KR20110111300A - 페닐이미다졸 화합물 - Google Patents

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가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
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Abstract

본 발명은 고지질혈증, 비만 등의 예방 및 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것을 목적으로 한다. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00032

(상기 식에서 R1은 수소 원자, 페닐 저급 알킬기 또는 피리딜 저급 알킬기를 나타내며, R2 및 R3은 한쪽이 수소 원자이고 다른 쪽이 저급 알콕시기를 나타낸다. R4는 치환기를 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타낸다. R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 단, R1이 미치환의 페닐 저급 알킬기를 나타내고, R2가 저급 알콕시기를 나타내며, R3이 수소 원자를 나타내고, R4가 치환기를 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타내며, R5가 수소 원자를 나타내는 경우, R6은 수소 원자여서는 안된다.)

Description

페닐이미다졸 화합물{PHENYLIMIDAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은, 신규 페닐이미다졸 화합물에 관한 것이다.
현대사회는 포식(飽食) 사회라고 불리며, 고지질혈증, 비만 등으로 진단되는 사람들이 급증하고 있다. 고지질혈증, 비만 등의 상태는 당뇨병을 야기하거나, 동맥경화, 그것에 기인하는 심근경색, 뇌경색 등의 원인이 되거나 하기 때문에 매우 위험하다.
따라서, 이러한 고지질혈증, 비만 등의 예방 및 치료를 위해, 이들의 상태를 개선하는 의약품, 화학요법 등에 관해서 여러 가지의 연구가 이루어지고 있다. 그 하나로서 LPL(리포프로테인 리파아제)을 활성화하는 화학요법 및 그것을 위한 화학요법제를 들 수 있다. 이 LPL 활성화는 고지질혈증, 비만 등의 예방 및 치료에 유효하다고 한다(예컨대 비특허문헌 1∼6).
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : LPL 활성화와 동맥경화: J. Clin. Invest., 92, 411(1993)
비특허문헌 2 : LPL 활성화와 백내장: Biol. Pharm. Bull., 19, 1570(1996)
비특허문헌 3 : LPL 활성화와 악액질: Anticancer Reserch, 19, 4099(1999)
비특허문헌 4 : LPL 활성과 네프로제: Metabolism, 49, 588(2000)
비특허문헌 5 : LPL 활성화와 고지질혈증: Diabetes, 44, 414(1995)
비특허문헌 6 : LPL 활성화와 비만: Diabetologia, 43, 875(2000)
본 발명은 고지질혈증, 비만 등의 예방 및 치료에 유효한 의약품(화학요법제)을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
본 발명자들은 고지질혈증, 비만 등의 예방 및 치료에 유효한 의약품(화학요법제)을 제공하는 것을 목적으로 하여 LPL 활성화 작용, 특히 골격근 특이적인 LPL 활성화 작용을 갖는 화합물을 개발하기 위해 예의 검토를 거듭해 왔다. 그 연구 과정에서, 하기 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물을 합성하는 것에 성공하여, 이 화합물이 원하는 성질을 갖고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은 하기 항 1∼30에 기재한 발명을 제공한다.
항 1. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물:
Figure pct00001
상기 식에서 R1은 수소 원자, 페닐 저급 알킬기 또는 피리딜 저급 알킬기를 나타내고, 벤젠환 및 피리딘환은 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋다. R2 및 R3은 한쪽이 수소 원자이고 다른 쪽이 저급 알콕시기를 나타낸다. R4는 저급 알킬기, 푸릴기, 티에닐기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타낸다. R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 단, R1이 미치환의 페닐 저급 알킬기를 나타내고, R2가 저급 알콕시기를 나타내며, R3이 수소 원자를 나타내고, R4가 미치환의 페닐기 또는 할로겐 치환 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖는 페닐기를 나타내며, R5가 수소 원자를 나타내는 경우, R6은 수소 원자여서는 안된다.
항 2. 화학식 1에 있어서 R7 및 R8이 수소 원자를 나타내는 항 1에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 3. 화학식 1에 있어서 R4가 티에닐기를 나타내는 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 4. 화학식 1에 있어서 R4가 푸릴기를 나타내는 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 5. 화학식 1에 있어서 R4가 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타내는 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 6. 화학식 1에 있어서 R1이 미치환의 페닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 페닐 저급 알킬기인 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 7. 화학식 1에 있어서 R1이 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 4-클로로-2-플루오로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기인 항 6에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 8. 화학식 1에 있어서 R1이 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기인 항 6에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 9. 화학식 1에 있어서 R4가 티에닐기, 푸릴기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기인 항 1, 2 또는 6에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 10. 화학식 1에 있어서 R4가 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-카르복시페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 항 1, 2 또는 6에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 11. 화학식 1에 있어서 R4가 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 항 10에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 12. 화학식 1에 있어서 R1이 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기인 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 13. 화학식 1에 있어서 R1이 5-트리플루오로메틸-2-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 5-클로로-2-피리딜메틸기 및 5-시아노-2-피리딜메틸기로부터 선택되는 기인 항 12에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 14. 화학식 1에 있어서 R1이 치환기로서 할로겐 치환 저급 알킬기를 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기인 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 15. 화학식 1에 있어서 R1이 2-피리딜메틸기 및 6-트리플루오로메틸-3-피리딜메틸기로부터 선택되는 기인 항 14에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 16. 화학식 1에 있어서 R1이 벤질기, 4-클로로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기이며, R4가, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 항 1 또는 2에 기재한 페닐이미다졸 화합물.
항 17. 이하의 화합물로부터 선택되는 항 1에 기재한 페닐이미다졸 화합물:
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸.
항 18. 이하의 화합물로부터 선택되는 항 1에 기재한 페닐이미다졸 화합물:
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸.
항 19. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
항 20. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 LPL 활성화제.
항 21. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 고지질혈증 예방 및 치료제.
항 22. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항동맥경화제.
항 23. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항비만제.
항 24. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 LPL 활성화 방법.
항 25. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 고지질혈증 예방 또는 치료법.
항 26. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동맥경화 예방 또는 치료법.
항 27. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 유효한 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만 예방 또는 치료법.
항 28. 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 의약으로서의 용도.
항 29. LPL 활성화제를 제조하기 위한 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물의 용도.
항 30. LPL을 활성화하기 위해서 이용되는 항 1 내지 18 중 어느 하나에 기재한 화합물.
본 발명의 페닐이미다졸 화합물은 리포프로테인 리파아제(LPL)의 활성화 작용을 갖고 있고, LPL 활성화제로서 고지질혈증, 동맥경화, 비만 등의 예방 및 치료에 유용하다.
이하, 본 발명의 페닐이미다졸 화합물에 대해서 상세히 설명한다.
화학식 1에 있어서, 또한, 그 밖의 본 명세서 내에서 이용되는 각 기는, 보다 구체적으로는 각각 다음과 같다. 본 명세서에 있어서 탄소를 함유하는 각 기에 대해 이용되는 「저급」이라는 단어는, 「탄소수 1∼6의」이라는 의미로 이용되는 것으로 한다.
저급 알킬기로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 탄소수 1∼6의 알콕시기를 들 수 있다.
할로겐 원자로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
푸릴기로서는 예컨대 2-푸릴, 3-푸릴 등을 들 수 있다.
티에닐기로서는 예컨대 2-티에닐, 3-티에닐 등을 들 수 있다.
할로겐 치환 저급 알킬기로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 원자를 치환기로서 가지며, 알킬 부분이 탄소수 1∼6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기인 할로게노알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는 퍼할로게노알킬기, 특히, 퍼플루오로알킬기이다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로서는 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄형 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐 저급 알킬기로서는, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 2-요오드벤질, 3-요오드벤질, 4-요오드벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,5-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2,4-디요오드벤질, 4-브로모-2-플루오로벤질, 2-브로모-4-플루오로벤질, 4-브로모-2-클로로벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 2-시아노벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 2,4-디시아노벤질, 3,5-디시아노벤질, 4-브로모-2-시아노벤질, 2-브로모-4-시아노벤질, 4-클로로-2-시아노벤질, 2-클로로-4-시아노벤질, 4-브로모-2-시아노벤질, 2-브로모-4-시아노벤질, 4-플루오로-2-시아노벤질, 2-플루오로-4-시아노벤질, 1-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 3-(4-클로로페닐)프로필, 4-(4-클로로페닐)부틸, 5-(4-클로로페닐)펜틸, 6-(4-클로로페닐)헥실, 1-(4-시아노페닐)에틸, 2-(4-시아노페닐)에틸, 3-(4-시아노페닐)프로필, 4-(4-시아노페닐)부틸, 5-(4-시아노페닐)펜틸, 6-(4-시아노페닐)헥실, 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸, 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로필, 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)부틸, 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)펜틸, 6-(4-브로모-2-플루오로페닐)헥실, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)헥실, 2-브로모-4-트리플루오로메틸벤질, 2-시아노-4-트리플루오로메틸벤질기 등을 들 수 있다.
치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기로서는, 예컨대 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, (3-트리플루오로메틸-2-피리딜)메틸, (4-트리플루오로메틸-2-피리딜)메틸, (5-트리플루오로메틸-2-피리딜)메틸, (6-트리플루오로메틸-2-피리딜)메틸, (2-트리플루오로메틸-3-피리딜)메틸, (4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메틸, (5-트리플루오로메틸-3-피리딜)메틸, (6-트리플루오로메틸-3-피리딜)메틸, (2-트리플루오로메틸-4-피리딜)메틸, (3-트리플루오로메틸-4-피리딜)메틸, (5-펜타플루오로에틸-2-피리딜)메틸, (5-헵타플루오로프로필-2-피리딜)메틸, (5-노나플루오로부틸-2-피리딜)메틸, (5-운데카플루오로펜틸-2-피리딜)메틸, (5-트리데카플루오로헥실-2-피리딜)메틸, 1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에틸, 2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)에틸, 3-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)프로필, 4-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)부틸, 5-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)펜틸, 6-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)헥실, (3-브로모-2-피리딜)메틸, (4-브로모-2-피리딜)메틸, (5-브로모-2-피리딜)메틸, (6-브로모-2-피리딜)메틸, (2-브로모-3-피리딜)메틸, (4-브로모-3-피리딜)메틸, (5-브로모-3-피리딜)메틸, (6-브로모-3-피리딜)메틸, (2-브로모-4-피리딜)메틸, (3-브로모-4-피리딜)메틸, (5-클로로-2-피리딜)메틸, (6-클로로-3-피리딜)메틸, (5-플루오로-2-피리딜)메틸, (6-플루오로-3-피리딜)메틸, (3-시아노-2-피리딜)메틸, (4-시아노-2-피리딜)메틸, (5-시아노-2-피리딜)메틸, (6-시아노-2-피리딜)메틸, (2-시아노-3-피리딜)메틸, (4-시아노-3-피리딜)메틸, (5-시아노-3-피리딜)메틸, (6-시아노-3-피리딜)메틸, (2-시아노-4-피리딜)메틸, (3-시아노-4-피리딜)메틸, 1-(5-클로로-2-피리딜)에틸, 2-(5-클로로-2-피리딜)에틸, 3-(5-클로로-2-피리딜)프로필, 4-(5-클로로-2-피리딜)부틸, 5-(5-클로로-2-피리딜)펜틸, 6-(5-클로로-2-피리딜)헥실기 등을 들 수 있다.
치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기로서는, 예컨대 페닐기에 부가하여 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-요오드페닐, 4-요오드페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 2,4-요오드페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 4-브로모-2-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-(1-메틸에틸)페닐, 4-부틸페닐, 4-(2-메틸프로필)페닐, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-(1-메틸에톡시)페닐, 4-부톡시페닐, 4-(2-메틸프로폭시)페닐, 4-(1,1-디메틸에톡시)페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 2,4-비스트리플루오로메틸페닐, 2,3-비스트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스트리플루오로메틸페닐, 3,4-비스트리플루오로메틸페닐, 2,5-비스트리플루오로메틸페닐, 2,6-비스트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-5-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-브로모-5-메틸페닐, 3-요오드-5-메틸페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-메톡시-2-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-프로폭시카르보닐페닐, 4-부톡시카르보닐페닐, 4-펜틸옥시카르보닐페닐, 4-헥실옥시카르보닐페닐기 등을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, 바람직한 R1로서, 미치환의 페닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 페닐 저급 알킬기를 들 수 있다. 바람직한 R1의 구체예로서, 예컨대 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 4-클로로-2-플루오로벤질기, 4-브로모-2-플루오로벤질기 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 R1의 구체예로서, 예컨대 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기, 4-브로모-2-플루오로벤질기 등을 들 수 있다.
다른 바람직한 R1로서는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기를 들 수 있다. 바람직한 R1의 구체예로서는, 예컨대 5-트리플루오로메틸-2-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 5-클로로-2-피리딜메틸기, 5-시아노-2-피리딜메틸기 등을 들 수 있다.
다른 바람직한 R1로서는 치환기로서 할로겐 치환 저급 알킬기를 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기를 들 수 있다. 바람직한 R1의 구체예로서는, 예컨대 2-피리딜메틸기, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜메틸기 등을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, 바람직한 R4로서는, 푸릴기, 티에닐기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기를 들 수 있다. 보다 바람직한 R4로서는, 푸릴기, 티에닐기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 것이 있는 페닐기를 들 수 있다.
바람직한 R4의 구체예로서는 예컨대 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-카르복시페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기, 4-메틸페닐기 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 R4의 구체예로서는, 예컨대 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기, 4-메틸페닐기 등을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, 바람직한 R4 및 R5는 모두 수소 원자이다.
화학식 1에 있어서, 바람직한 R7 및 R8은 모두 수소 원자이다.
바람직한 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물로서는, R1이 벤질기, 4-클로로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기이며, R4가, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물의 구체예로서는 하기 화합물을 들 수 있다.
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸.
특히 바람직한 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물의 구체예로서는 하기 화합물을 들 수 있다.
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸
·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸.
본 발명 화합물(1)의 제조 방법
본 발명의 페닐이미다졸 화합물은 여러 가지 방법에 의해 제조된다. 그 바람직한 일례를 나타내면 다음과 같다.
[반응 공정식-1]
Figure pct00002
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기와 동일하고, X1은 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 반응 공정식-1에 나타내는 바와 같이, 화합물(2)과 화합물(3)을 환화(環化)시킴으로써, 본 발명 화합물(1)을 제조할 수 있다.
이 환화 반응은 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 물, 혹은 이들 혼합 용매 등의 불활성 용매 중, 대략 등몰의 화합물(2)과 화합물(3)을, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리의 존재 하, 실온∼100℃에서 0.5∼10시간 동안 반응시킴으로써 행해진다. 알칼리는 화합물(2) 1몰에 대하여 1∼5몰 이용된다.
반응 공정식-1에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물(2)은 하기 반응 공정식-2에 나타내는 할로겐화 반응에 의해 얻을 수 있다.
[반응 공정식-2]
Figure pct00003
상기 식에서 R1, R2, R3, R5, R7, R8 및 X1은 상기와 동일하다．
화합물(4)과 트리메틸페닐암모늄트리할라이드(5)를 반응시킴으로써, 목적 화합물(2)을 얻을 수 있다. 예컨대, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 불활성 용매 중, 0∼50℃에서 5∼20시간 동안 반응시킬 수 있다. 여기서, 트리메틸페닐암모늄트리할라이드(5)는, 화합물(4) 1몰에 대하여 1∼1.3몰 사용된다.
또한, 반응 공정식-2에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물(4) 중, R1이 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋은 페닐 저급 알킬기, 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋은 피리딜 저급 알킬기를 나타내는 화합물, 즉, 화합물(4a) 및 화합물(4b)은 각각 하기 반응 공정식-3, 반응 공정식-4에 나타내는 방법에 의해 얻을 수 있다.
[반응 공정식-3]
Figure pct00004
상기 식에서 R1a는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋은 페닐 저급 알킬기, 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋은 피리딜 저급 알킬기를 나타내고, R2, R3, R5, R7 및 R8은 상기와 동일하고, X2는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 공지 화합물(6)을, 할로겐화물(7)과 반응시킴으로써, 화합물(4a)로 변환할 수 있다. 반응은, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA),디메틸술폭시드(DMSO) 등의 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 존재 하, 실온∼100℃에서 5∼30시간 정도로 완료한다. 여기서, 할로겐화물(7)은, 화합물(6) 1몰에 대하여 1∼2몰 사용되며, 알칼리는 화합물(6) 1몰에 대하여 1∼3몰 사용된다.
[반응 공정식-4]
Figure pct00005
상기 식에서 R3b는 저급 알콕시기를 나타내고, R7a 및 R8a는 각각 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내며, R1a, R2, R3, R5, R7, R8 및 X2는 상기와 동일하다.
상기 공지 화합물(6a)을 할로겐화물(7)과 반응시켜 화합물(8)로 변환한 후, 알킬화함으로써 화합물(4b)로 유도할 수 있다. 화합물(6a)과 할로겐화물(7)과의 반응은, 상기 반응 공정식-3에 나타내는 반응과 동일한 반응 조건 하에 행해진다.
얻어지는 화합물(8)의 알킬화 반응은, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리의 존재 하, 요오드메탄, 요오드에탄, 1-요오드프로판, 1-요오드부탄, 1-요오드펜탄, 1-요오드헥산 등의 할로겐화 저급 알킬을 이용하여 행해지고, 0∼50℃에서 10∼100시간 정도로 완료한다. 여기서, 알칼리는, 화합물(8) 1몰에 대하여 1∼3당량 사용되며, 할로겐화 저급 알킬은 화합물(8) 1몰에 대하여 1∼2당량 사용된다.
본 발명 화합물 중에는, 예컨대 염산염, 질산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 탄산염, 아세트산염, 유산염, 시트르산염 등의 약리적으로 허용되는 산부가염을 형성시킬 수 있는 화합물도 존재한다. 이들의 산부가염의 제조도 통상적인 방법에 따를 수 있고, 본 발명은 이들의 산부가염도 포함한다.
또한, 본 발명 화합물의 일부에는, 탄소 원자를 비대칭 중심으로 하는 광학이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명은 이러한 광학이성체의 혼합물인 라세미체 및 각각의 광학이성체인 광학활성체를 전부 포함한다. 상기 광학이성체는, 공지의 각종 분할법을 이용하여 분리할 수 있다.
상기 각 반응 공정식에 나타내는 각 공정에 있어서의 목적 화합물 및 본 발명 화합물은, 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이 수단으로서는, 예컨대 흡착 크로마토그래피, 분취용(Preparative) 박층 크로마토그래피, 재결정, 용매 추출 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(그의 염을 함유, 이하 동일함)은, 리포프로테인 리파아제(LPL)의 활성화 작용을 갖고 있고, LPL 활성화제로서, 고지질혈증, 동맥경화, 비만 등의 예방 및 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은, 고지질혈증 예방 및 치료제, 항동맥경화제, 항비만제 등도 제공한다.
본 발명은 상기 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물도 제공한다. 이 의약 조성물은, 일반적인 의약 제제의 형태로서 실용된다. 본 발명 의약 제제에 이용되는 제제학적으로 허용되는 담체로서는, 예컨대, 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제 등의 제제의 사용 형태에 따라 통상 사용되는 희석제 내지 부형제를 예시할 수 있다. 이들은 얻어지는 제제의 투여 단위 형태에 따라 적절하게 선택 사용된다.
상기 의약 제제의 투여 단위 형태로서는, 각종 형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형하는 것에 있어서는, 상기 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예컨대, 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 인산칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단일 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드 등의 계면활성제; 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 젖당, 카올린, 벤나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아린산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는, 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 행한 정제, 예컨대 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형하는 것에 있어서는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예컨대, 포도당, 젖당, 전분, 카카오기름, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미날린, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제의 형태로 형성하는 것에 있어서는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 카카오기름, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
캡슐제는, 통상적인 방법에 따라, 통상 본 발명 화합물을 상기에서 예시한 각종 제제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등에 충전하여 조제된다.
액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제되는 경우, 이들은 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 하는 것에 있어서는, 희석제로서, 예컨대, 물, 에탄올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 좋다.
페이스트, 크림, 겔 등의 연고제의 형태로 조제하는 것에 있어서는, 희석제로서, 예컨대, 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤나이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명 제제 중에는, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜 의약 제제로서 조제할 수도 있다.
본 발명 제제 중에 함유되어야 할 본 발명 화합물(유효성분 화합물)의 양은, 특별히 한정되지 않아 광범위로부터 적절하게 선택되지만, 통상 의약 제제 중에, 약 0.5∼90 중량%, 바람직하게는 약 1∼85 중량% 정도 함유되는 것으로 하는 것이 좋다.
상기 의약 제제의 투여 방법은 특별히 제한이 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예컨대, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥 내에, 혹은 근육 내, 피 내, 피하 또는 복강 내에 투여하고, 좌제는 직장 내에 투여한다.
상기 의약 제제의 투여량은, 그 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택되지만, 통상 유효성분인 본 발명 화합물의 양이 1일 성인 1인당 체중 1 ㎏당 약 0.5∼20 ㎎ 정도, 바람직하게는 1∼10 ㎎ 정도로 하는 것이 좋고, 이 제제는 1일에 1회 또는 2∼4회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은, LPL 활성화 처리를 필요로 하는 환자에 있어서의 LPL 활성화 방법으로서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 유효량을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 고지질혈증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 고지질혈증의 예방 또는 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 유효량을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 동맥경화의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 동맥경화증의 예방 또는 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 유효량을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 비만의 예방 또는 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 유효량을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
부가하여, 본 발명은 LPL 활성화 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도; 고지질혈증 예방 또는 치료용 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도 및 항비만 조성물의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도을 제공한다.
실시예
이하, 참고예, 실시예 등을 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
[참고예 1]
2-브로모-1-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]에타논의 제조
25.0 g (0.15 mol)의 1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에타논과 15.4 g(0.11 mol)의 탄산칼륨을 80 ㎖의 DMF에 첨가한 액에, 50.2 g(0.19 mol)의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 첨가하여 실온 하에서 2시간, 계속해서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 40 ㎖의 메탄올을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 200 ㎖의 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 물 및 헥산으로 세정하였다. 60℃에서 3시간 동안 진공 건조시키고, 52.7 g의 1-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]에타논을 얻었다.
다음에, 상기에서 얻어진 화합물 52.0 g을 170 ㎖의 THF에 용해하고, 빙냉 하, 57.2 g(0.15 mol)의 트리메틸페닐암모늄트리브로마이드를 첨가하였다. 빙냉 하, 1시간 동안, 또한, 실온 하, 14시간 동안 교반하였다. 이 용액에 200 ㎖의 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 메탄올로 세정 하, 59.7 g의 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조와 융점을 하기 표 1에 나타낸다.
[참고예 2∼7]
참고예 1과 동일하게 하여 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.
Figure pct00006
[참고예 8]
2-브로모-1-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]에타논의 제조 25.3 g (0.17 mol)의 1-(2,4-디히드록시페닐)에타논과, 44.6 g(0.17 mol)의 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오로벤젠을, 150 ㎖의 DMF에 용해한 용액에, 빙냉 하에서 11.8 g(0.09 mol)의 탄산칼륨을 첨가하여 30분간, 실온에서 12시간 더 교반하였다. 재차, 빙냉 하, 11.8 g(0.09 mol)의 탄산칼륨을 첨가하여 30분간, 실온에서 12시간 더 교반하였다. 이 반응 용액에 100 ㎖의 메탄올을 첨가하여 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 150 ㎖의 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 60℃에서 2시간 진공 건조시키고, 43.5 g의 1-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-히드록시페닐]에타논을 얻었다.(수율 75%)
다음에, 상기에서 얻어진 화합물 43.5 g(0.13 mol)과 21.6 g(0.16 mol)의 탄산칼륨을 100 ㎖의 DMF에 첨가하고, 빙냉 하, 27.3 g(0.19 mol)의 요오드메탄을 적하하여 빙냉 하에서 1시간, 실온 하에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 100 ㎖의 메탄올을 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 150 ㎖의 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 60℃에서 1시간 동안 진공 건조시키고, 42.1 g의 1-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]에타논을 얻었다.(수율 92%)
얻어진 화합물 42.0 g을 100 ㎖의 THF에 용해하고, 빙냉 하, 44.7 g(0.12 mol)의 트리메틸페닐암모늄트리브로마이드를 첨가하였다. 빙냉 하에서 1시간 동안, 또한 실온 하에서 13시간 동안 교반하였다. 이 용액에 100 ㎖의 물과 100 ㎖의 메탄올을 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸(100 ㎖)과 메탄올(200 ㎖)로부터 재결정하고, 46.8 g의 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조와 융점을 하기 표 2에 나타낸다.
[참고예 9∼12]
참고예 8과 동일하게 하여 표 2에 기재한 각 화합물을 제조하였다.
Figure pct00007
[참고예 13∼27]
적당한 출발 원료를 이용하여 참고예 1 또는 8과 동일하게 하여 표 3에 기재한 각 화합물을 제조한다. 얻어지는 화합물의 구조를 표 3에 기재한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
[실시예 1]
4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸염산염의 제조
2.8 g (28.0 mmol)의 탄산수소칼륨, 3.0 g (6.9 mmol)의 참고예 1의 화합물 및 1.6 g(6.9 mmol)의 p-트리플루오로메틸벤즈아미딘염산염 2수화물을, 4 ㎖의 물과 12 ㎖의 THF의 혼합액에 첨가하여 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 온도를 낮춘 반응 용액에 70 ㎖의 아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액을, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 결정을 여과하고, 70℃에서 1시간 동안, 진공 건조시켜 3.0 g의 목적 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조와 물성을 표 4에 기재한다.
[실시예 2∼101]
참고예 1∼12의 화합물 혹은 공지의 2-브로모-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에타논 등을 원료로 이용하여 실시예 1과 동일하게 하여 본 발명 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 구조와 물성을 표 4에 기재한다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
[실시예 102∼139]
참고예의 화합물 혹은 적당한 출발 원료를 이용하여 실시예 1과 동일하게 하여 본 발명 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 구조와 물성을 표 5에 기재한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
[실시예 140∼188]
적당한 출발 원료를 이용하여 실시예 1과 동일하게 하여 본 발명 화합물을 제조한다. 얻어지는 화합물의 구조를 표 6에 기재한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
[시험예 1]
인간 골격근 세포 및 마우스 골격근 세포에 있어서의 LPL 활성화 효과의 확인 시험 플레이트에 파종한 후, 배양, 분화시킨 인간 골격근 세포(human skeletal muscle myoblasts 세포) 또는 마우스 골격근 세포(C2C12 세포)를, 본 발명 화합물을 용해한 0.3% 디메틸술폭시드(DMSO) 함유 배양액(농도: 10 μM 또는 30 μM)에 노출시켰다. 노출로부터 8시간 후에 배지를 제거하고, 10 mM Tris-HCl 버퍼(150 mM NaCl, 10 μ/㎖; 헤파린나트륨 함유)를 세포에 첨가하여 37℃, 5% CO2 존재 하에서 10분간 인큐베이트하였다. LPL 활성 측정 키트(Roar Biomedical Inc. 제조)를 이용하여 상청 중의 LPL 활성을 측정하였다. LPL 활성은, 상청과 LPL 기질을 혼합하고 나서 10분 후∼70분 후의 형광 강도 증가량으로 평가하였다. 0.3% DMSO 함유 배양액에 노출시킨 세포의 형광 강도 증가량의 평균값을 대조군으로서 이용하였다. 또한, 실시예 18, 19, 32, 45 및 57의 화합물에 대해서는 인간 골격근 세포를 이용하고, 그 밖의 화합물에 대해서는 마우스 골격근 세포를 이용하였다.
대조군 및 실험군의 LPL 활성의 측정값으로부터, 상승률(%)을 다음 식에 따라 산출하였다.
LPL 활성 상승률(%)=[(실험군 평균값)-(대조군 평균값)]/(대조군 평균값)×100
결과를 표 7에 나타낸다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
표 7로부터, 본 발명 화합물에 의해 LPL 활성이 상승하고 있는 것으로 표시되었다.
[시험예 2]
정상 래트에게 있어서의 지질 개선 작용 및 체중 증가 억제 효과의 확인 시험
8주령 SD래트(니혼 찰스리버사: 평균 체중 약 350 g)를 이용하고, 실험군에는 본 발명 화합물의 투여량을 100 ㎎/㎏ 체중으로 조제한 5% 아라비아고무 현탁액을, 5 ㎖/㎏ 체중의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에는 5% 아라비아고무 현탁액(본 발명 화합물을 함유하지 않음)을, 5 ㎖/㎏ 체중의 용량으로 경구 투여하였다. 군 분류는, 1군당 5마리로 하고, 8주령으로 체중을 지표로 행하였다. 피검화합물은, 9주령에서부터 매일 정시에 5일 혹은 2주일 경구 투여하였다. 경구 투여 기간 동안에 정기적으로 체중을 측정하여 체중 증가 억제 효과를 관찰하였다. 피검화합물 최종 투여 4시간 후에 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 채취한 혈액으로부터 혈장을 분리하여 혈액 생화학적 검사(트리글리세라이드, HDL-콜레스테롤)를 행하였다.
대조군 및 실험군의 체중의 측정값으로부터, 체중 증가 억제율(%)을 다음 식에 따라 산출하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
체중 증가 억제율(%)=[(대조군 평균값)-(실험군 평균값)]/(대조군 평균값)×100
대조군 및 실험군의 혈액 생화학적 검사의 측정값으로부터, 혈액 생화학적 검사의 변화율(%)을 각각 다음 식에 따라 산출하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
트리글리세라이드 저하율(%)=[(대조군 평균값)-(실험군 평균값)]/(대조군 평균값)×100
HDL-콜레스테롤 상승률(%)=[(실험군 평균값)-(대조군 평균값)]/(대조군 평균값)×100
체중에 대한 효과
실시예 No. 체중 증가 억제율(%)
18 13
19 11
32 8
45 12
52 6
57 14
67 7
70 14
74 6
84 8
표 8로부터, 본 발명 화합물에 의한 정상 래트의 체중 증가 억제 효과가 확인되었다.
실시예 No. 트리글리세라이드 감소율(%) HDL 콜레스테롤 상승률(%)
18 69 171
19 79 99
32 57 16
45 51 27
52 62 36
57 68 184
67 40 15
70 64 34
74 46 64
84 48 187
표 9로부터, 본 발명 화합물에 의한 혈중 트리글리세라이드의 감소 효과, HDL 콜레스테롤(선인 콜레스테롤)의 증가 효과가 확인되었다. 혈중의 트리글리세라이드가 너무 증가하면 고지질혈증이나 동맥경화의 원인이 된다. 한편, HDL 콜레스테롤이 증가하면 고지질혈증이나 동맥경화의 발증을 억제하는 작용이 있다. 따라서, 이들의 결과로부터, 본 발명 화합물은 고지질혈증이나 동맥경화의 예방, 치료에 유용한 것이 시사되었다.
[시험예 3]
식이성 비만 마우스에 있어서의 항비만 작용의 확인 시험
AKR/J 마우스를 이용하여 60% 칼로리 지방 함유 고지방식을 섭취시켜, 식이성 비만 모델을 제작한 비만 마우스의 실험군에는 본 발명 화합물의 투여량이 20 ㎎/㎏ 체중이 되도록 조정한 5% 아라비아고무 현탁액을, 5 ㎖/kg 체중의 비율로 경구 투여하였다. 대조군에는, 본 발명 화합물을 함유하지 않는 5% 아라비아고무 현탁액을, 5 ㎖/㎏ 체중의 비율로 경구 투여하였다. 군 분류는, 체중을 지표로 행하였다. 피험액은, 매일 정시에 4주일 동안 투여하였다. 경구 투여 기간 동안에 체중을 측정하여 체중 증가 억제 효과를 확인하였다. 대조군 및 실험군의 체중 측정값으로부터, 체중 저하율(%)을 다음 식에 따라 산출하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
체중 저하율(%)=[(대조군 평균값)-(실험군 평균값)]/(대조군 평균값)×100
식이성 비만 마우스에 대한 효과
실시예 No. 체중 감소율(%)
23 13
32 11
45 11
57 17
표 10으로부터, 비만 모델 마우스에 있어서도 체중 감소 효과가 나타났다. 따라서, 본 발명 화합물은, 비만의 개선에 유효하다는 것이 확인되었다.
[제제예 1]
정제의 조제
유효성분으로서 실시예 18에서 얻은 화합물을 이용하여 1정당 그 300 ㎎을 함유하는 정제(10000정)를, 다음 처방에 의해 조제하였다.
실시예 18에서 얻은 화합물 3000 g
젖당(일본약국방품) 335 g
콘스타치(일본약국방품) 165 g
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 125 g
(일본약국방품)
메틸셀룰로오스(일본약국방품) 60 g
스테아린산마그네슘(일본약국방품) 15 g
상기 처방에 따라, 실시예 18에서 얻은 화합물, 젖당, 콘스타치 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸셀룰로오스 수용액을 이용하여 혼합물을 과립화하며, 24 메쉬의 체를 통과시켜, 이것을 스테아린산마그네슘과 혼합하여 정제로 프레스하여 원하는 정제를 얻었다.
[제제예 2]
캡슐제의 조제
유효성분으로서 실시예 57에서 얻은 화합물을 이용하, 1캡슐당 그 200 ㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제(10000캡슐)을, 다음 처방에 의해 조제하였다.
실시예 57에서 얻은 화합물 2000 g
결정 셀룰로오스(일본약국방품) 300 g
콘스타치(일본약국방품) 170 g
탈크(일본약국방품) 20 g
스테아린산마그네슘(일본약국방품) 10 g
상기 처방에 따라, 각 성분을 미세하게 분말로 하고, 균일한 혼합물이 되도록 혼합한 후, 원하는 치수를 갖는 경구 투여용 젤라틴 캡슐에 충전하여 원하는 캡슐제를 얻었다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐이미다졸 화합물:
    Figure pct00031

    상기 식에서, R1은 수소 원자, 페닐 저급 알킬기 또는 피리딜 저급 알킬기를 나타내고, 벤젠환 및 피리딘환은 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 가져도 좋다. R2 및 R3은 한쪽이 수소 원자이고 다른 쪽이 저급 알콕시기를 나타낸다. R4는 저급 알킬기, 푸릴기, 티에닐기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타낸다. R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. 단, R1이 미치환의 페닐 저급 알킬기를 나타내고, R2가 저급 알콕시기를 나타내며, R3이 수소 원자를 나타내고, R4가 미치환의 페닐기 또는 할로겐 치환 저급 알킬기를 1개 또는 2개 갖는 페닐기를 나타내며, R5가 수소 원자를 나타내는 경우, R6은 수소 원자여서는 안된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서 R7 및 R8이 수소 원자를 나타내는 것인 페닐이미다졸 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 티에닐기를 나타내는 것인 페닐이미다졸 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 푸릴기를 나타내는 것인 페닐이미다졸 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기를 나타내는 것인 페닐이미다졸 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 미치환의 페닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 페닐 저급 알킬기인 페닐이미다졸 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 4-클로로-2-플루오로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 벤질기, 4-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 2-시아노벤질기, 4-클로로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  9. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 티에닐기, 푸릴기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시카르보닐기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 페닐기인 페닐이미다졸 화합물.
  10. 제1항, 제2항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-카르복시페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1에서 R4가 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-푸릴기, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 3-클로로-4-플루오로페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 4-(1,1-디메틸에틸)페닐기, 1-메틸에틸기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 할로겐 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 기를 1개 또는 2개 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기인 페닐이미다졸 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 5-트리플루오로메틸-2-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 5-클로로-2-피리딜메틸기 및 5-시아노-2-피리딜메틸기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 치환기로서 할로겐 치환 저급 알킬기를 갖는 경우가 있는 피리딜 저급 알킬기인 페닐이미다졸 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 2-피리딜메틸기 및 6-트리플루오로메틸-3-피리딜메틸기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 벤질기, 4-클로로벤질기 및 4-브로모-2-플루오로벤질기로부터 선택되는 기이며, R4가 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기 및 4-메틸페닐기로부터 선택되는 기인 페닐이미다졸 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 이하의 화합물로부터 선택되는 것인 페닐이미다졸 화합물:
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2-(2-티에닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸.
  18. 제1항에 있어서, 이하의 화합물로부터 선택되는 것인 페닐이미다졸 화합물:
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-클로로벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸
    ·4-[4-(4-시아노벤질옥시)-2-메톡시페닐]-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 LPL 활성화제.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 고지질혈증 예방 및 치료제.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항동맥경화제.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항비만제.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, LPL을 활성화하기 위해 이용되는 것인 화합물.
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