CN101137609B - 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用 - Google Patents

毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了毛叶假鹰爪素C的合成方法、毛叶假鹰爪素C的系列衍生物及其制备方法，以及毛叶假鹰爪素B的全合成。本发明还公开了这些衍生物和含它们的药物组合物在制备抗肿瘤或抗艾滋病药物中的应用。

Description

毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用
技术领域
本发明涉及全新骨架化合物毛叶假鹰爪素C及其衍生物的全合成方法；该先导化合物的系列衍生物，及其制备方法和不同合成途径；毛叶假鹰爪素B的合成；以上各种化学结构及含它们的药物组合物及其在抗肿瘤、抗艾滋病或抗病毒性疾病中的应用。
背景技术
毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)是本发明人从中国民间药用植物毛叶假鹰爪根中提取、分离、纯化得到的一种具有抗肿瘤活性的天然化合物。其化合物的骨架的有关研究已获得中国发明专利，专利号为ZL01126471.3。
Figure G60220162150141000D000011
desmosdumotin C
毛叶假鹰爪素C
该化合物的化学名称为2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮{2-[(1’-hydroxy-2’-ene-3’-phenyl)propenylene]-5-methoxy-4，6，6-trimethyl-1，3-cyclohexene(4，5)-diketone}。经体外抗癌活性试验，该化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用。其抑制之强度分别为：骨癌细胞HOS(bone cancer cell)：ED50＜2.5μg/ml，乳腺癌细胞MCF-7(breast cancer cell)：ED50＜3.8μg/ml，卵巢癌细胞IA9(ovarian cancer cell)：ED50＜4.0μg/ml。同时对鼻咽癌细胞KB(epidermoid carcinoma ofthe nasopharynx)：ED50＜6.5μg/ml，而对KB-VIN(MDR)即对长春新碱(vincristine)有抗药性之鼻咽癌细胞亦显示有更好的抑制作用，其强度为：ED50＜5.6μg/ml。
发明内容
本发明的目的在于以新骨架化合物毛叶假鹰爪素C作为先导化合物，对其进行全合成、结构修饰与改造、制备其一系列衍生物。并通过对其结构与活性的研究，寻找出活性作用基团，开发一系列高效抗肿瘤或抗艾滋病毒活性的新化合物。进而开发出全新结构的抗癌药物和抗艾滋病等病毒性疾病的新型药物。
为了完成本发明的目的，第一方面，本发明提供一种具有通式(I)的毛叶假鹰爪素类化合物，
Figure DEST_PATH_G19453761150131000D000011
其中R1＝C2-C8R1’，R2为氢、低链饱和或不饱和的烃基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂环。
所述的C2-C8为饱和/或不饱和的烃，不饱和烃为顺、反异构体，
其中R1’是选自芳环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳环或未取代的杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳杂环。
具体地，本发明涉及具有通式(I)的毛叶假鹰爪素化合物
Figure DEST_PATH_G19453761150131000D000012
其中R1＝C2-C8R1’，R2为氢、低链饱和或不饱和的烃基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂环，且R2不为
Figure DEST_PATH_G19453761150131000D000013
所述的C2-C8为饱和/或不饱和的烃，不饱和烃为顺、反异构体，
其中R1’选自芳环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环；
其中，R1不为苯乙烯基、异丁烷基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-苯乙烷基、1，2-二溴-苯乙烷基和2-羟基-苯乙烯基。
优选的是R1为-CH2＝CH2R1’，其中R1’是选自芳环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环，其中R1’更优选的是选自4-溴苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、羟基取代的苯基、低级烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、2-呋喃取代基、2-噻吩取代基、2-噻唑取代基。
具体而言，本发明的化合物包括：
2-[1’-羟基-3-(4-溴苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-3-(2-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
优选的是R1为-CH2＝CH2R1’，其中R1’是选自芳环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环，其中R1’更优选的是选自4-溴苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、羟基取代的苯基、低级烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、2-呋喃取代基、2-噻吩取代基、2-噻唑取代基。
具体而言，本发明的化合物包括：
2-[1’-羟基-3-(4-溴苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-3-(2-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-3-(3-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-3-(4-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-3-(4羟苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-2-呋喃-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-2-噻吩-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-[1’-羟基-2-噻唑-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮；
2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-羟基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮；
2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-6，6-二甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮。
第二方面，本发明提供一种制备上述通式(I)化合物的合成方法，该方法包括的步骤为：
a)2，4，6-三羟苯乙酮和甲醇钠溶于无水乙醇中，与碘甲烷回流；反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有机层，干燥，浓缩后得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮；
b)对所述的2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮进行甲基化反应，反应温度为-78℃得到其甲基化产物2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、苯甲醛在室温下搅拌，提取反应混合物；提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮。
在本发明的这一制备方法中，还可以包括的步骤为：用选自4-溴苯基芳醛、4-甲氧基苯基芳醛、3-甲氧基苯基芳醛、2-甲氧基苯基芳醛、4-羟基苯基芳醛、2-呋喃芳醛、2-噻吩芳醛、2-噻唑芳醛来代替该方法步骤(C)中的苯甲醛。
第三方面，本发明还提供一种通(I)化合物的制备方法，其包括的步骤为：
a)2，4，6-三羟苯乙酮溶于AcOH中，同Ac2O和BF3OEt2回流，反应产物冷却后，采用NaOH调节pH2-6；用5％的MeOH/AcOEt提取，合并有机相并真空干燥，产物用MeOH溶解后与NaOH常温下回流，回流产物经HCL酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物经盐洗、干燥、硅胶柱分离得到1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯；
b)1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯与浓硫酸发生强氧化还原反应，与TMSCHN2进行甲基化反应，产物用乙酸乙酯/甲醇提取分离得到2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液在强碱条件下与苯甲醛反应，提取反应混合物，经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶。
第四方面，本发明还涉及通式(I)化合物在制备抗肿瘤、抗艾滋病或抗其它病毒性疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明还涉及一种药物组合物，其中含有药物有效剂量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。本发明还涉及该组合物在制备抗肿瘤、抗艾滋病或抗病毒药物中的用途。
第六方面，本发明提供一种通过如权利要求1所述的通式(I)化合物的R1位和2位羰基发生和环反应生成通式(II)或者通式(III)化合物，
Figure G60220162150141000D000041
其中R1＝C2-C8R1’，R2为氢、低链饱和或不饱和的烃基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂环；
所述的C2-C8为饱和/或不饱和的烃，不饱和烃为顺、反异构体，
其中R1’是选自芳环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环。
优选的是，其中R1为-CH2＝CH2R1’，其中R1’是选自芳环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或者未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环。优选的是R1’为选自4-溴苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、羟基取代的苯基、低级烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、2-呋喃取代基、2-噻吩取代基、2-噻唑取代基。
具体而言，本发明的环合化合物，包括7-羟基-6，8，8-三甲基-2-苯基-2，3-二氢-8H-苯并吡喃-4，5-二酮；7-羟基-6，8，8-三甲基-2-苯基-8H-苯并吡喃-4，5-二酮；7-甲氧基-6，8，8-三甲基-2-苯基-8H-苯并吡喃-4，5-二酮；7-甲氧基-8，8-二甲基-2-苯基-8H-萘-4，5-二酮。
第七方面，本发明还提供两种本发明通式(II)或通式(III)环合化合物的制备方法：第一种的具体步骤为：
a)以2，4，6-三羟苯乙酮为起始物，进行改进的Marchand反应：2，4，6-三羟苯乙酮溶于AcOH中，同Ac2O和BF3OEt2回流，反应产物冷却后，NaOH调节pH4。用5％的MeOH/AcOEt提取，合并有机相并真空干燥，产物用MeOH溶解后与NaOH常温下回流，产物经HCL酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物经盐洗、干燥、硅胶柱分离得到1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯；
b)1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯与浓硫酸发生强氧化还原反应，与TMSCHN2进行甲基化反应，产物用乙酸乙酯/甲醇提取分离得到2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液在强碱条件下与苯甲醛反应，反应混合物用二氯甲烷提取，经水洗，再经干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-6，6-二甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮。
d)产物溶于无水DMSO溶液中，缓缓加入0.5v/w％碘溶液和浓硫酸。混合物加热1小时后，继续缓慢滴加浓硫酸，反应1.5小时后用10％Na2S2O3冰浴，用EtOAc提取，提取物经水洗、干燥后，于硅胶色谱柱上分离得到化合物。
第二种的具体步骤为：
a)2，4，6-三羟苯乙酮和甲醇钠溶于无水乙醇中，与碘甲烷回流；反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有机层，干燥，浓缩后得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮；
b)对所述的2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮进行甲基化反应，反应温度为-78C°温度得到其甲基化产物2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、苯甲醛在室温下搅拌，提取反应混合物；提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮；
d)向所述的2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮的无水DMSO溶液中，加入碘溶液、浓硫酸。混合物加热50-90℃，优选80℃，直至反应结束，然后提取，提取物经水洗、干燥后，于硅胶色谱柱上分离。
第八方面，本发明还涉及通式(II)和/或(III)化合物在制备抗肿瘤、抗艾滋病或抗病毒药物中的用途。
第九方面，本发明还涉及一种药物组合物，其中含有药物有效剂量的如权利要求11所述的通式(II)和/或(III)化合物和药学上可接受的载体，以及所述的组合物在制备抗肿瘤、抗艾滋病或抗病毒药物中的用途。
第十方面，本发明还提供一种以下结构式示出的毛叶假鹰爪素C的制备方法，包括以下步骤：
Figure G60220162150141000D000061
desmosdumotin C
a)2，4，6-三羟苯乙酮和甲醇钠溶于无水乙醇中，与碘甲烷回流；反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有机层，干燥，浓缩后得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮；
b)对所述的2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮进行甲基化反应，反应温度为-78℃温度得到其甲基化产物2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、苯甲醛在室温下搅拌，提取反应混合物；提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮。
由此可见，本申请披露的发明内容包括四部分：首先是毛叶假鹰爪素C骨架先导化合物的全合成方法(路线)；第二部分是毛叶假鹰爪素C的衍生物及其不同合成方法(路线)；第三部分是以毛叶假鹰爪素B为代表的环合衍生物的全合成方法(路线)；第四部分是上述化合物在抗肿瘤、抗艾滋病或抗病毒药物中的用途。
具体实施方案
第一部分.毛叶假鹰爪素C的全合成：
毛叶假鹰爪素C的合成过程从2，4，6-三羟苯乙酮开始。
2，4，6-三羟苯乙酮在甲醇钠存在的情况下与3当量碘甲烷回流得2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮，产率56％，同时伴有四甲基产物的生成，产率9％。2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮的选择性甲基化可在-78℃的低温下进行，TMSCHN2作用下以中等产率完成。提高温度并不能使反应选择性升高，反而降低了目标化合物的产率。C6位的强酸性质子使反应不能在其它条件下进行，
最后，在50％KOH水溶液中3-羟基丁醛与苯甲醛缩合得到毛叶假鹰爪素C，产率54％，得到两种互变异构体的混合物，比率为13∶1。在CHCl3-MeOH中重结晶后以黄色针晶的形式得到主要异构体。
Figure G60220162150141000D000071
第二部分.毛叶假鹰爪素C的衍生物及它们的合成路线
一.本发明的毛叶假鹰爪素C的衍生物的结构为通式(I)所示：
Figure G60220162150141000D000072
其中R1＝C2-C8R1’，R2为氢、低链饱和或不饱和的烃基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂环。
所述的C2-C8为饱和/或不饱和的烃，不饱和烃可为顺、反异构体；
其中R1’是选自芳环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环。
根据本发明，优选的化合物为具有通式(I)的化合物，其中R1为-CH2＝CH2R1’，
其中R1’是选自芳环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳环或未取代的杂环、或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的杂环或未取代的芳杂环，或者是选自卤素、羟基、低级烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳杂环。具体而言，R1’优选的取代基为例如：o-，p-，m卤素取代的苯基，例如4-溴苯基，4-氯苯基，4-碘苯基；o-，p-，m-羟基取代的苯基；o-，p-，及m-烷基，优选为低级烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基，2-呋喃取代基，2-噻吩取代基，2-噻唑取代基。
R1还可以进一步和2位羰基发生合环反应生成具有如下通式II和式III结构之化合物：
Figure G60220162150141000D000081
通式II                        通式III
二.合成路线
本发明还涉及以毛叶假鹰爪素C为先导化合物制备的系列衍生物的合成方法，毛叶假鹰爪素C提供了新的有希望的先导结构，其新的类似物、衍生物能够作为潜在的抗癌介质。
采用其他芳环、杂环、取代的芳环代替末端苯基，可以得到一些衍生物；对其中的A环进行修饰，得到另外一些化合物衍生物。其中部分衍生物可以以下面的反应路线来合成：
方案A，
Figure G60220162150141000D000091
按照方案A，以2，4，6-三羟苯乙酮为起始物，经过三步可完成毛叶假鹰爪素C的全合成。最后一步时，使用不同的芳醛代替苯甲醛，所获得化合物为以毛叶假鹰爪素C为先导化合物的不同的毛叶假鹰爪素C的类似物。
再以它们为起始反应物进行合环反应，可继续生成另一系列衍生物。
方案B，部分毛叶假鹰爪素C的衍生物还可以通过下面的反应路线来合成：
Figure G60220162150141000D000092
通过改良的Marchand’s醛醇缩合反应，将2，4，6-三羟苯乙酮乙酰化。C-5位双烷基取代后，在强酸(浓硫酸)作用下发生脱乙酰基反应，取代基优选为甲基，该产物与RCHO在碱性条件下发生缩合，得到毛叶假鹰爪素C的其它衍生物。
方案C，用过量的MeI和NaOMe处理2，4，6-三羟苯乙酮足以形成并得到四甲基衍生物。
Figure G60220162150141000D000093
总之，本发明的上述的合成方法包括：
1.反应类型：甲基化，氧化还原、取代、乙酰化、Marchand(醛醇缩合反应)、环化反应等。
2.反应条件：通常为时间：约4-24小时；温度：约-78℃。
第三部分.以毛叶假鹰爪素B为代表的环合衍生物的全合成路线
前面已经描述了毛叶假鹰爪素C的全合成以及一些具有不同末端芳环或其它结构取代的衍生物的化学合成。以毛叶假鹰爪素B为代表的部分活性化合物结构特别，具有与众不同的A环结构(A未示出)或者合环的环状结构。它们可以由毛叶假鹰爪素C或其类似物在无水DMSO溶液中，通过与碘和浓硫酸反应得到(方案D)，或通过Michael反应获得(方案E)。其中R为氢、低链饱和或不饱和的烃基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、取代芳基或杂环。
方案D：
方案E：
Figure G60220162150141000D000102
通过描述的方法，可以获得的活性化合物例如：
Figure G60220162150141000D000103
其中化合物a为毛叶假鹰爪素B，合成得到的毛叶假鹰爪素B与天然提取的产物具有相同的光谱数据。并且我们认为毛叶假鹰爪素C可能是毛叶假鹰爪素B的生物合成前体。
化合物d显示了较先导化合物更好的活性，对多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，特别是对卵巢癌细胞，其ED50仅为0.7μg/mL。
第四部分.本发明化合物在抗肿瘤或抗HIV中的应用
本发明所述的毛叶假鹰爪素C及其系列衍生物通过体外细胞活性实验考察具有抗癌和抗病毒活性。动物体内抑癌试验显示有较好的抑制肿瘤作用，且安全性好。
体外细胞活性实验采用的肿瘤细胞系皆为人体癌细胞：其中包括肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)、卵巢癌细胞(IA9)、鼻咽癌细胞(KB)和对长春新碱有抗药性的鼻咽癌细胞(KB-VIN)、前列腺癌细胞(PC-3)、黑素瘤细胞(SK-MEL-2)、肠癌(HCT-8)，肾癌细胞(CAKI)、骨癌细胞(HOS)等十几种肿瘤细胞。化合物的抗癌能力用半数有效剂量(ED50)来表示。对照品为：V-16(依托泊苷，鬼臼乙叉甙，Etoposide)。
体内肿瘤活性试验采用小鼠S180的急毒试验和抑瘤作用试验。方法：急性毒性试验根据预测按常规进行毛叶假鹰爪素C的静脉途径给药对昆明小鼠的LD50。抑瘤试验对小鼠S180肉瘤采用肿瘤均奖法，皮下接种，给药，最后与阴性对照组比较，计算抑瘤率，以P值统计显著性。结果：毛叶假鹰爪素C样品对昆明小鼠静脉单次给药LD50为46.0mg/kg。抗肿瘤试验以10、5及2.5mg/kg剂量，iv x 10qd的治疗方案对小鼠S180肉瘤实验结果分别为47.02％、43.16％、30.18％。三个剂量均产生一定的抗肿瘤效果，且在疗效试验时即使高剂量组动物体重变化与阴性对照组相似，提示本品具有较好的安全性。
本发明化合物的抗艾滋病毒能力由治疗指数(Therapeutic Index，TI)表示。具体操作过程为：H9淋巴细胞在含有10％小牛血清和L-谷氨酸盐的RPMI 1640型培养基中，于37℃，5％CO2的条件下连续培养。试验样品溶解于二甲基亚砜中，配制成100，20，4和0.8μg/mL的系列浓度。首先，H9淋巴细胞用艾滋病毒(HIV-1)进行感染，病毒储备液的TCID50值为104感染单位/mL，取适量病毒储备液加入到H9淋巴细胞中，使感染浓度达到0.1～0.01感染单位/细胞。同时，取等量的H9淋巴细胞加入相同量的培养基，用于测定细胞毒活性IC50。两者都置于37℃和5％CO2孵箱中培养4小时，取出，洗涤3次，分别铺入24孔细胞培养板中，加入不同浓度的试验样品或对照样品，其中阳性对照为齐多夫定(叠氮胸苷，AZT)，阴性对照为等量的培养液。将细胞培养板置于37℃，5％CO2孵箱中培养4天后，收集去除细胞后的上清液作P24抗原检查。P24抗原是HIV的壳蛋白，通过对其计数就可确定HIV的数量，从而计算出化合物抑制HIV的EC50值。化合物的IC50值由未被HIV感染的H9淋巴细胞计算得到。例如，毛叶假鹰爪素D经上述方法测定，其IC50值为10.7μg/mL，EC50值为0.022μg/mL。TI＝IC50/EC50＝10.7/0.022＝489。假鹰爪素(Lawinal)经上述方法测定，其IC50为104μg/mL，EC50为2.30μg/mL，治疗指数(Therapeutic Index，TI＝IC50/EC50)为45.2。
按照本发明，本发明还涉及含至少一种上述化合物或其衍生物及药用载体或辅形剂的药物组合物。根据本发明，本发明所合成之任一化合物及其衍生物可以与药用载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可口服或通过非肠道途径给药。本发明化合物及其衍生物可按本领域常规方法制备。适用口服或非肠道给药的剂型，包括但不限定于：片剂、胶囊、溶液、混悬液、颗粒剂、注射剂或透皮制剂等。
本发明还涉及至少一种上述化合物在制备用于治疗与肿瘤或HIV等病毒感染有关的疾病或症状的药物中的用途。本发明的化合物对哺乳动物包括人的一般使用剂量为：0.5-10mg/kg体重。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，下述实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
实施例1：毛叶假鹰爪素C及其两个成环衍生物(毛叶假鹰爪素B和化合物1)的制备
毛叶假鹰爪素C的合成路线依据方案a-b-c进行；两个成环衍生物的制备在此基础上依据毛叶假鹰爪素B的合成方法进行。
毛叶假鹰爪素B(7-羟基-6，8，8-三甲基-2-苯基-8H-苯并吡喃-4，5-二酮)
化合物1(7-甲氧基-6，8，8-三甲基-2-苯基-8H-苯并吡喃-4，5-二酮)
合成路线：
Figure G60220162150141000D000121
Figure G60220162150141000D000131
毛叶假鹰爪素C                    毛叶假鹰爪素B             化合物1
a)2，4，6-三羟苯乙酮(1,487mg，2.9mmol)和甲醇钠(1.95ml，3.7mmol)溶于无水乙醇(3ml)与碘甲烷(0.6ml，3.3mmol)回流。反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，干燥，浓缩。剩余的以乙酸乙酯-正己烷(1∶9 to 1∶4，v/v)为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮，收率为56％。
b)2-乙酰基-4，4，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮的甲基化反应要在低温(-78℃)下进行。将2M TMSCHN2乙醚溶液缓缓加入到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮(412mg，1.96mmol)溶液(2∶1，6ml)中。过量TMSCHN2用乙酸分解。混合物用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，Na2SO4干燥，真空浓缩，以乙酸乙酯-正己烷(1∶2)为洗脱剂，在硅胶上进行柱层析，纯化得到甲基化产物，收率为61％。
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液(72mg，0.32mmol)与50％KOH水溶液(1ml)、苯甲醛(0.1ml，0.99mmol)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮(毛叶假鹰爪素C)。
d)2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮(97mg，0.31mmol)的无水DMSO(3mL)溶液中，缓缓加入0.5v/w％碘溶液(1mL，0.02mmol of I2)、浓硫酸。混合物加热1小时后，继续缓慢滴加浓硫酸，反应1.5小时后用10％Na2S2O3冰浴，用EtOAc提取，提取物经水洗、干燥后，于硅胶色谱柱上分离得毛叶假鹰爪素B(30mg，收率33％)，化合物1(52mg，收率54％)。
毛叶假鹰爪素B的理化参数为：黄色棱晶mp：224-224.5℃(二氯甲烷-正己烷CH2Cl2-hexane)(熔点.217-218℃).3红外光谱IR(KBr)：1669，1633，1602，1553，1454，1432，1300，1162，873cm-1.核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3)：δ13.1(s，1H，chelated-OH)，7.84-7.77(m，2H，Ar-2’，6’-H)，7.66-7.53(m，3H，Ar-3’，4’，5’-H)，6.90(s，1H，3-H)，1.88(s，3H，6-CH3)，1.59(s，6H，8-CH3 X2).质谱MS m/z 297(M++1)，282(M++1-CH3)，269(M++1-CO).
化合物1的理化参数为：黄色棱晶，mp：212-213℃(EtOAc-hexane).红外光谱IR(KBr)：1675，1405，1124cm-1.核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3)：δ7.80-7.74(m，2H，Ar-2’，6’-H)，7.58-7.50(m，3H，Ar-3’，4’，5’-H)，6.84(s，1H，3-H)，3.96(s，3H，7-OCH3)1.99(s，3H，6-CH3)，1.65(s，6H，8-CH3X2).质谱MS m/z 311(M++1).
实施例2：2-[1’-羟基-3-(4-溴苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物2)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤b)中的反应温度为-78℃，而且步骤c)中，2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液(72mg，0.32mmol)与50％KOH水溶液(1ml)、4-溴苯基芳醛(RCHO)(0.1ml，0.99mmol)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物2(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物2“2-[1’-羟基-3-(4-溴苯基)-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：2976，2935，1657，1623，1517，1488，1468，1429cm-1.1H-NMR(CDCl3)：19.20(s)and 18.66(s)(11∶1，1H，chelated-OH)，8.51(d)and8.30(d)(1∶11，1H，J＝15.9Hz，trans-olefinic proton)，7.84(d)and 7.83(d)(1∶11，1H，J＝15.9Hz，trans-olefinic proton)，7.56-7.48(m，4H，Ar-2”，3”，5”，6”-H)，3.95(s)and 3.88(s)(11∶1，3H，5-OCH3)，1.99(s)and 1.94(s)(11∶1，3H，4-CH3)，1.46(s)and 1.36(s)(1∶11，6H，6-CH3x2).MS m/z 391 and 393(M+，1∶1).
实施例3：2-[1’-羟基-3-(2-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物3)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、2-甲氧基苯基芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物3(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物3：2-[1’-羟基-3-(2-甲氧苯基)-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：2976，2938，1657，1615，1513，1487，1465，1423，1246cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.16(s)and 18.82(s)(2.5∶1，1H，chelated-OH)，8.54(d)and 8.38(d)(1∶2.5，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，8.39(d)and 8.31(d)(1∶2.5，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，7.79(dd)and 7.76(dd)(1∶2.5，1H，J＝6.9 and 1.2Hz，Ar-6”-H)，7.37(ddd)and 7.35(ddd)(1∶2.5，1H，J＝8.2，6.9 and 1.2Hz，Ar-4”-H)，7.00-6.87(m，2H，Ar-3”，5”-H)，3.94(s)and 3.90(s)(2.5∶1，3H，5-OCH3)，3.89(s)and 3.87(s)(2.5∶1，3H，Ph-OCH3)，1.98(s)and 1.94(s)(2.5∶1，3H，4-CH3)，1.45(s)and 1.36(s)(1∶2.5，6H，6-CH3X2).MS m/z 343(M++1).
实施例4：2-[1’-羟基-3-(3-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物4)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤b)中的反应温度为-50℃，步骤c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、3-甲氧基苯基芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物4(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物4：2-[1’-羟基-3-(3-甲氧苯基)-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：2976，2938，1656，1624，1580，1514，1450，1425，1256cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.16(s)and 18.75(s)(3.5∶1，1H，chelated-OH)，8.50(d)and 8.29(d)(1∶3.5，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，7.91(d)and 7.89(d)(1∶3.5，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，7.34-7.12(m，3H，Ar-2”，5”，6”-H)，6.98-6.90(m，2H，Ar-4”-H)，3.95(s)and 3.88(s)(3.5∶1，3H，5-OCH3)，3.84(s，3H，Ph-OCH3)，1.99(s)and1.94(s)(3.5∶1，3H，4-CH3)，1.46(s)and 1.37(s)(1∶3.5，6H，6-CH3X2).MS m/z 343(M++1)
实施例5：2-[1’-羟基-3-(4-甲氧苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物5)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、4-甲氧苯基芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物5(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物5：2-[1`-羟基-3-(4-甲氧苯基)-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：2975，2934，1656，1621，1600，1572，1510，1423，1243，1171cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.19(s，1H，chelated-OH)，8.23(d，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，7.94(d，1H，J＝15.5Hz，trans-olefinic proton)，7.68-7.61(m，2H，Ar-2”，6”-H)，6.95-6.87(m，2H，Ar-3”，5”-H)，3.95(s，3H，5-OCH3)，3.85(s，3H，Ph-OCH3)，2.00(s，3H，4-CH3)，1.38(s，6H，6-CH3X2).MS m/z 343(M++1)。
实施例6：2-[1’-羟基-3-(4羟苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物6)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、4-羟基苯基芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物6(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物6：2-[1’-羟基-3-(4-羟基苯基)-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：2359，2331，1647，1619，1600，1518，1446，1415，1148，830，771cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.15(s)and 18.81(s)(2∶1，1H，chelated-OH)，8.32(d)and 8.14(d)(1∶2，1H，J＝15.7Hz，trans-olefinic proton)，7.91(d)and 7.89(d)(1∶2，1H，J＝15.7Hz，trans-olefinic proton)，7.54(d)and 7.53(d)(1∶2，2H，J＝8.6Hz，Ar-2”，6”-H)，6.82(d)and 6.81(d)(1∶2，2H，J＝8.6Hz，Ar-3”，5”-H)，3.91(s)and 3.85(s)(2∶1，3H，5-OCH3)，2.36(br s，1H，Ph-OH)，1.95(s)and 1.91(s)(2∶1，3H，4-CH3)，1.42(s)and 1.33(s)(1∶2，6H，6-CH3X2).MS m/z 327(M+-1).
实施例7：2-[1’-羟基-2-呋喃-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物7)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、2-呋喃芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物7(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物7：2-[1’-羟基-3--呋喃-2-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：3120，2986，2945，1654，1626，1558，1502，1442，1414cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.07(s)and 18.71(s)(2.2∶1，1H，chelated-OH)，8.35(d)and 8.15(d)(1∶2.2，1H，J＝15.7Hz，trans-olefinic proton)，7.73(d)and 7.68(d)(1∶2.2，1H，H＝15.7Hz，trans-olefinic proton)，7.54(d)and 7.52(d)(1∶2.2，1H，J＝0.8Hz，Ar-5”-H)，6.75(d)and6.72(d)(1∶2.2，1H，J＝3.1Hz，Ar-3”-H)，6.50(dd)and 6.48(dd)(1∶2.2，1H，J＝3.1and 0.8Hz，Ar-4”-H)，3.94(s)and 3.87(s)(2.2∶1，3H，5-OCH3)，1.98(s)and 1.94(s)(2.2∶1，3H，4-CH3)，1.45(s)and 1.36(s)(1∶2.2，6H，6-CH3X2).MS m/z 303(M++1).
实施例8：2-[1’-羟基-2-噻吩-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物8)的全合成
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、2-噻吩芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物8(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物8：2-(3’-噻吩-1’-羟基-丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：3083，2978，2934，1655，1607，1521，1501，1467，1447，1408，1199，1150cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.17(s)and 18.79(s)(2.5∶1，1H，chelated-OH)，8.34(d)and 8.15(d)(1∶2.5，1H，J＝15.6Hz，trans-olefinic proton)，8.08(d)and 8.05(d)(1∶2.5，1H，J＝15.6Hz，trans-olefinic proton)，7.49-7.34(m，2H，Ar-3”，5”-H)，7.11-7.04(m，1H，Ar-4”-H)，3.94(s)and 3.87(s)(2.5∶1，3H，5-OCH3)，1.98(s)and 1.94(s)(2.5∶1，3H，4-CH3)，1.45(s)and 1.36(s)(1∶2.5，6H，6-CH3X2).MS m/z 319(M++1).
实施例9：2-[1’-羟-2-噻唑-亚-2-丙烯基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-烯-1，3-二酮(化合物9)的全合成(合成路线同上)
合成方法：
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：c)2-乙酰基5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、2-噻唑芳醛(RCHO)在室温下搅拌。反应混合物用二氯甲烷提取。提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物9(毛叶假鹰爪素C的衍生物之一)。
化合物9：2-(3’-噻唑-1’-羟基-丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀-1，3-二酮”的理化性质：IR(KBr)：3078，2976，2934，1655，1621，1517，1470，1448，1433，1387，1199，1136，974，942cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.02(s)and 18.50(s)(2.5∶1，1H，chelated-OH)，8.65(d)and 8.44(d)(1∶2.5，1H，J＝15.6Hz，trans-olefinic proton)，8.03(d)and 8.00(d)(1∶2.5，1H，J＝15.6Hz，trans-olefinic proton)，7.98-7.92(m，1H，Ar-4”-H)，7.48-7.42(m，1H，Ar-5”-H)，3.96(s)and 3.89(s)(2.5∶1，3H，5-OCH3)，2.00(s)and 1.94(s)(2.5∶1，3H，4-CH3)，1.47(s)and 1.37(s)(1∶2.5，6H，6-CH3X2).MS m/z 320(M++1).
化合物2-9(2-[1`-羟基-3-R-取代-丙烯叉基]-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-4-稀基-1，3-二酮化合物)的合成路线为：
合成路线：
Figure G60220162150141000D000181
由上述的实施例制得的化合物的具体结构如下：
Figure G60220162150141000D000191
化合物2                               化合物6
Figure G60220162150141000D000192
化合物3                               化合物7
Figure G60220162150141000D000193
化合物4                               化合物8
Figure G60220162150141000D000194
化合物5                               化合物9
化合物2R：4-溴苯基；  化合物6R：4-羟基苯基；
化合物3R：2-甲氧苯基；化合物7R：呋喃基；
化合物4R：3-甲氧苯基；化合物8R：噻吩基；
化合物5R：4-甲氧苯基；化合物9R：噻唑基；
实施例10：7-羟基-6，8，8-三甲基-2-苯基-2，3-二氢-8H-苯并吡喃-4，5-二酮(化合物11)和2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-羟基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮(化合物12)合成路线：
Figure G60220162150141000D000201
化合物11                                化合物12
采用实施例1相同的步骤，不同是的步骤：d)2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮(94mg，0.30mol)无水丙酮溶液中，加入甲醇(3mL)、浓盐酸(1mL)，回流1小时，冷却后，挥发产物用真空干燥后，乙酸乙酯-水分离，有机相中的提取物经盐洗、干燥、浓缩后在硅胶色谱柱上以乙酸乙酯-正己烷hexane(1∶4-1∶1，v/v)为洗脱剂分离得到化合物11(12mg，收率13％)和化合物12(36mg，收率40％)
化合物11的理化性质为：黄色粉末mp：159-160.5℃(CH2Cl2-hexane).IR(KBr)：2978，2930，2359，1669，1622，1559，1413，1290，1150cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ11.62(s，1H，OH，D2O disappeared)，7.52-7.38(m，5H，Ar-H)，5.58(dd，1H，J＝13.8and 3.8Hz，2-H)，3.10(dd，1H，J＝17.3 and 13.8Hz，3-Hax)，2.88(dd，1H，J＝17.3 and 3.8Hz，3-Heq)，1.81(s，3H，5-CH3)，1.45(s，3H，8-CH3)，1.41(s，3H，8-CH3).MS m/z 299(M++1).
化合物12的理化性质为：黄色粉末，mp：150-151℃(CH2Cl2-hexane).IR(KBr)：3264(br)，1621，1510，1447，1470，1433，1230，1117cm-1.1H-NMR(CDCl3)：δ19.19(s)and 18.71(s)(3∶1，1H，chelated-OH)，8.59(d)and 8.33(d)(1∶3，1H，J＝15.4Hz，trans-olefinic proton)，7.96(d)and 7.92(d)(1∶3，1H，J＝15.4Hz，trans-olefinic proton)，7.74-7.62(m，2H，Ar-2”，6”-H)，7.47-7.34(m，3H，Ar-3”，4”，5”-H)，5.89(s)and 5.36(s)(3∶1，1H，5-OH，D2O disappeared)，1.93(s)and 1.90(s)(3∶1，3H，4-CH3)，1.54(s)and 1.45(s)(1∶3，3H，6-CH3X2).MS m/z 297(M+-1).
实施例11：2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-6，6-二甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮(化合物13)与7-甲氧基-8，8二甲基-2苯基-8H-萘-4，5-二酮(化合物14)的合成
合成路线：
Figure G60220162150141000D000211
a)以2，4，6-三羟苯乙酮为起始物，进行改进的Marchand反应：2，4，6-三羟苯乙酮溶于AcOH中，同Ac2O和BF3OEt2回流21小时，反应产物冷却到0℃后，2N NaOH调节pH4。用5％的MeOH/AcOEt提取，合并有机相并真空干燥，产物用MeOH溶解后与NaOH常温下回流5小时，回流产物经HCL酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物经盐洗、干燥、硅胶柱分离得到1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯；
b)1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯与浓硫酸发生强氧化还原反应，与TMSCHN2进行甲基化反应，产物用乙酸乙酯/甲醇提取分离得到2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液在强碱条件下与苯甲醛反应，反应混合物用二氯甲烷提取，经水洗，再经干燥，浓缩，分离，重结晶，得到化合物13。
d)在化合物13的无水DMSO溶液中，缓缓加入0.5v/w％碘溶液和浓硫酸。混合物加热1小时后，继续缓慢滴加浓硫酸，反应1.5小时后用10％Na2S2O3冰浴，用EtOAc提取，提取物经水洗、干燥后，于硅胶色谱柱上分离得化合物14和15。
实施例12：毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)与合成化合物2～9的体外抗肿瘤活性试验结果(摩尔浓度表示μmol L-1)
Figure G60220162150141000D000221
MCF-7：乳腺癌细胞        A549：肺癌细胞
IA9：卵巢癌细胞          KB：鼻咽癌细胞
KB-VIN：对长春新碱有抗药性的鼻咽癌细胞
活性实验结果显示：除化合物7之外，所有合成类似物之活性均高于先导化合物毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)。其中，化合物3的活性是Desmosdumotin C的四倍。
实施例13：毛叶假鹰爪素B与化合物11-14的体外抗肿瘤活性试验结果：
药理作用表现出毛叶假鹰爪素(Desmosdumotin)B对长春新碱有抗药性的鼻咽癌细胞(KB-V)显示了非常强的细胞毒活性：ED50＜2.0μg/mL。化合物14体外抗肿瘤活性非常显著，对多种肿瘤细胞均有明显的抑制作用，特别是对卵巢癌细胞，其ED50仅为0.7μg/mL。
实施例14：毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)的单次静脉给药对昆明种小鼠的LD50试验(表)
Figure G60220162150141000D000231
实施例15：毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)对小鼠S180肉瘤的疗效实验(表)
Figure G60220162150141000D000232
实施例16：化合物2注射剂的制备
制备方法：采用本领域技术人员公知的方法，取注射用水适量(40ml)，加入氯化钠(0.45g)，搅拌溶解，再加入化合物2(50mg)，用0.1N的盐酸溶液调节pH：6.5-7.5，再加入足量水(至50ml)，搅匀，过滤分装于中性玻璃中，用流通蒸气100℃，30分钟灭菌。

Claims (12)

1.具有下列结构的化合物：
Figure FSB00000111937500011
2.具有下列结构的化合物：
3.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，该方法包括的步骤为：
a)2，4，6-三羟苯乙酮和甲醇钠溶于无水乙醇中，与碘甲烷回流；反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有机层，干燥，浓缩后得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮；
b)对所述的2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮进行甲基化反应，反应温度为-78℃，得到其甲基化产物2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、苯甲醛在室温下搅拌，提取反应混合物；提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮；
还包括的步骤为：用4-溴苯基芳醛、4-甲氧基苯基芳醛、3-甲氧基苯基芳醛、2-甲氧基苯基芳醛、4-羟基苯基芳醛、2-噻吩芳醛或2-噻唑芳醛来代替该方法步骤c)中的苯甲醛。
4.如权利要求1所述化合物在制备治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌或鼻咽癌的药物中的用途。
5.一种药物组合物，其中含有药物有效剂量的如权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的组合物在制备治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌或鼻咽癌的药物中的用途。
7.具有下列结构的化合物：
Figure FSB00000111937500021
8.如权利要求7所述化合物在制备治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌或鼻咽癌的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其中含有药物有效剂量的如权利要求7所述化合物和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的组合物在制备治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌或鼻咽癌的药物中的用途。
11.一种以下结构式示出的毛叶假鹰爪素C的制备方法，包括以下步骤：
a)2，4，6-三羟苯乙酮和甲醇钠溶于无水乙醇中，与碘甲烷回流；反应混合物冷却后用盐酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有机层，干燥，浓缩后得到2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮；
b)对所述的2-乙酰基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3，5-三酮进行甲基化反应，反应温度为-78℃得到其甲基化产物2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-4，6，6-三甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液与50％KOH水溶液、苯甲醛在室温下搅拌，提取反应混合物；提取物经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶，得到2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4，6，6-三甲基-1，3-环己烯(4，5)二酮。
12.一种以下结构式示出的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure FSB00000111937500032
a)2，4，6-三羟苯乙酮溶于AcOH中，同Ac2O和BF3OEt2回流，反应产物冷却后，采用NaOH调节pH2-6；用5％的MeOH/AcOEt提取，合并有机相并真空干燥，产物用MeOH溶解后与NaOH常温下回流，回流产物经HCl酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物经盐洗、干燥、硅胶柱分离得到1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯；
b)1，5-二乙酰基-2，4，6-三羟基苯与浓硫酸发生强氧化还原反应，与TMSCHN2进行甲基化反应，产物用乙酸乙酯/甲醇提取分离得到2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮；
c)2-乙酰基-5-甲氧基-6，6-二甲基环己烷-1，3-二酮的乙醇溶液在强碱条件下与苯甲醛反应，提取反应混合物，经水洗，干燥，浓缩，分离，重结晶。
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