葡聚糖、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐； 
一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、葡聚糖、微晶纤维素、蔗糖、聚醚多元醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁； 
一种或多种崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素等。 
此外，如果有需要，药物组合物的配方中还可以包括表面活性剂和色素。 
本发明还提供了式A化合物用于制备抑制KDR活性的药物的用途， 
本发明还提供了式A化合物用于制备抑制血管发生的药物的用途； 
本发明还提供了式A化合物用于制备治疗肿瘤、老年黄斑退变、或慢性炎症性疾病的药物的用途。其中肿瘤包括，但不限于肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、脑瘤、骨癌或白血病；其中慢性炎症性疾病包括，但不限于炎性肠病(如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎)、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病或糖尿病。 
本发明还提供一种药物组合物，含有治疗有效量的本发明所述结构式(A)的嘧啶化合物，以及余量的药学上可接受的载体。 
治疗有效量(即：可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。 
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。 
式A化合物或其组合物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。 
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。 
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。 
上述组合物亦可用于抑制血管发生，可用于治疗与血管发生相关的疾病，如肿瘤、老年黄斑退变、银屑病、糖尿病、瘢痕肥大、瘢瘤、疣、牙周膜炎、硬皮病、青光眼等。 
本发明所公开的嘧啶化合物N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺可以通过体外实验(如抑制KDR的活性或抑制VEGF的活性)进行初步筛选，对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如，通过给予实验动物(如具有肿瘤、老年黄斑退变、风湿性关节炎)一定剂量的N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2- 氨基]苯基]甲磺酰胺，评价其所具有的治疗效果，并且根据上述结果，可以评价其适合的剂量和给药方式。 
实验证明，N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺(式A化合物)具有很好的抑制KDR的活性，而且心肌hERG钾通道抑制浓度较高。同时，与专利CN200710039509.7中最相近的化合物N-甲基-1-(3-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-嘧啶-2-胺基)-苯基)-甲磺酰胺相比较，N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的活性高，药代动力学好，AUC(曲线下面积)为的N-甲基-1-(3-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-嘧啶-2-胺基)-苯基)-甲磺酰胺5-10倍，且半衰期长。专利CN200710039509.7中其他系列的化合物如N4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-)-N2-(3-(2-吗啡啉乙氧基)-苯基)嘧啶-2，4-二胺与N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺相比较，具有体外活性较低，同时心肌hERG钾通道抑制浓度较低(低于2uM)的特点。 
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。 
本发明的主要优点在于： 
1、首次获得具有优异效果的式A化合物。 
2、首次获得式A化合物晶体，纯度高。 
3、本发明的结晶形态的式A化合物较非结晶形态的的式A化合物具有更好的化学与物理稳定性。 
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 
本发明实施例中谱图来自： 
粉末X射线衍射光谱通过德国Bruker D8 ADVANCE(靶：Cu，电压：40kV，电流：40mA，扫描速度：4度/分钟，步长：0.02度，测定范围：3-45度)测定。差示扫描热量测定通过Perkin Elmer公司的DSC7(升温速度：5℃/分钟，测定范围：25℃(恒温1分钟)→200℃)测定。 
红外光谱通过美国尼高力公司(NICOLET)傅立叶变换红外光谱仪NICOLET-670-FTIR测定。 
热重分析通过Perkin Elmer公司的TG7(升温速度：10℃/分钟，测定范围：25℃→300℃)))))测定。 
水分吸附-解析曲线通过DVS Intrinsic(Surface Mearsurement System Ltd公司)测定。 
实施例1 
N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的合成 
制备化合物5-(2-氯嘧-5-氧)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3) 
将5-羟基-2-甲基吲哚(化合物1)3kg，乙腈9L，碳酸钾4.2Kg加入到50L反应瓶，氮气保护下搅拌降温至0～5℃；缓慢滴加2，4-二氯嘧啶(化合物2)3.05kg的乙腈溶液；滴完后升温至5～10℃，搅拌反应4～8小时；搅拌下，将反应液转移至存有54L纯净水的100L处理釜中，析出固体，室温下搅拌1小时。过滤，以纯净水洗涤滤饼，烘干，得产品5.1kg，纯度：98.6％，收率：96％。 
N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的合成 
将中间体5-(2-氯嘧-5-氧)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)1.05kg，1-(3-氨基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)(化合物4)1.06kg，对甲苯磺酸0.85kg，N，N-二甲基甲酰胺5.25L加入到20L反应瓶中，搅拌下加热至55~65℃，反应16～20小时。冷却后，将反应液滴加至5％碳酸钾水溶液中，搅拌1～2小时，析出固体，过滤，将所得固体加入甲苯约100kg，常压下升温至回流，分水，至无水带出，减压浓缩至30～40L，降温至20℃左右，过滤，烘干，得粗产品(式A化合物)1.36kg。纯度：98.31％，收率：75.6％。 
MS(HERSI，m/e)：503.1845[M+Na]+。 
实施例2 
使用Z’-lyte检测试剂盒测定化合物A对KDR活性的抑制作用 
实验材料和实验方法：利用Z′-LYTETM Tyr1底物肽试剂盒(Invitrogen，Cat.PV3190)对化合物A对KDR激酶体外活性的抑制作用进行检测。检测反应中含有300ng/mL重组人KDR激酶催化区(Invitrogen，Cat.PV3660)、10μM ATP，1μM荧光双标底物肽和不同浓度的实施例1得到的化合物A。反应在黑色384孔板(Thermolabsystems，Cat.7805)中进行。根据厂商推荐的方法，酶催化在室温反应1小时，加入荧光促进剂，继续在室温反应1小时后，加入终止剂终止反应。根据说明书提供的公式对化合物对酶反应的抑制率进行计算。利用XLfit软件计算化合物A抑制作用的IC50。 
操作方法： 
(1)实施例1得到的化合物A的稀释：将实施例1得到的化合物A溶解在二甲亚砜中，以10mM浓度贮存于-20℃.根据需要稀释为4倍反应浓度的含8％DMSO的水中。 
(2)1.33×激酶反应缓冲液：使用前将266μL 5×激酶缓冲液加入734μL双蒸水，得到1mL 1.33×激酶反应缓冲液。 
(3)KDR激酶催化区蛋白(KDR CD)的稀释和保存：将340ng/μL KDR CD用1.33×激酶反应缓冲液稀释10倍，得到34ng/μL贮存液，分装成5μL/管，于-80℃贮存。避免反复冻融。 
(4)制备激酶-底物肽混合物-384孔板，100孔检测，10μL/孔检测体系所需的量： 
(a)在1.5ml离心管中加入489.2μL 1.33×激酶反应缓冲液，8.8μL 34ng/μLKDR，以及2μL Tyr1底物肽，混合，保存在冰上。 
(b)制备对照C3混合物：在0.5mL离心管中加入0.5μL磷酸化底物肽和124.5μL 1.33×激酶反应缓冲液中，混合，保存于冰上。 
(c)稀释ATP：在1.5mL离心管中加入2μL of 10mM ATP贮存液和498μL双蒸水，得到40μM ATP溶液，分装为100μL/管于-20℃保存。 
(5)激酶反应：在384孔板中依次加入： 
(a)2.5μL 4倍于反应终浓度的化合物溶液。在对照孔C1，C2，C3中加入2.5μL8％ DMSO替代。每个点均用双复孔取平均值。 
(b)每孔中加入5μL激酶-底物肽混合物，包括C1和C2。但在C3中加入5μLC3混合物。 
(c)加入2.5μL 40μM ATP溶液，包括C2。在C1，C3孔中，加入2.5μL 1.33×激酶反应缓冲液替代ATP。 
(d)在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床上(250rpm)反应1小时。 
(e)稀释荧光促进剂：根据厂商推荐，使用前将4μL荧光促进剂以508μL稀释缓冲液稀释128倍。 
(f)荧光促进反应：每孔中加入5μL稀释的荧光促进剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床(250rpm)上继续反应1小时。 
(g)加入5μL反应终止剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。室温摇动2分钟，于VictorTM3读板机上读各反应荧光信号：激发波长400nm，发射波长为445nm和530nm。 
抑制率计算： 
(1)计算发射比ER(Emission Ratio) 
Figure G2009101992592D00131
(2)计算磷酸化率(％) 
其中： 
C100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的香豆素发射信号的平均值(445nm)； 
C0％＝0％磷酸化对照孔(C1)的香豆素发射信号的平均值(445nm)； 
F100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)； 
F0％＝0％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)。 
Figure G2009101992592D00133
按照上述方法检测了式A化合物和N-甲基-1-(3-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-嘧啶-2-胺基)-苯基)-甲磺酰胺(化合物B(请提供结构式))和N4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-)-N2-(3-(2-吗啡啉乙氧基)-苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物C(请提供结构式))对KDR活性的抑制作用。 
实验结果：N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的IC50＝0.021uM，化合物B的IC50＝0.038uM，化合物C的IC50＝0.099uM。说明式A化合物对KDR的抑制活性比化合物B和化合物C的活性都强。 
实施例3 
Herg的测定 
参考Netzer R，Ebneth A，Bischoff U et al(2001)Screening compounds for QTinterval prolongation，Drug Discovery Today；6(2)：78-82.的方法。 
实验结果，N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的Herg值为37.1uM，而化合物C的Herg值为0.63uM，远低于式A化合物的。 
实施例4 
PK测定 
制剂：PO 10mg/kg：1mg/mL样品溶解于酸性0.5％ CMC(pH＝2.1) 
IV 2.5mg/kg：0.25mg/mL样品溶解于酸性0.25％DMSO，10％ Solutol，10％Ethanol and 79.75％ 生理盐水 
取样时间和分析： 
取样时间为：0，5，15，30分钟and 1，1.5，2，4，6，8 and 24小时小鼠的重量范围20-30克、只. 
分析：LC-MS/MS 
实验结果：化合物B的t1/2＝0.9hr，AUC＝26ng/ml.h，N-[2-(二甲氨基)乙基]-[3-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)嘧啶-2-氨基]苯基]甲磺酰胺的半衰期要长于化合物B，AUC值远大于26ng/ml.h。 
结果表明，化合物A具有较好的组织渗透性和较高的生物利用度 
实施例5 
制备式A化合物的I型晶体 
式A化合物(151mg)中加入乙醇(3ml)，搅拌下加热回流溶解。通过目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，目视确认无结晶析出；停止加热，使溶液自然冷却至析晶，冷至室温后，搅拌4小时，搅拌速度中等(100转/分钟)，减压过滤，少量乙醇洗涤，60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物136mg，收率90.1％。熔点(DSC)：166.5-168.17℃。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱图示于图2。明确I型结晶在7.04度、7.99度、8.63度、11.02度、11.75度、19.86度、22.51度、23.72度的衍射角出现峰。这些峰中，7.04度、7.99度、8.63度的峰更具特征性。 
对该结晶进行差示扫描热量测定的结果是，样品在166.57度开始吸热，在168.17℃出现吸热峰。 
实施例6 
制备式A化合物的I型晶体 
式A化合物(152mg)中加入乙腈(3ml)，搅拌下加热回流溶解。通过目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，目视确认无结晶析出；停止加热，使溶液自然冷却至析晶，冷至室温后，搅拌2小时，搅拌速度中等(100转/分钟)，减压过滤，60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物113mg，收率74.3％。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例5得到的晶体一致。 
实施例7 
制备式A化合物的I型晶体 
式A化合物(141.8mg)中加入甲苯(8ml)，搅拌下加热回流溶解。通过目视确认形成均一的溶液；停止加热，使溶液自然冷却至析晶，冷至室温后，搅拌2小时，搅拌速度中等(100转/分钟)，减压过滤，60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物86mg，收率60.6％。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例5得到的晶体一致。 
实施例8 
制备式A化合物的I型晶体 
式A化合物(150mg)中加入丙酮(2.5ml)，搅拌下加热回流并溶解。通过目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，确保无结晶析出；搅拌下滴加水(2.5mL)，滴加完毕，停止加热，使溶液自然冷却至析晶，冷至室温后，搅拌4小时；减压过滤；固体60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物123mg，收率82％。熔点(DSC)：166.3-168.8℃。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例5得到的晶体一致。 
实施例9 
制备式A化合物的I型晶体 
式A化合物(180.3mg)中加入甲醇(6.0ml)，搅拌下加热回流并溶解。通过目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，确保无结晶析出；搅拌下滴加正庚烷(6.0mL)，滴加完毕，继续加热，使溶液挥发浓缩 (至10mL)；停止加热，自然冷却至析晶；减压过滤；所得固体60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物118mg，收率65.4％。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例5得到的晶体一致。 
实施例10 
制备式A化合物的II型晶体 
式A化合物(2.4g)中加入丙酮(35ml)，搅拌下加热回流并溶解。目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，确保无结晶析出；滴加正庚烷(20ml)，加完后停止加热，急剧冷却析晶，冷至0摄氏度后，搅拌4小时；减压过滤；固体60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物2.0g，收率83.3％。熔点(DSC)：160.3-161.6℃。 
该结晶的粉末X射线衍射光谱图示于图7。明确II在6.8度、9.7度、10.5度、10.6度、13.5度、14.9度、15.9度、20.6度的衍射角出现峰。这些峰中，6.8度、9.7度、10.5度、10.6的峰更具特征性。对该结晶进行差示扫描热量测定的结果是，样品在160.3度开始吸热，在161.6℃出现吸热峰。 
实施例11 
制备式A化合物的II型晶体 
式A化合物(17g)中加入乙醇(425ml)，搅拌下加热回流并溶解。目视确认形成均一的溶液，保持5分钟后趁热减压过滤。过滤后滤液加热回流5分钟，确保无结晶析出；自然冷却至50℃，搅拌下加入晶型II晶种(0.34g，2％w/w)，加完后停止加热，使溶液自然冷却析晶，冷至室温后，搅拌4小时；减压过滤；固体60摄氏度减压干燥，得到白色结晶物15g，收率88％。熔点(DSC)：160.3-161.6℃。 
该结晶的粉末X-射线衍射光谱与实施例10得到的晶体一致。 
试验例1 
关于吸湿性的探讨 
用称量瓶分别精密称量实施例5和10分别制备得到的式A化合物的I型晶体及II型晶体约1g，将它们保存于25℃、92.5％RH的干燥器中，通过测定0天及10天后的重量变化来测定吸湿量。另外，测定保存后的粉末X-射线衍射光谱。结果如下表所示。 
结果表明，I型晶体无吸湿性，II型晶体略有吸湿性；放置两周后I型晶体样品的粉末X-射线衍射光谱与图2所示谱图一致，II型晶体样品的粉末X-射线衍射光谱与图7所示谱图一致，确认了其结晶型没有发生转变。 
另外，采用DVS Intrinsic型，在温度：25℃、测定范围：相对湿度0-95％、测定间隔：相对湿度5％的条件下进行。 
其结果是，I型晶体在相对湿度0-95％范围内重量增加缓慢，总增重不到0.02％RH，水分保持量在0.2％以下，未显现出吸湿性(参考图6)；另一方面，本发明的II型结晶在相对湿度95％时，重量增加为0.42％，略有吸湿性(参考图11)；此外，II型结晶的重量增加是由于水分在分子表面的吸附引起的，没有形成结晶水合物，II型结晶的晶型没有发生改变。 
以上研究结果说明II型结晶虽然略有吸湿性，但也是一种亚稳定型结晶，所以能够作为医药品使用。 
从以上两种研究方法的结果可看出，式A化合物I型晶体和II型晶体在高湿度条件下均非常稳定、结晶型也不发生转变，均可作为医药品原料药粉末使用。 
用实施例6-9、11分别得到的式A化合物的I型晶体及II型晶体重复上述试验，可以得到类似的结果。 
试验例2 
有关两种晶型的热力学稳定性的探讨 
探讨在甲醇、或乙醇/正庚烷等溶剂体系中式A化合物的晶型转变情况。 
称量实施例5和10分别制备得到的1克式A化合物的I型晶体和II型晶体的混晶样品，加入10毫升甲醇搅拌(中速)，使它们分别悬浮于分散溶剂而形成悬浊液，于60℃搅拌过夜。然后，滤出结晶干燥，通过粉末X-射线衍射光谱确认结晶性。其结果与图2所示谱图一致。 
结果表明，式A化合物的II型晶体在彻夜搅拌后转变为I型晶体。即晶型I为物理稳定性晶型。 
该方法也可作为制备晶型I的方法，即通过亚稳定晶型II在适当的混悬溶剂中转变为稳定的晶型I。 
式A化合物的I型晶体在高湿度条件下稳定，在重结晶溶剂中也稳定，易于工业规模的制备。 
另一方面，式A化合物的II型晶体是可作为医药品原料粉末使用的I型晶体的制备中的重要的制备中间体。同时，II型晶体在固态时比较稳定，也可以作为药用结晶形式。 
用实施例6-9、11分别得到的式A化合物的I型晶体及II型晶体重复上述试验，可以得到类似的结果。 
发明人对式A化合物的结晶形态进行研究，并提供了相应的制备方法，通过对制备过程的控制，可以大规模的制备本发明提供的特定晶型的式A化合物。 
在本发明提及的所有文献都在本申清中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

Claims (19)

1.一种如结构式A的嘧啶化合物，其中结构式A为：
2.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物，以及余量的药学上可接受的载体。
3.一种式A化合物的I型晶体，
其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱如图2所示。
4.如权利要求3所述的I型晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为167-169摄氏度。
5.一种权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；和
(2)将溶液1自然冷却至室温，获得I型晶体；
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇类选自甲醇、乙醇、或异丙醇；所述极性非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
7.一种权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
①将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液1；
②在步骤①的回流温度下将溶液1和第二溶剂混合，得到溶液2；和
③将溶液2自然冷却至室温，获得I型晶体；
所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、或N，N-二甲基甲酰胺；
所述的第二溶剂选自水、正庚烷、正己烷、或乙酸乙酯；
所述第一有机溶剂和第二溶剂的体积比为1∶3-5∶1。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求3所述的式A化合物的I型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。
9.一种式A化合物的II型晶体，
Figure FSB00001036302100013
其特征在于，所述晶体的X射线衍射图谱如图7所示。
10.如权利要求9所述的II型晶体，其特征在于，所述晶体的熔点为160-162摄氏度。
11.一种权利要求9所述的式A化合物的II型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a；和
(b)将溶液a以1-40摄氏度/分钟的速度冷却至0-5摄氏度，获得II型晶体；
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述醇类选自甲醇、或乙醇；所述极性非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
13.一种权利要求9所述的式A化合物的II型晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)将式A化合物和第一有机溶剂混合，加热回流得到溶液a；
(ii)将溶液a自然冷却至45-55摄氏度，加入式A化合物的II型晶体的晶种，得到溶液b；和
(iii)将溶液b自然冷却至室温，获得II型晶体；
所述的第一有机溶剂选自醇类、极性非质子溶剂、甲苯、或二氯甲烷。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述醇类选自甲醇、或乙醇；所述极性非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、或N，N-二甲基甲酰胺。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求9所述的式A化合物的II型晶体，以及余量的药学上可接受的载体。
16.权利要求1所述的式A化合物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用。
17.权利要求3所述的式A化合物的I型晶体的用途，其特征在于，用于制备与血管发生相关疾病的药物。
18.权利要求9所述的式A化合物的II型晶体的用途，其特征在于，用于制备与血管发生相关疾病的药物。
19.如权利要求16-18任一项所述的用途，其特征在于，所述的与血管发生相关疾病为肿瘤、老年黄斑退变或慢性炎症性疾病。
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