CN101289444A - 一种嘧啶衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，其中结构式(I)如右，该嘧啶衍生物可用于制备治疗与血管发生相关疾病的药物，尤其可用于制备治疗肿瘤或老年黄斑退变的药物。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，提供了一种嘧啶衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体(KDR)抑制剂。
背景技术
血管发生(Angiogenesis)是一个从先前已存在的血管上长出新血管的物理过程，它往往发生于健康机体用于恢复伤口时，如恢复手损伤组织的血流。
过量的血管增生可被一些特定的病理状况所启动，如肿瘤、老年黄斑退变(Age-relatedMacular Degeneration，AMD)、风湿性关节炎、银屑病等。因此在这些状况下，新生的血管往往营养病理组织而破坏正常组织，如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。
血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)，及其受体，如含激酶插入区受体(Kinase insert Domain-containing Receptor，KDR)一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管的形成(RubinM.Tuder，Chest，2000；117：281)。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相关的疾病的制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种嘧啶衍生物及其医药用途，以解决现有技术中的缺陷。
本发明首先提供了一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，或该化合物药学上可接受的盐、异构体或水合物：
其中X与Y分别为O、S或NR，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺酰基；
其中Z为CR’或N，其中R’为H、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基；
其中V、U和T连接起来为
其中R1、R2、R3、R4和R6分别为H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；其中R5为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R7为烷基。
在本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物的一种优选方式中，R1、R2、R3和R4分别为H；R5为芳基或杂芳基，可随机被下列基团所取代：卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基。
在本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物的另外一种优选方式中，X为O；Y为氨基；V、U和T连接起来为
其中R6为H，R7为甲基；Z为CR’，其中R’为H、卤素或烷基。
如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-10个碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。
如本文所用，所述的“芳基”，除非另有说明，指的是含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，并且每个环上可以有1-4个取代基。例如，芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。
如本文所用，所述的“环烷基”，除非另有说明，指的是含有3-12个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。例如，“环烷基”包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基。
如本文所用，所述的“芳杂环”，指的是5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“芳杂环”包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基。
如本文所用，所述的“杂环烷基”，指的是含有5-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。“杂环烷基”包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。“杂环烷基”可以为糖环，如葡糖基。
其中，烷基、环烷基、芳基、芳杂环、烷氧基等均可以含有或不含有取代基。例如，它们可以被含有0-6个包括卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、羧基、烷磺酰基、烷基酮、氨基甲酰胺基、羧基、硫脲基、异硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基等基团所取代，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基又可以被进一步所取代。
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠，钾，钙，镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。
本发明的结构式(I)的嘧啶衍生物是利用市售原料、通过现有技术中有的传统的化合物合成方法合成的。本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。例如，人们可以利用具有离去基团(如氯、甲磺酸基等)的嘧啶化合物与含有羟基或胺基等亲核基团的化合物反应(如Buchwald-Hartwig反应)。取代反应可优先2位或4位。
所得的化合物可以进一步的反应而获得目标化合物。
合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明还提供一种药物组合物，含有治疗有效量的本发明所述结构式(I)的嘧啶衍生物，以及余量的药学上可接受的载体。
治疗有效量(即：可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量)的本发明的化合物与医学上可以接受的载体(用于治疗给药的载体，它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性)可以组成药物制剂，这些药物制剂可以制备成口服制剂、注射剂、片剂、粉制剂、胶囊剂、分散片、缓释制剂等。
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。
本发明的结构式(I)的活性化合物或其组合物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
上述组合物亦可用于抑制血管发生，可用于治疗与血管发生相关的疾病，如肿瘤、老年黄斑退变、银屑病、糖尿病、瘢痕肥大、瘢瘤、疣、牙周膜炎、硬皮病、青光眼等。
本发明还提供了如下结构式(II)的化合物用于制备抑制KDR活性的药物的用途，其中结构式(II)的化合物为：
其中R1’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R2’和R3’分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；其中X’和Y’分别为O、S、或NR4’，其中R4’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；其中Ar为芳基或杂芳基。
对于结构式(II)的化合物，本发明优选的方式之一是，其中Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其中X’为O，Y’为NH；
另外一种优选方式为，其中R1’为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可被下列基团随机替换：卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。
本发明还提供了结构式(II)的化合物用于制备抑制血管发生的药物的用途；
本发明还提供了结构式(II)的化合物用于制备治疗肿瘤、老年黄斑退变、风湿性关节炎、或银屑病的药物的用途。
本发明所公开的嘧啶衍生物可以通过体外实验(如抑制KDR的活性或抑制VEGF的活性)进行初步筛选，对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验检测其生物活性。如，通过给予实验动物(如具有肿瘤、老年黄斑退变)一定剂量的本发明的化合物，评价其所具有的治疗效果，并且根据上述结果，可以评价其适合的剂量和给药方式。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商提供或所建议的条件。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明方法中。
实施例1：N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-)-N2-苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物1)的合成：
化合物1
在2，4-二氯嘧啶(1mmol)，5-氨基-2-甲基-吲哚(1mmol)的乙醇溶液中加入三乙胺(1mmol)，混合物加热回流5小时。减压蒸弃溶剂，剩余物加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-吲哚-5-氨基(产率80％)。
把N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-吲哚-5-氨基(0.1mmol)和苯胺(0.1mmol)溶解在0.5mlDMF，加入对甲苯磺酸(0.2mmol)。混合液升温至60℃反应5小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物1(产率85％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：7.831(d，J＝6.0Hz，1H)，7.633(t，J＝8.0-7.6Hz，3H)，7.262(t，J＝8.4-7.6Hz，3H)，7.064(d，J＝6.8Hz，1H)，6.995((t，J＝7.6-7.2Hz，1H)，6.133(t，J＝6.4-2.0Hz，2H)，2.439(s，3H)；MS(m/e)：384.2(M+1).
实施例2-283化合物2-283
化合物2-283用实施例1类似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料
替换为
或
等；将
替换为
等，从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例1所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。
实施例284：3-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-胺基)嘧啶-2-胺基)苯酚的合成(化合物284)
化合物8 化合物284
将N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-)嘧啶-2，4-二胺(0.1mmol)的5ml CH2Cl2溶液置于冰浴中，加入BBr3(0.5mmol)。混合物搅拌过夜，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物284，收率83％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：10.501(s，1H)，9.115(s，1H)，8.956(s，1H)，8.868(s，1H)，7.908(d，J＝6Hz，1H)，7.716(s，1H)，7.271(d，J＝8Hz，1H)，7.210(d，J＝8.4Hz，1H)，7.114(d，J＝8Hz，1H)，6.968(t，J＝8Hz，1H)，6.322(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，6.097(m，2H)，2.377(s，3H)；MS(m/e)：331.4(M+1).
实施例285-295：化合物285-295的合成
化合物285-295按照实施例284相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例284所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。
实施例296：N2-(2-甲氧基嘧啶-4-)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-)嘧啶-2，4-二胺(化合物296)的合成
2-氯-4-氨基嘧啶(1mmol)和甲醇钠(1.5mmol)回流反应2小时，蒸除溶剂，用二氯甲烷溶解固体，经水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-甲氧基-4-氨基嘧啶。
化合物296
2-甲氧基-4-氨基嘧啶(0.1mmol)和N-(2-氯嘧啶-4)-2-甲基-1氢-吲哚-5-氨基(0.1mmol)溶解在3二氧六环中，加入碳酸铈、醋酸钯和Xantphos(市售产品)，反应混合物在微波辐射条件下于200搅拌40分钟。过滤，滤液浓缩后经反相柱层析分离得N-(2-甲氧基嘧啶-4-)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-)嘧啶-2，4-二胺。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：10.839(s，1H)，9.718(s，1H)，9.281(s，1H)，8.162(d，，J＝6.0Hz，1H)，8.032(m，2H)，7.693(s，1H)，7.251(d，，J＝8.8Hz，1H)，7.099(d，，J＝7.2Hz，1H)，6.300(d，，J＝6.0Hz，1H)，6.107(s，1H)，3.863(s，3H)，2.383(s，3H)；MS(m/e)：348.2(M+1)
实施例297-299：化合物297-299的合成
化合物297-299按照实施例296相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例296所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。
实施例300：N-(2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(化合物300)的合成
化合物300
在N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.1mmol)和对氟苯酚(0.1mmol)的0.5ml DMF溶液中加入K2CO3(0.2mmol混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物300，收率76％.。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：10.802(s，1H)，9.491(s，1H)，7.990(d，J＝5.4Hz 1H)，7.495(s，1H)，7.295(m，J＝8.4-3.6Hz，4H)，7.236(d，J＝5.4Hz 1H)，7.133(d，J＝5.6Hz，1H)，6.486(d，J＝5.6Hz，1H)，5.902(s，1H)，2.402(s，3H)；MS(m/e)：335.1(M+1).
实施例301-303：化合物301-303的合成
化合物301-303按照实施例300相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料替换为
等；从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例300所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。
实施例304：5-(2-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-O-)-2-甲基-1H-吲哚(化合物304)的合成
化合物304
将Et3N(1mmol)加入2，4-二氯嘧啶(1mmol)和5-羟基-2-甲基-吲哚(1mmol)的乙醇溶液中。混合物加热回流5h.减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得5-(2-氯嘧啶-4-O)-2-甲基-1H-吲哚，收率75％。
在5-(2-氯嘧啶-4-O)-2-甲基-1H-吲哚(0.1mmol)和间甲氧基苯酚(0.1mmol)的0.5ml DMF溶液中加入K2CO3(0.2mmol).混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取.有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物304，收率76％。
1HNMR(CD3OD，400MHz，δppm)：8.303(d，J＝5.6Hz，1H)，8.084(s，1H)，7.305-7.262(m，3H)，6.908(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.816-6.764(m，3H)，6.463(d，J＝5.6Hz，1H)，6.226(s，1H)，3.780(s，3H)，2.465(s，3H)；MS(m/e)：346.5(M-1).
实施例305：3-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-胺基)嘧啶-2-胺基)苯甲腈(化合物305)的合成
化合物305
将Et3N(1mmol)加入2，4-二氯嘧啶(1mmol)和5-氨基-苯并咪唑(1mmol)的乙醇溶液中。混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-1H-苯并咪唑-5-胺，收率80％。
将N-(2-氯嘧啶-4-)-1H-苯并咪唑-5-胺(0.1mmol)，3-氨基苯甲睛(0.1mmol)，和对甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5ml DMF中。混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物305，收率76％。
1HNMR(CD3OD，400MHz，δppm)：δ8.178(s，1H)，7.942(d，J＝6.4Hz，2H)，7.825(br，1H)，7.633-7.603(m，2H)，7.469(dd，J＝8.8Hz，5Hz，1H)，7.212(t，J＝8.4Hz，1H)，7.075(d，J＝8.0Hz，1H)，6.254(d，J＝6.0Hz，1H)，3.345(s，1H)；MS(m/e)：327.2(M+1).
实施例306：N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基苯并噁唑-6-)嘧啶-2，4-二胺(化合物306)的合成
化合物306
在2，4-二氯嘧啶(1mmol)和2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-胺(1mmol)的5ml EtOH溶液中加入Et3N(1mmol)。混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基苯并噁唑-6-胺，收率73％。
N-(2-氯嘧啶-4-)-2-甲基苯并噁唑-6-胺(0.1mmol)，间甲氧基苯胺(0.1mmol)，和对甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5ml DMF中。混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物306，收率82％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：9.431(s，1H)，9.158(s，1H)，8.136(s，1H)，8.022(d，J＝5.6Hz，1H)，7.566(d，J＝8.8Hz，1H)，7.517(d，J＝8.8Hz，1H)，7.418(s，1H)，7.367(d，J＝8.0Hz 1H)，7.126(t，J＝8.4Hz，1H)，6.490(m，1H)，6.224(d，J＝5.2Hz，1H)，3.674(s，3H)，2.609(s，3H)；MS(m/e)：348.3(M+1).
实施例307：N2-(3-乙炔基苯基)-N4-(2-甲基苯并噁唑-6-)嘧啶-2，4-二胺(化合物307)的合成
化合物307按照实施例306相似的方法合成。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：9.566(d，J＝5.2Hz，1H)，9.309(s，1H)，8.099(s，1H)，8.038(d，J＝6.0Hz，1H)，7.917(s，1H)，7.805(d，J＝8.4Hz，1H)，7.574(m，2H)，7.231(m，1H)，6.996(d，J＝7.6Hz，1H)，7.278(d，J＝5.6Hz，1H)，4.059(s，1H)，2.608(s，3H)；MS(m/e)：342.2(M+1).
实施例308N2-(3-乙炔基苯基)-N4-(1H-吲唑-6-)嘧啶-2，4-二胺
化合物308的合成：
化合物308
在2，4-二氯嘧啶(1mmol)和5-氨基吲唑(1mmol)的5ml EtOH溶液中加入Et3N(1mmol).混合物加热回流5h。减压蒸去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析纯化，得N-(2-氯嘧啶-4-)-1H-吲唑-5-胺，收率80％。
N-(2-氯嘧啶-4-)-1H-吲唑-5-胺(0.1mmol)，3-乙炔基苯胺(0.1mmol)，和对甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5ml DMF中。混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物308，收率74％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：δ12.966(brs，1H)，9.344(brs，1H)，9.234(brs，1H)，8.145(s，1H)，8.005(m，2H)，7.893(s，1H)，7.795(d，1H)，7.527(d，J＝8.8Hz，1H)，7.471(d，J＝8.8Hz，1H)，7.212(t，1H)，7.021(d，1H)，6.626(d，1H)，4.037(s，1H)；MS(m/e)：327.2(M+1).
实施例309 5-氟-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-胺基)嘧啶-2，4-二胺(化合物309)的合成
化合物309
2，4-二氯-5-氟嘧啶(1mmol)and 5-氨基-2-甲基吲哚(1.5mmol)溶于3ml CH3OH和9mlH2O。混合物室温搅拌1h，用H2O稀释，2N HCl酸化，超声。过滤，水洗，干燥，得N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺，收率78％。
N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-)-2-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.1mmol)，3-甲氧基苯基(0.1mmol)，和对甲苯磺酸(0.2mmol)加入0.5ml DMF中，混合物在60℃反应5h，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，得化合物309，收率60％.
1H NMR(CD3OD，400MHz，δppm)：7.854(d，J＝4.0Hz，1H)，7.703(d，J＝1.6，1H)，7.248(s，2H)，7.177(br，2H)，7.054(t，J＝4.2Hz，2H)，6.942(s，2H)，3.506(s，3H)，2.235(s，3H)；MS(m/e)：364.2(M+1).
实施例310：2-(3-甲氧基苯胺基)-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-氨基)嘧啶-5-腈(化合物310)的合成
化合物310
在2-甲基硫脲(5mmol)和2-乙氧基甲烯基-2-氰基乙酸乙酯)(5mmol)的20ml EtOH溶液中加入K2CO3(10mmol)。混合物回流48h，冷却，过滤。浓缩，然后柱层析得4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈，得率65％。
将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(3mmol)和3-甲氧基苯胺(3mmol)的正戊醇溶液在氮气下回流40h。混合物浓缩，水洗，干燥的4-羟基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。
将DMF 0.5ml加入4-羟基-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈的POCl3溶液中然后回流3h。混合物冷却至室温，倒入冰水中。用NaHCO3溶液调节pH＝8-9并用二氯甲烷萃取。有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈。
4-氯-2-(3-甲氧基苯胺基)嘧啶-5-腈按照实施例1相似的方法可合成化合物310。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：10.925(s，1H)，9.710(d，J＝11.2.Hz，1H)，9.349(d，J＝10.4Hz，1H)，8.441(s，1H)，7.474(s，1H)，7.252(s，1H)，7.223(d，J＝6.8Hz，1H)，7.187(s，1H)，7.062(m，J＝1H)，6.923(d，J＝2.0Hz，1H)，6.485(t，1H)；6.098(s，1H)，3.453(s，3H)，2.387(s，3H)；MS(m/e)：371.2(M+1).
实施例311-317：化合物311-317的合成
化合物311-317腈按照实施例310相似的方法合成，不同点在于所用原料的替换，例如，将原料
替换为
等；从而获得部分取代基发生变化的化合物，这些变换形式均是本领域人员在参考了实施例310所提供的制备方法和原料后所易于制备的，并且所用原料均是本领域已知或可商购的。
实施例318：使用Z’-1yte检测试剂盒测定化合物对KDR活性的抑制作用
实验材料和实验方法：利用Z′-LYTETM Tyr1底物肽试剂盒(Invitrogen，Cat.PV3190)对化合物对KDR激酶体外活性的抑制作用进行检测。检测反应中含有300ng/mL重组人KDR激酶催化区(Invitrogen，Cat.PV3660)、10μM ATP，1μM荧光双标底物肽和不同浓度的待测化合物。反应在黑色384孔板(Thermo labsystems，Cat.7805)中进行。根据厂商推荐的方法，酶催化在室温反应1小时，加入荧光促进剂，继续在室温反应1小时后，加入终止剂终止反应。根据说明书提供的公式对化合物对酶反应的抑制率进行计算。利用XLfit软件计算化合物抑制作用的IC50。
操作方法：
1)待测化合物的稀释：将待测化合物溶解在二甲亚砜中，以10mM浓度贮存于-20℃.根据需要稀释为4倍反应浓度的含8％DMSO的水中。
(2)1.33×激酶反应缓冲液：使用前将266μL5×激酶缓冲液加入734μL双蒸水，得到1mL 1.33×激酶反应缓冲液。
(3)KDR激酶催化区蛋白(KDR CD)的稀释和保存：将340ng/μLKDR CD用1.33×激酶反应缓冲液稀释10倍，得到34ng/μL贮存液，分装成5μL/管，于-80℃贮存。避免反复冻融。
(4)制备激酶-底物肽混合物-384孔板，100孔检测，10μL/孔检测体系所需的量：
(a)在1.5ml离心管中加入489.2μL1.33×激酶反应缓冲液，8.8μL34ng/μLKDR，以及2μL Tyr1底物肽，混合，保存在冰上。
(b)制备对照C3混合物：在0.5mL离心管中加入0.5μL磷酸化底物肽和124.5μL1.33×激酶反应缓冲液中，混合，保存于冰上。
(c)稀释ATP：在1.5mL离心管中加入2μLof 10mM ATP贮存液和498μL双蒸水，得到40μMATP溶液，分装为100μL/管于-20℃保存。
(5)激酶反应：在384孔板中依次加入：
(a)2.5μL4倍于反应终浓度的化合物溶液。在对照孔C1，C2，C3中加入2.5μL8％DMSO替代。每个点均用双复孔取平均值。
(b)每孔中加入5μL激酶-底物肽混合物，包括C1和C2。但在C3中加入5μLC3混合物。
(c)加入2.5μL40μMATP溶液，包括C2。在C1，C3孔中，加入2.5μL 1.33×激酶反应缓冲液替代ATP。
(d)在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床上(250rpm)反应1小时。
(e)稀释荧光促进剂：根据厂商推荐，使用前将4μL荧光促进剂以508μL稀释缓冲液稀释128倍。
(f)荧光促进反应：每孔中加入5μL稀释的荧光促进剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。以铝箔封板，于室温在摇床(250rpm)上继续反应1小时。
(g)加入5μL反应终止剂，在1000rpm短暂离心，使所有反应组分进入孔底。室温摇动2分钟，于VictorTM3读板机上读各反应荧光信号：激发波长400nm，发射波长为445nm和530nm。
抑制率计算：
(1)计算发射比ER(Emission Ratio)
(2)计算磷酸化率(％)
其中：
C100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的香豆素发射信号的平均值(445nm)；
C0％＝0％磷酸化对照孔(C1)的香豆素发射信号的平均值(445nm)；
F100％＝100％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)；
F0％＝0％磷酸化对照孔(C3)的荧光素发射信号的平均值(520nm)。
实验结果：按照上述方法检测了实施例中各个化合物对KDR活性的抑制作用。结果表明，检测得到的IC50均在0.001μM和10μM之间，具有对KDR活性的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (27)
1.一种如结构式(I)的嘧啶衍生物，其中结构式(I)为：
其中X与Y分别为O、S或NR，其中R为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、或氨基磺酰基；
其中Z为CR’或N，其中R’为H、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基；
其中V、U和T连接起来为
其中R1、R2、R3、R4和R6分别为H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基；其中R5为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中R7为烷基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的X为O。
3.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Y为NH。
4.根据权利要求1或3所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的V、U和T连接起来为
5.根据权利要求4所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z为CR’，其中R’为H、卤素或烷基。
6.根据权利要求5所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R8为H，R7为甲基。
7.根据权利要求6所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R5为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可随机被下列基团所取代：卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。
8.根据权利要求7所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R1、R2、R3和R4分别为H。
9.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的Z为CR’，其中R’为H、卤素或烷基。
10.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R5为芳基或杂芳基，芳基或杂芳基可随机被下列基团所取代：卤索、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、磺酰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。
11.根据权利要求10所述的嘧啶衍生物，其特征在于，所述的R1、R2、R3和R4分别为H。
12.权利要求1-11任一项所述的嘧啶衍生物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关疾病为肿瘤或老年黄斑退变。
14.结构式(II)的化合物在制备抑制含激酶插入区受体活性的药物中的应用，其中结构式(II)的化合物为：
其中R1’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
其中R2’和R3’分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；
其中X’和Y’分别为O、S、或NR4’；
其中R4’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；
其中Ar为芳基或杂芳基。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基。
17.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的X’为O，Y’为NH。
18.根据权利要求14或17所述的应用，其特征在于所述的R1’为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被下列基团随机替换：卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。
19.结构式(II)的化合物在制备治疗与血管发生相关疾病的药物中的应用，其中结构式(II)的化合物为：
其中R1’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
其中R2’和R3’分别为H、卤素、硝基、氨基、CN、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷基酮、羧基或烷氧羰基；
其中X’和Y’分别为O、S、或NR4’；
其中R4’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基；
其中Ar为芳基或杂芳基。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的Ar为吲哚基。
22.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的X’为O，Y’为NH。
23.根据权利要求19或22所述的应用，其特征在于，所述的R1’为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被下列基团随机替换：卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基酮、羧基、烷氧羰基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。
24.根据权利要求19-21任一项所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。
25.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。
26.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述的与血管发生相关的疾病为肿瘤或老年黄斑退变。
27.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物，以及余量的药学上可接受的载体。
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