CN103980287B - 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 - Google Patents
含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103980287B CN103980287B CN201410214954.2A CN201410214954A CN103980287B CN 103980287 B CN103980287 B CN 103980287B CN 201410214954 A CN201410214954 A CN 201410214954A CN 103980287 B CN103980287 B CN 103980287B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidine
- morpholine
- hydrazono
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP,PIP2,PIP3)介导的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。
文献报道的GDC-0941(Fig.1)属于噻吩并嘧啶类衍生物，是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完成I期临床试验。GDC-0941对p110α和δ的IC50值均达到3nM，为p110β、γ的10倍和25倍，具有良好的选择性。临床前研究表明，GDC-0941对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.009ug/mL。在裸鼠体内抗癌活性研究中，当口服剂量为75mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至80%以上。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其结构通式为：
,
其中：
X=S、Y=CH或X=CH、Y=S或X=O、Y=CH或X=CH、Y=O；
R1选自H、、、；
R2、R4分别独立地选自H、-CH3；
R3为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；
R5、R6分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；或者R5和R6与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R5和R6连接的氮原子外，任选含有1-3个选自O、N和S的杂原子。
本发明优选涉及定义如通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
X=S，Y=CH或X=CH，Y=S；
R1选自H、、、；
R2选自H、-CH3；
R4优选为H；
R3为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；
选自：、、、、、、。
本发明优选涉及定义如通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
X=S，Y=CH或X=CH，Y=S；
R1选自H、、；
R2选自H、-CH3；
R4优选为H；
R3为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
X=S，Y=CH或X=CH，Y=S；
R1选自H；
R2选自H、-CH3；
R4优选为H；
R3为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二氟-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二氯-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6溴-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二溴-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二羟基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氨基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二氨基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二甲基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二乙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二异丙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二硝基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
(E)-6,8-二氰基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二巯基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二烯丙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6,8-二乙炔基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6溴-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6溴-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6溴-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
(E)-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3和肝癌细胞株SGC-7901活性试验、本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及肝癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和肝癌的药物。
通过对mTOR酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制mTOR激酶活性，对mTOR高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞、胶质母细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物索拉非尼、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等）联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意方程式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意方程式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意方程式中应用的全部可变因数如下文的定义。
以下分别举例说明目标化合物的合成路线
1）当R=H时合成路线如下所示：
路线1目标化合物Ta，Tb的合成路线；
2）当R1=、时合成路线如下所示：
，
路线2目标化合物Tc，Td的合成路线。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
其结构式为，
；
；
实施例1：(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
步骤A1H-噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(IIa)的合成
将100g(0.64mol)3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与191g(3.2mol)脲置于1L三颈瓶中，190℃反应5h。反应完毕，将反应物倒入20%的氢氧化钠溶液中，搅拌，抽滤，滤液用2N的盐酸调节pH3，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用500mL水洗涤，45℃下干燥24h，得白色固体103.4g，收率96.1%；纯度88%。
步骤B2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(IIIa)的合成
将50g(0.30mol)中间体Ⅱa置于87mL(0.60mol)三乙胺中，冰浴下降温至0℃，保持0℃缓慢滴加300mL(3.29mol)三氯氧磷，2h加毕，升温至回流反应6h。反应完后浓缩反应液至150mL，搅拌下将残留物倾入1000g冰水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，45℃下干燥24h，得白色絮状结晶50.3g，收率81.7%；纯度99.7%；熔点142-144℃。
步骤C2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(IVa)的合成
将50g(0.24mol)中间体IIIa置于200mL甲醇中，室温下缓慢滴加47mL(0.54mol吗啉，15min加完，滴加完后在室温下反应1h。反应完后抽滤，滤饼用200mL水洗涤，45℃下干燥24h，得白色固体粗品60.3g。总收率93.6%；纯度99.9%；熔点204-205℃。MS(ESI),m/z(%):255.9(M++1),277.6(M++23)。
步骤D4-(2-肼基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(Va)的合成
将58.4g中间体IVa置于1000mL三颈瓶中，加入584mL质量分数为80%的水合肼，90℃下反应5h，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，100mL冷水洗2次，干燥得白色固体39.0g。
步骤E(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮的合成(实施例1)
依次将0.05g(0.2mmol)中间体V，0.046g(0.22mmol)6-氯-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛加入至5mL乙醇中，滴入1滴冰醋酸，回流反应3h，有固体析出，抽滤，干燥得0.072g目标化合物。
ESI-MS[M+H](m/z):442.9;m.p.:226-228℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J=5.6Hz,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.11(d,J=17.0Hz,1H),8.05(d,J=5.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J=5.6Hz,1H),3.87–3.70(m,8H)。
按照实施例1的方法，以不同取代基的4-氧代-4H-色烯-3-甲醛与中间体D1-Dn按照步骤e的方法进行缩合反应，分别制得实施例2-10化合物。
实施例2：(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):426.4;m.p.:228-231℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.46(d,J=5.4Hz,1H),7.25(d,J=5.6Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.78(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),3.81(d,J=49.1Hz,8H)。
实施例3：(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):424.5;m.p.:250-251℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.09(s,1H),8.66(s,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J=13.4,7.3Hz,2H),3.83(d,J=56.8Hz,8H)。
实施例4：(E)-6溴-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):487.3;m.p.:267-269℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.23(t,J=5.8Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),3.88–3.71(m,8H)。
实施例5：(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):450.5;m.p.:163-165℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.76–7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.43–7.36(m,1H),7.21(d,J=5.4Hz,1H),3.89(s,4H),3.74(s,4H),3.08–3.03(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例6：(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):422.5;m.p.:223-225℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.26(d,J=5.9Hz,1H),8.07–8.04(m,1H),7.82(s,1H),7.45(d,J=5.3Hz,1H),7.22(d,J=5.4Hz,1H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),3.84(d,J=4.5Hz,4H),3.73(d,J=4.5Hz,4H),2.26(s,3H)。
实施例7：(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):453.4;m.p.:286-289℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J=5.6Hz,1H),8.21(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=2.8Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.22(d,J=5.3Hz,1H),6.96(d,J=9.2Hz,1H),3.89–3.68(m,8H)。
实施例8：(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):436.5;m.p.:202-205℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.29–8.24(m,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.73–7.59(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.06(s,1H),6.71–6.65(m,1H),3.73(s,8H),1.20(d,J=13.5Hz,2H),1.16(s,3H)。
实施例9：(E)-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
ESI-MS[M+H](m/z):452.5;m.p.:280-282℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),8.27(d,J=5.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=5.1Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=6.2Hz,1H),7.44(d,J=5.6Hz,1H),7.23(d,J=5.3Hz,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),3.85(s,4H),3.72(s,4H)。
实施例10：(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[3,2-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):464.6;m.p.:225-227℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),8.27(d,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=7.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),3.86(s,4H),3.73(s,4H),1.26(s,9H)。
实施例11：(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮的合成
步骤a噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(IIb)的合成
将10g(0.064mol)2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯与30g(0.5mol)尿素置于250mL三颈瓶中，170℃反应2小时。反应完毕，将反应物倒入1N的氢氧化钠溶液中，搅拌，抽滤，滤液用2N的盐酸调节pH=5，析出大量褐色絮状固体，抽滤，滤液冷藏12h，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用500mL水洗涤50℃下干燥24h，得白色固体7.4g，收率69%。
步骤b2,4-二氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶(IIIb)的合成
将3g(0.018mol)中间体IIb置于100mL三颈瓶中，缓慢滴加30mL(0.329mol)三氯氧磷，30min加毕，加入2滴DMF用于催化，升温至回流反应8h。搅拌下将反应物倾入1000g冰水中，析出大量橘黄色固体，抽滤，滤饼用大量水洗涤，45℃下干燥24h，得橘黄色固体1.8g，收率49%。
步骤c4-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(IVb)的合成
将1.07g(0.005mol)中间体IIIb置于20mL甲醇中，冰浴下缓慢滴加1mL(0.011mol)吗啉，滴加完毕后，室温下反应1h，反应后，将反应液加至100mL冰水中，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用200mL水洗涤，50℃下干燥5h，得黄色固体1.02g，收率80%。
步骤d4-(2-肼基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(Vb)的合成
将1g中间体IVb置于100mL三颈瓶中，加入40mL质量分数为80%的水合肼，80℃下反应2h，冷却至室温，搅拌，抽滤，滤饼用100mL冷水洗涤2次，得淡黄色固体0.55g，收率55%。
步骤e(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮的合成(实施例11)
依次将中间体0.05g(0.2mmol)中间体v和0.042g(0.22mmol)6-氟-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛加至5mL乙醇中，加入1滴冰醋酸，反应回流3h，析出固体并抽滤，干燥得0.071g淡黄色目标产物(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮。
按照实施例11的方法，以不同取代基的4-氧代-4H-色烯-3-甲醛与中间体D1-Dn按照步骤E的方法进行缩合反应，分别制得实施例12-20化合物。
实施例11：(E)-6-氟-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):426.4.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.88–7.83(m,1H),7.83–7.79(m,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=6.2Hz,1H),7.24(d,J=6.2Hz,1H),3.86(d,J=4.4Hz,4H),3.76(d,J=4.5Hz,4H)。
实施例12：(E)-6-氯-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):442.9。
实施例13：(E)-6-溴-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):487.3
实施例14：(E)-6-甲基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):422.5。
实施例15：(E)-6-乙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):436.5。
实施例16：(E)-6-异丙基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):450.5
实施例17：(E)-6-叔丁基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):464.6。
实施例18：(E)-6-羟基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):424.5。
实施例19：(E)-6-硝基-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4H-色稀-4-酮
ESI-MS[M+H](m/z):453.4。
实施例20：(E)-3-((2-(4-吗啉并[2,3-d]嘧啶-2-基)亚肼基)甲基)-4-氧代-4H-色稀-6-羧酸
ESI-MS[M+H](m/z):452.5。
体外细胞毒活性
对按照本发明的上式Ⅰ的噻吩并嘧啶类衍生物进行了肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，结肠癌细胞HT-29活性筛选，对照品GDC-0941按照文献(J.Med.Chem.,2008,51(18),pp5522–5532)所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、人前列腺癌细胞PC-3，结肠癌细胞HT-29活性实验活性结果见表1。
激酶活性抑制实验
1实验仪器及材料
1)mTOR酶，Millipore公司
2)LanceUltra评价试剂盒，PE公司
3)酶测试缓冲液
1x激酶基底缓冲液
50mMHEPES,pH7.5
10mMMgCl2
1mMEGTA
3mMMnCl
0.01%Tween-20
2mMDTT
2激酶实验
（1）孔板的布局
根据实验需要把孔板布置好，其中：
1）阳性对照化合物孔：加激酶，底物，测定溶液和阳性化合物；
2）待测化合物孔：加激酶，底物，测定溶液和待测化合物；
3）空白对照孔：加缓冲液，底物，测定溶液。
（2）所用试剂配制
1）待测化合物和阳性对照物配成溶液；
2）激酶缓冲液；
3）激酶溶液：
mTOR溶于激酶缓冲液中。mTOR的终浓度是2.5nM；
4）基底溶液：
ULight-4E-BP1肽和ATP溶于激酶缓冲液中，ULight-4E-BP1肽终浓度是50nM，ATP终浓度是10.8uM；
5）测定溶液：
EDTA和Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体，溶于激酶缓冲液中；
EDTA终浓度是8mM,Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体终浓度是2nM。
（3）激酶反应
1)按照布置每孔加入2.5μL激酶溶液。对照孔加入2.5μL反应液；
2)将检测板震动以混匀；
3)按照布置每孔加入2.5μL化合物（待测化合物或阳性对照物）溶液，对照孔加入2.5μL反应液；
4)按照布置每孔中加5μL基底溶液；
5)将检测板震动以混匀；
6)将检测板置于室温反应1小时；
7)每孔加入10μLEu-anti-phospho-4E-BP1和EDTA反应试剂，离心以便混匀，室温下放置平衡60分钟。Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体终浓度是2nM，EDTA终浓度是8mM；
8)Envision读取荧光数值。
（4）原始数据分析
1、读取665nMLance信号值；
2、转换为抑制率
计算化合物百分抑制率。
百分抑制率=（Lance信号值-min）/(max-min)*100
Min-无酶时Lance信号值；Max-DMSO对照的Lance信号值；
下表中抑制率>=80%，以“+++”表示，80%>抑制率>=60%，以“++”表示，60%>抑制率>=40%，以“+”表示，抑制率<=40%，以“-”表示，“ND”表示未测试
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于先导化合物GDC-0941。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物索拉非尼。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例21：片剂
以实施例12化合物为15g，按照药剂学一般压片法加辅料15g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例22：胶囊剂
以实施例16化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例23：注射剂
以实施例1化合物为例10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例24：气雾剂
以实施例2化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例25：栓剂
以实施例19化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例26：膜剂
以实施例8化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例27：滴丸剂
以实施例7化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例28：外用搽剂
以实施例11化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例29：软膏剂
以实施例17化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
Claims (4)
1.一种含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：其结构通式为：
其中
X＝S、Y＝CH或X＝CH、Y＝S；
R1选自H、
R2、R4分别独立地选自H、-CH3；
R3为1～3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：它们具体是以下物质：
3.如权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
4.如权利要求1所述的含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410214954.2A CN103980287B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410214954.2A CN103980287B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103980287A CN103980287A (zh) | 2014-08-13 |
| CN103980287B true CN103980287B (zh) | 2016-04-06 |
Family
ID=51272480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410214954.2A Expired - Fee Related CN103980287B (zh) | 2014-05-21 | 2014-05-21 | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103980287B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153190B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-07-21 | 江西科技师范大学 | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| CN106831725B (zh) * | 2016-08-09 | 2019-08-20 | 江西科技师范大学 | 含二氢吲哚啉及类似结构的喹唑啉类化合物及其应用 |
| CN106831812B (zh) * | 2016-08-09 | 2019-09-20 | 江西科技师范大学 | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用 |
| US10266510B2 (en) | 2017-01-18 | 2019-04-23 | King Abdulaziz University | Antimicrobial and cytotoxic compounds and methods for treating cancer, a bacterial infection, and/or a fungal infection |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102643272A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-08-22 | 沈阳药科大学 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
| CN102766124A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-11-07 | 华中师范大学 | 具有抑制蓝藻生长的含色酮苯甲酰腙类化合物 |
-
2014
- 2014-05-21 CN CN201410214954.2A patent/CN103980287B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102643272A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-08-22 | 沈阳药科大学 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
| CN102766124A (zh) * | 2012-06-29 | 2012-11-07 | 华中师范大学 | 具有抑制蓝藻生长的含色酮苯甲酰腙类化合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "Design and syntheses of novel N0-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide as inhibitors of cyanobacterial fructose-1,6-/sedoheptulose-1,7-bisphosphatase";Qi-Dong Tu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20130415;第21卷;第2826-2831页 * |
| "Design, synthesis and 3D-QSAR analysis of novel 2-hydrazinyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidine derivatives as potential antitumor agents";Wufu Zhu et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20120910;第57卷;第162-175页 * |
| "Discovery of (Thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Selective, and Orally Available Pan-PI3-Kinase and Dual Pan-PI3-Kinase/mTOR Inhibitors for the Treatment of Cancer";Daniel P. Sutherlin et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20100105;第53卷(第3期);第1086-1097页 * |
| "Synthesis and cytotoxic activity of novel 2,6-disubstituted-4-mor-pholinothieno[3,2-d]pyrimidines as potent anti-tumor agents";Wu Fu Zhu et al.;《Chinese Chemical Letters》;20120511;第23卷;第703-706页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103980287A (zh) | 2014-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102659765B (zh) | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 | |
| CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
| CN102399233B (zh) | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 | |
| CN102643272B (zh) | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 | |
| CN105732615B (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| JP7323896B2 (ja) | カゼインキナーゼ１ε阻害剤、医薬組成物及びその使用 | |
| CN104910137A (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| CN103980287B (zh) | 含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用 | |
| CN105732616B (zh) | 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105143228A (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用 | |
| CN104837844A (zh) | 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 | |
| CN103224496A (zh) | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 | |
| CN106831812B (zh) | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用 | |
| CN104230952A (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105503863A (zh) | 新型抗肿瘤化合物 | |
| CN104086562B (zh) | 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 | |
| CN105153026A (zh) | 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105153190A (zh) | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| Yan et al. | Discovery of 4-phenyl-2H-benzo [b][1, 4] oxazin-3 (4H)-one derivatives as potent and orally active PI3K/mTOR dual inhibitors | |
| CN105254628A (zh) | 吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106831707B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 | |
| CN102108078A (zh) | 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途 | |
| Li et al. | Function-oriented synthesis of Imidazo [1, 2-a] pyrazine and Imidazo [1, 2-b] pyridazine derivatives as potent PI3K/mTOR dual inhibitors | |
| CN106810549B (zh) | 含有二氢哒嗪结构的7-氮杂吲哚类化合物及其应用 | |
| CN104496896A (zh) | 含磺酰脲结构的索拉非尼衍生物的制备及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160406 Termination date: 20180521 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |