CN105153190B - 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,及其制备方法。本发明含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份,与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物,并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用,在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用,在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和肝癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及杂环并嘧啶类化合物,具体地指一种含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病,随着环境污染等外界因素的变化,全世界癌症发病人数正在逐年上升,据世界卫生组织(WHO)统计,2012年全球新增约1410万例癌症病例,癌症死亡人数达820万,与之相比,2008年的数据分别为1270万和760万,并预计到2025年前,全球每年新增癌症病例数将高达1930万例。可见癌症一直是威胁人类健康的一大“杀手”。
癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病,细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调,从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路,在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用,以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族,包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等,它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合,从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP,PIP2, PIP3)介导的。研究发现,在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调,该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移,因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位,为癌症的治疗提供了机会。
近几年涉及PI3K的抑制作用的专利(WO2009055730/WO2009036082)和相关报道(Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51(18):5522-5532,Drugs ofthe Future,2007,32(6):537-547.)急剧增加,目前已经发现了该信号通路中多种激酶的小分子抑制剂,如天然产物渥曼青霉素(Wortmannin)及槲黄素类化合物LY294002是两种广泛应用的PI3K抑制剂。在PI3K家族中,I型PI3K能被细胞外信号所激活,因此是众多PI3K亚型中迄今研究最为广泛的一类。目前,许多靶向I型PI3K的化合物已进入临床研究阶段,如:天然产物渥曼青霉素、PX-866、LY-294002、TGX-115、TGX-155、PI-103、GDC-0941等。
文献报道的GDC-0941(Fig.1)属于噻吩并嘧啶类化合物,是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂,目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110α和δ的IC50值均达到3nM,为p110β、γ的10倍和25倍,具有良好的选择性。临床前研究表明,GDC-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用,其IC50值达0.009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中,当口服剂量为75mg/kg,对肿瘤的增长抑制率达至80%以上。之后,基因泰克公司对该类型的抑制剂进行了更深入的研究,筛选出多个选择性或者双重抑制剂,如PI3K/mTOR双重抑制剂GNE-477(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2010,20(8):2408–2411),GDC-0980(Mol.Cancer Ther.,2011,10(12):2426(2436.)等。PF-05139962(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 22(2012)5114–5117)是辉瑞公司开发的噻喃并嘧啶类选择性mTOR抑制剂,其对mTOR的IC50值达到了8nM,是对PI3Kα的568倍。GDC-0941,GDC-0941,GDC-0980,PF-05139962,7e结构如下所示。
一些已报道化合物结构
本发明人在参考文献以及前期研究基础上(7e,Bioorganic&MedicinalChemistry 22(2014)6746–6754),引入联芳基酰胺结构,设计合成了一系列含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类衍生物,经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选,结果表明其抗肿瘤活性相当或优于抗肿瘤药物GDC-0941,但化合物对PC-3具有很强的选择性,有望开发出具有优于GDC-0941等先导化合物的强选择性的靶向抗肿瘤抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
本发明提供如通式I所示的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,通式I如下:
其中:
n1,n2=0~4;
A=S、O、SO、SO2或-NR1;
B为5~6元芳环或芳杂环;
X、Y、Z、W、M各自独立地为C或N;
Ar为苯基、萘基、5~10元杂芳基、5~10元饱和或部分饱和的杂环基,所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N或S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R1选自H、C1~C4烷基或C3~C6环烷基;
R2选自H或-CH3;
R3、R4相同或不同,各自独立地为C1~C6烷基、C3~C6环烷基;或者R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5~10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外,任选含有1~3个选自O、N和S的杂原子;
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,其中:
所述n1,n2=0~3;
A=S、O、SO、SO2或-NR1;
B为5~6元芳环或芳杂环;
X、Y、Z、W、M各自独立地为C或N;
Ar为苯基或5~10元杂芳基,所述苯基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R1选自H、CH3、C2H5或
R2选自H或-CH3;
选自:
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,其中:
n1,n2=0~3;
A=S、SO或SO2;
B为5~6元芳环或芳杂环;
X、Y、Z、W、M各自独立地为C或N;
Ar为苯基或5-10元杂芳基,所述苯基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
本发明优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药,其中:
n1=0、n2=3或n1=1、n2=2或n1=1、n2=1;
A=S、SO或SO2;
B为6元芳环或芳杂环;
X、Y、Z、W、M各自独立地为C或N;
Ar为苯基或5~10元杂芳基,所述苯基、杂芳基和杂环基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
所述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物为选自下列化合物中的一种,但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制:
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(6-((二甲氨基)甲基)-4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺。
所述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物为优选为下列化合物中的一种,但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制:
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物的制备,所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的,这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
当n1=0,n2=3或者n1=1,n2=2时,合成方法如下所示,所有原料均为市售分析纯。
路线1 目标化合物的合成路线
本发明由3,3'-硫代二丙酸二甲酯经狄克曼缩合后与尿素环合,然后与三氯氧磷经一系列反应得到化合物Ⅷa-c,最后由化合物Ⅷa-c与式A所示取代芳酸酰胺化制备得到通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物。其中式Ⅱ~式Ⅷc的取代基以及式A的取代基定义同通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物。式A所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
按照本发明所属领域的一些通常方法,本发明中上述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐,与下列酸加成的盐是特别优选的:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外,本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上 述通式I的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代;“烷基”是指直链或支链的烷基;“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基;“环烷基”是指取代或未取代的环烷基;“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系,如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份,与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物,并制备成临床上可接受的剂型,上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用,只要它们不产生其他不利的作用,例如过敏反应。
本发明上述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据:活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整,不过成人的每日剂量一般应当为10~500mg,优选为50~300mg。因此,当本发明的药物组合物被制成单位剂型时,考虑到上述有效剂量,每单位制剂应当含有10~500mg上述通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,优选为50~300mg。按照医生或药师的指导,这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型,其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型,包括:粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例 如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药,如果某些药物在胃部条件下不稳定的,可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用,或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用,用于治疗和/或预防增生性疾病,如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性,因此,它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物,如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3和肝癌细胞株SGC-7901活性试验、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG,本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及肝癌细胞具有显著抑制作用,特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和肝癌的药物。
通过对PI3Ka酶活性测试发现,本发明化合物具有显著的抑制PI3Ka激酶活性,对PI3Ka高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞、胶质母细胞等有较强的抑制作用,特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用,或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
具体实施方式
为了更好地解释本发明,以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明,但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定,质谱用Agilent 1100LC/MSD测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物:
本发明实施例1~52的结构式如下表1所示。
表1 实施例1~52的结构式
实施例1
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺;
步骤A 4-氧代四氢-2H-噻喃-3-羧酸甲酯(II)的合成
将2.7098g的NaH(60%)加入250ml干燥三颈瓶烧中,加入40ml无水四氢呋喃(THF),室温下搅拌10min,然后缓慢滴加3,3'-硫代二丙酸二甲酯(10.1015g)的THF(30ml)溶液并加热回流,约1h滴加完毕,后加入10mlTHF润洗滴液漏斗,继续回流1h后,停止反应冷却至室温。反应液用2%的稀盐酸调节pH为6~7,然后加入二氯甲烷萃取(30ml*3),合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤,收集有机层并加入充足的无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压除去溶剂得黄色油状液体7.5639g,即4-氧代四氢-2H-噻喃-3-羧酸甲酯(II),收率88.7%。
步骤B 7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(III)的合成
将16.2252g金属钠加入300ml无水乙醇中冰浴下搅拌至溶解后加入尿素(32.7178g),并加热到80℃,尿素溶解后加入31.3050中间体Ⅱ,反应约24h后停止反应,冷却至室温后减压除去溶剂,残渣加入冰水,冰浴下用乙酸调节pH为6-7,有白色固体析出,抽滤,滤饼用冰水洗涤,干燥后得白色粉末状固体13.6333g,即7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(III),收率:41.2%;熔点:>300℃。
步骤C 2,4-二氯-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(IV)的合成
将3.0293g中间体III加入干燥的50ml圆底烧瓶中,然后加入20ml三氯氧磷,搅拌并加热,110℃下回流3h后停止反应,冷却至室温。反应液缓慢加入碎冰中,并剧烈搅拌,析出黄色颗粒状固体,抽滤,滤饼用大量水洗涤,干燥后得黄色颗粒状固体3.1174g,即2,4-二氯-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(IV),收率85.7%,熔点:87.1~87.9℃。
步骤D 2-氯-4-吗啉-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(V)的合成
将4.5765g中间体IV置于90mL甲醇中,室温下缓慢滴加5mL吗啉,5min加完,滴加完后在室温下反应1h。反应完后抽滤,滤饼用水洗涤,干燥后得米白色固体4.2265g,即2-氯-4-吗啉-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(V),收率75.2%;熔点:161.1-162.4℃。
步骤E 4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯胺(Ⅷa1)的合成
将对溴苯胺(5.059g)、双(频哪醇合)二硼(9.723g)和乙酸钾(7.480g)加入250mL二氧六环中,氮气保护下升温至85℃,加入双三苯基磷二氯化钯(0.506g),氮气保护下继续反应2-4h后,加入50mLH2O,反应2min后依次加入2-氯-4-吗啉-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(V,4.787g)、Na2CO3(3.553g)、双三苯基磷二氯化钯(0.506g)并升温至110℃,氮气保护下继续反应8-10h。反应完全后,减压除去溶剂,残渣加水搅拌30min后抽滤得粗品,固体溶入250mL二氯甲烷中,加入活性炭、硅胶各5g,加热回流1h,趁热过滤,滤液减压除去溶剂后加100mL乙醇室温搅拌30min后抽滤得白色固体4.387g,即4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯胺(Ⅷa1),收率75.7%。
步骤F 4-苯基-2-吡啶甲酸的制备
将4-溴-2-吡啶甲酸(3.022g,0.015mol),苯基硼酸(2.803g,0.023mol)和无水碳酸钠(4.875g,0.046mol)溶于100mL二氧六环和30mL水中,通氮气10min,加入催化剂双三苯基磷二氯化钯(0.54g,0.76mmol),升温至90℃反应8h。反应液抽滤,滤液蒸干,加水100mL搅拌30min抽滤,滤液用盐酸调至pH3~4,搅拌30min后抽滤,得白色固体2.343g,即4-苯基-2-吡啶甲酸,收率78.9%。
步骤G 4-苯基-2-吡啶甲酰氯的制备
将4-苯基-2-吡啶甲酸(0.102g,1eq)溶于5mL二氯甲烷中,室温下缓慢滴加5mL草酰氯的二氯甲烷溶液,滴毕反应30min,留待下一步备用。
步骤H N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
将0.07g(0.21mmol)中间体Ⅷa1溶于10mL二氯甲烷溶液,将上步制得的4-苯基-2-吡啶甲酰氯二氯甲烷溶液缓慢滴入,室温反应30min,反应液用碳酸钾溶液洗涤干燥旋干后加入异丙醇洗涤,抽滤干燥得目标化合物0.08g,即N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺。
ESI-MS[M+H](m/z):510.21H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),8.71(d,J=8.3Hz,2H),8.65(s,1H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.77(d,J=3.8Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.52–7.48(m,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),3.95(s,4H),3.89(s,4H),3.86–3.79(m,2H),3.64(s,2H),3.04(s,2H).
按照实施例1的方法,首先以不同取代的苯基硼酸与4-溴-2吡啶甲酸反应制得不同取代的联苯基吡啶甲酸;之后再与中间体Ⅷa1按照步骤G、H的方法进行反应,分别制得实施例2~11化合物
实施例2
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):528.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(s,1H),8.95(s,1H),8.82(d,J=5.4Hz,1H),8.63(d,J=8.7Hz,2H),8.08(d,J=8.7Hz,2H),7.91(d,J=2.1Hz,2H),7.90(s,1H),7.56(s,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),3.95(s,4H),3.87(s,4H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),3.05(d,J=6.0Hz,2H).
实施例3
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):546.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),8.73(d,J=3.1Hz,2H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.74–7.71(m,1H),7.61(td,J=8.7,6.3Hz,1H),7.07(td,J=8.1,2.3Hz,1H),7.00(ddd,J=11.0,8.7,2.5Hz,1H),3.94(s,4H),3.89(s,6H),3.62(s,2H),3.04(s,2H).
实施例4
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):578.2
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),8.87(s,1H),8.47(s,1H),8.34(d,J=8.3Hz,2H),8.13(d,J=7.5Hz,2H),8.07(s,2H),8.05(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),3.76(s,4H),3.71(s,2H),3.39(s,4H),3.07(s,2H),3.00(s,2H).
实施例5
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):544.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),9.81(s,1H),9.14(s,1H),8.30(s,3H),8.23(s,2H),8.10(s,2H),7.56(s,2H),3.95(s,4H),3.88(s,4H),3.75(s,2H),3.68(s,2H),3.08(s,2H).
实施例6
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4- 氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):528.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.35(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),8.01(s,3H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),3.78(s,4H),3.73(s,2H),3.40(s,4H),3.09(s,2H),3.02(s,2H).
实施例7
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):524.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.79(s,1H),8.42(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,2H),8.07(d,J=8.7Hz,2H),8.02–7.98(m,1H),7.83(d,J=7.3Hz,2H),7.40(d,J=7.9Hz,2H),3.78(s,4H),3.73(s,2H),3.41(s,4H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.41(s,3H).
实施例8
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):538.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.79(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,2H),8.05(d,J=9.1Hz,2H),7.99(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),3.76(s,4H),3.71(s,2H),3.37(s,4H),3.08(s,2H),3.00(s,2H),2.69(d,J=7.5Hz,2H),1.22(s,3H).
实施例9
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):540.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),8.76(d,J=5.2Hz,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.98(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),7.92–7.89(m,1H),7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.14(d,J=5.4Hz,1H),7.13(s,1H),3.85(s,3H),3.80–3.74(m,4H),3.73(s,2H),3.40(s,4H),3.09(t,J=6.4Hz,2H),3.01(t,J=6.3Hz,2H).
实施例10
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):524.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.80(s,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J=8.1Hz,2H),8.05(d,J=8.7Hz,2H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),3.76(s,4H),3.71(s,2H),3.39(s,4H),3.07(s,2H),3.00(s,2H),2.43(s,3H).
实施例11
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):538.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.80(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.21(s,1H),7.18(s,1H),3.78(s,4H),3.73(s,2H),3.40(s,4H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.36(s,3H),2.28(s,3H).
按照实施例1的方法,以不同取代4-苯基嘧啶-2-甲酸、5-苯基-2-吡啶甲酸替换4-苯基-2-吡啶甲酸与中间体Ⅷa1进行反应,制得实施例12~19化合物。
实施例12
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):546.1
实施例13
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):541.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),9.38(d,J=1.2Hz,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.34(s,2H),8.32(d,J=8.9Hz,2H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.76(d,J=4.5Hz,4H),3.72(s,2H),3.40(s,4H),3.08(d,J=5.6Hz,2H),3.02(d,J=5.4Hz,2H).
实施例14
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):510.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.48(d,J=7.6Hz,2H),8.38(d,J=7.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=6.9Hz,2H),7.53(d,J=6.7Hz,2H),7.48(d,J=6.4Hz,1H),3.88(s,4H),3.67(s,2H),3.49(s,4H),3.27(s,2H),3.04(s,2H).
实施例15
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):528.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.87(s,1H),8.74(s,2H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),3.93(s,4H),3.89(s,6H),3.61(s,2H),3.03(s,2H).
实施例16
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):538.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.85(s,1H),9.75(s,1H),9.15(s,1H),8.57(s,1H),8.31(s,2H),8.09(s,2H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),6.96(s,1H),3.97(s,4H),3.89(s,4H),3.72(s,2H),3.68(s,2H),3.05(s,2H),2.41(s,3H),2.34(s,3H).
实施例17
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):540.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),9.00(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,3H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.76(s,4H),3.71(s,2H),3.38(s,4H),3.07(s,2H),3.00(s,2H).
实施例18
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):546.1
实施例19
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):538.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,2H),8.25(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),3.78(s,4H),3.73(s,2H),3.40(s,4H),3.09(s,2H),3.02(s,2H),2.69(s,2H),1.23(d,J=7.8Hz,3H).
按照实施例1的方法,其中步骤E的方法用5-溴吡啶-2-胺替换4-溴苯胺制得中间体Ⅷa2,再与不同取代的4-苯基-2-吡啶甲酸、5-苯基-2-吡啶甲酸、4-苯基嘧啶-2-甲酸按照步骤G、H的方法进行反应,分别制得实施例20~33。
实施例20
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):529.2
实施例21
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):547.1
实施例22
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):511.2
实施例23
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):529.2
实施例24
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):579.1
实施例25
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):546.1
实施例26
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):525.2
实施例27
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):541.2
实施例28
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4- (4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):539.2
实施例29
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):525.2
实施例30
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):547.1
实施例31
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):541.2
实施例32
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):579.1
实施例33
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):539.2
步骤J 2-氯-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物(Ⅶ)的合成
将4.0300g化合物V与60mL甲醇加入到250ml圆底烧瓶中室温下搅拌,然后称取钨酸钠0.4473g溶解于5ml 30%的双氧水中,再缓慢滴加入反应液中,室温下搅拌3-5小时。反应结束后抽滤得浅黄色固体3.9190g,收率:87.0%;纯度:99.6%;熔点:145.7-146.8℃。
按照实施例1的方法,其中步骤E的方法,以中间体Ⅶ替换V分别与4-溴苯胺、5-溴吡啶-2-胺反应制得中间体Ⅷc1和Ⅷc2,再按照步骤G、H的方法与4-苯基-2-吡啶甲酸、5-苯基-2-吡啶甲酸、4-苯基嘧啶-2-甲酸制得实施例34~50。
实施例34
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):572.2;
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,2H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.98(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),7.90(d,J=8.9Hz,2H),7.13(d,J=8.9Hz,2H),4.37(s,2H),3.85(s,3H),3.80–3.76(m,4H),3.57(t,J=6.5Hz,2H),3.40(t,J=5.4Hz,6H).
实施例35
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):560.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.82(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=1.4Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,2H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),8.04– 7.96(m,3H),7.42(t,J=8.8Hz,2H),4.37(s,2H),3.77(d,J=4.8Hz,4H),3.57(t,J=6.5Hz,2H),3.40(t,J=5.2Hz,6H).
实施例36
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):610.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.88(d,J=5.1Hz,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.35(s,2H),8.15(d,J=8.1Hz,2H),8.11(s,3H),7.94(d,J=8.3Hz,2H),4.37(s,2H),3.81–3.73(m,4H),3.58(t,J=6.6Hz,2H),3.40(d,J=4.5Hz,6H).
实施例37
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):556.2
实施例38
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):570.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.79(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=1.3Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,2H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),8.01(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.80–3.75(m,4H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),3.40(s,6H),2.70(dd,J=15.6,8.1Hz,2H),1.24(t,3H).
实施例39
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):543.1
实施例40
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):578.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.92(s,1H),8.36(d,J=8.6Hz,2H),8.28(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.83–7.77(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.78(s,4H),3.57(d,J=6.9Hz,2H),3.40(t,J=5.6Hz,6H).
实施例41
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):570.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.03(d,J=2.2Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,3H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.78(s,4H),3.57(d,J=6.6Hz,2H),3.40(s,6H),2.73–2.66(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H).
实施例42
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):570.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.36(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.11–8.05(m,3H),7.23(d,J= 7.7Hz,1H),7.22–7.13(m,2H),4.37(s,2H),3.80–3.75(m,4H),3.57(t,J=6.5Hz,2H),3.40(t,J=5.6Hz,6H),2.35(s,3H),2.26(s,3H).
实施例43
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):588.1
实施例44
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):578.1
实施例45
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):561.1
实施例46
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):557.2
实施例47
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):557.2
实施例48
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):573.2
实施例49
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):589.1
实施例50
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):579.1
实施例51
(S)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):556.2
实施例52
N-(5-(6-((二甲氨基)甲基)-4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):552.3
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性筛选,,对照品GDC-0941按照文献(J.Med.Chem.,2008,51(18),pp 5522–5532)所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2~3次稳定后,用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后,之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min,弃去上清液后加入5mL培养液,吹打混匀细胞,吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数,调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外,其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h;
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品,然后加入适量培养液,使样品溶解成2mg/mL药液,然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL;
每个浓度加入3孔,其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大,只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h;
3)将96孔板中带药培养液弃去,用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍,在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后,弃去MTT溶液,加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解,放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性结果如表2所示。
PI3Kα酶活性实验
1、溶液配制
1)待测化合物加1mL DMSO,配成10mM储存溶液。阳性化合物GDC-0941储存液浓度为10mM(溶于DMSO),阳性化合物顺铂的储存液浓度为2mM(溶于DMSO)。
2)用DMSO稀释化合物储存液,配成2mM溶液(100X)。
3)取2μL的2mM溶液,加入18μL反应液稀释化合物至200μM(10X)溶液。
4)在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液,配成10X溶液。
5)取以上板中溶液1μL到检测板。
6)检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液,使得DMSO的浓度为10%。
2、实验步骤
1)孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好,其中:
a)HPE(全抑制对照):不加激酶和化合物,加ATP,底物和1%DMSO。
b)ZPE(零抑制对照):不加化合物,加激酶,ATP,底物和1%DMSO。
c)阳性对照化合物孔:加激酶,ATP,底物和不同浓度阳性化合物。
d)待测化合物孔:加激酶,ATP,底物和待测化合物。
2)所用试剂配制
4XATP:用反应液将ATP稀释至4X。
4X底物溶液:用反应液将底物稀释至4X。
2.5X激酶溶液:用反应液将激酶稀释至2.5X。
3)激酶反应
a)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液,全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
b)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
c)将检测板1000rpm离心以混匀。
d)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合,得到2XATP-底物溶液。
e)按照布置每孔加入5μL上述2XATP-底物溶液。
f)将检测板1000rpm离心以混匀。
g)将检测板置于30℃反应1小时。
h)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂,27℃放置20分钟。
i)每孔加入20μL Kinase Detection试剂,27℃放置30分钟。
j)Envision读取荧光数值。
注意:Kinase glo plus,ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室温半小时。
4)原始数据分析
Prism5.0分析原始数据。
按照Bliss法计算化合物的IC50
实验结果如表2所示。表2中抑制率>=80%,以“+++”表示,80%>抑制率>=60%,以“++”表示,60%>抑制率>=40%,以“+”表示,抑制率<=40%,以“-”表示,“ND”表示未测试。
表2 目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出,本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物,具有良好的体外抗肿瘤活性,相当或优于抗肿瘤药物GDC-0941。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用,但通常是和药用载体混合物给予,所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践,下面分别 用该类化合物的各种药物剂型,例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法,说明其在制药领域中的新应用。
应用例1:片剂
以实施例1化合物10g,按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后,压制成100片,每片重300mg。
应用例2:胶囊剂
以实施例10化合物10g,按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后,装入空心胶囊,每个胶囊重300mg。
应用例3:注射剂
以实施例23化合物10g,按照药剂学常规方法,进行活性炭吸附,经0.65μm微孔滤膜过滤后,填入氮气罐制成水针制剂,每只装2mL,共灌装100瓶。
应用例4:气雾剂
以实施例30化合物10g,用适量丙二醇溶解后,加入蒸馏水及其他辐料后,制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5:栓剂
以实施例19化合物10g,将之研细加入甘油适量,研匀后加入已熔化的甘油明胶,研磨均匀,倾入已涂润滑剂的模型中,制得栓剂50颗。
应用例6:膜剂
以实施例38化合物10g,将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解,80目筛网过滤,再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解,涂 膜机制膜100片。
应用例7:滴丸剂
以实施例17化合物10g,与明胶等基质50g加热熔化混匀后,滴入低温液体石蜡中,共制得滴丸1000丸。
应用例8:外用搽剂
以实施例31化合物10g,按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨,再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9:软膏剂
以实施例47化合物10g,研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明,但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的,且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (10)
1.一种含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于,结构如下述通式I所示:
其中:
n1=1,n2=2;
A=S、SO、SO2;
B为
X、Y、Z、W、M各自独立地为CH或N;
Ar为苯基、萘基或5~10元杂芳基,所述杂芳基含有1~3个选自O、N或S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于:所述n1=1,n2=2;
A=S、SO、SO2;
B为
X、Y、Z、W、M各自独立地为CH或N;
Ar为苯基或5~10元杂芳基,所述杂芳基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1~C4烷基、C3~C6环烷基、C1~C4烯基、C1~C4炔基、C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1~C4烷氧基甲基、C1~C4烷基酰基、C1~C3亚烷基二氧基的取代基。
3.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于:所述n1=1,n2=2;
A=S、SO、SO2;
B为
X、Y、Z、W、M各自独立地为CH或N;
Ar为苯基或5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
4.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于:所述n1=1,n2=2;
A=S、SO、SO2;
B为
X、Y、Z、W、M各自独立地为CH或N;
Ar为苯基或5~10元杂芳基,所述杂芳基含有1~3个选自O、N和S的杂原子,且Ar任选1~4个相同或不同的R5取代;
R2选自H或-CH3;
R5选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
5.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于:所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种:
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
(S)-N-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(6-((二甲氨基)甲基)-4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,其特征在于:所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种:
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-三氟甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-5-(4-乙基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-5-(对甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-4-(3-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺。
7.一种根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于:所述方法通过下面反应路线由3,3'-硫代二丙酸二甲酯经狄克曼缩合后与尿素环合,然后与三氯氧磷经一系列反应得到化合物Ⅷa-c,最后由化合物Ⅷa-c与式A所示取代芳酸酰胺化制备得到通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物,反应路线如下:
其中,式Ⅱ~式Ⅷc的取代基以及式A的取代基定义同通式I的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物。
8.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和肝癌的药物中的应用。
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