CN105949117B - 含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌、乳腺癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及索拉非尼衍生物，具体地指一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)(结构式见下式)是拜尔和Onyx PHarmaceuticals公司开发的一种新型的的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Flt-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。
近几年，索拉非尼衍生物及相关报到急剧增加。文献(RSC Advances,2014,4(23):11569-11579.报道了一系列查尔酮以及其衍生物的VEGFR-2抑制剂，如化合物A、B。其中多数化合物的IC50值均在50nmol.L-1以下。文献(Molecules,2014,19(11):18656-18675.) 中报道了一系列吡唑啉衍生物以及其抗肿瘤活性，多数化合物具有较好的抗肿瘤活性，如C。文献(Medicinal Chemistry Research,2013,22(8):3863-3880.)报道了查尔酮，吡唑，异恶唑，和嘧啶衍生物的抗结核活性。
本发明在参考文献的基础上，设计合成了一系列含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，然后化合物经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供一种如通式M所示的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、 水合物、溶剂化物或前药，通式M如下：
其中：
A为
R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4)烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基；
R1为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基。
本发明优选涉及如上述通式M的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
A为
R为1～4个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、 叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或环丙酰基；
R1选自氢、氟、氯、溴或碘。
本发明如上述通式M的化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶 酰胺、
4-(4-(5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氯苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
下面的合成路线描述了本发明的上述通式M的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物的制备方法，所有的原料都是通过路线1和2中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明全部最终含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物都是通过路线1和2中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。路线1和2中 应用的全部可变因数如下文的定义。
路线1目标化合物的合成路线
路线2目标化合物的合成路线
本发明上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，可按照路线1和2的合成方法，以2-吡啶甲酸为原料，经氯代、酰胺化、取代反应制备得到关键中间体4和a；化合物5和b分别 由化合物4与取代苯甲醛和化合物a与取代苯乙酮经羟醛缩合反应得到；化合物I、II、III、IV和c、d、e、f分别由化合物5和b与水合肼、羟胺水溶液、脲或硫脲缩合制备得到。上述合成路线中的化合物的取代基定义与通式M目标化合物的取代基定义相同。反应式所示其他化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式M的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基。
本发明可以含有上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生 物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上述通式的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、前列腺细胞瘤等。
通过体外抑制乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3，肺腺癌细胞A549活性实验，本发明化合物对乳腺癌细胞、前列腺癌细胞以及肺腺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、乳腺癌的药物。
通过对VEGFR激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制VEGFR激酶活性，对VEGFR2/KDR高表达的乳腺癌细胞、人前列腺癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防乳腺癌、前列腺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
本发明实施例1～28的结构式如下表1所示。
表1实施例1～28的结构式
路线一合成目标化合物：
实施例1
(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
步骤1 4-氯吡啶甲酰氯(式2)
将10g(0.081mol)的2-吡啶甲酸与1.3g(0.013mol)的溴化钠和13mL氯苯置于250mL三颈瓶中，升温至50℃后，缓慢滴加24mL二氯亚砜，滴加完毕继续搅拌3分钟，升温至85℃，回流20h。反应完毕，减压蒸除溶剂及过量的二氯亚砜，加入15mL甲苯搅拌5min 后，蒸除溶剂后，得黄色油状液体，即4-氯吡啶甲酰氯(式2)，再加入50mL甲苯，该溶液直接用于下步反应。
步骤2 4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(式3)
将33％的甲胺水溶液30mL至于250mL圆底烧瓶，在冰水浴中缓慢滴加步骤1制得4-氯吡啶甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，室温搅拌6h。6h后反应液抽滤，滤液甲苯层以60mL水分三次洗涤；水层用20mL甲苯分两次洗涤，合并甲苯层，减压蒸干溶剂得棕色油状液体。油状液体溶于60mL四氢呋喃中，缓慢加入25mL的36％浓盐酸，并控温10～20℃,析出粉色固体，加毕同温搅拌1h后，抽滤。滤饼溶于80mL水中，以20％的NaOH溶液调节PH＝7，并控温15～20℃，调毕同温搅拌1h，析出淡黄色固体，抽滤洗涤并于20℃以下干燥，得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(式3)。前两步合并收率70％左右。纯度95％。m.p.:34-36℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H).
步骤3 4-(4-乙酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(式4)
将步骤2得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺3g(0.017mol)及碳酸钾4.86g(0.035mol)、对羟基苯乙酮3.47g(0.025mol)溶于100mL的DMSO，160℃回流5h。
将反应液冷却至10～20℃，加水400mL析出大量褐色固体，同温搅拌1小时，抽滤，滤饼干燥，得到4-(4-乙酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(式4)，纯度在98％左右，收率为55-60％。
ESI-MS[M+H]m/z:271.2
步骤4(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺(式5)
将4-(4-乙酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺0.3g(1.11mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛0.19g(1.11mmol)溶于20mL甲醇，将1g氢氧化钾溶于3mL水加入到上述甲醇溶液中，室温反应12h。有固体析出，反应 液抽滤，滤饼干燥，得浅棕色固体0.35g，即(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯基)-N-甲基吡啶(式5)，收率76.9％。
ESI-MS[M+Na]m/z:433.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(dd,J＝9.4,5.3Hz,2H),8.33(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.5Hz,1H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.42–7.39(m,1H),7.30(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
按照实施例1的方法，首先以不同取代的苯甲醛与中间体式4按照上述步骤的方法进行反应，分别得到实施例2～9化合物。
实施例2
(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:426.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(t,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.22(d,J＝4.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝15.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例3
(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:465.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.59(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(s,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝10.0,5.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例4
(E)-4-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:471.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.2Hz,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝15.5Hz,1H),7.74(d,J＝15.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.31–7.27(m,1H),7.27(s,2H),3.87(s,5H),3.34(s,3H),2.80(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例5
(E)-4-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:422.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(t,J＝6.5Hz,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.19–8.12(m,1H),8.12–8.02(m,1H),8.02–7.95(m,1H),7.94–7.88(m,1H),7.85–7.75(m,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(t,J＝9.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.78(t,J＝8.1Hz,3H).
实施例6
(E)-4-(4-(3-(3-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:476.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),8.09(d,J＝15.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝15.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),7.29(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例7
(E)-4-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:377.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,2H),8.04–7.97(m,2H),7.78(d,J＝15.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝6.7Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例8
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:438.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,J＝4.7Hz,1H),8.59(t,J＝5.1Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,2H),8.05(d,J＝15.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝15.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例9
(E)-4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:465.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝3.7Hz,2H),8.11(d,J＝14.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(s,1H),2.80(d,J＝3.8Hz,3H).
实施例10
步骤5 4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(I)
将(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.21g(0.5mmol)与水合肼0.25g(5mmol)溶于10mL乙酸，加热至 100℃反应1～2h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，加入100mL水中，调节pH至6-7，室温搅拌30min，抽滤干燥得0.13g紫色固体，即4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率59％。
ESI-MS[M+Na]m/z:464.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(dd,J＝10.0,5.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.22(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.80(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.97(d,J＝11.9Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H).
按照实施例10的方法，首先以不同取代的查尔酮衍生物(化合物5)为原料与水合肼按照上述方法进行反应，分别制得实施例11～18化合物。
实施例11
4-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:463.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),7.23(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),6.48(s,2H),5.49(dd,J＝12.2,5.1Hz,1H),3.86(q,J＝12.0Hz,2H),3.66(dd,J＝42.5,15.3Hz,9H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例12
4-(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+K]m/z:463.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d, J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.14(s,1H),5.74(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),3.97(dd,J＝18.0,11.9Hz,1H),3.14(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例13
4-(4-(5-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:452.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.49–7.42(m,3H),7.35–7.28(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),5.56(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),3.89(dd,J＝18.0,12.2Hz,1H),3.23(dd,J＝18.3,4.5Hz,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例14
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:418.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(d,J＝4.7Hz,1H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),8.27–8.16(m,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(t,J＝10.6Hz,2H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(t,J＝9.1Hz,2H),7.23(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),5.70(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.02–3.95(m,1H),3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例15
4-(4-(5-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:398.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.7Hz,1H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),7.32(t,J＝9.2Hz,2H),7.23(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),5.64(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.95(d,J＝12.1Hz,1H),3.91(d,J＝12.0Hz,1H),3.20(d,J＝4.8Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例16
4-(4-(5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:391.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.25(m,2H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.57(d,J＝7.6Hz,1H),3.93–3.83(m,1H),3.20(dd,J＝18.1,4.3Hz,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例17
4-(4-(5-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:352.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.54(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),3.89(dd,J＝18.2,11.9Hz,1H),3.20(dd,J＝18.0,4.5Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例18
4-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+Na]m/z:464.3；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝5.3Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),5.57(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.89(dd,J＝18.1,11.9Hz,1H),3.27(dd,J＝18.2,4.7Hz,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例19
步骤6 4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(II)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mol)与羟胺盐酸盐水溶液0.023g(0.33mmol)溶于10mL甲醇，室温下滴入氢氧化钠水溶液2mL，反应液搅拌回流20h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，旋蒸，得到的液体加入50mL水调节pH至5-6，析出米色固体，抽滤、干燥得到0.08g。即4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率58％。
ESI-MS[M+H]m/z:419.3
实施例20
步骤7 4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(III)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mmol)与尿素0.2g(3.3mmol)溶于10mL甲醇，加热至65℃反应1－2h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，加入100mL水，20mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥半小时，旋蒸有机相得到0.08g橙色固体，即4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧 啶-4-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺，收率51％.
ESI-MS[M+H]m/z:446.2
实施例21
步骤8 4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(IV)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mmol)与硫脲0.25g(3.3mmol)溶于10mL甲醇，加热至65℃反应3.5h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，加入100mL水，60mL乙酸乙酯分3次萃取，无水硫酸钠干燥半小时，旋蒸有机相得到0.09g淡黄色固体，即4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺，收率50.2％.
ESI-MS[M+H]m/z:461.2
路线二合成目标化合物：
实施例22
步骤一4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(式a)
将路线一合成目标化合物的步骤2得到4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺3g(17mmol)、叔丁醇钾3.92g(35mmol)、对羟基苯甲醛3.05g(25mmol)溶于100mL的DMF，153℃回流5h。经TLC检测，反应基本完全。
反应液冷却至室温，加入150mL水，3*50mL二氯甲烷萃取，有机层用大量水洗，旋转蒸发出去二氯甲烷，有固体析出，用异丙醇洗涤，过滤得淡黄色固体2.5g，即4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(式a)，纯度在97％左右，收率为58.1％。
ESI-MS[M+H]m/z:257.2
步骤二(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶 酰胺(式b)
将4-硝基苯乙酮(0.09g，0.56mmol)溶于10mL甲醇，0.024g的NaH加入上述甲醇溶液中，室温搅拌1h。同时将步骤一制得的4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺(0.15g，0.56mmol)溶于10mL甲醇，室温搅拌。1h后将4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基吡啶酰胺溶液滴入4-硝基苯乙酮甲醇溶液中，经TLC检测，15h反应完全。有固体析出，过滤干燥得棕色固体0.16g，即(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(式b)，收率71.1％。
ESI-MS[M+H]m/z:404.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.39(s,4H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝15.6Hz,1H),7.86(d,J＝15.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.21(m,1H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H).
按照实施例22的方法，以不同取代的苯乙酮与中间体a按照上述方法进行反应，分别制得实施例23～24化合物。
实施例23
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:438.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.56(d,J＝5.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(d,J＝15.7Hz,1H),7.83(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.20(m,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H).
实施例24
(E)-4-(4-(3-(4-氯苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H]m/z:493.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.55(t,J＝7.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,2H),8.05(t,J＝10.2Hz,2H),8.00–7.92(m,1H),7.81(d,J＝15.6Hz,1H), 7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(dd,J＝5.5,2.5Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例25
步骤三4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(式c)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.11g(0.25mmol)与水合肼0.125g(2.55mmol)溶于12mL乙醇，在加入0.034g(0.25mmol)醋酸钠，加热至78℃反应6～8h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，旋转蒸发出去乙醇，加入冰水中，室温搅拌30min，析出固体，抽滤干燥得0.06g棕色固体，即4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率65％。
ESI-MS[M+H]m/z:418.4
实施例26
步骤四4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(式d)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙稀基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mol)与羟胺盐酸盐水溶液0.023g(0.33mmol)溶于10mL乙醇，室温下滴入50％氢氧化钠乙醇溶液2mL，反应液搅拌回流24h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，旋蒸，得到的液体加入50mL水，抽滤、干燥得到0.07g固体，即4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率57％。
ESI-MS[M+H]m/z:419.3
实施例27
步骤五4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧 基)-N-甲基吡啶酰胺(式e)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mmol)与尿素0.2g(3.3mmol)溶于10mL乙醇，再加入2.5mL氢氧化钠乙醇溶液(2g),加热至78℃反应8-10h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，倒入冰水中，搅拌1h，在冰箱中静置24h，有固体析出，抽滤、水洗、干燥得到0.09g淡黄色固体，即4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率52％.
ESI-MS[M+H]m/z:446.3
实施例28
步骤六4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(式f)
将(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯基)-N-甲基吡啶酰胺0.135g(0.33mmol)与硫脲0.25g(3.3mmol)溶于10mL乙醇，再加入2.5mL氢氧化钠乙醇溶液(2g),加热至78℃反应8-10h。TLC点板检测反应完全，冷却至室温，倒入冰水中，搅拌1h，在冰箱中静置24h，有固体析出，抽滤、水洗干燥得到0.08g淡黄色固体，即4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺，收率53.3％.
ESI-MS[M+H]m/z:462.3
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的上述通式M的含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物进行了体外抑制乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549、前列腺癌PC-3活性筛选，对照品索拉非尼按照文献所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549、前列腺癌PC-3活性结果见表2。
实验结果如表2所示。表1中抑制率>＝80％，以“+++”表示，80％>抑制率>＝60％，以“++”表示，60％>抑制率>＝40％，以“+”表示，抑制率<＝40％，以“-”表示，“NA”表示无活性，“ND”表示未测试。
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的上述通式M的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物索拉非尼。
本发明中上述通式M的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
应用例1：片剂
以实施例1化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例11化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例19化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例4：气雾剂
以实施20化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例21化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
应用例6：膜剂
以实施例23化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例15化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂
以实施例25化合物15g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂
以实施例26化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例27、28化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (7)
1.一种含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于，结构式如通式M所示：
其中：
A为
R为1～4个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基或C1～C4烷基酰基；
R1为1～4个相同或不同的选自氢或卤素的取代基。
2.根据权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：
A为
R为1～4个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧 基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；
R1选自氢、氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物，其特征在于：所述通式M的化合物为选自下列化合物中的一种：
(E)-4-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)丙烯酰基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰 胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-3-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-1,2,5,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-硝基苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-溴苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
(E)-4-(4-(3-(4-氯苯基)羰基丙烯基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(5-(4-硝基苯基)-4,5-二氢异唑-5-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺、
4-(4-(6-(4-硝基苯基)-2-硫代-2,3,4,5-四氢嘧啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
4.一种根据权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述含查尔酮及其类似结构的索拉非尼衍生物按照如下反应路线制备得到：
关键中间体4和a以2-吡啶甲酸为原料，经氯代、酰胺化、取代反应制备得到；化合物5和b分别由化合物4与取代苯甲醛和化合物a与取代苯乙酮经羟醛缩合反应得到；化合物I、II、III、IV和c、d、e、f分别由化合物5、b与水合肼、羟胺水溶液、脲或硫脲缩合制备得到；合成路线中的化合物的取代基定义与通式M目标化合物的取代基定义相同。
5.一种如权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌、乳腺癌的药物中应用。
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