CN108558843B - 一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种香豆素‑三唑‑靛红型化合物及其制备方法，包括：将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反应容器中，加入乙醇进行反应，再与N‑溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于反应容器中，加入乙腈进行反应，再与叠氮钠置于反应容器中，加入四氢呋喃进行反应，再与取代1‑(丙‑2‑炔‑1‑基)二氢吲哚‑2,3‑二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于反应容器中，加入DMF进行反应，即得香豆素‑三唑‑靛红型化合物；本发明的香豆素‑三唑‑靛红型化合物作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α‑葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖，抑制活性高且明显，制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和。

Description

一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用。
背景技术
靛红是一类重要的含氮芳香族杂环化合物，在多种天然产物中都有发现。在过去几十年中，靛红作为一种重要的药物官能团在药物发现中受到越来越多的关注。文献报道表明，靛红及其衍生物具有多种生物活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗惊厥、抗炎和抗真菌活性。一些靛红衍生物如舒尼替尼、toceranib和nintedanib等已被批准用于临床。另一方面，香豆素是一类重要的含氧杂环，存在于许多天然和人工合成的化合物中。研究结果显示，香豆素衍生物具有广泛的药理活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗癌、抗惊厥和抗菌。
随着生活水平和质量的不断提升，糖尿病已成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的三大病种之一。它是一种以高血糖为特征的碳水化合物代谢紊乱疾病，由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。根据世界卫生组织(WHO)的最新数据，目前世界上估计有4.2亿人患有糖尿病。在糖尿病患者中，慢性高血糖可引起严重的并发症，如心脏病、中风、失明、高血压，肾脏疾病和神经系统疾病。α-葡萄糖苷酶是一种重要的碳水化合物水解酶，位于人体小肠刷状缘的近腔上皮细胞内，在碳水化合物的消化中起着重要的作用。抑制α-葡萄糖苷酶活性可以延迟碳水化合物的吸收从而起到降低餐后血糖治疗糖尿病的作用。一些α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)已被批准用于临床。然而这三种α-葡萄糖苷酶抑制剂在长期治疗糖尿病的过程中会产生腹痛、腹泻和胃肠道功能紊乱等副作用。因此，设计和开发小分子α-葡萄糖苷酶抑制剂是药物化学研究的一个重要研究领域。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用，以1,2,3-三唑环为中间链，设计将香豆素结构与靛红相连，设计合成了一种新型的香豆素-三唑-靛红型化合物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种香豆素-三唑-靛红型化合物，其结构式为：
Figure BDA0001658229210000021
其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基，R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。
本发明的香豆素-三唑-靛红型化合物作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，可通过添加各种附剂制作成为治疗糖尿病的口服药物，或者作为主要的活性成分添加到各种食品、饮料中，作为预防糖尿病、防治肥胖的保健食品。
本发明还提供一种香豆素-三唑-靛红型化合物的方法，该方法包括下列步骤：
步骤1：将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于圆底烧瓶中，加入乙醇，70-80℃反应12-24小时，得取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)；所述的乙醇溶剂量为每1mmol取代水杨醛，溶剂量为5-20ml；
Figure BDA0001658229210000031
步骤2：将取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于圆底烧瓶中，加入乙腈，40-60℃反应12-24小时，得取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)；所述的乙腈溶剂量为每1mmol取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml；
Figure BDA0001658229210000032
步骤3：将取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和叠氮钠置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃，20-25℃搅拌12-24小时，得取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、叠氮钠的摩尔比为1：(1-4)；所述的四氢呋喃溶剂量为每1mmol取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml；
Figure BDA0001658229210000033
步骤4：将取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于圆底烧瓶中，加入DMF，50-100℃反应5-12小时，得香豆素-三唑-靛红型(I)；所述的取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜的摩尔比为1：(1-2)：(0.1-0.5)：(0.1-1)；所述的DMF溶剂量为每1mmol取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml。
Figure BDA0001658229210000041
本发明制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和。
进一步，本发明中取代水杨醛的结构通式为：
Figure BDA0001658229210000042
其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基。
步骤4)中取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮的结构通式为：
Figure BDA0001658229210000043
其中：R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。
采用上述进一步的有益效果在于：包含上述化合物的香豆素-三唑-靛红型化合物结构稳定，抑制活性高且明显。
进一步，本发明中的反应容器为圆底烧瓶。
采用上述进一步的有益效果在于：以圆底烧瓶作为反应容器利于反应充分进行。
本发明还提供一种抗糖尿病药物，其中包括上述的香豆素-三唑-靛红型化合物。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(1)的制备
Figure BDA0001658229210000051
步骤1：将5-甲氧基水杨醛(10mmol)、乙酰乙酸乙酯(20mmol)、哌啶(5mmol)，加入乙醇100ml，回流反应24小时，冷却到室温，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率73％。
步骤2：将3-乙酰基-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(10mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(15mmol)、对甲苯磺酸(5mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml乙腈，50℃反应12小时，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率64％。
步骤3：将3-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(10mmol)和叠氮钠(15mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml四氢呋喃，室温搅拌12小时，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率87％。
步骤4：将3-(2-叠氮乙酰基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(1mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮(1mmol)、维生素C钠(0.1mmol)、五水硫酸铜(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入10mlDMF，50℃反应12小时，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率69％。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,3H),4.22(s,2H),5.39(s,2H),6.88(d,1H),7.12(dd,1H),7.37-7.42(m,1H),7.51(s,1H),7.53(dd,1H),7.70-7.74(m,1H),7.79(d,1H),7.89(dd,1H),8.45(s,1H)；EIMSm/z＝445[M+]。
以下实施例的制备方法与实施例一相同。
实施例2
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(2)的制备
Figure BDA0001658229210000061
收率63％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.35(s,3H),3.83(s,3H),4.21(s,2H),5.38(s,2H),6.87(d,1H),7.14(dd,1H),7.47(dd,1H),7.52(s,1H),7.59(d,1H),7.78(d,1H),7.89(d,1H),8.46(s,1H)；EIMSm/z＝459[M+]。
实施例3
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(3)的制备
Figure BDA0001658229210000062
收率68％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.14(s,3H),2.34(s,3H),3.83(s,3H),4.23(s,2H),5.36(s,2H),6.85(d,1H),7.15(dd,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),7.53(s,1H),7.79(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝473[M+]。
实施例4
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氟二氢吲哚-2,3-二酮(4)的制备
Figure BDA0001658229210000071
收率72％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.84(s,3H),4.22(s,2H),5.37(s,2H),6.87(d,1H),7.17(dd,1H),7.46-7.51(m,2H),7.54(s,1H),7.78(d,1H),7.96-7.99(m,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝463[M+]。
实施例5
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯二氢吲哚-2,3-二酮(5)的制备
Figure BDA0001658229210000072
收率74％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.82(s,3H),4.24(s,2H),5.36(s,2H),6.85(d,1H),7.19(dd,1H),7.54(s,1H),7.73(dd,1H),7.77(d,2H),7.96(d,1H),8.46(s,1H)；EIMSm/z＝479[M+]。
实施例6
1-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(6)的制备
Figure BDA0001658229210000073
收率77％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.84(s,6H),4.25(s,2H),5.34(s,2H),6.85(d,1H),7.17(dd,1H),7.51(s,1H),7.65(dd,1H),7.78(d,1H),7.88(d,1H),8.42(s,1H),8.76(d,1H)；EIMSm/z＝475[M+]。
实施例7
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(7)的制备
Figure BDA0001658229210000081
收率83％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.21(s,2H),5.36(s,2H),7.36-7.39(m,2H),7.52(s,1H),7.54(dd,1H),7.72-7.77(m,2H),7.83(d,1H),7.89(dd,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝494[M+]。
实施例8
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(8)的制备
Figure BDA0001658229210000082
收率86％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.34(s,3H),4.22(s,2H),5.37(s,2H),7.37(dd,1H),7.44(dd,1H),7.53(s,1H),7.57(d,1H),7.74(d,1H),7.84(d,1H),7.89(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝508[M+]。
实施例9
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(9)的制备
Figure BDA0001658229210000091
收率81％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.13(s,3H),2.34(s,3H),4.24(s,2H),5.39(s,2H),7.34(dd,1H),7.36(d,1H),7.39(d,1H),7.55(s,1H),7.75(d,1H),7.86(d,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝522[M+]。
实施例10
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氟二氢吲哚-2,3-二酮(10)的制备
Figure BDA0001658229210000092
收率85％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.25(s,2H),5.35(s,2H),7.37(dd,1H),7.54(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.72(d,1H),7.86(d,1H),7.96-7.99(m,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝512[M+]。
实施例11
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯二氢吲哚-2,3-二酮(11)的制备
Figure BDA0001658229210000093
收率83％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),5.36(s,2H),7.36(dd,1H),7.51(s,1H),7.72(d,1H),7.75(dd,1H),7.79(d,1H),7.89(d,1H),7.93(d,1H),8.46(s,1H)；EIMSm/z＝528[M+]。
实施例12
1-((1-(2-(7-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(12)的制备
Figure BDA0001658229210000101
收率69％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,3H),4.24(s,2H),5.37(s,2H),7.37(dd,1H),7.51(s,1H),7.62(dd,1H),7.76(d,1H),7.84(d,1H),7.88(d,1H),8.46(s,1H),8.73(d,1H)；EIMSm/z＝524[M+]。
实施例13
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(13)的制备
Figure BDA0001658229210000102
收率80％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),5.37(s,2H),7.22(d,1H),7.24(dd,1H),7.34-7.39(m,1H),7.53(s,1H),7.56(dd,1H),7.72-7.76(m,2H),7.87(d,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝449[M+]。
实施例14
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(14)的制备
Figure BDA0001658229210000111
收率74％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.34(s,3H),4.22(s,2H),5.34(s,2H),7.20(d,1H),7.25(dd,1H),7.50(s,1H),7.53(dd,1H),7.59(d,1H),7.74(d,1H),7.88(d,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝463[M+]。
实施例15
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(15)的制备
Figure BDA0001658229210000112
收率79％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.33(s,3H),4.24(s,2H),5.36(s,2H),7.21(d,1H),7.24(dd,1H),7.34(d,1H),7.39(d,1H),7.52(s,1H),7.76(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝477[M+]。
实施例16
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氟二氢吲哚-2,3-二酮(16)的制备
Figure BDA0001658229210000121
收率63％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),5.35(s,2H),7.22(d,1H),7.25(dd,1H),7.44-7.50(m,2H),7.54(s,1H),7.78(d,1H),7.94-7.98(m,1H),8.46(s,1H)；EIMSm/z＝467[M+]。
实施例17
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯二氢吲哚-2,3-二酮(17)的制备
Figure BDA0001658229210000122
收率70％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.22(s,2H),5.32(s,2H),7.20(d,1H),7.24(dd,1H),7.51(s,1H),7.73(dd,1H),7.76(d,1H),7.79(d,1H),7.99(d,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝484[M+]。
实施例18
1-((1-(2-(7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(18)的制备
Figure BDA0001658229210000123
收率75％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,3H),4.21(s,2H),5.30(s,2H),7.21(d,1H),7.26(dd,1H),7.52(s,1H),7.63(dd,1H),7.77(d,1H),7.89(d,1H)8.45(s,1H),8.75(d,1H)；EIMSm/z＝479[M+]。
实施例19
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(19)的制备
Figure BDA0001658229210000131
收率75％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),5.32(s,2H),7.38-7.48(m,3H),7.54(dd,1H),7.56(s,1H),7.71-7.85(m,2H),8.09(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝449[M+]。
实施例20
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(20)的制备
Figure BDA0001658229210000132
收率78％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.33(s,3H),4.24(s,2H),5.33(s,2H),7.35(d,1H),7.45(dd,1H),7.49(dd,1H),7.54(dd,1H),7.57(s,1H),7.87(d,1H),8.07(d,1H),8.48(s,1H)；EIMSm/z＝463[M+]。
实施例21
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(21)的制备
Figure BDA0001658229210000141
收率74％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.13(s,3H),2.35(s,3H),4.22(s,2H),5.34(s,2H),7.32(d,1H),7.34(d,1H),7.39(d,1H),7.44(dd,1H),7.53(s,1H),8.05(d,1H),8.45(s,1H)；EIMSm/z＝477[M+]。
实施例22
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氟二氢吲哚-2,3-二酮(22)的制备
Figure BDA0001658229210000142
收率71％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.23(s,2H),5.33(s,2H),7.34(d,1H),7.42(d,1H),7.44-7.51(m,2H),7.51(s,1H),7.95-7.99(m,1H),8.05(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝467[M+]。
实施例23
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯二氢吲哚-2,3-二酮(23)的制备
Figure BDA0001658229210000143
收率82％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.21(s,2H),5.30(s,2H),7.33(d,1H),7.47(dd,1H),7.52(s,1H),7.73(dd,1H),7.79(d,1H),7.97(d,1H),8.01(d,1H),8.44(s,1H)；EIMSm/z＝484[M+]。
实施例24
1-((1-(2-(6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(24)的制备
Figure BDA0001658229210000151
收率85％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,3H),4.23(s,2H),5.32(s,2H),7.34(d,1H),7.45(dd,1H),7.54(s,1H),7.65(dd,1H),7.89(d,1H),8.05(d,1H),8.46(s,1H),8.77(d,1H)；EIMSm/z＝479[M+]。
实施例25
1-((1-(2-(7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5,7-二甲基二氢吲哚-2,3-二酮(25)的制备
Figure BDA0001658229210000152
收率89％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.14(s,3H),2.34(s,3H),4.24(s,2H),5.34(s,2H),6.90(d,1H),6.95(dd,1H),7.35(d,1H),7.39(d,1H),7.52(s,1H),7.85(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝461[M+]。
实施例26
1-((1-(2-(7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(26)的制备
Figure BDA0001658229210000161
收率69％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.33(s,3H),4.22(s,2H),5.33(s,2H),6.91-6.95(m,2H),7.45(dd,1H),7.55(d,1H),7.58(s,1H),7.83-7.89(m,2H),8.45(s,1H)；EIMSm/z＝447[M+]。
实施例27
1-((1-(2-(7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-氯二氢吲哚-2,3-二酮(27)的制备
Figure BDA0001658229210000162
收率74％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:4.24(s,2H),5.32(s,2H),6.92-6.97(m,2H),7.56(s,1H),7.75(dd,1H),7.79(d,1H),7.82-7.85(m,2H),7.95(d,1H),8.47(s,1H)；EIMSm/z＝467[M+]。
实施例28
1-((1-(2-(7-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(28)的制备
Figure BDA0001658229210000163
收率66％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.84(s,3H),4.22(s,2H),5.31(s,2H),6.91-6.96(m,2H),7.52(s,1H),7.65(dd,1H),7.81-7.86(m,2H),8.48(s,1H),8.75(d,1H)；EIMSm/z＝463[M+]。
实施例29
在96孔板中每孔加入120μLpH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，再加入20μLα-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液，10μL样品的DMSO溶液，混匀后置于37℃恒温培养15分钟，再加入20μL的底物PNGP磷酸盐缓冲溶液(2.5mmol/L)，混匀后置于37℃恒温培养15分钟。采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。上市药物阿卡波糖为阳性对照。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝(1-Δ样品/ΔA对照)*100％。结果见表1。
表1.香豆素-三唑-靛红型化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50)。
Figure BDA0001658229210000171
Figure BDA0001658229210000181
由表1可以看出大部分香豆素-三唑-靛红型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性，其中化合物2、3、4、8、9、14、15、18、20、23对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制活性。
上述实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (8)

1.一种香豆素-三唑-靛红型化合物，其特征在于，所述香豆素-三唑-靛红型化合物的结构式为：
Figure FDA0002743251660000011
其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基，R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。
2.一种如权利要求1所述的香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反应容器中，加入乙醇进行反应，得取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；
2)将取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于反应容器中，加入乙腈进行反应，得取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
3)将取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和叠氮钠置于反应容器中，加入四氢呋喃进行反应，得取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
4)将取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于反应容器中，加入DMF进行反应，得所述香豆素-三唑-靛红型化合物；
所述取代水杨醛的结构通式为：
Figure FDA0002743251660000012
其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基；
所述取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮的结构通式为：
Figure FDA0002743251660000021
其中：R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。
3.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)；所述的乙醇的加入量为：每1mmol取代水杨醛中加入5-20ml乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)；所述的乙腈的加入量为：每1mmol取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮中加入5-20ml乙腈。
5.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、叠氮钠的摩尔比为1：(1-4)；所述的四氢呋喃的加入量为：每1mmol取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮中加入5-20ml四氢呋喃。
6.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜的摩尔比为1：(1-2)：(0.1-0.5)：(0.1-1)；所述的DMF的加入量为：每1mmol取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮中加入5-20mlDMF。
7.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应为在70-80℃反应12-24小时，所述步骤2)中的反应为在40-60℃反应12-24小时，所述步骤3)中的反应为在20-25℃搅拌12-24小时，所述步骤4)中的反应为在50-100℃反应5-12小时。
8.一种抗糖尿病药物，其特征在于，所述抗糖尿病药物包括权利要求1所述的香豆素-三唑-靛红型化合物。
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