CN104496896B - 含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用、在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。
发明内容
本发明的目的就是提供一种如通式所示的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式如下，
，
其中：
R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、巯基；
Ar为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、 (C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素；
Ar为苯基，5-10元杂芳基，所述苯基、杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、 (C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R选自氢、氟、碘；
Ar为苯基，5-10元杂芳基，所述苯基、杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-4个相同或不同的R1取代；
R1选自自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(3-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
本发明如上述通式的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基； “饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明的化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，结肠癌细胞HT-29活性实验，本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及结肠癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌的药物。
通过对VEGFR2/KDR激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制VEGFR2/KDR激酶活性，对VEGFR2/KDR高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、前列腺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等）联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下面的合成路线描述了本发明的上述通式衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
路线1 目标化合物的合成路线
按照本发明的上述通式衍生物，可按照路线1方法由化合物4和取代的苯磺酰胺甲酸乙酯8缩合制备得到；其中关键中间体4由2-吡啶甲酸为原料经氯代、酰胺化、取代反应制备得到，中间体8的制备以芳（杂芳）烃为原料，经磺酰化、氨解、酰化反应得到，关键中间体4和8在甲苯回流条件下缩合即可得到目标化合物。
其中化合物1~8的取代基的定义同上述通式的化合物，反应式所示其他化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
结构式见下表
，
。
实施例1：4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
步骤a 4-氯吡啶甲酰氯
将10g(0.081mol)二吡啶甲酸与1.3g(0.013mol)溴化钠和13mL氯苯置于250mL三颈瓶中，升温之50℃后，缓慢滴加24mL二氯亚砜，滴加完毕继续搅拌3分钟，升温之85℃，回流20h。反应完毕，减压蒸除溶剂及过量的二氯亚砜，加入15mL甲苯搅拌5min后，蒸除溶剂后，得黄色油状液体，再加入50mL甲苯，该溶液直接用于下步反应。
步骤 b 4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺
将33%的甲胺水溶液30mL至于250mL圆底烧瓶，在冰水浴中缓慢滴加上步制得的甲苯溶液，滴加完毕，室温搅拌6h。6h后反应液抽滤，滤液甲苯层以60mL水分三次洗涤；水层用20mL甲苯分两次洗涤，合并甲苯层，减压蒸干溶剂得棕色油状液体。油状液体溶于60mL四氢呋喃中，缓慢加入25mL36%浓盐酸，并控温10-20℃,析出粉色固体，加毕同温搅拌1h后，抽滤。滤饼溶于80mL水中，以20%NaOH溶液调节PH=7，并控温15-20℃，调毕同温搅拌1h，析出淡黄色固体，抽滤洗涤并于20℃以下干燥；前两步合并收率70%左右。纯度95%。m.p.:34-36℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s,1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
步骤 c 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺
将4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(5g,0.029mol)、对羟基苯胺溶于50mLDMF，室温搅拌下加入NaI和叔丁醇钾，加毕，升温至90℃回流5h；
将反应液冷却至10-20℃，同温加浓盐酸至析出大量褐色固体，然后同温搅拌1小时，抽滤，滤饼至于二氯甲烷中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，将滤饼溶于水，10-20℃下用20%NaOH水溶液调至pH=7-8，析出褐色油状物，同温搅拌至固化，固化后抽滤，滤饼置于5%NaOH水溶液中，室温搅拌20min后抽滤，一大量水洗至滤液为无色，的灰色固体，抽滤，干燥；纯度在98%左右，收率为55-60%。ESI-MS [M+H]m/z: 243.10; m.p.:105-107℃。
步骤 d 4-氯苯磺酰氯的制备
将氯苯（20 g, 0.24 mol）溶于二氯甲烷中，控温5℃以下，缓慢滴加氯磺酸（55.6g, 0.48 mol）。滴毕，室温反应12 h。将反应液缓慢倒入200 mL冰水中，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，蒸干，得褐色油状物37.3 g，收率87 .1%。
步骤 e 4-氯苯磺酰胺的制备
将氯苯磺酰氯（10 g, 1eq）溶于50 mL 二氯甲烷中，控温0℃以下，缓慢滴加40 mL（6V）氨水，滴毕室温反应2 h，析出固体。抽滤，水洗滤饼至中性，得白色固体8.1 g。收率91.3 %。ESI-MS [M+H]m/z: 189.2。
步骤 f 4-氯苯磺酰胺基甲酸乙酯的制备
将氯苯磺酰胺（8 g, 0.05 mol），碳酸钾（17 g, 0.125 mol）悬浮于100 mL丙酮中，缓慢滴加氯甲酸乙酯（7 g, 0.065 mol），滴毕，回流反应15 h。减压蒸去丙酮，将残留物倒入150 mL水中，用2~3M盐酸调pH至2~3，抽滤，水洗滤饼至中性，抽滤，得白色固体10.6 g，收率88.1 %。ESI-MS [M+H]m/z: 262.0。
步骤 g 4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(实施例1)
依次将0.1g(0.41mmol)中间体4，0.1g(0.38mmol)4-氯苯磺酰胺基甲酸乙酯加入至5mL甲苯中，回流6小时左右析出棕色固体，抽滤干燥的目标化合物0.815g4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
ESI-MS [M+H]m/z: 459.1;m.p.:118-122℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.17 – 7.05(m, 4H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。
按照实施例1的方法，首先以不同取代的芳环或芳杂环为原料制得取代芳磺酰胺基甲酸乙酯，然后在与中间体4按照步骤g的方法进行反应，分别制得实例2－26化合物。
实施例2：4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 461.1;m.p.:236-237℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90(s, 1H), 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 3H), 2.79 (d,J = 4.7 Hz, 3H)。
实施例3：4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H] m/z: 439.2; m.p.:120-124;℃1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01(s, 1H), 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.10 (m,3H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H)。
实施例4：4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 481.2;m.p.:65-69℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (s,1H), 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 4H),2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)。
实施例5：4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 505.0;m.p.:119-122℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13(s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.88 (s, 4H), 7.44 (d, J= 34.1 Hz, 3H),7.35 (s, 2H), 7.14 (s, 5H), 2.78 (s, 5H)。
实施例6：N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 425.1。
实施例7：4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 443.1;m.p.:187-190℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 2H), 7.47 (d,J= 8.9 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 2.77 (d, J= 4.1 Hz,3H)。
实施例8：4-(4-(3-(3-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 459.1。
实施例9： 4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 455.2;m.p.:100-104℃;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.13 (s,2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。
实施例10： 4-(4-(3-(2-呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 415.1。
实施例11： 4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 449.1。
实施例12： 4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 431.1;m.p.:117-121℃;1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 9.07(s, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12(dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
实施例13： 4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 465.1;
实施例14：4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 477.1。
实施例15：4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 479.1。
实施例16：4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 457.2。
实施例17：4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 499.2。
实施例18：4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 523.0。
实施例19：N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 443.1。
实施例20：4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 461.1。
实施例21：N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 461.1。
实施例22：4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 475.2;
实施例23：4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 457.2。
实施例24：4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 483.1。
实施例25：4-(4-(3-(4-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 501.0。
实施例26：N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
ESI-MS [M+H]m/z: 443.1。
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的上述通式的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性筛选，对照品索拉非尼按照文献所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。
2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL；
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、前列腺癌PC-3活性结果见表2。
化合物对VEGFR2/KDR酶抑制活性实验
1、 溶液配制
1）待测化合物加1mL DMSO，配成10mM储存溶液。阳性化合物索拉非尼储存液浓度为10mM（溶于DMSO），阳性化合物索拉非尼的储存液浓度为2mM（溶于DMSO）；
2）用DMSO稀释化合物储存液，配成2mM溶液(100X)；
3）取2µL 2mM溶液，加入18µL反应液稀释化合物至200 µM（10X）溶液；
4）在工作板中加入2µL上述溶液及18µL反应液，配成10X溶液；
5）取以上板中溶液1µL到检测板；
6）检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1µL激酶反应液，使得DMSO的浓度为10%。
2、实验步骤
1) 孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好，其中：
a）HPE（全抑制对照）：不加激酶和化合物，加ATP，底物和1%DMSO；
b）ZPE（零抑制对照）：不加化合物，加激酶，ATP，底物和1%DMSO；
c）阳性对照化合物孔：加激酶，ATP，底物和不同浓度阳性化合物；
d）待测化合物孔：加激酶，ATP，底物和待测化合物。
2) 所用试剂配制
4XATP：用反应液将ATP稀释至4X；
4X底物溶液：用反应液将底物稀释至4X；
2.5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至2.5X。
3) 激酶反应
a）按照布置每孔加入1µL10X化合物（待测化合物或各种激酶的阳性对照物）溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1µL反应液；
b）按照布置每孔加入4µL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4µL反应液；
c）将检测板1000rpm离心以混匀；
d）将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液；
e）按照布置每孔加入5µL上述2X ATP-底物溶液；
f）将检测板1000rpm离心以混匀；
g）将检测板置于30℃反应1小时；
h）每孔加入10µL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟；
i）每孔加入20µL Kinase Detection 试剂，27℃放置30分钟；
j）Envision读取荧光数值；
注意:Kinase glo plus，ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室温半小时。
4) 原始数据分析
Prism5.0分析原始数据；
按照Bliss法计算化合物的抑制率和IC50
下表中抑制率>=80%，以“+++”表示，80%>抑制率>=60%，以“++”表示，60%>抑制率>=40%，以“+”表示，抑制率<=40%，以“-”表示，“ND”表示未测试
表 2 目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的上述通式的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物索拉非尼。
本发明中上述通式的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例27：片剂
以实施例12化合物10 g，按照药剂学一般压片法加辅料20 g混匀后，压制成100片，每片重300 mg。
实施例28：胶囊剂
以实施例16化合物10 g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20 g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300 mg。
实施例29：注射剂
以实施例1化合物10 g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2 mL，共灌装100瓶。
实施例30：气雾剂
以实施例22化合物10 g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500 mL的澄清溶液即得。
实施例31：栓剂
以实施例19化合物10 g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例32：膜剂
以实施例18化合物10 g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例33：滴丸剂
以实施例17化合物10 g，与明胶等基质50 g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例34：外用搽剂
以实施例11化合物10 g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5 g混合研磨，再加蒸馏水至200 mL制得。
实施例35：软膏剂
以实施例17化合物10 g，研细后与凡士林等油性基质500 g研匀制得。
Claims (7)
1.一种含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：其通式为，
其中：
R为1~4个相同或不同的选自氢、卤素；
Ar为苯基，5-10元杂芳基，且Ar任选被1-4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、 (C1-C4)烷基、 (C3-C6)环烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基。
2.根据权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述通式的化合物中，
R为1~4个相同或不同的选自氢、氟、碘；
Ar为苯基、呋喃基、噻吩基，且Ar任选被1-4个相同或不同的R1取代；
R1选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。
3.根据权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：它们具体是以下物质：
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(3-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
N-甲基-4-(4-(3-(苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-碘苯磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-溴噻吩磺酰基)脲基)-2-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(5-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氯呋喃磺酰基)脲基)-2,6-二氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
4.根据权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：它们具体是以下物质：
4-(4-(3-(4-氯苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2,4-二氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-叔丁基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-溴苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-氟苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(4-甲氧基苯磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
4-(4-(3-(2-噻吩磺酰基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
5.一种如权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Granted publication date: 20170714 Termination date: 20180521 |
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