CN104086562B - 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 - Google Patents

含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及一种含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明化合物具有治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的用途。

Description

含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP,PIP2,PIP3)介导的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。
文献报道的GDC-0941属于噻吩并嘧啶类衍生物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110α和δ的IC50值均达到3nM，为p110β、γ的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，GDC-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至80％以上。GDC-0941，F-6，F-44结构见图1。
发明内容：
本发明人在前期研究的基础上(F-6，F-44)，设计合成了一系列杂环并嘧啶类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
本发明涉及通式Ⅰ所示的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n1,n2＝0-4；
X＝S，O，SO，SO2，-NR1；
R1选自H、(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自H、-CH3；
Ar选自：
R4、R5相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；或者R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R6为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n1,n2＝0-3；
X＝S，O，SO，SO2；
R1选自H、CH3，C2H5，
R2选自H、-CH3；
R3优选为H；
Ar选自：
选自：
R6为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n1,n2＝0-3；
X＝S，SO，SO2；
R2选自H、-CH3；
R3优选为H；
Ar选自：
R6为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n1＝0、n2＝3或n1＝1、n2＝2或n1＝1、n2＝1
X＝S，SO，SO2；
R2选自H、-CH3；
R3优选为H；
Ar优选自
R6为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(2)(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(3)(E)-4-[2-[2-[1-(4-三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(4)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(5)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H--吡咯-2-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(6)(E)-4-[2-[2-[1-(4-乙氧基苄基)-1H--吲唑-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(7)(E)-4-[2-[2-[1-(4-溴苄基)-1H--咪唑-2-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(8)(E)-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]二氢吲哚-2-酮
(9)(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(10)(E)-2-(2-(苯并[d][1,3]二恶茂-5-基亚甲基)肼基)-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(11)(S，E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-(3-甲基吗啉代)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
(12)(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
(13)(E)-4-[2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(14)(E)-2,6-二溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(15)(E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(16)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(17)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
(18)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(19)(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(20)(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(21)(E)-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4-氧代-4H-色烯-6-羧酸
(22)(S,E)-6-羟基-3-[[2-[4-(3-甲基吗啉代)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(23)(S，E)-2-[2-(3-溴-4-羟基亚苄基)肼基]-4-(3-甲基吗啉代)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
(24)(E)-4-吗啉基-2-[2-(4-硝基苯亚甲基)肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(25)(E)-6-溴-3-[[2-[4-吗啉代-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(26)(S，E)-6-甲基-3-[[2-[4-(3-甲基吗啉代)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(27)(S，E)-4–(3-甲基吗啉代)-2-[2-(2,3,4–三甲氧基苄基)肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
(28)(S，E)-4-[[2-[4-(3-甲基吗啉代)-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
(29)(E)-2-[2-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(30)(E)-6-氯-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(31)(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(32)(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(33)(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(34)(E)-2-溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(35)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
(36)(E)-4-[2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(37)(E)-4-[2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(38)(E)-4-[2-[2-[3,4,5–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(39)(E)-4-[2-[2-[2,3,4–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(40)(E)-4-[2-[2-[2-硝基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(2)(E)-4-[2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(3)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
(4)(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(5)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(6)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯苯亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(7)(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(8)(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(9)(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(10)(E)-2-溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(11)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
(12)(E)-4-[2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(13)(E)-4-[2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(14)(E)-4-[2-[2-[3,4,5–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(15)(E)-4-[2-[2-[2,3,4–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(16)(E)-2,6-二溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(17)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(18)(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(19)(E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(20)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3和肝癌细胞株SGC-7901活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及肝癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和肝癌的药物。
通过对mTOR酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制mTOR激酶活性，对mTOR高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞、胶质母细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
当n1＝0，n2＝3或者n1＝1，n2＝2时合成方法如图2、图3所示，所有原料均为市售分析纯。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，可按照路线1方法由化合物Ⅷa-f和取代的醛A、B、C、D、E、F、G缩合制备得到；其中A、B、C、D由相应的醛和不同取代的氯苄反应得到，式3,3'-硫代二丙酸二甲酯经狄克曼缩合后与尿素环合，然后与三氯氧磷等经一系列反应得到化合物Ⅷa-f；
其中式Ⅱ～式Ⅷf的取代基以及式A～式G的取代基定义同通式Ⅰ化合物。式E～式G所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
附图说明
图1 GDC-0941，F-6，F-44结构
图2路线1目标化合物的合成路线1/2部分
图3路线1目标化合物的合成路线2/2部分
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
结构式
实施例1(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉；
步骤A 4-氧代四氢-2H-噻喃-3-羧酸甲酯(II)的合成
将2.7098g NaH(60％)加入250ml干燥三颈瓶烧中，加入40ml无水四氢呋喃(THF)，室温下搅拌10min，然后缓慢滴加3,3'-硫代二丙酸二甲酯(10.1015g)的THF(30ml)溶液并加热回流，约1h滴加完毕，后加入10mlTHF润洗滴液漏斗，继续回流1h后，停止反应冷却至室温。反应液用2％的稀盐酸调节pH为6-7，然后加入二氯甲烷萃取(30ml*3)，合并有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机层并加入充足的无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压除去溶剂得黄色油状液体7.5639g，收率88.7％；
步骤B 7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(III)的合成
16.2252g金属钠加入300ml无水乙醇中冰浴下搅拌至溶解后加入尿素(32.7178g)，并加热到80℃，尿素溶解后加入31.3050中间体Ⅱ，反应约24h后停止反应，冷却至室温后减压除去溶剂，残渣加入冰水，冰浴下用乙酸调节pH为6-7，有白色固体析出，抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥后得白色粉末状固体13.6333g，收率：41.2％；熔点：>300℃；
步骤C 2,4-二氯-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(IV)的合成
3.0293g中间体III加入干燥的50ml圆底烧瓶中，然后加入20ml三氯氧磷，搅拌并加热，110℃下回流3h后停止反应，冷却至室温。反应液缓慢加入碎冰中，并剧烈搅拌，析出黄色颗粒状固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，干燥后得黄色颗粒状固体3.1174g，收率85.7％，熔点：87.1-87.9℃；
步骤D 2-氯-4-吗啉-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(V)的合成
将4.5765g中间体IV置于90mL甲醇中，室温下缓慢滴加5mL吗啉，5min加完，滴加完后在室温下反应1h。反应完后抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得米白色固体4.2265g。收率75.2％；熔点：161.1-162.4℃；
步骤E 2–肼基-4-吗啉-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶(Ⅷa)的合成
称取3.4725g中间体V置于250mL三颈瓶中，加入110ml80％水合肼，加热搅拌，85℃下反应1h，停止反应，冷却至室温后有白色固体析出，抽滤，冷水洗2次，干燥后得白色固体1.7310g，收率：50.7％；熔点：172.1-173.2℃；
步骤F 1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲醛的合成(B)
依次将吲哚-3-甲醛(14.5g,0.1mol),1-(氯甲基)-4-甲基苯(16.8g,0.12mol),碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入至200mLDMF溶液中回流约5h。反应液冷却至室温，倒入250mL冰水中搅拌0.5h，抽滤干燥得白色固体；
步骤G (E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉(实施例1)
依次将0.1g(0.37mmol)中间体Ⅷa，0.1g(0.4mmol)1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-甲醛加入至10mL乙醇中，滴入1滴冰醋酸，回流反应2h，浅黄色固体析出，抽滤，干燥得0.168g目标化合物(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉；
ESI-MS[M+H](m/z):499.2；m.p.:140.5-142.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–6.99(m,6H),5.36(s,2H),3.76(s,4H),3.59(s,2H),3.34(s,4H),2.91(d,J＝5.9Hz,4H),2.23(s,3H)；
按照实施例1的方法，首先以不同取代的氯苄分别与吲哚-3-甲醛、吡咯-2-甲醛、吲唑-3-甲醛反应制得取代的N-苄基吲哚-3-甲醛、N-苄基-吲唑-3-甲醛和N-苄基-吡咯-2-甲醛衍生物；之后再与中间体Ⅷa按照步骤F的方法进行缩合反应，分别制得实施例2-5化合物。
实施例2：(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):520.1。
实施例3：(E)-4-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):503.2。
实施例：4：(E)-4-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):520.1。
实施例5：(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):515.2。
按照实施例1的方法，以不同取代苯甲醛替换N-苄基取代的吲哚-3-甲醛与中间体Ⅷa进行缩合反应，制得实施例6-22化合物：
实施例6：(E)-4-[2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):400.2；m.p.:243.6-244.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),8.00(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.05(s,2H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.27–3.22(m,4H),2.91(s,4H)。
实施例7：(E)-2,6-二溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):529.9；m.p.:166.8-171.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),7.97(s,1H),7.80(s,2H),4.35(s,1H),3.74(s,4H),3.62(s,2H),3.29(s,4H),2.95(s,4H)。
实施例8：(E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):408.1；m.p.:234.1-236.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.44(s,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.27(s,4H),2.92(s,4H)。
实施例9：(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯苯亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):424.1；m.p.:239.3-241.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,4H),3.61(s,2H),3.28(s,4H),2.93(s,4H)。
实施例10：(E)-2,6-二甲氧基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):432.2；m.p.:141.6-146.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.67(s,1H),7.95(s,1H),6.89(s,2H),3.80(s,6H),3.71(s,4H),3.59(s,2H),3.44–3.30(m,4H),2.91(s,4H)。
实施例11：(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
ESI-MS[M+H](m/z):381.1；m.p.:281.6-283.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.10(s,1H),7.82(dd,J＝24.4,8.1Hz,4H),3.77(d,J＝32.9Hz,4H),3.61(s,2H),3.28(s,4H),2.93(s,4H)。
实施例12：(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):484.2；m.p.:147.5-150.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),7.96(s,1H),7.41(s,2H),7.20(s,1H),3.71(s,4H),3.57(d,J＝13.3Hz,2H),3.29–3.22(m,4H),2.90(d,J＝6.2Hz,4H),1.39(d,J＝10.7Hz,18H)。
实施例13：(E)-2-溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
ESI-MS[M+H](m/z):450.0；m.p.:292.6-294.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.58(s,1H),7.94(d,J＝10.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.25(s,4H),2.92(s,4H)。
实施例14：(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
ESI-MS[M+H](m/z):388.1；m.p.:252.5-253.7℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),11.04(s,1H),9.76(s,1H),8.08(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.28(s,4H),2.90(dd,J＝14.9,5.1Hz,4H)。
实施例15：(E)-4-[2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):416.1；m.p.:133.5-135.9℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.37(s,1H),7.37(s,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(d,J＝24.8Hz,4H),3.73(d,J＝6.6Hz,6H),3.59(s,2H),3.27(s,4H),2.92(s,4H)。
实施例16：(E)-4-[2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):416.1；m.p.:252.2-254.2℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),8.32(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(s,2H),3.85(dd,J＝32.9,12.8Hz,6H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.24(s,4H),2.90(d,J＝5.2Hz,4H)。
实施例17：(E)-4-[2-[2-[3,4,5–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):446.1；m.p.:111.6-113.8℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),7.98(s,1H),6.93(s,2H),3.81(s,6H),3.71(s,4H),3.68(s,3H),3.59(s,2H),3.29(s,4H),2.92(s,4H)。
实施例18：(E)-4-[2-[2-[2,3,4–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):446.2；m.p.:120.5-124.6℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.27(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),3.85–3.75(m,9H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.25(s,4H),2.91(s,4H)。
实施例19：(E)-4-[2-[2-[4–甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):386.1；m.p.:226.2-228.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.73(s,4H),3.60(s,2H),3.25(s,4H),2.92(dd,J＝7.4,4.3Hz,4H)。
实施例20：(E)-4-[2-[2-[2,4–二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):416.1；m.p.:248.6-249.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),8.32(s,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),6.60(s,2H),3.81(d,J＝11.0Hz,6H),3.72(s,4H),3.59(s,2H),3.25(s,4H),3.00–2.84(m,4H)。
实施例21：(E)-4-[2-[2-[2-硝基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):401.1；m.p.:259.3-260.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.48(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),3.73(s,4H),3.61(s,2H),3.29(s,4H),2.93(s,4H)。
实施例22：(E)-4-[2-[2-[4-硝基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
ESI-MS[M+H](m/z):401.1；m.p.:268.6-269.8℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),3.74(d,J＝3.7Hz,4H),3.62(s,2H),3.30(d,J＝4.0Hz,4H),2.94(s,4H)。
按照实施例1的方法，以不同取代色酮醛替换N-苄基取代的吲哚-3-甲醛与中间体Ⅷa进行缩合反应，制得实施例23-31化合物：
实施例23：(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+Na](m/z):464.1；m.p.:240.3-241.6℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(d,J＝172.4Hz,1H),9.14(d,J＝352.3Hz,1H),8.13(d,J＝63.4Hz,1H),7.80(dd,J＝28.2,16.9Hz,2H),7.11(d,J＝9.4Hz,1H),3.69(d,J＝19.3Hz,4H),3.59(d,J＝6.3Hz,2H),3.24(d,J＝18.3Hz,4H),2.91(s,4H)。
实施例24：(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):452.2；m.p.:215.2-216.8℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.65(s,1H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.67(dd,J＝29.8,8.6Hz,2H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.24(d,J＝16.3Hz,4H),2.91(s,4H),2.76(d,J＝7.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例25：(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):466.2；m.p.:125.8-128.9℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),8.60(s,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.69(s,4H),3.57(s,2H),3.11–2.97(m,1H),2.88(s,4H),2.47(s,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例26：(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):480.2；m.p.:146.7-148.9℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.26(s,4H),2.91(s,4H),1.35(s,9H).
实施例27：(E)-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4-氧代-4H-色烯-6-羧酸
ESI-MS[M+H](m/z):468.1；m.p.:>300℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),10.51(s,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.23(s,4H),2.98(s,4H)。
实施例28：(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):440.1；m.p.:252.3-253.6℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.12(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.26(s,4H),2.92(s,4H)。
实施例29：(E)-6-甲基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):438.1；m.p.:239.8-242.7℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.64(s,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.64(dd,J＝21.2,8.7Hz,2H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.26(s,4H),2.91(dd,J＝8.2,4.3Hz,4H),2.45(s,3H)。
实施例30：(E)-6-氯-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):459.1；m.p.:219.9-221.5℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.69(s,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.26(s,4H),2.99–2.84(m,4H)。
实施例31：(E)-6-溴-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):503.0；m.p.:218.8-220.2℃1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.69(s,1H),8.19(s,2H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(s,1H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),3.26(s,4H),2.91(d,J＝3.3Hz,4H)；
步骤H2-氯-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物(Ⅵ)的合成
将化合物V(0.7792g)加入到冰醋酸15mL中至溶解，再加入过硼酸钠(NaBO3·4H2O)0.4578g，反应升温至55℃，反应约1h。冷却后，加入20mL蒸馏水，加碱调节pH值为7-8，再用二氯甲烷萃取，合并有机层并用足够的无水硫酸钠干燥后除去溶剂，残渣用无水乙醚洗涤，抽滤得黄色固体0.6460g，收率：78.3％；熔点：191.9-193.5℃；
步骤I2-肼基-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6-氧化物(Ⅷb)的合成
称取0.5301g中间体Ⅵ置于100mL三颈瓶中，加入15mL80％水合肼，加热搅拌，80℃下反应0.5h，停止反应，冷却至室温后有浅黄色固体析出，抽滤，干燥后得浅黄色固体0.1627g，收率：31.1％。
按照实施例1的方法，化合物B与中间体Ⅷb进行缩合反应，制得实施例32化合物
实施例32：(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):515.2。
按照实施例1的方法，以不同取代的苯甲醛与中间体Ⅷb进行缩合反应，制得实施例33-35化合物
实施例33：(E)-2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):416.1。
实施例34：(E)-2-[2-[3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):546.2。
实施例35：(E)-2-[2-[4-硝基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):425.1；
步骤J2-氯-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物(Ⅶ)的合成
将4.0300g化合物V与60mL甲醇加入到250ml圆底烧瓶中室温下搅拌,然后称取钨酸钠0.4473g溶解于5ml30％的双氧水中，再缓慢滴加入反应液中，室温下搅拌3-5小时。反应结束后抽滤得浅黄色固体3.9190g，收率：87.0％；纯度：99.6％；熔点：145.7-146.8℃；
步骤K2-肼基-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物(Ⅷc)的合成
称取3.4018g中间体Ⅶ置于250mL三颈瓶中，加入70ml乙醇与70ml80％水合肼，加热搅拌，75℃下反应1h，停止反应，冷却至室温后有白色固体析出，抽滤，冷水洗2次，干燥后得白色固体2.5384g，收率：75.7％；纯度：98.8％；熔点：230.2-231.9℃。
按照实施例1的方法，化合物B与中间体Ⅷc进行缩合反应，制得实施例36化合物
实施例36：(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):531.3；m.p.:281.6-282.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝13.4,6.3Hz,6H),5.37(s,2H),4.19(s,2H),3.77(s,4H),3.47(s,2H),3.33–3.27(m,4H),3.19(s,2H),2.24(s,3H)。
按照实施例1的方法，以不同取代的苯甲醛与中间体Ⅷc进行缩合反应，制得实施例37-53化合物
实施例37：(E)-2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):431.1；m.p.285.3-286.0:℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.02(s,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(s,2H),4.20(s,2H),3.73(d,J＝4.4Hz,4H),3.48(s,2H),3.24(s,4H),3.20(s,2H)。
实施例38：(E)-2-[2-[3,5-二溴-4-羟基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):562.2；m.p.:276.4-277.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.27(s,1H),7.96(s,1H),7.80(s,2H),4.21(s,2H),3.73(s,4H),3.46(d,J＝6.9Hz,2H),3.24(s,6H)。
实施例39：E)-2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M-H](m/z):438.1；m.p.:262.3-262.9℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.46(s,1H),8.07–7.95(m,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.73(s,4H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.31–3.15(m,6H)。
实施例40：(E)-2-[2-[2,3-二氯亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M-H](m/z):454.1；m.p.:275.8-276.9℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),8.56(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.76(s,4H),3.52(s,2H),3.27(d,J＝14.9Hz,6H)。
实施例41：(E)-2-[2-[4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+Na](m/z):486.1；m.p.:223.5-224.6℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.96(s,1H),8.74(s,1H),7.98(s,1H),6.92(s,2H),4.19(s,2H),3.80(s,6H),3.72(s,4H),3.46(s,2H),3.23(d,J＝20.2Hz,6H)。
实施例42：(E)-4-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
ESI-MS[M+H](m/z):413.2；m.p.:276.6-281.3℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.13(s,1H),7.83(dd,J＝21.0,8.4Hz,4H),4.22(s,2H),3.77–3.70(m,4H),3.52–3.46(m,2H),3.26(s,4H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例43：(E)-2-[2-[3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):516.2；m.p.:277.6-278.0℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),7.95(s,1H),7.39(s,2H),7.23(s,1H),4.17(s,2H),3.69(s,4H),3.44(s,2H),3.24(s,4H),3.15(s,2H),1.37(s,18H)。
实施例44：(E)-2-[2-[3-溴-4-羟基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):484.0；m.p.:279.1-280.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.65(s,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.73(s,4H),3.47(s,2H),3.22(s,6H)。
实施例45：(E)-2-[2-[2,4-二羟基苯基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):420.2；m.p.:>300℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),11.22(s,1H),9.79(s,1H),8.11(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.33–6.29(m,1H),6.28(s,1H),4.20(s,2H),3.72(s,6H),3.26(s,4H),3.18(d,J＝6.7Hz,2H)。
实施例46：(E)-2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+Na](m/z):470.1；m.p.:239.1-240.0℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.39(s,1H),7.38(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝9.5Hz,1H),4.20(s,2H),3.78(s,3H),3.74(s,4H),3.73–3.70(m,3H),3.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.26(s,4H),3.21(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例47：(E)-2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):448.2；m.p.:260.1-261.5℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),8.38(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),6.63(s,2H),4.22(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.76(s,4H),3.52–3.47(m,2H),3.28–3.18(m,6H)。
实施例48：(E)-2-[2-[3,4,5-三甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):478.3；m.p.:260.6-261.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.01(s,1H),6.95(s,2H),4.21(s,2H),3.82(s,6H),3.72(s,4H),3.68(s,3H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.27(s,4H),3.20(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例49：(E)-2-[2-[2,3,4-三甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+Na](m/z):500.1；m.p.:243.4-244.0℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.31(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(s,2H),3.91–3.76(m,9H),3.72(s,4H),3.50–3.45(m,2H),3.22(s,6H)。
实施例50：(E)-2-[2-[4-甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):418.1；m.p.:282.9-283.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.05(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),4.20(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,4H),3.47(s,2H),3.23(s,4H),3.20(s,2H)。
实施例51：(E)-2-[2-[2,4-二甲氧基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):448.1；m.p.:256.3-257.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.34(s,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,2H),4.19(s,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.73(s,4H),3.46(d,J＝6.4Hz,2H),3.22(s,4H),3.19(s,2H)。
实施例52：(E)-2-[2-[2-硝基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):433.3；m.p.:276.3-276.9℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),8.49(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),4.22(s,2H),3.73(s,4H),3.48(s,2H),3.27(s,4H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例53：(E)-2-[2-[4-硝基亚苄基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS[M+H](m/z):433.1；m.p.:281.1-282.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,2H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.74(s,4H),3.49(s,2H),3.30–3.21(m,6H)。
按照实施例1的方法，以不同取代的色酮醛与中间体Ⅷc进行缩合反应，制得实施例54-61化合物
实施例54：(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):474.1；m.p.:256.3-257.4℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.73(d,J＝14.7Hz,3H),4.14(s,2H),3.66(s,4H),3.41(s,2H),3.18(s,4H),3.13(s,2H)。
实施例55：(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):484.2；m.p.:222.2-224.0℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.60(s,1H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.61(dd,J＝29.6,7.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.66(s,6H),3.18(s,4H),3.14(d,J＝6.9Hz,3H),2.70(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.17(s,3H)。
实施例56：(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):498.3；m.p.:192.3-193.4℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.65(m,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),4.14(s,2H),3.66(s,6H),3.18(s,4H),3.13(d,J＝6.6Hz,2H),3.02(td,J＝13.7,6.9Hz,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例57：(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):512.0；m.p.:201.4-205.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.66(s,6H),3.18(s,4H),3.13(s,2H),1.30(d,J＝7.5Hz,9H)。
实施例58：(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):472.2；m.p.:265.6-267.5℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.12(s,1H),8.63(s,1H),8.24(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.9Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),4.21(s,2H),3.73(s,4H),3.48(s,2H),3.25(s,4H),3.21(d,J＝6.9Hz,2H)。
实施例59：(E)-6-甲基-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):470.2；m.p.:243.7-244.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.67(s,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.63(s,1H),4.21(s,2H),3.73(s,4H),3.48(s,2H),3.25(s,4H),3.21(d,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,3H)。
实施例60：(E)-6-氯-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):491.3；m.p.:260.4-261.0℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.73(s,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.72(s,4H),3.27(s,6H),3.20(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例61：(E)-6-溴-3-[[2-[4-吗啉基-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):535.3；m.p.:237.1-238.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.71(s,1H),8.21(s,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),4.20(s,2H),3.80–3.66(m,6H),3.25(s,4H),3.20(d,J＝6.6Hz,2H)。
实施例62本发明产物的药理研究:
体外细胞毒活性
对按照本发明的上式Ⅰ的噻吩并嘧啶类衍生物进行了肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，肝癌细胞SGC-7901活性筛选，对照品GDC-0941按照文献(J.Med.Chem.,2008,51(18),pp5522–5532)所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，肝癌细胞SGC-7901活性实验活性结果见表1。
mTOR激酶活性抑制实验
1实验仪器及材料
1)mTOR酶，Millipore公司
2)Lance Ultra评价试剂盒，PE公司
3)酶测试缓冲液
1x激酶基底缓冲液
50mM HEPES,pH7.5
10mM MgCl2
1mM EGTA
3mM MnCl
0.01％Tween-20
2mM DTT
2激酶实验
(1)孔板的布局
根据实验需要把孔板布置好，其中：
1)阳性对照化合物孔：加激酶，底物，测定溶液和阳性化合物
2)待测化合物孔：加激酶，底物，测定溶液和待测化合物。
3)空白对照孔：加缓冲液，底物，测定溶液。
(2)所用试剂配制
1)待测化合物和阳性对照物配成溶液；
2)激酶缓冲液：
3)激酶溶液：
mTOR溶于激酶缓冲液中。mTOR的终浓度是2.5nM
4)基底溶液：
ULight-4E-BP1肽和ATP溶于激酶缓冲液中，ULight-4E-BP1肽终浓度是50nM，ATP终浓度是10.8uM
5)测定溶液：
EDTA和Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体，溶于激酶缓冲液中；
EDTA终浓度是8mM,Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体终浓度是2nM；
(3)激酶反应
1)按照布置每孔加入2.5μL激酶溶液。对照孔加入2.5μL反应液；
2)将检测板震动以混匀；
3)按照布置每孔加入2.5μL化合物(待测化合物或阳性对照物)溶液，对照孔加入2.5μL反应液；
4)按照布置每孔中加5μL基底溶液；
5)将检测板震动以混匀；
6)将检测板置于室温反应1小时；
7)每孔加入10μL Eu-anti-phospho-4E-BP1和EDTA反应试剂，离心以便混匀，室温下放置平衡60分钟。Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体终浓度是2nM，EDTA终浓度是8mM；
8)Envision读取荧光数值。
(4)原始数据分析
1、读取665nM Lance信号值
2、转换为抑制率
计算化合物百分抑制率。
百分抑制率＝(Lance信号值-min)/(max-min)*100
Min-无酶时Lance信号值；Max-DMSO对照的Lance信号值
下表中抑制率>＝80％，以“+++”表示，80％>抑制率>＝60％，以“++”表示，60％>抑制率>＝40％，以“+”表示，抑制率<＝40％，以“-”表示，“ND”表示未测试
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂；
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例63：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)15g，按照药剂学一般压片法加辅料25g混匀后，压制成200片，每片重200mg。
实施例64：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例16化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入100个空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例65：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例2化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例66：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例25化合物为例)20g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例67：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例44化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例68：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例52化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例52化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例69：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例60化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例70：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例71：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例37化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质300g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (5)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
n1＝0、n2＝3或n1＝1、n2＝2或n1＝1、n2＝1；
X＝S，SO，SO2；
R2、R3相同或者不同，分别独立地选自H、-CH3；
Ar选自：
R6为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
n1＝1、n2＝2或n1＝1、n2＝1
X＝S，SO，SO2；
R2选自H、-CH3；
R3为H；
Ar选自
R6为1～3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
3.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
(1)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(2)(E)-4-[2-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(3)(E)-4-[2-[2-[1-(4-三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(4)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(5)(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(6)(E)-2-(2-(苯并[d][1,3]二恶茂-5-基亚甲基)肼基)-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(7)(E)-2-[2-[[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
(8)(E)-4-[2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(9)(E)-2,6-二溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(10)(E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(11)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(12)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
(13)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(14)(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(15)(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(16)(E)-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4-氧代-4H-色烯-6-羧酸
(17)(E)-4-吗啉基-2-[2-(4-硝基苯亚甲基)肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(18)(E)-6-溴-3-[[2-[4-吗啉代-6,6-二氧-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲 基]-4H-色烯-4-酮
(19)(E)-2-[2-(3,5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)肼基]-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-6-氧化物
(20)(E)-6-氯-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(21)(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(22)(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(23)(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(24)(E)-2-溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(25)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
(26)(E)-4-[2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(27)(E)-4-[2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(28)(E)-4-[2-[2-[3,4,5–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(29)(E)-4-[2-[2-[2,3,4–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉(30)(E)-4-[2-[2-[2-硝基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)吗啉。
4.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
(1)(E)-4-[2-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(2)(E)-4-[2-[2-[苯并[d][1,3]二恶茂-5-基]亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基吗啉
(3)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯甲腈
(4)(E)-6-乙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(5)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(6)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯苯亚甲基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(7)(E)-6-异丙基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(8)(E)-6-叔丁基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(9)(E)-6-羟基-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(10)(E)-2-溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(11)(E)-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯-1,3-二醇
(12)(E)-4-[2-[2-[2,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(13)(E)-4-[2-[2-[3,5-二甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(14)(E)-4-[2-[2-[3,4,5–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(15)(E)-4-[2-[2-[2,3,4–三甲氧基亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(16)(E)-2,6-二溴-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(17)(E)-2,6-二叔丁基-4-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]苯酚
(18)(E)-6-氟-3-[[2-[4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]亚肼基]甲基]-4H-色烯-4-酮
(19)(E)-4-[2-[2-[2-氯-4-氟亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉
(20)(E)-4-[2-[2-[2,3-二氯亚苄基]肼基]-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-基]吗啉。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
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