CN111825608A - 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 - Google Patents
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- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Abstract
本发明提供四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途，具体提供了式I化合物所示的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，及其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与人尿酸盐转运蛋白1相关疾病如高尿酸血症、痛风等临床中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的新的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，以及它们生理上可接受的盐。这些化合物在与高尿酸血症以及痛风的治疗过程中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
人体内尿酸产生过多和尿酸排泄过少都有可能造成血尿酸水平增高，产生高尿酸血症。高尿酸血症极易引发痛风，与高血压、2型糖尿病、肥胖症、慢性肾病、心血管疾病等密切相关。据统计显示，高尿酸血症及其引发的痛风已成为世界上第二大代谢性疾病。近年来，随着人们生活方式的改变和人口老龄化加速，痛风/高尿酸血症的经济负担和社会负担将持续上升，已经成为一个不容忽视的全民健康问题。
目前，临床上治疗高尿酸血症主要有两种途径：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。人尿酸盐转运蛋白1(Human urate transporter 1，hURAT1)与黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)分别是尿酸排泄和尿酸生成的重要靶点。由于90％的高尿酸血症的发生与尿酸排泄障碍有关，因此促进尿酸排泄的药物在治疗中发挥着重要的作用。作为尿酸排泄过程中的关键酶，人尿酸盐转运蛋白1是一种尿酸-阴离子交换体，主要调控尿酸的重吸收。目前已上市的人尿酸盐转运蛋白1抑制剂有丙磺舒、苯溴马隆和雷西纳德。这些药物存在着活性偏低、毒副作用较大、需要联合用药等问题。
本发明旨在提供新的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，其具有高的人尿酸盐转运蛋白1抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及痛风。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的新型四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物的方法。
本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制人尿酸盐转运蛋白1中的用途，以及在制备治疗与人尿酸盐转运蛋白1有关的疾病的药物中的用途。
为了完成本发明的目的，本发明技术方案第一方面提供了式I所示的新型四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，
其中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
X、Y为CH2，或为式(II)中表示的结构，且X、Y互不相同，
其中n为0或1，R2选自氢、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代。
本发明的又一目的在于提供通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代。
本发明的又一目的在于提供通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代；n为0或1。
以上所述的卤素选自氟、氯、溴、碘，所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基，所述的C1-C3烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基；所述的单取代选自在羟基的邻位或间位取代，所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；优选的二取代选自在羟基的邻位二取代。
本发明的又一目的在于提供所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
本发明技术方案的第二方面在于提供式I所示的化合物的合成方法，包括以下步骤：
式III化合物乙酰化生成式IV化合物，式IV化合物与四氢喹啉或四氢异喹啉缩合，随后脱去乙酰基生成式I化合物：
R1、R2、X的定义同本发明技术方案第一方面所述。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种含有有效剂量本发明第一方面所述的任一化合物和在药学上可接受的载体的药物组合物。
所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
为了制成药剂，可将通式I化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，可有效降低体内的血尿酸水平，从而达到治疗的目的。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述化合物及其生理上可接受的盐在制备预防或治疗人尿酸盐转运蛋白1相关疾病的药物中的应用。所述的疾病选自高尿酸血症、痛风。
具体实施方式
以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-300，测定溶剂为DMSO-d6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用Agilent LC/MSD TOF液质联用仪。
实施例1：TM-1
a)
100mL圆底烧瓶中分别加入3-溴-4-羟基-苯甲酸(217mg,1mmol)，三乙胺(303mg,3mmol)，乙酰氯(157mg,2mmol)，二氯甲烷(10mL)，室温反应12h。反应完成后减压旋干二氯甲烷，加入5mL稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥备用。
b)
100mL圆底烧瓶中依次加入上述产物,二氯甲烷(10mL)，草酰氯(153mg,1.2mmol)，半小时后再加入四氢喹啉(133mg，1mmol)，三乙胺(202mg,2mmol)，室温反应12h。反应完成后加入40mL二氯甲烷，分别用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥备用。
c)
100mL圆底烧瓶中依次加入上述产物,甲醇(7mL)，水(3mL)，氢氧化钠(80mg，2mmol)，室温反应6h。反应完成后减压旋掉甲醇，用稀盐酸调PH＝5，溶液中出现固体，抽滤干燥即可。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.00(td,J＝1.2,7.4Hz,1H),6.93(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),3.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H),1.99–1.88(m,2H).
实施例2：TM-2
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.44(s,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.03(td,J＝1.3,7.4Hz,1H),6.96(td,J＝1.6,7.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),1.99–1.89(m,2H).
实施例3：TM-3
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.58(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,4H),7.00(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.67(s,2H),2.85(t,J＝5.5Hz,2H).
实施例4：TM-4
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.63(s,2H),7.17(brs,4H),4.66(brs,2H),3.62(brs,2H),2.84(s,2H).
实施例5：TM-5
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯乙酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝11.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.17(brs,4H),4.72(s,1H),4.60(s,1H),3.78–3.62(m,4H),2.90–2.70(m,2H).
实施例6：TM-6
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.27(s,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(td,J＝1.3,7.4Hz,1H),6.95(td,J＝1.6,7.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H),2.00–1.88(m,2H).
实施例7：TM-7
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用7-溴-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.63(s,2H),7.53–7.41(m,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.67(s,2H),3.65(brs,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例8：TM-8
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6,7-二甲氧基-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.62(s,2H),6.74(brs,2H),4.58(s,2H),3.81–3.51(m,8H),2.75(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例9：TM-9
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-溴-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.63(s,2H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),4.63(s,2H),3.63(brs,2H),2.85(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例10：TM-10
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-溴-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.47(s,2H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.17(s,1H),4.63(s,2H),3.63(brs,2H),2.86(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例11：TM-11
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-甲氧基-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.62(s,2H),7.09(brs,1H),6.75(s,2H),4.59(brs,2H),3.72(s,3H),3.70–3.44(m,2H),2.82(s,2H).
实施例12：TM-12
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-甲氧基-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.46(s,2H),7.10(s,1H),6.75(d,J＝1.9Hz,2H),4.59(s,2H),3.72(s,3H),3.70–3.48(m,2H),2.82(t,J＝5.7Hz,2H).
实施例13：TM-13
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3,5-二氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6,7-二甲氧基-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.46(s,2H),6.74(brs,2H),4.57(brs,2H),3.71(brs,8H),2.75(brs,2H).
实施例14：TM-14
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.17(brs,4H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),3.67(brs,2H),2.85(t,J＝5.9Hz,2H).
实施例15：TM-15
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用7-溴四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.58(s,1H),7.45(brs,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.64(brs,2H),2.81(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例16：TM-16
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-溴-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.16(brs,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(s,2H),3.65(brs,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例17：TM-17
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-溴-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用6-甲氧基-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.08(brs,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,2H),4.58(s,2H),3.72(s,3H),3.70–3.52(m,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例18：TM-18
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-氯-4-羟基苯甲酸替代实施例1中的3-溴-4-羟基-苯甲酸，用7-溴-四氢异喹啉替代实施例1中的四氢喹啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.44(s,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),3.65(brs,2H),2.81(t,J＝5.2Hz,2H).
药理实验：
实验例1：本发明的化合物对hURAT1的体外的抑制活性。
方法：
培养稳定表达hURAT1的HEK-293T细胞株(DMEM培养基+10％胎牛血清+500μg/mLG418+1％P/S)，将细胞接种到96孔细胞培养板中，培养12～24小时。化合物用DMSO配成10mM浓度的母液，再用缓冲液稀释成1mM，进一步进行4倍等比稀释。待96孔板中细胞培养贴壁后即可进行14C-尿酸在稳定表达hURAT1细胞中的吸收试验。每孔加入50微升相应化合物和0.1Ci/mL 14C-尿酸溶液，在37℃培养箱中孵育5分钟后，立即加入150微升冰冷的缓冲液以终止吸收。加入50微升/孔的裂解液到所有孔中，置于振荡器上以900rpm的速度振荡5分钟；加入150微升/孔的闪烁液Microsint40，以900rpm的速度振荡5分钟；采用MicroBetaTrilux(PerkinElmer公司生产)仪器测定放射活性，并用XL-fit软件进行分析数据。
结果：
分别测定了上述化合物在终浓度为10μmol·L-1时对hURAT1的抑制率；测定并计算抑制活性较好的化合物的IC50值。结果如表1所示。
表1.化合物对hURAT1的抑制作用
ND：未测定。
Claims (10)
1.一种由下述通式(I)表示的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其生理上可接受的盐，
上述式中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
X、Y为CH2，或为式(II)中表示的结构，且X、Y互不相同，
其中n为0或1，R2选自氢、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代。
3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
其中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R2选自氢或卤素、氟、氯、溴、碘，R2可以是单取代，也可以是多取代，n为0或1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘，所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基，所述的C1-C3烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基，所述的单取代选自在羟基的邻位或间位取代，所述的多取代选自二取代、三取代、四取代，二取代选自在羟基的邻位二取代。
5.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
6.权利要求1～5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式III化合物乙酰化生成式IV化合物，式IV化合物与四氢喹啉或四氢异喹啉缩合，随后脱去乙酰基生成式I化合物：
R1、R2、X的定义同权利要求1-5任一项所述。
7.一种含有有效剂量的如权利要求1～5任一项所述的任一化合物和在药学上可接受的载体的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
9.如权利要求1～5任一项所述的化合物及其生理上可接受的盐在制备预防或治疗人尿酸盐转运蛋白1相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自高尿酸血症、痛风。
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