CN103524318A - 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103524318A
CN103524318A CN201310501067.9A CN201310501067A CN103524318A CN 103524318 A CN103524318 A CN 103524318A CN 201310501067 A CN201310501067 A CN 201310501067A CN 103524318 A CN103524318 A CN 103524318A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inflammation
compound
allyl
ketone
nitrae
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310501067.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103524318B (zh
Inventor
梁广
刘志国
唐龙光
蔡跃飘
王怡
邹鹏
胡杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WENZHOU GUANGCHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Wenzhou Medical University
Original Assignee
WENZHOU GUANGCHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Wenzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WENZHOU GUANGCHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd, Wenzhou Medical University filed Critical WENZHOU GUANGCHENG BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority to CN201310501067.9A priority Critical patent/CN103524318B/zh
Publication of CN103524318A publication Critical patent/CN103524318A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103524318B publication Critical patent/CN103524318B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了具有抗炎作用的含烯丙基的单羰基姜黄素类似物。另外，本发明还提供了这些化合物的药物组合物以及抗炎用途等。

Description

一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用
技术领域：
本发明属药物化学领域，具体而言，本发明涉及一类姜黄素的结构类似物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中的应用，这些姜黄素类化合物通过抑制多种炎症因子的表达和释放从而达到很好的体外和体内抗炎作用。
背景技术：
炎症做为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。
姜黄素是几乎所有姜科植物都含有的一种重要活性成分。在印度、巴西、菲律宾、日本、韩国等地都有上千年的食用和药用记载。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。正是因为多生物活性，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，极大地限制了它的应用。但是，考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构，姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗炎药物筛选的先导化合物，目前，以保留其药物安全性、增加抗炎活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。通过大量的文献和专利查阅，我们发现，虽然目前普遍认为姜黄素结构中的活性基团是其酚羟基和β-二酮基团，但在不含有这两个活性基团的姜黄素类似物研究方面，也发现不含有β-二酮的单羰基姜黄素类似物有时候也表现出更强的活性，这对于β-二酮基团是姜黄素的活性必需基团提出了质疑。而且，由于β-二酮结构的存在，姜黄素的稳定性较弱，只有在PH<6.5时才具有较好的稳定性。据此，去掉β-二酮基团我们前期设计了以丙酮、环己酮和环戊酮为中间碳链的稳定的姜黄素单羰基类似物并表征了其抗炎活性(授权专利号：ZL200710066787.1)；此外，大量研究表明，很多具有抗炎活性的天然产物中都存在烯丙基或异戊烯基。因此，我们猜测烯丙基或异戊烯基在抗炎活性中发挥着重要的作用。在本发明中，我们在单羰基姜黄素的基础上引入烯丙基和异戊烯基，合成得到33个单羰基姜黄素类化合物并表征其抗炎活性和作用机制。结果证明这种设计对药理活性的提高起到积极的作用。
发明内容：
本发明目的在于提供8个单羰基姜黄素类化合物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗炎性疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的权利要求1所述的姜黄素类化合物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。
具体而言，本发明所述8个单羰基姜黄素化合物为如下所述结构：
Figure BSA0000096443580000031
化合物(8c)为：
1，5-二(4-羟基-3-烯丙基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1，5-bis(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14a)为：
1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14b)为：
1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-5-(4-nitrophenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14c)为：
1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14i)为：
1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(4-吗啡啉基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(4-morpholinophenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14q)为：
1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2,5-二溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2，5-dibromophenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14r)为：
1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2-溴-5氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2-bromo-5-fluorophenyl)penta-1,4-dien-3-one
化合物(14u)为：
1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2，4,5-trimethoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one
在本发明中，我们首先用化合物对LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因子(IL-6和TNF-α)抑制的模型进行了化合物体外抗炎活性的初筛(详情见实施例2)，本发明的有效含烯丙基的单羰基姜黄素类似物都具有较好的抗炎活性，以8c、14a、14i、14q、14r和14u六个化合物尤为明显。因此选择这6个化合物进一步进行了抑制LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子(IL-6)的量效关系(详情见实施例3)研究，发现它们对IL-6的抑制基本都具有较好的量效关系，其抑制活性的IC50基本都达到了小于3.3μM的较好水平。其中化合物14q对IL-6和TNF-α都表现出很好的抑制效果，在10μM时抑制率分别达到91％和67％。因此，我们选取了化合物14q作为探针化合物从动物体内表征了它的抗炎活性，研究了化合物对LPS致小鼠死亡的生存率的影响，发现80％的LPS组小鼠在50h之内死亡，加药组小鼠致死率明显降低，加药组小鼠致死率明显降低(详情见实施例5)，这个化合物具有开发为抗炎药物的前景。
本发明所述抗炎化合物可以应用于制备抗炎药物及与与炎症相关疾病的治疗药物中，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化。
一种用于治疗炎性疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的以上所述33个单羰基姜黄素类化合物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。“药物组合物”指本发明所述33个含烯丙基的单羰基姜黄素类化合物中的任何一种或多种或其可药用盐与现已上市的抗炎药物联合使用，制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
本文中所用“药用辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙／镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。本发明可以组合物的形式通过口服，鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
下面将结合实施例及说明书附图详细说明本发明。
附图说明：
这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。
图1说明合成的含烯丙基的单羰基姜黄素类似物的路径及化合物的结构；
图2说明含烯丙基的单羰基姜黄素类似物对LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制的活性；
图3说明含烯丙基的单羰基姜黄素类似物对人正常肝细胞HL-7702的毒性；
图4说明活性化合物8c、14a、14i、14q、14r和14u抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系；
图5说明活性化合物的化学稳定性；
图6说明化合物14q从预防和治疗两个方面提高小鼠对LPS致死的生存率；
具体实施方式：
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1化合物的合成
中间体4-烯丙氧基苯甲醛或4′-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛(7)的制备：称取对羟基苯甲醛5g(40.9mmol)和碳酸钾11.3g(81.8mmol)，将其溶解在20ml丙酮中，搅拌至溶解，再加入烯丙基溴9.9g(81.8mmol)或异戊烯基苯甲醛15.56g(81.8mmol)，在室温下搅拌，TLC监测反应过程，约5h后反应完毕。用真空泵旋干溶剂，再用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤3次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，乙酸乙酯层旋转蒸发除去后浓缩得粗产物，硅胶柱层析纯化得到黄色油状液体7。
中间体α，β-不饱和酮类似物(9)的制备：称取2g(11.3mmol)化合物7溶解于20mL丙酮中，再滴加4mLNaOH(20％)，室温下搅拌，TLC监测反应过程，约5h后反应结束。先真空泵旋干丙酮，再加入50mLEtOAc萃取，再用H2O(50mL)和饱和NaCl(50mi)洗涤，并用无水MgSO4干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩，硅胶柱层析(6：1石油醚／EtOAC)得到淡黄色油状液体α，β-不饱和酮9。
不对称单羰基姜黄素类似物的制备(10a-10c)：在室温下向含不同取代基的α，β-不饱和酮(0.28mmol)和含不同取代基的苯甲醛(0.3mmol)的乙醇溶液(5ml)中，逐滴加入20％的NaOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(15mL)稀释混合物，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl(50ml)洗涤，并用无水MgSO4干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩，硅胶柱层析得到目标产物10a-10c。
中间体3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(11)的制备：称取4g(24.6mmol)7，将其溶解在N，N-二乙基苯胺(15ml)中，加热至200℃，TLC监测反应过程，约4h后反应完毕，冷却至室温，向其中加入H2O(10ml)和6N-HCl(10ml)，然后用EtOAC(3×20mL)萃取，有机层用饱和NaCl(50ml)洗涤，并用无水MgSO4干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩，硅胶柱层析(7：1石油醚／EtOAc)得到白色固体11(2.5g,62％)。
中间体3-烯丙基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯甲醛(12a)的制备：量取二氢吡喃5.0ml(4.63g，55.3mol)溶于30ml二氯甲烷中，在搅拌下加入7.48g(46.2mmol)的3-烯丙基-4-羟基苯甲醛和50mg(0.198mmol)对甲苯磺酸。在室温下搅拌5小时，反应完毕后加入50ml水，用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶柱层析纯化得到无色固体12a，产率95％。
中间体3-烯丙基-4-甲氧基苯甲醛(12b)的制备：称取2.5g(15.4mmol)11，将其溶解在20ml丙酮中，再向其中加入K2CO3(4.25g,30.8mmol)和MeI(1.2mL，15.4mmol)，室温下搅拌，TLC监测反应过程，约8h后反应结束。先抽滤，再将滤液旋干，加入50mlEtOAc萃取，再用H2O(50mL)和饱和NaCl(50ml)洗涤，并用无水MgSO4干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩，硅胶柱层析(8：1石油醚／EtOAC)得到淡黄色油状液体12b。
对称姜黄素类似物8a-8k的制备：向含不同取代基的苯甲醛7或12a(0.15mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入饱和氢氧化钠溶液，并将该混合物在室温下搅拌3-5小时。然后向体系中加入水(20ml)，减压下旋去乙醇，然后将所得溶液用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过快速硅胶色谱纯化，以47-85％的产率得到对称的单羰基姜黄素类似物8a-8k。
中间体α，β-不饱和酮类似物13a和13b的制备：制备方法同中间体9。不对称单羰基姜黄素类似物(14a-14u)的制备：制备方法同10a-10c。
化合物(8c)：1,5-二(4-羟基-3-烯丙基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
Yellow oil，60.3％yield.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.680(2H，d，J=16.2Hz，H-β，H-β′)，7.394(2H，d，J=6.6Hz，H-2，H-2′)，7.400(2H，s，H-6，H-6′)，6.946(2H，d，J=15.6Hz，H-α，H-α′)，6.850(2H，d，J=9Hz，H-3，H-3′)，6.065-5.999(2H，m，A,B-ArCH2CH=CH2)，5.903(2H，s，-OH)，5.198-5.170(4H，m，A，B-ArCH2CH=CH 2)，3.442(2H，d，J=6.6Hz，A,B-ArCH 2CH=CH2).ESI-MS m／z：346.4(M)+.
化合物(14a)：1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮：
Yellow oil，48.3％yield.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.682(1H，J=15.6Hz，H-α′)，7.667(1H，J=15.6Hz，H-α)，7.510(2H，d，J=7.2Hz，H-2，H-3)，7.456(1H，d，J=8.4Hz，H-6′)，7.438(1H，s，H-2′)，6.951(2H，d，J=15.6Hz，H-β，H-β′)，6.894(1H，s，H-6)，6.875(1H，d，J=8.4Hz，H-5′)，6.036-5.973(1H，m，ArCH2CH=CH2)，5.092(2H，d，J=13.8Hz，ArCH2CH=CH2)，3.876(3H，s，OCH3)，3.404(2H，d，J=13.8Hz，ArCH2CH=CH2)，3.311(3H，s，OCH3).ESI-MS m／z：350.1(M)+.
化合物(14b)：1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
Yellow oil，58.6％yield.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)10.140(1H，s，OH)，8.289(2H，d，J=8.4Hz，H-3′，H-5′)，8.065(1H，d，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，7.794(1H，d，J=15.6Hz，H-α′)，7.664(1H，d，J=15.6Hz，H-α)，7.631(1H，d，J=8.4Hz，H-2)，7.602(1H，d，J=15.6Hz，H-β′)，7.515(1H，s，H-6)，7.065(1H，d，J=15.6Hz，H-β)，6.973(1H，d，J=8.4Hz，H-3)，6.031-5.939(1H，m，ArCH2CH＝CH2)，5.090-5.040(2H，m，ArCH2CH=CH 2)，3.321(2H，s，ArCH 2CH=CH2).ESI-MS m／z：335.9(M)+.
化合物(14c)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
Yellow oil，63.5％yield.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.695(1H，d，J=15.6Hz，H-α′)，7.683(1H，d，J=15.6Hz，H-α)，7.464(1H，d，J=16.2Hz，H-3)，7.205(1H，d，J=8.4Hz，H-6′)，7.127(1H，d，J=8.4Hz，H-5′)，7.076(1H，s，H-2′)，6.964(1H，d，J=15.6Hz，H-β′)，6.695(1H，d，J=15.6Hz，H-β)，6.889(1H，s，H-6)，6.608(1H，d，J=16.2Hz，H-4)，6.036-6.969(1H，m，ArCH2CH＝CH2)，5.102-5.037(2H，m，ArCH2CH=CH 2)，3.921(9H，s，OCH3)，3.402(2H，d，J=6.6Hz，ArCH 2CH＝CH2).ESI-MS m／z：364.9(M)+.
化合物(14i)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(4-吗啡啉基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮：
Yellow powder，72.8％yield，mp：141.3-143.5℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.684(1H，d，J=15.6Hz，H-α′)，7.675(1H，d，J=16.2Hz，H-α)，7.543(2H，d，J=5.4Hz，H-2′，H-6′)，7.455(1H，d，J=8.4Hz，H-2)，7.260(1H，s，H-6)，6.945(2H，d，J=15.6，H-β，H-β′)，6.899-6.866(3H，m，H-3，H-3′，H-5′)，6.035-5.968(1H，m，ArCH2CH=CH2)，5.090(2H，d，J=12.0Hz,ArCH2CH=CH 2)，3.874(3H，s，OCH3)，3.864-3.856[4H，m，Ar-N(CH2-CH 2)2O]，3.402(2H，d，J=6.6Hz，ArCH 2CH=CH2)，3.272-3.256[4H，m，Ar-N(CH 2-CH2)2O].ESI-MS m／z：390.2(M)+.
化合物(14q)为：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2，5-二溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮：
Yellow powder，67.1％yield，mp：83.4-85.2℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.946(1H，d，J=16.2Hz，H-α′)，7.814(1H，d，J=2.4Hz，H-3′)，7.715(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，7.485(1H，s，H-6′)，7.472(1H，d，J=2.4Hz，H-4′)，7.449(1H，s，H-6)，7.353(1H，d，J＝8.4Hz，H-2)，7.006(1H，d，J=15.6Hz，H-β)，6.937(1H，d，J＝16.2Hz，H-β′)，6.890(1H，d，J=8.4Hz，H-3)，6.032-5.957(1H，m，ArCH2CH=CH2)，5.110-5.081(2H，m，ArCH2CH=CH 2)，3.885(3H，s，OCH3)，3.405(2H，d，J=6.6Hz，ArCH 2CH=CH2).ESI-MS m／z：462.6(M)+.
化合物(14r)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2-溴-5氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
Yellow powder,65.1％yield，mp：47.9-49.1℃.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.975(1H，d，J=15.6Hz，H-α′)，7.863(1H，d，J=1.8Hz，H-3′)，7.807(1H，d，J=15.6Hz，H-α)，7.751(1H，d，J=8.4Hz，H-2)，7.693(1H，d，J=1.8Hz，H-4′)，7.503(1H，s，H-6)，7.295(1H，d，J=8.4Hz，H-3)，7.241(1H，s，H-6′)，6.527(1H，d，J=15.6Hz，H-β)，6.490(1H，d，J=16.2Hz，H-β′)，6.017-5.922(1H，m，ArCH2CH=CH2)，5.096-5.042(2H，m，ArCH2CH=CH 2)，3.850(3H，s，OCH3)，3.345(2H，d，J＝6.6Hz，ArCH 2CH=CH2).ESI-MS m／z：402.8(M)+，422.7(M+Na)+.
化合物(14u)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮：
Yellow oil，75.3％yield.1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.041(1H，d，J=15.6Hz，H-α′)，7.680(1H，d，J=15.6Hz，H-α)，7.469(1H，d，J=8.4Hz，H-2)，7.446(1H，s，H-6)，7.118(1H，s，H-6′)，7.006(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，6.974(1H，d，J=15.6Hz，H-β′)，6.874(1H，d，J=8.4Hz，H-3)，6.520(1H，s，H-3′)，6.038-5.971(1H，m，ArCH2CH＝CH2)，5.101-5.077(2H，m，ArCH2CH=CH 2)，3.944(3H，s，B-OCH3)，3.911(3H，s，B-OCH3)，3.898(3H，s，A-OCH3)，3.873(3H，s，B-OCH3)，3.403(2H，d，J=6.6Hz，ArCH 2CH=CH2).ESI-MS m／z：395.1(M+H)+.
实施例2化合物对LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制
采用化合物对LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性，具体方法如下：1.2×106个RAW264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃，24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小时，再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时，收集培养液用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准，以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100；每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。测试时用阳性药物姜黄素(Cur)做对照。化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性见图2。本发明的有效化合物都具有较好的抑制IL-6和TNF-a释放的活性；而对比化合物活性不佳，不具有药用前景。大部分有效化合物对LPS刺激的TNF-a释放有减少作用，具体而言，活性明显远优于姜黄素的化合物：8c、14q、14r和14u；而对IL-6的抑制明显更好的是：8c、14a、14b、14i、14q、14r、14u，效果特别显著的是：14q和14r。
实施例3活性化合物对人正常肝细胞HL-7702的毒性
将HL7702细胞以每孔5000个细胞的密度铺到96-孔板中，用含有5％热灭活的血清、100U／ml的青霉素、100μg／ml链霉素的1640培养基在37℃的含5％CO2的培养箱中培养24h。将用DMSO溶解的待测化合物加入到培养基中，终浓度为20μM，作用72h后进行MTT检测。每孔中加入用生理盐水溶解的MTT(5mg/ml)25μL培育3h。然后用100μL DMSO溶解细胞，在波长570nm下用酶标仪检测OD值。实验数据见图3。所有待测活性化合物均未对HL7702细胞表现出毒性。
实施例4活性化合物抑制LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子的量效关系
进一步测试了活性化合物抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系，方法：同实施例2。实验数据见图4。六个活性化合物对IL-6的抑制活性均具有较好的量效关系，其IC50都小于3.3μM。
实施例5活性化合物的化学稳定性测定
应用酶标仪Spectra Max M5(美国分子仪器公司)测定姜黄素和活性化合物从250～600nm的吸光率的读数。用磷酸缓冲液(pH7.4)将已准备好的1mM姜黄素及其类似物溶液稀释至最终浓度为20μM。实验过程中每隔5min收集记录其吸收光谱，降解过程总时间超过25min。25℃环境中在不同的时间间隔里，在1厘米路径长度的石英比色皿中测定紫外-可见吸收光谱。实验数据见图5。三个姜黄素类似物8c、14q和14r明显比姜黄素稳定。
实施例6活性化合物14q对LPS致小鼠死亡的生存率的影响
雄性C57BL／6小鼠从温州医学院动物实验中心获得。小鼠用标准啮齿类动物食物和水饲养在恒温昼夜12-12h节律的动物房内。动物在实验开始前至少花一周时间进行环境适应性生长。涉及到动物使用的协议都获得温州医学院动物政策与福利委员会的批准(批准文件：2009／APWC／0031)。在实验中所用的化合物14q为制成的可溶于水的剂型。溶液的pH值为7.36并经0.22的微孔滤膜过滤。体重为18-22g的小鼠在尾静脉注射LPS(20mg／kg)前或后各15min经尾静脉注射化合物14q(200μL，15mg/kg)，对照组小鼠给同样体积的空白溶液。记录一周内小鼠的体重和死亡率。实验数据见图6。结果发现14q先于LPS注射，不能缓解老鼠的死亡率，不能达到很好的预防效果；但是14q后于LPS注射却能很好的缓解老鼠的死亡率，也就是说化合物14q对炎症起到了很好的治疗效果。

Claims (10)

1.一种具有下列通式I的嘧啶并噻唑衍生物及其可药用盐： 
Figure FSA0000096443570000011
式中， 
R1为低级烷基，-(CH2)n-CH3
R2选自可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、杂环基或杂芳基， 
所述取代基选自烷基、硝基、卤素、烷氧基、-R3-N(R4)R5和-R6-O-R7-N(R9)R8；其中，R3-R5表示低级烷基或环烷基，以及n表示1-5； 
R6独立地为化学键或直链的亚烷基链； 
R7独立地为直链的亚烷基链； 
R8或R9独立地选自氢和烷基，或者R8和R9独立地成环从而使得-N(R9)R8形成杂环基或杂芳基。 
2.权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物： 
化合物(8c)：1，5-二(4-羟基-3-烯丙基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1,5-bis(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one 
化合物(14a)：1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-5-(3，4-dimethoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one 
化合物(14b)：1-(4-羟基-3-烯丙基苯基)-5-(4-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)-5-(4-nitrophenyl)penta-1,4-dien-3-one 
化合物(14c)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(3，4-dimethoxyphenyl)penta-1，4-dien-3-one 
化合物(14i)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(4-吗啡啉基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(4-morpholinophenyl)penta-1，4-dien-3-one 
化合物(14q)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2,5-二溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E，4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2，5-dibromophenyl)penta-1，4-dien-3-one 
化合物(14r)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2-溴-5氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2-bromo-5-fluorophenyl)penta-1，4-dien-3-one 
化合物(14u)：1-(4-甲氧基-3-烯丙基苯基)-5-(2,4，5-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮 
(1E,4E)-1-(3-Allyl-4-methoxyphenyl)-5-(2，4，5-trimethoxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one。 
3.权利要求2所述的化合物，其选自下列化合物： 
Figure FSA0000096443570000021
Figure FSA0000096443570000031
。
4.权利要求1-3之任一所述的化合物，其用于治疗炎症(如，急性炎症或慢性炎症)或与炎症相关的疾病。 
5.用于治疗炎症(如，急性炎症或慢性炎症)或与炎症相关的疾病的药物组合物，其包括权利要求1-3之任一所述的化合物和药学上可接受的载体。 
6.权利要求5所述的药物组合物，其被制成片剂、胶囊、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液。 
7.权利要求1-3之任一所述的化合物在制备用于治疗炎症(如，急性炎症或慢性炎症)或与炎症相关的疾病的药物中的应用。 
8.治疗炎症(如，急性炎症或慢性炎症)或与炎症相关的疾病的方法，其包括向患者施用有效量的权利要求1-3之任一所述的化合物。 
9.权利要求4所述的化合物、权利要求5所述的药物组合物、权利要求7所述的应用或权利要求8所述的方法，其中炎症或与炎症相关的疾病是由炎症细胞因子(如，TNF-α和／或IL-6)超出正常量表达和释放而导致的疾病。 
10.权利要求4所述的化合物、权利要求5所述的药物组合物、权利要求7所述的应用或权利要求8所述的方法，其中炎症或与炎症相关的疾病选自脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克、与炎症相关的代谢性疾病及其并发症。 
CN201310501067.9A 2013-10-12 2013-10-12 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用 Expired - Fee Related CN103524318B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310501067.9A CN103524318B (zh) 2013-10-12 2013-10-12 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310501067.9A CN103524318B (zh) 2013-10-12 2013-10-12 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103524318A true CN103524318A (zh) 2014-01-22
CN103524318B CN103524318B (zh) 2016-04-13

Family

ID=49926729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310501067.9A Expired - Fee Related CN103524318B (zh) 2013-10-12 2013-10-12 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103524318B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557496A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 温州医科大学 单羰基类化合物、组合物及在制备药物中的应用
CN104592032A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 温州医科大学 一类具有2-硝基单边取代的不对称单羰基姜黄素类似物及用途
CN105541700A (zh) * 2016-01-22 2016-05-04 温州医科大学 一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用
CN114105753A (zh) * 2021-09-17 2022-03-01 温州医科大学 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL182724B1 (pl) * 1996-05-14 2002-02-28 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania bis-(3-allilo-4-hydroksy)benzylidenoketonów
CN101003470A (zh) * 2007-01-22 2007-07-25 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 姜黄素单羰基结构类似物及其用途
US20100048957A1 (en) * 2006-06-05 2010-02-25 Kim Darrick S H L Method to prepare pure curcumin
CN102126938A (zh) * 2010-12-15 2011-07-20 厦门大学 一种姜黄素类似物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL182724B1 (pl) * 1996-05-14 2002-02-28 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania bis-(3-allilo-4-hydroksy)benzylidenoketonów
US20100048957A1 (en) * 2006-06-05 2010-02-25 Kim Darrick S H L Method to prepare pure curcumin
CN101003470A (zh) * 2007-01-22 2007-07-25 温州医学院生物与天然药物开发中心有限公司 姜黄素单羰基结构类似物及其用途
CN102126938A (zh) * 2010-12-15 2011-07-20 厦门大学 一种姜黄素类似物及其制备方法和应用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592032A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 温州医科大学 一类具有2-硝基单边取代的不对称单羰基姜黄素类似物及用途
CN104557496A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 温州医科大学 单羰基类化合物、组合物及在制备药物中的应用
CN105541700A (zh) * 2016-01-22 2016-05-04 温州医科大学 一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用
CN114105753A (zh) * 2021-09-17 2022-03-01 温州医科大学 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用
CN114105753B (zh) * 2021-09-17 2024-02-20 温州医科大学 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103524318B (zh) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102397269B (zh) 查尔酮类化合物在制备抗炎药物中的应用
CN106905313B (zh) 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途
CN111358787B (zh) 一种杂环化合物在制备治疗肺炎药物中的应用
EP0415850A1 (fr) Sels de métaux bivalents de l&#39;acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0013960B1 (de) Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung
CN103181922A (zh) 一类含哌啶酮的单羰基姜黄素类化合物在制备抗炎药物中的应用
CN103524318B (zh) 一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用
CN103222970B (zh) 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104523664B (zh) 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用
JPS608000B2 (ja) アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤
CN103919778A (zh) 一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用
CN114349700B (zh) 一种氧化异阿朴菲生物碱衍生物及其制备方法和抗抑郁用途
CN115785070A (zh) 一种吡咯烷基乙酰胺衍生物、制备方法及其应用
CN104829440A (zh) 一种可治疗急性肺损伤等炎性疾病的单边三氟甲基取代的二苄烯基环戊酮
CN103919770B (zh) 一种含噻喃酮结构的姜黄素类似物s5在制备抗炎药物方面的应用
JPS61275274A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体及びその用途
CN111825608A (zh) 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途
CA2487165C (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
CN106977561B (zh) Sutherlandin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用
CN101137609B (zh) 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用
CN114478464B (zh) 一种炎症小体选择性抑制剂及其合成方法和应用
CN115403571B (zh) 一种牛蒡子苷元衍生物、制备方法及应用
CN114736252B (zh) 一种连翘苷衍生物及其制备方法和医用用途
CN112480104B (zh) 硝唑尼特衍生物及其医药用途
CN115959960B (zh) 一种s-(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160413

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee