CN102307861B - 苯基咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种在防止和治疗高脂血症、肥胖等中有效的药物。由通式(1)表示的苯基咪唑化合物[其中，R1表示氢原子、苯基低级烷基、或吡啶基低级烷基；R2和R3中的一个表示氢原子，另一个表示低级烷氧基；R4表示任选取代的苯基；R5与R6可以相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基；R7与R8可以相同或不同，各自表示氢原子或低级烷氧基，条件是，当R1为未被取代的苯基低级烷基，R2为低级烷氧基，R3为氢原子，R4为任选取代的苯基，R5为氢原子时，R6不能是氢原子]。

Description

苯基咪唑化合物
技术领域
本发明涉及一种新型的苯基咪唑化合物。
背景技术
当今社会被称为饕餮的社会，被诊断有高脂血症、肥胖等的人数剧增。如高脂血症、肥胖等此类病症是及其危险的，因为这些病症会引起糖尿病并导致动脉硬化以及其它疾病，如归因于动脉硬化的心肌梗塞和脑梗塞。
因此，为了防止和治疗高脂血症、肥胖等的目的，已开展多种关于药用制品、化学治疗等等的研究以改善这些病症。用于活化LPL(脂蛋白脂酶)的化学治疗和化学治疗剂从而成为这些研究的实例。人们认为LPL活化对防止和治疗高脂血症、肥胖等有效。(例如，非专利文献1至6)
[现有技术文献]
[非专利文献]
[非专利文献1]LPL活化与动脉硬化：J.Clin.Invest.，92，411(1993)
[非专利文献2]LPL活化与白内障：Biol.Pharm.Bull.，19，1570(1996)
[非专利文献3]LPL活化与恶病质：Anticancer Research，19，4099(1999)
[非专利文献4]LPL活性与肾病：Metabolism，49，588(2000)
[非专利文献5]LPL活化与高脂血症：Diabetes，44，414(1995)
[非专利文献6]LPL活化与肥胖：Diabetologia，43，875(2000)
发明内容
[本发明要实现的目标]
本发明的主要目标是提供一种有效防止和治疗高脂血症、肥胖等的药用制品(化学治疗剂)。
[目标的实现方法]
为了提供一种有效地防止和治疗高止血、肥胖等的药用制品(化学治疗剂)的目的，本发明者进行了深入研究，开发出一种具有LPL活化作用，特别是对骨骼肌特异的LPL活化作用的化合物。在此研究期间，发明者成功合成一种由如下所示的通式(1)所表示的苯基咪唑化合物，并发现该化合物具有希望的特性。在此认识基础上作出本发明。
本发明提供以下根据第1至30项所述的发明。
第1项.由以下通式(1)表示的苯基咪唑化合物：
其中R1表示氢原子、苯基低级烷基或吡啶基低级烷基，且苯环和吡啶环任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代。R2和R3之一表示氢原子，另一个表示低级烷氧基。R4表示低级烷基、呋喃基、噻吩基或任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。R5与R6相同或不同，表示氢原子或低级烷基。R7与R8相同或不同，表示氢原子或低级烷氧基。但是，当R1表示未被取代的苯基低级烷基，R2表示低级烷氧基，R3表示氢原子，R4表示未被取代的苯基或具有1个或2个卤素取代的低级烷基的苯基，R5表示氢原子时，R6不可以是氢原子。
第2项.如第1项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中的R7和R8表示氢原子。
第3项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中的R4表示噻吩基。
第4项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中的R4表示呋喃基。
第5项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4表示任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。
第6项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为未被取代的苯基低级烷基或被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基。
第7项.如第6项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-氯-2-氟苄基和4-溴-2-氟苄基的基团。
第8项.如第6项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基和4-溴-2-氟苄基的基团。
第9项.如第1、第2或第6项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为噻吩基、呋喃基或任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。
第10项.如第1、第2或第6项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为选自2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基和4-甲基苯基的基团。
第11项.如第10项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为选自2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基和4-甲基苯基的基团。
第12项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基。
第13项.如第12项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基和5-氰基-2-吡啶基甲基的基团。
第14项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为任选地被卤素取代的低级烷基取代的吡啶基低级烷基。
第15项.如第14项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自2-吡啶基甲基和6-三氟甲基-3-吡啶基甲基的基团。
第16项.如第1或第2项所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氯苄基和4-溴-2-氟苄基的基团，R4为选自4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基和4-甲基苯基的基团。
第17项.如第1项所述的苯基咪唑化合物，选自以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑。
第18项.如第1项所述的苯基咪唑化合物，选自以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
第19项.一种药物组合物，含有第1至18项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第20项.一种LPL活化剂，含有第1至18项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第21项.一种用于防止和治疗高脂血症的药剂，含有第1至18项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第22项.一种抗动脉硬化剂，含有第1至18项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第23项.一种抗肥胖剂，含有第1至18项中任一项所述的化合物作为活性成分。
第24项.一种活化LPL的方法，包括施用有效量的第1至18项中任一项所述的化合物。
第25项.一种防止或治疗高脂血症的方法，包括施用有效量的第1至18项中任一项所述的化合物。
第26项.一种防止或治疗动脉硬化的方法，包括施用有效量的第1至18项中任一项所述的化合物。
第27项.一种防止或治疗肥胖的方法，包括施用有效量的第1至18项中任一项所述的化合物。
第28项.第1至18项中任一项所述的化合物作为药物中的用途。
第29项.第1至18项中任一项所述的化合物用于生产LPL活化剂的用途。
第30项.用于活化LPL的第1至18项中任一项所述的化合物。
[本发明的效果]
本发明的苯基咪唑化合物具有脂蛋白脂酶(LPL)活化作用，并作为LPL活化剂在防止和治疗高脂血症、动脉硬化、肥胖等中有效。
具体实施方式
以下详细描述本发明的苯基咪唑化合物。
以下更具体地描述通式(1)和本说明书中其它处描述的各个基团。在本说明书中，含碳的各个基团所用的术语“低级”指“具有1至6个碳原子”的基团。
低级烷基的实例包括直链或支链的C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等。
低级烷氧基的实例包括C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、己氧基等。
卤原子的实例包括氟、氯、溴、碘等。
呋喃基的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基等。
噻吩基的实例包括2-噻吩基、3-噻吩基等。
卤素取代的低级烷基的实例包括具有被选自氟、氯、溴、碘原子的至少一个卤原子取代的直链或支链C1-6烷基的卤代烷基。其优选的实例为全卤代烷基，其特别优选的实例为全氟烷基。其具体实例包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
低级烷氧基羰基的实例包括直链或支链的C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1，1-二甲基乙氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基的实例包括以下：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-碘苄基、3-碘苄基、4-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氯苄基、2，3-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，4-二溴苄基、2，4-二碘苄基、4-溴-2-氟苄基、2-溴-4-氟苄基、4-溴-2-氯苄基、4-氯-2-氟苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、2，4-二氰基苄基、3，5-二氰基苄基、4-溴-2-氰基苄基、2-溴-4-氰基苄基、4-氯-2-氰基苄基、2-氯-4-氰基苄基、4-溴-2-氰基苄基、2-溴-4-氰基苄基、4-氟-2-氰基苄基、2-氟-4-氰基苄基、1-(4-氯苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、3-(4-氯苯基)丙基、4-(4-氯苯基)丁基、5-(4-氯苯基)戊基、6-(4-氯苯基)己基、1-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、3-(4-氰基苯基)丙基、4-(4-氰基苯基)丁基、5-(4-氰基苯基)戊基、6-(4-氰基苯基)己基、1-(4-溴-2-氟苯基)乙基、2-(4-溴-2-氟苯基)乙基、3-(4-溴-2-氟苯基)丙基、4-(4-溴-2-氟苯基)丁基、5-(4-溴-2-氟苯基)戊基、6-(4-溴-2-氟苯基)己基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、1-(4-三氟甲基苯基)乙基、2-(4-三氟甲基苯基)乙基、3-(4-三氟甲基苯基)丙基、4-(4-三氟甲基苯基)丁基、5-(4-三氟甲基苯基)戊基、6-(4-三氟甲基苯基)己基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氰基-4-三氟甲基苄基等。
任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基的实例包括以下：2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、(3-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(4-三氟甲基-2-吡啶基)-甲基、(5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(6-三氟甲基-2-吡啶基)甲基、(2-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(5-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(6-三氟甲基-3-吡啶基)甲基、(2-三氟甲基-4-吡啶基)甲基、(3-三氟甲基-4-吡啶基)甲基、(5-五氟乙基-2-吡啶基)甲基、(5-七氟丙基-2-吡啶基)甲基、(5-九氟-丁基-2-吡啶基)甲基、(5-十一氟戊基-2-吡啶基)甲基、(5-十三氟己基-2-吡啶基)甲基、1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基、2-(5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基、3-(5-三氟甲基-2-吡啶基)丙基、4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)丁基、5-(5-三氟甲基-2-吡啶基)戊基、6-(5-三氟甲基-2-吡啶基)己基、(3-溴-2-吡啶基)甲基、(4-溴-2-吡啶基)甲基、(5-溴-2-吡啶基)甲基、(6-溴-2-吡啶基)甲基、(2-溴-3-吡啶基)甲基、(4-溴-3-吡啶基)甲基、(5-溴-3-吡啶基)甲基、(6-溴-3-吡啶基)甲基、(2-溴-4-吡啶基)甲基、(3-溴-4-吡啶基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、(6-氯-3-吡啶基)甲基、(5-氟-2-吡啶基)甲基、(6-氟-3-吡啶基)甲基、(3-氰基-2-吡啶基)甲基、(4-氰基-2-吡啶基)甲基、(5-氰基-2-吡啶基)甲基、(6-氰基-2-吡啶基)甲基、(2-氰基-3-吡啶基)甲基、(4-氰基-3-吡啶基)甲基、(5-氰基-3-吡啶基)甲基、(6-氰基-3-吡啶基)甲基、(2-氰基-4-吡啶基)甲基、(3-氰基-4-吡啶基)甲基、1-(5-氯-2-吡啶基)乙基、2-(5-氯-2-吡啶基)乙基、3-(5-氯-2-吡啶基)丙基、4-(5-氯-2-吡啶基)丁基、5-(5-氯-2-吡啶基)戊基、6-(5-氯-2-吡啶基)己基等。
任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基的实例除苯基之外还包括以下：2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二溴苯基、3，4-二溴苯基、2，4-二碘苯基、4-溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-(1-甲基乙基)苯基、4-丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，4-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-(1-甲基乙氧基)苯基、4-丁氧基苯基、4-(2-甲基丙氧基)苯基、4-(1，1-二甲基乙氧基)苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2，4-双三氟甲基苯基、2，3-双三氟甲基苯基、3，5-双三氟甲基苯基、3，4-双三氟甲基苯基、2，5-双三氟甲基苯基、2，6-双三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氧基-5-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-5-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-碘-5-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、3-甲基-5-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-丙氧基羰基苯基、4-丁氧基羰基苯基、4-戊氧基羰基苯基、4-己氧基羰基苯基等。
通式(1)中，优选的R1为未被取代的苯基低级烷基或被1个或2个选自卤原子、氰基、卤素替代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基。优选的R1的具体实例包括苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-氯-2-氟苄基和4-溴-2-氟苄基等。更优选的R1的具体实例包括苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基、4-溴-2-氟苄基等。
另一优选的R1为任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基。优选的R1的具体实例包括5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基、5-氰基-2-吡啶基甲基等。
另一优选的R1为被卤素取代的低级烷基任选地取代的吡啶基低级烷基。优选的R1的具体实例包括2-吡啶基甲基、6-三氟甲基-3-吡啶基甲基等。
通式(1)中，优选的R4为呋喃基、噻吩基或任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。更优选的R4为呋喃基、噻吩基或任选地被1个或2个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷氧基羰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基。
优选的R4的具体实例包括2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基、4-甲基苯基等。更优选的R4的具体实例包括2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基、4-甲基苯基等。
通式(1)中，优选的R4和R5为氢原子。
通式(1)中，优选的R7和R8为氢原子。
优选的由通式(1)表示的苯基咪唑化合物是如下化合物，其中R1为选自苄基、4-氯苄基和4-溴-2-氟苄基的基团；且R4为选自4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基和4-甲基苯基的基团。
更优选的由通式(1)表示的苯基咪唑化合物的具体实例包括以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑。
特别优选的由通式(1)表示的苯基咪唑化合物的具体实例包括以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
制备本发明的化合物(1)的方法
本发明的苯基咪唑化合物可通过多种方法制备。
如下为其中一个优选实例。
[反应式-1]
[Chem.2]
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定义。X1表示卤原子。
如上述反应式-1所示，本发明的化合物(1)可通过化合物(2)和化合物(3)的环化反应来制备。
通过在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、水、或其混合物中，在例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠等碱存在的条件下，在室温至100℃将基本等摩尔量的化合物(2)和化合物(3)反应0.5至10小时进行环化反应。每摩尔化合物(2)使用1至5摩尔的碱。
在反应式-1中用作起始原料的化合物(2)，可通过以下反应式-2所示的卤化反应得到。
[反应式-2]
其中R1、R2、R3、R5、R7、R8和X1如上定义。
所需的化合物(2)可通过，例如，在如四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等的惰性溶剂中，将化合物(4)与苯基三甲基三卤化铵(5)在0℃至50℃反应5至20小时而得到。每摩尔化合物(4)使用1至1.3摩尔苯基三甲基三卤化铵(5)。
而且，在反应式-2中，用作起始原料的化合物(4)中所包括的化合物(4a)是如下化合物，其中R1为任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基；且化合物(4)所包括的化合物(4b)是如下化合物，其中R1为任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基。这些化合物(4a)和(4b)可分别通过以下反应式-3和反应式-4所示的方法制备。
[反应式-3]
其中，R1a表示任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的苯基低级烷基，或任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的低级烷基的取代基取代的吡啶基低级烷基；且R2、R3、R5、R7和R8如上定义。X2表示卤原子。
上述已知的化合物(6)可通过与卤化物(7)反应而转化成化合物(4a)。该反应在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)等的惰性溶剂中，在例如碳酸钾、碳酸钠等的碱存在的条件下进行，并在室温至100℃约5至约30小时内完成。每摩尔化合物(6)使用1至2摩尔卤化物(7)，每摩尔化合物(6)使用1至3摩尔碱。
[反应式-4]
其中，R3b表示低级烷氧基，R7a与R8a相同或不同，表示氢原子或羟基，且R1a、R2、R3、R5、R7、R8和X2如上定义。
将上述已知的化合物(6a)与卤化物(7)反应，转化成化合物(8)，然后烷基化。由此，化合物(4b)可由化合物(6a)得到。化合物(6a)与卤化物(7)的反应在与以上反应式-3所示的反应相同的反应条件下进行。
所得化合物(8)的烷基化反应采用例如碘代甲烷、碘代乙烷、1-碘代丙烷、1-碘代丁烷、1-碘代戊烷、1-碘代己烷等的低级烷基卤化物，在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)等的惰性溶剂中，在例如碳酸钾、碳酸钠等的碱存在的条件下进行，并在0℃至50℃约10至约100小时内完成。每摩尔化合物(8)使用1至3当量的碱，每摩尔化合物(8)使用1至2当量的低级烷基氯化物。
本发明的一些化合物能形成药理学上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐等。这些酸加成盐也可按照已知方法制备。本发明也包括这些酸加成盐。
注意本发明的一些化合物可包括具有碳原子作为不对称中心的光学异构体。本发明包括作为这些光学异构体的混合物的所有外消旋体和光学活性形式(即光学异构体)。上述光学异构体可用各种已知的分离方法分离。
上述各反应式中所示的各个过程中期望的化合物和本发明的化合物容易通过传统的分离方法分离并纯化。这些分离方法的实例包括吸附色谱法、制备薄层色谱法、重结晶、溶剂萃取法等。
本发明的化合物(包括其盐；以下同)具有脂蛋白酯酶(LPL)活化作用，且作为LPL活化剂在预防和治疗高脂血症、动脉硬化、肥胖等中有效。因此，本发明也提供用于防止和治疗高脂血症的药剂、抗动脉硬化剂、抗肥胖剂等等。
本发明还提供含有本发明的化合物的药物组合物。这样的药物组合物通常以通用药物制剂的形式使用。用于本发明的药物制剂的药理学上可接受的载体的实例包括填料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂以及类似的通常根据药物制剂的用途而使用的稀释剂和赋形剂。根据生成的药物制剂的单位剂型适当选择这些载体。
根据治疗目的，可适当选择不同单位剂型用于上述的药物制剂。典型实例为片剂、丸剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液、悬浮液等)、软膏等。
为形成片剂，可使用例如以下的作为上述药学上可接受的载体：乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、磷酸钾和其它赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯啉酮和其它粘合剂；羟甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙和其它崩解剂；聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和其它表面活性剂；蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油和其它崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它促促进剂；甘油、淀粉和其它润湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其它吸附剂；净化滑石粉(purified talc)、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇和其它润滑剂等。而且，这些片剂可按需要用典型的包衣材料包覆，以制备例如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶片剂、薄膜包衣片剂、双或多层片剂等。
为形成丸剂，可使用例如以下的作为药学上可接受的载体：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石和其它赋形剂；阿拉伯树胶粉、黄蓍树胶粉、明胶、乙醇和其它粘合剂；海带多糖、琼脂和其它崩解剂等。
为形成栓剂，可使用例如以下的作为药学上可接受的载体：聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等。
按照已知方法，通常通过将本发明的化合物与上述药学上可接受的载体混合，并将混合物填入到硬明胶胶囊、软明胶胶囊或此类物中来制备胶囊剂。
为制备注射剂如溶液、乳剂、悬浮液等，将注射剂灭菌并优选使其与血液等渗。为形成这样的注射剂，可使用例如以下的作为稀释剂：水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙基化(polyoxylated)异硬脂醇、聚氧乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯等。在这种情况下，药物制剂可含有足以制备等渗溶液的量的氯化钠、葡萄糖或甘油，还可含有典型的增溶剂、缓冲液、无痛剂等。
为形成软膏如糊剂、乳膏、凝胶等，可使用例如以下的作为稀释剂：白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土等。
此外，如需要，本发明的制剂可包括着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等、和/或其它药物，并被制成药物制剂。
本发明的制剂中含有的本发明的化合物(活性成分化合物)的量未特别限定，适当选自一个宽范围。通常在药物制剂中其比例为约0.5至约90wt％，优选约1至约85wt％。
上述药物制剂的给药途径未特别限定，取决于制剂的形式、患者的年龄、性别和其它情况、疾病的严重度等。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒剂和胶囊剂是口服给药的。注射剂是静脉、肌内、皮内、皮下或腹腔内给药的，单独或与通常的注射输液如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等结合施用。栓剂是直肠内给药的。
根据使用方法、患者的年龄、性别和其它情况、疾病的严重度等适当选择上述药物制剂的剂量。本发明的化合物，即活性成分的量通常为每kg体重每个成人每天约0.5至约20mg，优选约1至约10mg。制剂可每天一次，或每天2至4次以不同的剂量施用。
此外，本发明为一种在需要LPL活化治疗的患者中活化LPL的方法，该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
另外，本发明提供一种在需要防止或治疗高脂血症的患者中防止或治疗高脂血症的方法，该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
另外，本发明为需要防止或治疗动脉硬化的患者提供一种防止或治疗动脉硬化的方法，该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
此外，本发明为需要肥胖治疗的患者提供一种防止或治疗肥胖的方法，该方法包括对患者施用有效量的本发明的至少一种化合物。
再者，本发明提供本发明的化合物在制备LPL活化组合物中的用途；本发明的化合物在制备用于防止或治疗高脂血症的组合物中的用途；以及本发明的化合物在制备抗肥胖组合物中的用途。
[实施例]
以下，本发明参考参考例、实施例等更详细地描述本发明。但本发明不被其限制。
[参考例1]
制备2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮
将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酮(25.0g，0.15mol)和碳酸钾(15.4g，0.11mol)加入到DMF(80mL)中。向混合物中加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(50.2g，0.19mol)，并在室温下将该混合物搅拌2小时，然后在60℃搅拌16小时。向此反应溶液中加入甲醇(40ml)，其在60℃搅拌1小时然后与水(200ml)混合的。过滤并用水和己烷洗涤析出的晶体。将晶体在60℃真空干燥3小时，产出1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(52.7g)。
接着，在THF(170mL)中溶解上述化合物(52.0g)，在冰冷条件下向其加入苯基三甲基三溴化铵(57.2g，0.15mol)。在冰冷条件下搅拌混合物1小时，并在室温下进一步搅拌14小时。向该溶液中加入水(200mL)，过滤并用甲醇洗涤析出的晶体，产出希望的化合物(59.7g)。下表1示出了得到的化合物的结构和熔点。
[参考例2至7]
通过与参考例1相同的方法制备表1列出的各化合物。
[表1]
[参考例8]
制备2-溴-1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮
在DMF(150mL)中溶解1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(25.3g，0.17mol)和4-溴-1-溴甲基-2-氟苯(44.6g，0.17mol)。在冰冷条件下向该溶液中加入碳酸钾(11.8g，0.09mol)，在冰冷条件下搅拌该混合物30分钟并在室温下进一步搅拌12小时。在冰冷条件下再次向混合物中加入碳酸钾(11.8g，0.09mol)，在冰冷条件下搅拌混合物30分钟并在室温下进一步搅拌12小时。向该反应溶液中加入甲醇(100mL)，在80℃搅拌混合物1小时。之后，向混合物中加入水(150mL)，过滤并用甲醇洗涤析出的晶体。将晶体在60℃真空干燥2小时，产出1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-羟基苯基]乙酮(43.5g，产率：75％)。
然后将上述化合物(43.5g，0.13mol)和碳酸钾(21.6g，0.16mol)加入到DMF(100mL)中，在冰冷条件下向混合物中滴加碘甲烷(27.3g，0.19mol)，在冰冷条件下搅拌混合物1小时并随后在室温下搅拌48小时。向该反应溶液中加入甲醇(100ml)，在80℃搅拌混合物2小时。此后，向混合物中加入水(150mL)，过滤并用甲醇洗涤析出的晶体。将晶体在60℃真空干燥1小时，得到1-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮(42.1g，产率：92％)。
在THF(100ml)中溶解得到的化合物(42.0g)，在冰冷条件下向混合物中加入苯基三甲基三溴化铵(44.7g，0.12mol)。在冰冷条件下搅拌该混合物1小时，并在室温下进一步搅拌13小时。向该溶液中加入水(100mL)和甲醇(100mL)，过滤析出的晶体并从乙酸乙酯(100mL)和甲醇(200mL)中重结晶，产出希望的化合物(46.8g)。下表2示出了得到的化合物的结构和熔点。
[参考例9至12]
通过与参考例8相同的方法制备表2中列出的各化合物。
[表2]
[参考例13至27]
通过与参考例1至8相同的方法，采用合适的起始原料来制备表3中列出的各化合物。表3示出了所得化合物的结构。
[表3]
[实施例1]
制备4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑盐酸盐
将碳酸氢钾(2.8g，28.0mmol)、参考例1的化合物(3.0g，6.9mmol)和盐酸-p-三氟甲基苯甲脒二水合物(1.6g，6.9mmol)加入到水(4ml)和THF(12ml)的混合溶液中，在60℃搅拌该混合溶液16小时。将反应溶液冷却至室温，向溶液中加入乙酸乙酯(70ml)，并搅拌溶液30分钟。依次用水和饱和盐水洗涤该溶液，并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸干后，加入乙醚，并过滤析出的晶体。将晶体在70℃真空干燥1小时，产出希望的化合物(3.0g)。表4示出了所得化合物的结构和性质。
[实施例2至101]
使用参考例1至12的化合物、已知的2-溴-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酮或类似物作为原料，用与实施例1相同的方法制备本发明的化合物。表4示出了所得化合物的结构和性质。
[表4]
[实施例102至139]
用与实施例1相同的方法，使用参考例的化合物或适当的起始原料来制备本发明的化合物。表5示出了所得化合物的结构和性质。
[表5]
[实施例140至188]
以与实施例1相同的方法，使用合适的起始原料来制备本发明的化合物。表6示出了所得化合物的结构。
[表6]
[测试例1]
人骨骼肌细胞和鼠骨骼肌细胞中LPL活化作用的证实试验
将接种到平板上、培养并分化的人骨骼肌细胞(人骨骼肌成肌细胞)或鼠骨骼肌细胞(C2C12细胞)暴露于溶解了本发明的化合物(浓度：10μM或30μM)的含0.3％二甲亚砜的培养基中。暴露8小时后弃掉培养基，将10mM的Tris-HCl缓冲液(150mM NaCl，10μ/mL；含肝素钠)加入到细胞中，并在有5％CO2的存在下在37℃培养细胞10分钟。用LPL活性检测试剂盒(由Roar Biomedical Inc.制造)测量上清中的LPL活性。上清与LPL底物混合10至70分钟后，根据荧光强度的增强评价LPL活性。暴露于本发明的含0.3％二甲亚砜的培养基中的细胞的荧光强度的增强平均值用作对照组的平均值。注意，用人骨骼肌细胞测试实施例18、19、32、45及57的化合物，并用鼠骨骼肌细胞测试其它化合物。
根据下式，由对照组和实验组中LPL活性的测量值计算增强率(％)。LPL活性增强率(％)＝[(实验组的平均值)-(对照组的平均值)]/(对照组的平均值)×100
表7示出结果。
[表7]
表7表明本发明的化合物使LPL活性增强。
[测试例2]
增强脂类的作用和抑制体重增加的效果的证实试验。
使用8周龄的SD大鼠(Japan Charles River：平均体重约350g)。配制5％的阿拉伯树胶水悬浮液，以使本发明的化合物的剂量为100mg/kg体重，实验组以5ml/kg体重的量口服给药给药。对照组以5ml/kg体重的量口服5％的阿拉伯树胶水悬浮液(不含任何本发明的化合物)。根据它们8周龄时的体重对大鼠分组使各组有5只大鼠。当大鼠九周龄时，开始每天在固定时间口服测试化合物，持续5天或2周。口服给药期间，定期测量体重，并观察抑制体重增长的效果。最后一次施用测试化合物的4小时后，静脉采血，从采集的血液中分离血浆并进行血液生化检测(甘油三酯、HDL-胆固醇)。
由对照组和实验组中测量的体重计算大鼠体重增长的抑制率(％)。表8示出结果。
体重增长的抑制率(％)＝[(对照组的平均值)-(实验组的平均值)]/(对照组的平均值)×100
对对照组和实验组的大鼠进行血液生化检测。根据下式由从血液生化检测得到的测量值计算变化率(％)。表8示出结果。
甘油三酯水平的降低率(％)＝[(对照组的平均值)-(实验组的平均值)]/(对照组的平均值)×100
HDL-胆固醇水平的增长率(％)＝[(实验组的平均值)-(对照组的平均值)]/(对照组的平均值)×100
[表8]
对体重的影响
表8证实本发明的化合物在正常大鼠中具有抑制体重增加的效果。
[表9]
表9证实本发明的化合物具有降低血液中甘油三酯水平的作用和提高HDL胆固醇(有益胆固醇)水平的作用。血液中甘油三酯水平的过度升高会导致高脂血症和动脉硬化。另一方面，HDL胆固醇水平的增加可抑制高脂血症和动脉硬化的发生。因此，这些结果表明本发明的化合物对防止和治疗高脂血症及动脉硬化有效。
[测试例3]
饮食性肥胖小鼠中抗肥胖作用的证实试验
采用AKR/J小鼠。用含60％kcal脂肪的高脂饮食饲养小鼠，建立饮食型肥胖模型。配制5％的阿拉伯树胶水悬浮液，以使本发明的化合物的剂量为20mg/kg体重，肥胖小鼠实验组以5ml/kg体重的量口服。对照组以5ml/kg体重的量口服不含任何本发明的化合物的5％的阿拉伯树胶水悬浮液。根据体重对小鼠分组。连续4周每天固定时间施用测试悬浮液。口服给药期间测量体重，并确认抑制体重增长的作用。根据下式由对照组和实验组中小鼠的测量体重计算体重的降低率(％)。表10示出结果。
体重降低率(％)＝[(对照组的平均值)-(实验组的平均值)]/(对照组的平均值)×100
[表10]
在饮食型肥胖小鼠中的效果
  实施例编号   体重的降低率(％)
  23   13
  32   11
  45   11
  57   17
表10表明，在肥胖小鼠模型中也观察到体重降低的效果。因此，证实了本发明的化合物对减轻肥胖有效。
[制备例1]
制备片剂
用实施例18中得到的化合物作为活性成分，根据以下配方制备各含300mg化合物的药片(10000片药片)。
根据以上配方，充分混合实施例18中得到的化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙。用甲基纤维素的水溶液使混合物成粒状，用24-目筛过筛，与硬脂酸镁混合，压成片剂，从而产出所需的药片。
[制备例2]
制备胶囊
用实施例57中得到的化合物作为活性成分，根据以下配方制备各含200mg化合物的硬明胶胶囊(10000个胶囊)。
根据以上配方，将各组分磨成精细的粉末，混合粉末以形成均匀的混合物并装填到理想尺寸的明胶胶囊中用于口服，从而产出所需的胶囊。

Claims (23)

1.一种由以下通式(1)表示的苯基咪唑化合物：
[Chem.1]
其中R1表示苯基C1-6烷基或吡啶基C1-6烷基，且苯环和吡啶环任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代；R2和R3之一表示氢原子，另一个表示C1-6烷氧基；R4表示C1-6烷基、呋喃基、噻吩基或任选地被1个或2个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基羰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代的苯基；R5表示氢原子或C1-6烷基；R6表示H原子；R7与R8相同或不同，表示氢原子或C1-6烷氧基；但是，所述苯基咪唑化合物不是如下的化合物，其中R1表示未被取代的苯基C1-6烷基，R2表示C1-6烷氧基，R3表示氢原子，R4表示未被取代的苯基或被1个或2个经卤素取代的C1-6烷基取代的苯基，R5表示氢原子。
2.如权利要求1所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中R7和R8表示氢原子。
3.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中R4表示噻吩基。
4.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中R4表示呋喃基。
5.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4表示任选地被1个或2个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基羰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代的苯基。
6.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为未被取代的苯基C1-6烷基或被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代的苯基C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-氯-2-氟苄基和4-溴-2-氟苄基的基团。
8.如权利要求6所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氰基苄基、3-氰基苄基、2-氰基苄基、4-氯苄基和4-溴-2-氟苄基的基团。
9.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为噻吩基、呋喃基或任选地被1个或2个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子、C1-6烷氧基羰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代的苯基。
10.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为选自2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-羧基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基和4-甲基苯基的基团。
11.如权利要求10所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R4为选自2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、1-甲基乙基和4-甲基苯基的基团。
12.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为任选地被1个或2个选自卤原子、氰基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代的吡啶基C1-6烷基。
13.如权利要求12所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、5-氯-2-吡啶基甲基和5-氰基-2-吡啶基甲基的基团。
14.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为被卤素取代的C1-6烷基任选地取代的吡啶基C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自2-吡啶基甲基和6-三氟甲基-3-吡啶基甲基的基团。
16.如权利要求1或2所述的苯基咪唑化合物，其中通式(1)中，R1为选自苄基、4-氯苄基和4-溴-2-氟苄基的基团，R4为选自4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基和4-甲基苯基的基团。
17.如权利要求1所述的苯基咪唑化合物，选自以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑。
18.如权利要求1所述的苯基咪唑化合物，选自以下化合物：
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氯苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑
·4-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)-2-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑
·4-[4-(4-氰基苄氧基)-2-甲氧基苯基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑。
19.一种药物组合物，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
20.一种LPL活化剂，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
21.一种用于防止和治疗高脂血症的药剂，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
22.一种抗动脉硬化剂，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
23.一种抗肥胖剂，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物作为活性成分。
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