CN108658957A - 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 - Google Patents

一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108658957A
CN108658957A CN201810418458.7A CN201810418458A CN108658957A CN 108658957 A CN108658957 A CN 108658957A CN 201810418458 A CN201810418458 A CN 201810418458A CN 108658957 A CN108658957 A CN 108658957A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chromene
bases
thiophene
base
sulphonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810418458.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108658957B (zh
Inventor
金英花
宋志光
李杨
吕振
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yanbian andikanghua Biotechnology Co.,Ltd.
Original Assignee
Jilin University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jilin University filed Critical Jilin University
Priority to CN201810418458.7A priority Critical patent/CN108658957B/zh
Publication of CN108658957A publication Critical patent/CN108658957A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108658957B publication Critical patent/CN108658957B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，属于新药合成技术领域。本发明根据黄酮类化合物的结构特点，对3‑羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物。使用MTT法对合成的(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价，结果表晨上述化合物可以用于制备抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的药物。所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2和人源肺癌细胞A549。

Description

一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用
技术领域
本发明属于新药合成技术领域，具体涉及一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，特别地，所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细 胞HepG2和人源肺癌细胞A549。
背景技术
黄酮类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生理活性，例如抗肿瘤、抗氧化、 抗病毒(抗HIV)、抗细菌、降血压等作用。黄酮类化合物不仅能直接抑制癌细胞的 生长，还可以通过增强机体免疫力产生抗癌作用，因此在临床上有广泛的应用。合 成并筛选出高效低毒的黄酮类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一。
黄酮类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酮结构的化合物。它们分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多 具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物在植物体中通常与糖结合成苷类，小 部分以游离态(苷元)的形式存在。绝大多数植物体内都含有黄酮类化合物，它在 植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。因为黄酮类 化合物的溶解性差，生物利用度较低，为开发其在治疗疾病等方面的应用价值，人 们大量以黄酮类化合物为母核进行改造、研究构效关系，并合成了多种具有良好的 生理活性的黄酮类化合物。Chen合成了一类具有抗前列腺癌细胞活性的新型黄酮醇 类化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)4241–4245)；文献报道(Chem.Eur.J. 2017,23,10423–10429)，黄酮类化合物通过抑制酶活性和清除反应性物质从而达到 抗炎的目的；Hussein等先后预测和发现了黄酮类化合物具有防癌抗癌作用(Med. Chem.2000,43(15),2915)。
黄酮类化合物主要通过三种途径来达到防癌、抗癌的作用，即抗自由基的作用、直接抑制癌细胞生长和抗致癌因子的作用等(Cancer Chemother.Pharmacol.2006， 57(1)，1)；Dauzonne研究组设计合成了一系列3-氨基(或硝基)取代黄酮及其衍生物， 并研究了其抗细胞增殖活性或抑制氨基肽酶(APN/CD13)活性等。研究结果表明，4'- 甲氧基的存在对癌细胞生长的抑制活性十分重要，并且8-乙酸取代黄酮类衍生物能 显著增强其活性(J.Med.Chem.2003，46，3900.)
黄酮类化合物的抗菌和抗病毒作用已得到医学界的认可，其抗肿瘤作用主要是通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、促进抑癌基因表达等途径来实现。尽管黄 酮类化合物发挥抗肿瘤活性时，均有A环与受体的负电荷中心结合、C环与受体的 正电荷中心结合、其它部分通过氢键与受体发生作用的共性，但因其苯环上取代基 的不同而具有不同的抗肿瘤活性。如以不同糖基取代时，其抗肿瘤、抗氧化作用效 果的差别就会很大。
Silvia等采用CoMFA分析模式设计合成9个黄酮类衍生物，并对其生物活性进 行测试，期望研发出一批新颖的非甾体类芳香化酶抑制剂。结果表明，所得化合物 对细胞色素P450的抑制作用略优于市售药物fadrozole。(J.Med.Chem.2001， 44(5)，672.)。
发明内容
本发明根据黄酮类化合物的结构特点，对3-羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环 替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩-2- 基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，最后，使用MTT法对合成的(噻吩-2-基)-4H-色烯-3- 基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价。
本发明目的是提供一类具有广谱抗肿瘤活性的取代色烯醇酯类化合物——(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，其是针对色烯醇的3-OH位置进行改造，通过化学 方法合成得到的。
本发明具体方案是通过如下反应方程式进行的：
其中R1为H、CH3、Br中的一种，R2为CH3、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、 2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基或F中的一种。
本发明所述的(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，其结构式如下所示
反应试剂与条件：(a)质量分数为20％的KOH甲醇溶液，甲醇，回流；(b) 质量分数为20％的NaOH溶液，甲醇，H2O2，室温；(c)三乙胺，四氢呋喃，三 氯甲烷，回流。
经过药理学实验筛选，上述化合物可以用于制备抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的药物。所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2 和人源肺癌细胞A549。
本发明的化合物可以用于制备药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的上述通式的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可以接受的载体，或者含 有一种或多种药学上可以接受的、与该化合物一同对治疗有作用的药物。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗抗肿瘤药物。
上述载体是指药学领域常规的药物载体，包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合 剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体等；
本发明的化合物和药物组合物可以通过口服或直肠、静脉、肌肉注射或胃肠外 给药等方式施用于这种治疗的患者。
本发明的化合物和药物组合物可以按照药学领域的常规生产方法制备各种剂型如片剂、颗粒剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、缓释剂和注射剂。
本发明的药物组合物中，按重量比，优选含有0.1％～99.5％的本发明的化合物，进一步优选含有10％～90％的本发明的化合物，更优选含有20％～80％的本发明的化 合物，最好含有70％的本发明的化合物。
本发明的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等变 化,日剂量为0.01～10mg/kg。
附图说明
图1(a)：实施例1中(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(噻-2-基)-丙烯酮(3)的核磁 图。
图1(b)：实施例2中3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(4)的核磁图。
图1(c)：实施例3中(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基甲磺酸酯(6a)的核磁图。
图1(d)：实施例4中4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基苯磺酸酯(6b) 的核磁图。
图1(e)：实施例5中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(6c) 的核磁图。
图1(f)：实施例6中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯(6d) 的核磁图。
图1(g)：实施例7中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯(6e) 的核磁图。
图1(h)：实施例8中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-2-氟苯磺酸酯(6f)的 核磁图。
图1(i)：实施例9中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-3-氟苯磺酸酯(6g)的 核磁图。
图1(j)：实施例10中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-4-氟苯磺酸酯(6h)的 核磁图。
图1(k)：实施例11中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6i) 的核磁图。
图1(l)：实施例12中(4-甲基-噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6j)的核磁图。
图1(m)：实施例13中(4-甲基-噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基甲磺酸酯(6k) 的核磁图。
图1(n)：实施例14中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6l)的核磁图。
图1(o)：实施例15中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对氟苯磺酸酯(6m) 的核磁图。
图1(p)：实施例16中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6n)的核磁图。
图2(a)：实施例1中(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(噻-2-基)-丙烯酮(3)抑制人 源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(噻-2-基)-丙 烯酮(3)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(b)：实施例2中3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(4)抑制人源宫 颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(4) 能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(c)：实施例3中实施例3中(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基甲磺酸酯(6a) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示实施例3中(噻吩-2-基)-4H-色 烯-3-基甲磺酸酯(6a)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(d)：实施例4中4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基苯磺酸酯(6b) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-苯并 吡喃-3-基苯磺酸酯(6b)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(e)：实施例5中噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(6c)抑 制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲 基苯磺酸酯(6c)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(f)：实施例6中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯(6d) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基 3-甲基苯磺酸酯(6d)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(g)：实施例7中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯(6e) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基 2-甲基苯磺酸酯(6e)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(h)：实施例8中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-2-氟苯磺酸酯(6f)抑 制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-2- 氟苯磺酸酯(6f)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(i)：实施例9中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-3-氟苯磺酸酯(6g)抑 制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-3- 氟苯磺酸酯(6g)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(j)：实施例10中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-4-氟苯磺酸酯(6h)抑 制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-4- 氟苯磺酸酯(6h)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(k)：实施例11中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6i) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基 4-硝基苯磺酸酯(6i)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(l)：实施例12中(4-甲基-噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6j)抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(4-甲基-噻吩-2-基)-4H- 苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯(6j)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞 增殖。
图2(m)：实施例13中(4-甲基-噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基甲磺酸酯(6k) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示实施例13中(4-甲基-噻吩)-2- 基-4H-苯并吡喃-3-基甲磺酸酯(6k)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞 增殖。
图2(n)：实施例14中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6l)抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示实施例14中(4-溴噻吩)-2-基-4H- 苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6l)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞 增殖。
图2(o)：实施例15中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对氟苯磺酸酯(6m) 抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3- 基对氟苯磺酸酯(6m)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图2(p)：实施例16中(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯(6n)抑制人源宫颈癌细胞HeLa的存活率图。图中显示(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3- 基对甲基苯磺酸酯(6n)能够有效地抑制人源宫颈癌细胞HeLa的细胞增殖。
图3(a)：实施例5中噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(6c)抑 制人源肝癌细胞HepG2的存活率图。图中显示噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲 基苯磺酸酯(6c)能够有效地抑制人源肝癌细胞HepG2的细胞增殖。
图3(b)：实施例6中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯(6d) 抑制人源肝癌细胞HepG2的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基 3-甲基苯磺酸酯(6d)能够有效地抑制人源肝癌细胞HepG2的细胞增殖。
图3(c)：实施例7中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯(6e) 抑制人源肝癌细胞HepG2的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基 2-甲基苯磺酸酯(6e)能够有效地抑制人源肝癌细胞HepG2的细胞增殖。
图4(a)：实施例5中噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(6c)抑 制人源肺癌细胞A549的存活率图。图中显示噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基 苯磺酸酯(6c)能够有效地抑制人源肺癌细胞A549的细胞增殖。
图4(b)：实施例6中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯(6d) 抑制人源肺癌细胞A549的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3- 甲基苯磺酸酯(6d)能够有效地抑制人源肺癌细胞A549的细胞增殖。
图4(c)：实施例7中(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯(6e) 抑制人源肺癌细胞A549的存活率图。图中显示(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2- 甲基苯磺酸酯(6e)能够有效地抑制人源肺癌细胞A549的细胞增殖。
具体实施方式
实施例1：(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙烯酮的合成
将噻吩-2-甲醛(2mmol)，邻羟基苯乙酮(2.4mmol)溶于40mL甲醇中，加入 质量分数为20％的氢氧化钾甲醇溶液(1mL)，冰浴下反应0.5h，升温至80℃回流 4h，将反应液冷却至室温，用1M HCl调节pH＝3，抽滤，用石油醚冲洗得到黄色针 状晶体(0.424g，产率92％)，即(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙烯酮；
实施例2：3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮的合成
取(E)-1-(2-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-丙烯酮(2mmol)溶于40mL甲醇中， 加入20％NaOH溶液10mL，冰浴下搅拌使其完全溶解，滴加H2O2 8mL，溶液由红 色变为黄色，反应20min，有大量黄色沉淀析出，抽滤，用水和石油醚反复洗涤， 得到黄色固体(0.464g，产率95％)，即3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮；
实施例3：(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基甲磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入甲磺酰 氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得黄色固体。洗脱剂石油 醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.220g，产率68％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d， J＝3.9Hz，1H)，8.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97–7.80(m， 2H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝4.5Hz，1H)，2.51(s，3H)。
实施例:4：4-氧代-2-(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入苯磺酰 氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得浅黄色固体。洗脱剂石 油醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.270g，产率70％)。1H NMR(400MHz，)δ8.08(tdd，J＝ 9.9，4.5，1.3Hz，1H)，7.94–7.87(m，0H)，7.86–7.74(m，2H)，7.65(t，J＝7.9Hz， 1H)，7.58–7.52(m，0H)，7.28(dd，J＝5.0，3.9Hz，0H)。
实施例5：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-甲基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入对甲苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得黄色固体。洗脱剂石油 醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.283g，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd， J＝5.0，1.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，8.02(t，J＝1.6Hz，1H)， 7.92–7.85(m，3H)，7.79(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，1.1Hz， 1H)，7.46–7.41(m，2H)，7.27(dd，J＝5.0，3.9Hz，1H)，2.44(s，3H)。
实施例6：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基3-甲基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入间甲苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得黄色固体。洗脱剂石油 醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.303g产率76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09–7.98 (m，3H)，7.89(ddd，J＝8.7，7.0，1.7Hz，1H)，7.82–7.75(m，3H)，7.62–7.48(m， 3H)，7.25(dd，J＝5.0，3.9Hz，1H)，2.38(s，3H)。
实施例7：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基2-甲基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入邻甲苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得黄色固体。洗脱剂石油 醚：丙酮＝10:1(v/v)。(0.267g，产率67％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(ddd， J＝9.2，4.4，1.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.92–7.77(m，2H)， 7.74–7.66(m，1H)，7.60–7.48(m，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，0H)，7.35(dd，J＝5.0， 3.8Hz，1H)。
实施例8：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-2-氟苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入2-氟苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得浅紫色固体。洗脱剂石 油醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.282g，产率70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18 –8.13(m，2H)，7.98–7.79(m，5H)，7.62–7.49(m，2H)，7.44(td，J＝7.7，1.0Hz， 1H)，7.39–7.34(m，1H)。
实施例9：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-3-氟苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入3-氟苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得浅紫色固体。洗脱剂石 油醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.270g，产率67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10 (dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，8.08–8.01(m，2H)，7.88(dddt，J＝11.5，6.4，4.2， 1.8Hz，3H)，7.81(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.74–7.67(m，2H)，7.55(ddd，J＝ 8.0，7.1，1.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.0，3.9Hz，1H)。
实施例10：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基-4-氟苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入4-氟苯 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20ml水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL) 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得浅紫色固体。洗脱剂石 油醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.286g，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15 –7.99(m，5H)，7.93–7.84(m，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(dt，J＝23.4， 8.1Hz，3H)，7.30(q，J＝5.3，4.5Hz，1H)。
实施例11：(噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水 三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入4-硝基 苯磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析分离得黄色固体。洗脱剂石油 醚：丙酮＝10:1(v/v)(0.309g，产率72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(dd， J＝8.5，4.1Hz，2H)，8.30(dd，J＝8.3，4.2Hz，2H)，8.12(dt，J＝13.9，4.4Hz， 2H)，8.02(t，J＝6.1Hz，1H)，7.91(td，J＝8.3，7.3，3.5Hz，1H)，7.87–7.79(m， 1H)，7.61–7.51(m，1H)，7.32(p，J＝4.6Hz，1H)。
实施例12：(4-甲基-噻吩-2-基)-4H-苯并吡喃-3-基4-硝基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL，无水三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入4- 氟苯磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析洗脱剂石油醚：丙酮＝10:1(v/v)， 得到浅紫色固体(0.374g，产率90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.09 (dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92–7.87(m，2H)，7.76(d， J＝8.5Hz，1H)，7.51(dt，J＝17.4，8.2Hz，3H)，7.03(d，J＝3.8Hz，1H)，2.56(s， 3H)。
实施例13：(4-甲基-噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基甲磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL， 无水三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入甲 磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析洗脱剂石油醚：丙酮＝10:1(v/v)， 得到黄色固体(0.286g，产率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.14– 8.06(m，2H)，7.91(ddd，J＝8.7，7.1，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)， 7.57(ddd，J＝8.1，7.1，1.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H)，3.83(s，3H)， 2.60(d，J＝1.0Hz，3H)。
实施例14:(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL， 无水三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入对 甲苯磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析洗脱剂石油醚：丙酮＝10:1(v/v)， 得到棕黄色固体(0.433g，产率91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04 (d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.6Hz，3H)，7.85–7.75(m，2H)，7.60–7.37(m， 4H)，2.46(s，2H)，2.43(s，1H)。
实施例15：(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对氟苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL， 无水三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入4- 氟苯磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析洗脱剂石油醚：丙酮＝10:1(v/v)， 得到棕黄色固体(0.475g，产率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.11 (dd，J＝8.7，5.0Hz，2H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97–7.83(m，2H)，7.80(d， J＝8.4Hz，1H)，7.59–7.42(m，4H)。
实施例16：(4-溴噻吩)-2-基-4H-苯并吡喃-3-基对甲基苯磺酸酯的合成
取3-羟基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-4H-色烯-4-酮(1mmol)，无水四氢呋喃10mL， 无水三氯甲烷10mL，三乙胺4mL于圆底烧瓶，冰浴下反应使其完全溶解，加入对 甲苯磺酰氯(1.2mmol)，升温至80℃回流3h，用20mL水淬灭反应，二氯甲烷(3×20mL 萃取，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥，用柱层析洗脱剂石油醚：丙酮＝10:1(v/v)， 得到黄色固体(0.338g，产率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.02(d， J＝7.9Hz，1H)，7.92–7.84(m，3H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz， 1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝3.7Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.45(s， 3H)。
实施例17：评估(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯是否抑制人源癌细胞生长的活性， 利用MTT方法测定了其对人源宫颈癌、人源肝癌细胞、以及人源肺癌细胞生长的 抑制作用。
下述从细胞生物学的角度证实本发明化合物(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯具有显著的抑制癌细胞生长的效果。
(1)细胞培养
用含有10％(v/v)热灭活新生牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素 的DMEM高糖培养基，培养人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2、人源肺 癌细胞A549；上述细胞均置于37℃，含5％(v/v)CO2潮湿培养箱中培养。取对数 生长期的这3种细胞，用于MTT实验。
(2)癌细胞生长抑制作用
将上述细胞按1×104个/孔接种于96孔板中，每3个孔为一组；用DMEM培养 基培养24h后，分别加入终浓度为0μg/mL，1μg/mL，2.5μg/mL，5μg/mL，10μg/mL， 20μg/mL，50μg/mL，100μg/mL的磺酸-2-(2-噻吩基)色原醇酯，继续培养44h后 每孔再加入20μL、5mg/mL的噻唑蓝(MTT，购于Sigma公司)孵育4h后，轻轻 吸出培养液；每孔再加入150μL二甲基亚砜(DMSO)溶解甲臜结晶；在多功能酶 标仪(TECANGENios)550nm波长处测定各孔光吸收值(OD值)；计算半数抑制 浓度(IC50值)。结果表明，实施例3～实施例14对人源宫颈癌、人源肝癌细胞、以及人源肺癌细胞生长均具有显著的抑制作用。
(3)数据的统计学处理
本文中数据用平均数±标准差(S±X)利用Student’s t-test进行分析。
结果讨论
(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯能够有效地抑制人源宫颈癌HeLa、人源肝 癌细胞HepG2、以及人源肺癌细胞A549的细胞增殖。
总之，以上化合物显著抑制各类癌细胞增殖、有效诱导癌细胞细胞凋亡，可以 做治疗癌症的药物和药物组分。

Claims (9)

1.一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物，其结构式如下所示：
R1为H、CH3或Br中的一种，R2为CH3、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基或F中的一种。
2.权利要求1所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用。
3.如权利要求2所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：所述的肿瘤为人源宫颈癌HeLa、人源肝癌HepG2和人源肺癌A549。
4.如权利要求2所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：用于制备药物组合物。
5.如权利要求4所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1通式的化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可以接受的载体，或者含有一种或多种药学上可以接受的、与该化合物一同对治疗有作用的药物。
6.如权利要求4所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：按重量比，含有0.1％～99.5％的权利要求1通式的化合物。
7.如权利要求6所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：含有10％～90％的权利要求1通式的化合物。
8.如权利要求7所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：含有20％～80％的权利要求1通式的化合物。
9.如权利要求8所述的一种(噻吩-2-基)-4H-色烯-3-基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物在制备抗癌药物中应用，其特征在于：含有70％的权利要求1通式的化合物。
CN201810418458.7A 2018-05-04 2018-05-04 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 Active CN108658957B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810418458.7A CN108658957B (zh) 2018-05-04 2018-05-04 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810418458.7A CN108658957B (zh) 2018-05-04 2018-05-04 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108658957A true CN108658957A (zh) 2018-10-16
CN108658957B CN108658957B (zh) 2020-12-04

Family

ID=63781924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810418458.7A Active CN108658957B (zh) 2018-05-04 2018-05-04 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108658957B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400595A (zh) * 2018-12-24 2019-03-01 深圳市第二人民医院 一类含噻吩环的抗癌化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705473A (zh) * 2002-10-22 2005-12-07 詹肯生物科学公司 色酮和色酮衍生物及其用途
JP2005350390A (ja) * 2004-06-10 2005-12-22 Sumitomo Chemical Co Ltd ３−アミノフラボン化合物の製造方法
CN102603692A (zh) * 2011-03-04 2012-07-25 中国海洋大学 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705473A (zh) * 2002-10-22 2005-12-07 詹肯生物科学公司 色酮和色酮衍生物及其用途
JP2005350390A (ja) * 2004-06-10 2005-12-22 Sumitomo Chemical Co Ltd ３−アミノフラボン化合物の製造方法
CN102603692A (zh) * 2011-03-04 2012-07-25 中国海洋大学 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KRISTIAN DAHLEN，等: "Synthesis of 2,3,6,8-Tetrasubstituted Chromone Scaffolds", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400595A (zh) * 2018-12-24 2019-03-01 深圳市第二人民医院 一类含噻吩环的抗癌化合物
CN109400595B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻吩环的抗癌化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN108658957B (zh) 2020-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sui et al. Recent advances on synthesis and biological activities of aurones
Rammohan et al. Design, synthesis, docking and biological evaluation of chalcones as promising antidiabetic agents
CN105153142B (zh) 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性
CN109134586B (zh) 雷公藤红素衍生物及其应用
Ali et al. Synthesis, in vitro and in silico screening of 2-amino-4-aryl-6-(phenylthio) pyridine-3, 5-dicarbonitriles as novel α-glucosidase inhibitors
CN102584780B (zh) 一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用
CN110627755A (zh) 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN105732616A (zh) 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN106674242B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用
CN109970679A (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN105153190B (zh) 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110003231A (zh) 1,1-螺降冰片烷-吡喃并[4,3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用
CN102746281B (zh) 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途
CN108658957A (zh) 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用
CN103804388B (zh) 4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用
CN108530436B (zh) 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN106317030B (zh) 一种4-吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用
CN104926804B (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN108456165B (zh) 磺酰脲类化合物及其制备方法和应用
CN107383015A (zh) 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用
CN101548969B (zh) 乙基丙二酰基水飞蓟宾衍生物用于制备抗氧化药物的用途
CN101575335B (zh) 间氯苯甲酰基取代脱氢水飞蓟宾及其制备方法和药物用途
CN101137609B (zh) 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和抗艾滋病的应用
CN117143099B (zh) 一种吴茱萸碱衍生物及其制备方法与作为pgam1抑制剂的应用
CN105801543B (zh) 4-芳香胺-香豆素衍生物及其制备方法和医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220114

Address after: 136200 No. 288, Changbai Road, Yanji City, Yanbian Korean Autonomous Prefecture, Jilin Province

Patentee after: Yanbian andikanghua Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 130012 No. 2699 Qianjin Street, Jilin, Changchun

Patentee before: Jilin University