CN104230952A - 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I所示的含有嘧啶骨架的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，取代基R1、R2、X、Y、M及A环具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类新的含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法，还涉及以该化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制以及细胞分子水平的进一步认识，抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒药物向靶向作用于肿瘤发生发展机制中多个环节的新型抗肿瘤药物转变。
PI3K-Akt-mTOR信号通路是由磷酯酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide3-kinase，PI3K)和其下游的蛋白激酶B(Akt/PKB)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成。该通路的活化可以抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，从而促进细胞的生存和增殖，同时参与血管形成以及肿瘤的侵袭和转移，在肿瘤的形成中扮演重要角色。研究发现，大约有50％的实体瘤的发生与PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的活化有关。以PI3K-Akt-mTOR信号转导通路作为靶点的抗肿瘤药物研究引起人们的广泛关注。
GDC-0941(Fig.1)是由Genetech公司开发的第一个进入临床研究的噻吩并[3,2-d]嘧啶类选择性PI3K抑制剂。在对GDC-0941的结构改造过程中发现，以杂环并嘧啶环代替噻吩并[3,2-d]嘧啶环，并在2位上引入芳脲基苯基，所得到的杂环并嘧啶或者三嗪类化合物表现出较强的PI3K/mTOR双重抑制作用，如PKI-402、PKI-587等(Fig.1)。
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列含有嘧啶骨架的化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的抗肿瘤活性，此结果表明含有嘧啶骨架的化合物具有制备抗肿瘤药物的用途。因此，研制一种新的含有嘧啶骨架的化合物，具有广阔的发展前景。
发明内容
本发明涉及通式I所示的含有嘧啶骨架的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
A环为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且A环任选1-3个相同或不同的X取代；
X为任选0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基的取代基；优选H、卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；更优选H、卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为1-10的整数，优选n为2-4的整数，更优选n为2-3的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
R5为卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；优选卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Y为任选0-4个选自卤素、三卤甲基、甲基、氰基的取代基；
M为
Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基，并且Ar可以被0-3个相同或不同的R6任选取代；其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R6为羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基；R6优选卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-10元杂环基。
优选地，A环为苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；
进一步地，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子；
R1和R2优选氢、
更进一步地，Ar为苯基。
本发明优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
A环为苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且A环任选1-3个相同或不同的X取代；
X为任意0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自5-10元杂环基、
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为2-4的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Y为任选0-4个选自卤素、三卤甲基、甲基、氰基的取代基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-10元杂环基。
本发明还优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
A环为苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；
X为任意0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基；
R1为H，R2为
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为2-3的整数；
R5为卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Ar为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
本发明特别优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
A环为苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
X为0-2个氯原子、甲氧基；
Y取代基个数为0；
Ar为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
本发明还优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
本发明还优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
R1为氢，R2为
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成吗啉环、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌嗪、吡咯烷基、噻唑烷基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成吗啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基、噻唑烷基。
本发明还特别优选涉及定义通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
M为
本发明还优选涉及定义通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
M为
限制条件为：R1和R2与它所连的氮原子不形成吗啉基。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]3-氟苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-氯苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-溴-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-溴-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-三氟甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]蝶啶-2-基]3-氰基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[4,5-d]并哒嗪-2-基]-3-氯苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噁唑[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-甲基哌啶基)噁唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-甲基哌嗪)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(1-吡咯烷基)噻唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(1-哌啶基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[(3-哌啶丙基)氨基]噁唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(4-甲基哌嗪)丙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(4-甲基哌啶)丙基]氨基]噻唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,4,6-三甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-氰基苯基]-N4-(2-氯-4氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-三氟甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]蝶啶-2-基]3-氰基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[4,5-d]并哒嗪-2-基]-3-氯苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]恶唑[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,4,6-三甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-氰基苯基]-N4-(2-氯-4氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的含有嘧啶骨架化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式I的含有嘧啶骨架的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的含有嘧啶骨架的化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的含有芳环并嘧啶骨架的化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞A549活性试验，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防肺癌和肝癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，都可按照路线1和路线2的方法由相应的中间体VI和芳基异氰酸酯、相应的中间体VIII和芳基甲醛，反应制得。其中，化合物取代基R1、R2、X、Y、M及A环具有在说明书中给出的含义。
中间体VI及中间体VIII的制备方法见路线3：
以上3条路线中所有中间体的取代基R1、R2、X、Y、M及A环具有在说明书中给出的含义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
步骤A 3-(4-硝基苯甲酰氨基)-2-噻吩甲酸甲酯(I)
取50g对硝基苯甲酸与500ml SOCl2回流搅拌6h后，蒸干反应液。将15.7g(0.1mol)3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯与18.5g(0.1mol)所得固体溶于甲苯，回流6h，冷却后析出固体，抽滤，得淡黄色中间体I 25.4g，收率83％。(另滤液中还有未反应完的原料，可再补加对硝基苯甲酰氯，回流，冷却，抽滤，重复2-3次，提高收率。)
步骤B 3-(4-硝基苯甲酰氨基)-2-噻吩甲酰胺(II)
将15.3g(0.05mol)中间体I溶于200ml丙酮中，回流下，滴加0.5mol的氨水，反应8h后，析出黄色固体，抽滤，得中间体II 11.1g，收率76％。
步骤C 2-(4-硝基苯基)-4-羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(III)
将10g(0.034mol)中间体II与0.1mol5％NaOH水溶液(4.1g NaOH+82ml H2O)加入到200ml i-PrOH中，85℃回流6h，反应完毕，蒸除大部分溶剂，剩余物倒入水中，HCl调至pH2～3，析出固体，抽滤，干燥，得中间体III 6.8g，收率73％。
步骤D 2-(4-硝基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(IV)
向茄形瓶中依次加入6.8g(0.025mol)中间体III、催化量的DMF、及100ml POCl3，110℃回流，18h，反应完毕，蒸干溶剂，倒入大量冰水中，PH调至中性，析出固体，抽滤，得中间体IV5g，收率69％。
步骤E 2-(4-硝基苯基)-4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶(V)
将5g(0.017mol)中间体IV溶于适量THF中，加入2.6g(0.026mol)Et3N及2.2g(0.019mol)N,N-二甲基乙二胺，室温反应6h，析出固体，抽滤，得纯品中间体V4.1g，收率64％。
步骤F 2-(4-氨基苯基)-4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶(VI)
向盛有100ml体积比3:2的EtOH/H2O的茄形瓶中加入0.22g(0.4mmol)浓HCl和6.3g(8mmol)Fe及0.48g(0.64mmol)NH4Cl，回流10min后，加入4.1g(2mmol)中间体V(HCl：NH4Cl：Fe＝0.05：0.08：1，硝基物重量/溶剂体积＝1：5)，反应完毕，抽除铁粉，蒸干溶剂，甲醇回流打浆，滤液蒸干，得中间体VI3.2g，收率85％。
步骤G 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲(实施例1)
将3g(8.8mmol)中间体VI与2.1g(11.4mmol)2-三氟甲基苯基异氰酸酯溶于50ml DCM中，室温搅拌过夜，析出固体，抽滤，滤饼用适量DCM洗2～3次，得目标化合物3.7g(实施例1)，收率80％。
ESI-MS[M+H](m/z):501.1；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(t,1H),7.67(dd,J＝16.0,7.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),3.78(dd,J＝6.1Hz,2H),2.73(s,2H),2.36(s,6H).
按照实施例1的方法，以不同取代基中间体VI为原料与各种苯基异氰酸酯反应制备得到实施例1-40的化合物(见表1)。
表1：
实施例41
步骤H N-[[4-(4-吗啉基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酸苯酯(VII)
将3g(8.8mmol)中间体VI溶于50ml THF中，冰浴下滴加1.37g(8.8mmol)氯甲酸苯酯，-15℃反应5h。反应完毕，加入100ml的水，搅拌0.5h，蒸干THF，DCM萃取，收集有机层，干燥，蒸干，得中间体VII3.6g，收率88.3％。
步骤I N-[[4-(4-吗啉基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰肼(VIII)
将3.6g(7.8mmol)中间体VII溶于50ml二氧六环中，搅拌下，缓慢滴加0.78g(15.6mmol)水合肼，回流反应6h，析出白色固体，抽滤，得中间体VIII2.46g，收率79.0％。
步骤J(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲(实施例41)
将2.46g(6.16mol)中间体VIII溶于50ml无水EtOH中，加入0.83g(6.78mmol)3-羟基苯甲醛及催化量的冰醋酸，混合液回流反应2～6h至析出固体，抽滤，滤饼用无水EtOH洗，得灰白色目标化合物2.4g(实施例41)，收率81.2％。
ESI-MS[M+H](m/z):475.2
按照实施例41的方法，以不同取代基中间体VIII为原料与各种取代的苯甲醛反应制备得到实施例41-58的化合物(见表2)。
表2：
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的芳环并嘧啶骨架的化合物进行了体外抑制人肺癌细胞H460、人结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞A549活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人肺癌细胞H460、人结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞A549活性结果见表3。
表3实施例化合物体外抗肿瘤活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于临床II期抗肿瘤药物GDC-0941。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例59：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例60：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例61：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例62：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例63：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例64：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例65：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例66：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例67：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (12)
1.通式I的化合物、几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
A环为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且A环任选1-3个相同或不同的X取代；
X为任选0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单或二(C1-C6烷基)取代氨基的取代基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、5-10元杂环基、
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为1-10的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
R5为卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Y为任选0-4个选自卤素、三卤甲基、甲基、氰基的取代基；
M为
Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O和S的杂原子，并且Ar可以被0-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-10元杂环基。
2.权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
A环为苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
3.权利要求1或2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、5-10元杂环基、
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
A环为苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且A环任选1-3个相同或不同的X取代；
X为任选0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自5-10元杂环基、
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为2-4的整数；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或者R3和R4与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子；
Y为任选0-4个选自卤素、三卤甲基、甲基、氰基的取代基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-10元杂环基。
5.权利要求1-4任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物 或前药，其中：
A环为苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；
X为任选0-2个选自卤素、1-3个卤素取代的甲基或甲氧基；
R1为H，R2为
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有0-2个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以被0～3个相同或不同的R5任选取代；
n为2-3的整数；
R5为卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
Ar为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
6.权利要求1-5任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
A环为苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
X为0-2个氯原子、甲氧基；
Y取代基个数为0；
Ar为苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
R6为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
7.权利要求1-6任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成5-6元杂环基。
8.权利要求1-7任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R1为氢，R2为(此处两个黄色的基团应该含有R3、R4，否则下面的R3、R4指什么？)
或者R1和R2与它所连的氮原子一起形成吗啉环、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌嗪、吡咯烷基、噻唑烷基；
限制条件为：当M为时，R1和R2与它所连的氮原子不形成吗啉环、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌嗪、吡咯烷基、噻唑烷基。
9.下列通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲基-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]3-氟苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-氯苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-溴-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-溴-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-溴苯基)脲
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲；
1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]-6,7-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-三氟甲基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]蝶啶-2-基]3-氰基苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]嘧啶[4,5-d]并哒嗪-2-基]-3-氯苯基]-3-苯基脲
1-[4-[4-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噁唑[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-甲基苯基]-3-苯基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-羟基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-甲基哌啶基)噁唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-甲基哌嗪)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(1-吡咯烷基)噻唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(1-哌啶基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,3-二氯苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[(3-吗啉丙基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[(3-哌啶丙基)氨基]噁唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(4-甲基哌嗪)丙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(4-甲基哌啶)丙基]氨基]噻唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-溴苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2,4,6-三甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-[3-(二乙氨基)丙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(4-氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-氰基苯基]-N4-(2-氯-4氟苯甲醛)缩氨基脲
(E)-N1-[4-[4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基苯基]-N4-(3,4,5-三羟基苯甲醛)缩氨基脲。
10.一种药用组合物，包含权利要求1-9中任何一项的化合物、几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
11.权利要求1-9中任何一项的化合物、几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
12.权利要求1-9中任何一项的化合物、几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107721937A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-02-23 | 沈阳药科大学 | 含有嘧啶酮骨架的化合物的制备方法和用途 |
| CN107743491A (zh) * | 2015-05-08 | 2018-02-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防病毒感染的新的氧硫杂环戊烷甲酸及其衍生物 |
| CN108794408A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-13 | 中国医科大学 | 嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| US10588894B2 (en) | 2017-06-21 | 2020-03-17 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US10870657B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-12-22 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
| CN112707907A (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-27 | 张飞 | 新型嘌呤衍生物及其中间体与制备抗癌症药物的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010120998A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wyeth Llc | Pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
| CN102643272A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-08-22 | 沈阳药科大学 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
-
2014
- 2014-08-16 CN CN201410409450.6A patent/CN104230952B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010120998A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wyeth Llc | Pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
| CN102643272A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-08-22 | 沈阳药科大学 | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MINGZE QIN ET AL.: ""Design and synthesis of novel 2-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridines as potential antitumor agents"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| SHUNGUANG ZHOU ET AL.: ""Design, synthesis and structureeactivity relationships of novel 4-phenoxyquinoline derivatives containing pyridazinone moiety as potential antitumor agents"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| ZIJIAN LIU ET AL.: ""Design, synthesis and biological evaluation of novel thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives containing diaryl urea moiety as potent antitumor agents"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107743491B (zh) * | 2015-05-08 | 2020-08-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防病毒感染的新的氧硫杂环戊烷甲酸及其衍生物 |
| CN107743491A (zh) * | 2015-05-08 | 2018-02-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防病毒感染的新的氧硫杂环戊烷甲酸及其衍生物 |
| US11560390B2 (en) | 2015-12-22 | 2023-01-24 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
| US10870657B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-12-22 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
| US11000515B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-05-11 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US11213515B1 (en) | 2017-06-21 | 2022-01-04 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US10588894B2 (en) | 2017-06-21 | 2020-03-17 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US11541041B1 (en) | 2017-06-21 | 2023-01-03 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, Rasopathies, and fibrotic disease |
| US10933054B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-03-02 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US10940139B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-03-09 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| US11026930B1 (en) | 2017-06-21 | 2021-06-08 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| CN107721937A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-02-23 | 沈阳药科大学 | 含有嘧啶酮骨架的化合物的制备方法和用途 |
| CN107721937B (zh) * | 2017-10-26 | 2021-02-05 | 沈阳药科大学 | 含有嘧啶酮骨架的化合物的制备方法和用途 |
| CN108794408B (zh) * | 2018-07-23 | 2020-04-21 | 中国医科大学 | 嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| CN108794408A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-13 | 中国医科大学 | 嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
| WO2021078141A1 (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-29 | 苏州锐明新药研发有限公司 | 新型嘌呤衍生物及其中间体与制备抗癌症药物的应用 |
| CN112707907A (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-27 | 张飞 | 新型嘌呤衍生物及其中间体与制备抗癌症药物的应用 |
| CN112707907B (zh) * | 2019-10-24 | 2023-05-23 | 张飞 | 嘌呤衍生物及其中间体与制备抗癌症药物的应用 |
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| CN104230952B (zh) | 2017-02-01 |
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| GR01 | Patent grant |