CN105732616A - 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和乳腺癌的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，具体地指一种含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织(WHO)统计，在未来20年内，全球癌症患者数量预计将激增57％；每年新增癌症患者数量将从2012年的1400万增加至2200万；癌症患者死亡数量则预计从2012年的820万增加至1300万。并且癌症呈现三化二线的趋势——发达化、年轻化、老龄化，发病率和死亡率“二线”走高的趋势。因此，癌症是威胁人类健康的一大“杀手”。
癌症是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病。肝细胞生长因子(HGF)/c-Met信号通路在原发性肿瘤的形成及继发转移中起着至关重要的作用。c-Met是原癌基因c-met编码的蛋白质产物，是一种酪氨酸激酶受体，也是HGF的天然配体。其广泛表达于多种人体正常组织，在正常情况下发挥着重要的生理作用，而在病理状态下，呈现出异常的高表达、突变或活性改变。根据c-Met信号在癌症进展和转移的作用，c-Met受体被认为是癌症治疗的潜在靶标。c-Met的酪氨酸激酶抑制剂能够阻断c-Met的激酶自身磷酸化，从而中断其下游信号传导途径。
目前已报道了大量的c-Met小分子抑制剂，其中部分抑制剂已进入临床研究阶段。报道的c-Met抑制剂主要包括以下几类：生物碱类和吲哚酮类、喹啉类、噻吩类、喹喔啉类、吡啶类和吡咯并吡啶类等。其中，吡咯并吡啶类的化合物报道较少，尚未有相关药物上市。文献(JournalofMedicinalChemistry,2008,51,5330–5341)报道了一系列吡咯并吡啶类化合物，如化合物A。其中多数化合物的IC50值均在10nmol·L-1以下。专利US2014/0206679报道的相关化合物如B、C、D等，其c-Met激酶的IC50多数在10nM-100nM，个别化合物的IC50达到10nM以下。文献(EuropeanJournalofMedicinalChemistry69(2013)77-89)中报道了一系列含联芳基酰胺结构的喹啉类化合物，包括吡啶酰胺和嘧啶酰胺两类，如E，F，其个别化合物的IC50值达到了1.39nmol·L-1。
本发明在参考文献的基础上，在母核吡咯并吡啶上引入联芳基酰胺结构，设计合成了一系列含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类衍生物，并对母核吡咯并吡啶进行相关的结构改造。然后化合物经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选。
前期主要在吡咯并吡啶母核上引入了吡啶酰胺和嘧啶酰胺两种类型的酰胺结构，得到的目标化合物进行了体外细胞活性测试和c-Met激酶活性测试。结果显示化合物对前列腺癌细胞PC-3有良好的选择性，IC50值明显低于阳性对照药Foretinib及I、II、III、IV、V、VI、VII。有些化合物对所测癌细胞均匀较好的抗肿瘤活性。结果表明相当一部分化合物的抗肿瘤活性相当或优于阳性对照抗肿瘤药物Foretinib，化合物体内活性及药代动力学性质更为优越，因此有望开发出具有优异的体内活性及药代动力学性质且优于Foretinib等先导化合物的强选择性的靶向抗肿瘤抑制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用。
本发明提供如通式I所示的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式I如下：
其中：
R1为氢、甲基、乙基、C1～C4烷基或C1～C4烷基酰基；
R2选自C1～C4烷基、C1～C4烷基酰基或Ar基；
R3选自1～4个相同或不同的氢或卤素；
J、L、M、W、X、Y、Z各自独立地为C或N；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N或S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R4取代；
R4选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：
R1为氢、甲基、乙基、乙酰基、环烷基或丙酰基；
R2为甲基、乙基、环丙基、乙酰基或Ar基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、氯、溴或碘；
J、L、M、W、X、Y、Z各自独立地为C或N；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N或S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R4取代；
R4选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、乙烯基、乙炔基、乙氧基、甲硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、乙酰基、丙酰基或甲氧乙氧基。
本发明中，所述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物为选自下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二甲基)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对乙苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(对甲苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-乙基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
4-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙酰基-1-环丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧)-2-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺、
6-(5-环戊基噻吩-2-基)-N-(4-((1-环丙基-3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(3-氟-4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(间-甲基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(5-羟基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-苯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺。
本发明中，所述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物为优选为下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
4-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙酰基-1-环丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧)-2-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺、
6-(5-环戊基噻吩-2-基)-N-(4-((1-环丙基-3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(3-氟-4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(间-甲基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(5-羟基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-苯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
上述含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物的制备方法，通过下面反应路线由式Ⅱ所示氯代吡咯并吡啶或其衍生物与式Ⅲ所示对硝基苯酚反应后经还原得到式V，将式VI所示取代芳酸先进行酰氯化得到式Ⅶ所示取代芳酰氯，然后将式Ⅶ所示取代芳酰氯与式V进行酰胺化反应得到通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物化合物，反应路线如下：
其中，式Ⅱ～式Ⅶ的取代基定义同通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物。
当R1、R2均为氢，R3为氟或氢，J为氮，L为碳时，含联芳基酰胺结构的N-杂吲哚类化合物的合成方法如路线1所示，所有原料均为市售分析纯。
路线1含联芳基酰胺结构的N-杂吲哚类化合物的合成路线
路线1中，由4-氯-7-氮杂吲哚和含氟取代的或不含氟取代基的对硝基苯酚对接后经还原得到式V化合物，将式VI所示取代芳酸先进行酰氯化得到式Ⅶ所示取代芳酰氯，然后将式V化合物与式Ⅶ进行酰胺化反应得到含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物。其中式VI及式VII的取代基定义同通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物。式VI所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是上述通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上述通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还发现上述含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还发现上述含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
本发明还发现上述含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。
通过体外抑制肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3和乳腺癌细胞MCF-7活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、前列腺癌细胞以及乳腺癌具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和乳腺癌的药物。
通过对c-Met激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌细胞、人前列腺癌细胞、等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物：
本发明实施例1～58的结构式如下表1所示。
表1实施例1～58的结构式
实施例1
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-苯基吡啶酰胺
步骤A4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(IV)的合成
250mL的三颈瓶中，将二苯醚(51.843g)预热至全部溶解，然后依次加入4-氯-7-氮杂吲哚(9.996g)和2-氟-4-硝基苯酚(16.862g)，升温至190℃反应约1h，温度升至130℃左右时固体全部溶解，溶液呈现淡黄色，随温度升高，溶液颜色加深，外观为深褐色。反应完成后将反应液冷却，缓慢滴加到400mL乙酸乙酯中搅拌2h，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末8.285g，收率为46.3％。
步骤B4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(V)的合成
向装有4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.102g)的250mL三颈瓶中加入100mL乙醇，搅拌条件下依次加入三氯化铁(2.687g)和活性炭(8.440g)，升温至50℃左右时逐滴加入水合肼(9.445g)。滴加完成后升温至80℃回流约10min。待反应完成后将反应液冷却，抽滤，滤液旋蒸，蒸干后加75mL水超声，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色粉末2.432g，产率为53.6％。
步骤C4-苯基吡啶甲酰氯(VII)的合成
取4-苯基吡啶甲酸(0.169g)溶于10mL二氯甲烷中，滴加适量DMF，超声至固体呈细粉状时，逐滴加入2～3倍量草酰氯，至溶液澄清，超声20s，反应完成后得澄清溶液4-苯基吡啶甲酰氯。
步骤DN-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-苯基吡啶酰胺的合成
将4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(0.01g)溶于10mL二氯甲烷中，加入0.5mL的N,N-二异丙基乙胺，然后将步骤C得到的4-苯基吡啶甲酰氯溶液逐滴滴加到上述溶液中，室温下搅拌，待反应完成加K2CO3水溶液萃取，有机层旋干后，加异丙醇超声洗涤，抽滤干燥得到目标化合物0.07g，即N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-苯基吡啶酰胺。
ESI-MS[M+K]+(m/z):463.1
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.64(d,J＝24.7Hz,1H),11.07(s,1H),8.81(d,J＝4.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.12(t,J＝12.9Hz,1H),8.07(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝5.8Hz,3H),7.62–7.50(m,3H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),6.24(d,J＝14.0Hz,1H).
按照实施例1的方法，首先以不同取代的吡啶酸与草酰氯反应制得不同取代的吡啶甲酰氯；之后再与中间体V按照步骤D的方法进行反应，分别制得实施例2～15化合物。
实施例2
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):439.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),11.13(s,1H),8.90(d,J＝4.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.23(t,J＝11.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.49–7.42(m,2H),6.50(d,J＝5.1Hz,1H),6.37(s,1H),2.53(s,3H).
实施例3
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):439.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.40(d,J＝24.5Hz,1H),11.22–11.00(m,1H),8.89(d,J＝4.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.25(d,J＝13.1Hz,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝3.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,3H),6.49(d,J＝5.1Hz,1H),6.36(s,1H),6.36(s,1H),2.49(s,3H).
实施例4
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二甲基)苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):453.5
ESI-MS[M+H]+(m/z):453.21HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),11.04(s,1H),8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.13(d,J＝13.1Hz,1H),8.07(s,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝5.1Hz,1H),6.25(s,1H),2.33(s,3H),2.26(s,3H).
实施例5
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对乙苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):453.5
1HNMR(400MHz,Acetone)δ11.78(s,1H),11.05(s,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝13.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝4.2Hz,1H),7.93–7.87(m,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.46–7.36(m,4H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),2.70(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例6
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):455.5
ESI-MS[M+H]+(m/z):455.21HNMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),11.00(d,J＝12.5Hz,1H),9.00(s,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.22–8.16(m,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.45–7.32(m,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.26(s,1H),3.83(s,3H).
实施例7
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):443.4
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),11.24–10.97(m,1H),8.78(t,J＝12.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.18–8.09(m,1H),8.09–8.02(m,1H),7.98(dt,J＝20.4,9.3Hz,3H),7.85(dd,J＝23.8,8.4Hz,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,4H),6.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.26(s,1H).
实施例8
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):493.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),11.17(s,1H),8.98(d,J＝4.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.28–8.21(m,3H),8.19(s,2H),8.05–7.96(m,3H),7.52(t,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),6.50(d,J＝4.9Hz,1H),6.37(s,1H).
实施例9
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):461.4
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),11.06(s,1H),8.85(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.12(d,J＝13.3Hz,1H),8.07(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,2H),7.85–7.79(m,1H),7.48(t,J＝10.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.38(d,J＝5.2Hz,1H),6.25(s,1H).
实施例10
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):425.4
1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.78(s,1H),11.05(s,1H),9.06(s,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝12.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.62–7.54(m,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝14.1Hz,2H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.28(s,1H).
实施例11
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):439.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.02(s,1H),9.02(d,J＝10.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.27–8.20(m,1H),8.13(d,J＝10.9Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(t,J＝10.3Hz,1H),7.42(t,J＝6.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,3H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H),2.40(s,3H).
实施例12
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):455.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.01(s,1H),9.02(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝13.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.28(s,1H),3.85(s,3H).
实施例13
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):443.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),11.03(s,1H),9.05(s,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.16(d,J＝12.5Hz,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(t,J＝9.7Hz,3H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(s,2H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),6.28(s,1H).
实施例14
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):459.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),11.06(d,J＝14.1Hz,1H),9.04(d,J＝13.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(d,J＝13.1Hz,1H),8.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,3H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.37(m,2H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.28(s,1H).
实施例15
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):461.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),11.06(s,1H),8.93(s,1H),8.29(s,2H),8.16(d,J＝13.1Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝15.3,8.6Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.42(s,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,1H),6.28(s,1H).
按照实施例1的方法，将其中步骤C得到的酰氯用步骤E替换，再按步骤D的方法制得实施例16～27。
步骤E4-(对甲苯基)嘧啶-2-羰基氯的合成
取0.112g的4-(对甲苯基)嘧啶-2-羧酸于25mL圆底烧瓶中，快速加入5mL氯化亚砜，加热至70℃反应约1h,得到澄清溶液，将氯化亚砜旋干后立即加入10mL二氯甲烷即得目标产物4-(对甲苯基)嘧啶-2-羰基氯。
实施例16
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):440.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.20(s,1H),9.45(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,2H),8.18–8.11(m,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.41–7.37(m,2H),6.42(t,J＝8.1Hz,1H),6.28(s,1H),2.42(s,3H).
实施例17
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):460.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.23(s,1H),9.51(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.42(s,1H),6.27(s,1H).
实施例18
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):471.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),11.32(s,1H),9.60(s,1H),8.78(s,1H),8.62(d,J＝7.6Hz,3H),8.44(s,3H),8.10(s,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),6.41(s,1H),6.28(s,1H).
实施例19
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):426.4
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.69(s,1H),11.13(s,1H),9.40(s,1H),8.54(s,1H),8.24(s,2H),8.05(d,J＝13.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(s,3H),7.35(dd,J＝18.0,9.1Hz,1H),7.30(s,1H),6.32(d,J＝5.3Hz,1H),6.18(s,1H).
实施例20
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):456.4
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),11.17(s,1H),9.41(d,J＝9.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,2H),8.12(dd,J＝16.5,9.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝17.1,8.0Hz,1H),7.37(d,J＝19.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.91(d,J＝23.9Hz,3H).
实施例21
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):444.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.23(s,1H),9.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H),8.45–8.40(m,2H),8.14(dd,J＝13.1,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.92–7.88(m,1H),7.47(t,J＝3.8Hz,1H),7.45(d,J＝3.4Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.40–7.37(m,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.27(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例22
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):460.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.23(s,1H),9.49(d,J＝1.3Hz,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.40–8.35(m,2H),8.14(dd,J＝13.1,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.70–7.65(m,2H),7.45(t,J＝9.1Hz,1H),7.40–7.37(m,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.27(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例23
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):494.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.27(s,1H),9.56(d,J＝1.3Hz,1H),8.74(d,J＝1.3Hz,1H),8.56(d,J＝8.2Hz,2H),8.14(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.93–7.89(m,1H),7.46(t,J＝9.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.27(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例24
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):505.3
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),11.24(s,1H),9.49(s,1H),8.65(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,2H),8.14(d,J＝12.9Hz,1H),8.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(t,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),6.28(s,1H).
实施例25
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):440.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),11.21(s,1H),9.44(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,2H),8.14(dd,J＝13.1,2.0Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.40(d,J＝5.4Hz,1H),6.27(s,1H),2.42(s,3H).
实施例26
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):456.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),11.23(s,1H),9.40(s,1H),8.55(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.15(d,J＝12.9Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(t,J＝9.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝5.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.86(d,J＝5.0Hz,3H)
实施例27
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):460.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),11.29(s,1H),9.50(s,1H),8.66(s,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(s,1H),7.41–7.39(m,1H),6.40(d,J＝5.5Hz,1H),6.28(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(s,1H).
按照实施例1的方法，其中步骤A、B的方法，以中间体对硝基苯酚替换2-氟-4-硝基苯酚，再按照步骤C的方法与D制得实施例28～58。
实施例28
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):422.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.98(s,1H),9.43(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,2H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,2H),7.38–7.30(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),6.23(s,1H),2.42(s,3H).
实施例29
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):442.9
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),10.90(s,1H),9.39(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(d,J＝4.9Hz,1H),6.13(s,1H).
实施例30
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):438.5
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),10.97(s,1H),9.40(d,J＝10.3Hz,1H),8.58(d,J＝28.3Hz,1H),8.36(t,J＝21.7Hz,2H),8.10(d,J＝4.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),6.46(d,J＝4.5Hz,1H),6.23(s,1H),3.88(s,3H).
实施例31
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):426.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.00(d,J＝11.4Hz,1H),9.46(d,J＝1.3Hz,1H),8.61(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),8.45–8.40(m,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.06–8.02(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.37–7.35(m,1H),7.27–7.22(m,2H),6.45(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例32
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):442.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.02(s,1H),9.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.63(t,J＝4.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.1,6.2Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.06–8.02(m,2H),7.67(dd,J＝9.1,2.3Hz,2H),7.38–7.34(m,1H),7.27–7.22(m,2H),6.45(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例33
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):421.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.84(s,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.06–8.02(m,2H),8.00(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.34(m,1H),7.25–7.20(m,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H),2.40(s,3H).
实施例34
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):437.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.83(s,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),7.97(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.25–7.20(m,2H),7.14(dd,J＝6.9,4.9Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H),3.84(d,J＝5.6Hz,3H).
实施例35
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):475.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.88(s,1H),8.88(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,2H),8.11–8.07(m,2H),8.07–8.02(m,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.37–7.33(m,1H),7.25–7.20(m,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.25–6.21(m,1H).
实施例36
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):441.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.86(s,1H),8.83(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.04–8.01(m,2H),7.98–7.93(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.37–7.34(m,1H),7.25–7.20(m,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例37
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):476.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.06(s,1H),9.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.72(d,J＝1.3Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,2H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.38–7.35(m,1H),7.27–7.23(m,2H),6.45(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例38
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):408.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.02(s,1H),9.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(dd,J＝7.5,2.1Hz,2H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.65–7.59(m,3H),7.38–7.34(m,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,2H),6.45(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H).
实施例39
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):441.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.84(s,1H),9.05(s,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H).
实施例40
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(对甲苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):421.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.81(s,1H),9.03(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.12–8.07(m,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,3H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),6.23(s,1H),2.39(s,3H).
实施例41
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):437.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),10.65(s,1H),8.85(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.27(d,J＝5.4Hz,1H),6.08(s,1H),3.68(s,3H)
实施例42
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):443.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),10.87(s,1H),8.91(s,1H),8.26(q,J＝8.3Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(dd,J＝15.5,8.7Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H).
实施例43
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):487.3
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.03(s,1H),9.48(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(s,1H).
实施例44
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):422.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.75(s,1H),11.00(s,1H),9.43(s,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H),2.40(d,J＝11.0Hz,3H).
实施例45
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-硝基苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):421.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),10.86(s,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.11–8.07(m,1H),8.04(t,J＝8.3Hz,2H),7.99(t,J＝5.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H),2.43(s,3H).
实施例46
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):407.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),10.86(s,1H),8.82(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(t,J＝4.6Hz,1H),8.06(s,1H),8.05–8.01(m,2H),7.91(d,J＝7.3Hz,2H),7.59(t,J＝7.1Hz,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H).
实施例47
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-乙基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):435.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),10.82(s,1H),9.03(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝4.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.43(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(d,J＝3.2Hz,1H),2.69(q,J＝7.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例48
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):438.5
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.03(s,1H),9.40(s,1H),8.55(s,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,2H),8.10(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,2H),7.39–7.36(m,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.23(s,1H),3.88(s,3H).
实施例49
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):442.9
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),11.08(s,1H),9.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.64(d,J＝6.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H),6.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.23(s,1H).
实施例50
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):426.4
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),11.02(s,1H),9.46(s,1H),8.62(s,1H),8.44–8.40(m,2H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.44(d,J＝5.3Hz,1H),6.22(s,1H).
实施例51
N-(4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):470.5
实施例52
4-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):5511.5
实施例53
N-(4-((3-乙酰基-1-环丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧)-2-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):575.5
实施例54
6-(5-环戊基噻吩-2-基)-N-(4-((1-环丙基-3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):616.7
实施例55
N-(3-氟-4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):576.6
实施例56
N-(4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(间-甲基)吡嗪-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):556.6
实施例57
N-(4-((1-乙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(5-羟基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):550.6
实施例58
N-(4-((1-乙酰基-3-苯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
ESI-MS[M+H](m/z):564.5
本发明产物的药理研究
体外细胞毒活性
对按照本发明的通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物进行了体外抑制肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3和乳腺癌细胞MCF-7活性筛选，对照品Foretinib按照文献所述方法制备得到。
1)细胞复苏并传代2～3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h；
2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL；
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h；
3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3和乳腺癌细胞MCF-7活性结果如表2所示。
c-Met激酶活性实验
以Foretinib为阳性对照，利用HTRF技术，测试新合成化合物对c-Met激酶的抑制作用，并测试部分化合物对c-Met激酶抑制作用的IC50值。
具体方法：配制所需浓度的ATP、TKSubstrate-biotin(TK-底物生物素)、Kinasebuffer(激酶缓冲液)的工作液，ATP、TKSubstrate-biotin、Kinasebuffer按体积比例2∶2∶2取液混匀；用Kinasebuffer稀释药物配制为所需浓度；配制c-Met酶工作液。在白色384孔板中，每孔加入6μL混匀液，2μL药物，2μL激酶，混匀，置于37℃下反应30min。然后加入5μL链激酶素标记的XL-665及5μL结合了Eu3+的穴状化合物抗体，混匀。室温放置30min后于酶标仪314nm激发，检测665、620nm波长处的荧光，计算激酶抑制率。
抑制率(％)＝(Ratio665/620对照孔－Ratio665/620给药孔)/Ratio665/620对照孔×100％
以抑制率为纵坐标，lg[M]为横坐标(M为浓度)，采用GraphPadPrism5.0软件拟合曲线，计算IC50值。
实验结果如表2所示。表2中抑制率>＝80％，以“+++”表示，80％>抑制率>＝60％，以“++”表示，60％>抑制率>＝40％，以“+”表示，抑制率<＝40％，以“-”表示，“ND”表示未测试。
表2目标化合物体外抗肿瘤活性和酶活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于抗肿瘤药物Foretinib。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
应用例1：片剂
以实施例4化合物5g，按照药剂学一般压片法加辅料10g混匀后，压制成50片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例6化合物50g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料10g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂
以实施例12化合物50g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装50瓶。
应用例4：气雾剂
以实施例22化合物20g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成1000mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例16化合物20g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂100颗。
应用例6：膜剂
以实施例38化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例20化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂
以实施例46化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂
以实施例53化合物20g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料5g混合研磨，再加蒸馏水至400mL制得。
应用例9：软膏剂
以实施例58化合物5g，研细后与凡士林等油性基质250g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (8)
1.一种含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：
其中：
R1为氢、甲基、乙基、C1～C4烷基或C1～C4烷基酰基；
R2选自C1～C4烷基、C1～C4烷基酰基或Ar基；
R3选自1～4个相同或不同的氢或卤素；
J、L、M、W、X、Y、Z各自独立地为C或N；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N或S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R4取代；
R4选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、C1～C4烷氧基甲基、C1～C4烷基酰基或C1～C3亚烷基二氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：
R1为氢、甲基、乙基、乙酰基、环烷基或丙酰基；
R2为甲基、乙基、环丙基、乙酰基或Ar基；
R3选自1～4个相同或不同的氢、氟、氯、溴或碘；
J、L、M、W、X、Y、Z各自独立地为C或N；
Ar为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，所述苯基、萘基、杂芳基和杂环基含有1～3个选自O、N或S的杂原子，且Ar任选1～4个相同或不同的R4取代；
R4选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、环丙基、乙烯基、乙炔基、乙氧基、甲硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、乙酰基、丙酰基或甲氧乙氧基。
3.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二甲基)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对乙苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氟苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟)苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲氧基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对三氟甲基苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对氯苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(对甲苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2,4-二氟苯基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯基吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(4-乙基)吡啶酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
4-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙酰基-1-环丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧)-2-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺、
6-(5-环戊基噻吩-2-基)-N-(4-((1-环丙基-3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(3-氟-4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(间-甲基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(5-羟基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-苯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-对硝基苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-对甲苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-间氯苯基嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氟苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-对氯苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(4-溴苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
4-(5-氰基噻吩-2-基)-N-(4-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((3-乙酰基-1-环丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧)-2-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺、
6-(5-环戊基噻吩-2-基)-N-(4-((1-环丙基-3-苯基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(3-氟-4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-6-(5-乙烯基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺、
N-(4-((1-丙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-(间-甲基)吡嗪-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-(嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-(5-羟基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺、
N-(4-((1-乙酰基-3-苯基-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(5-甲氧基呋喃-2-基)嘧啶-4-甲酰胺。
5.一种根据权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述方法通过下面反应路线由式Ⅱ所示氯代吡咯并吡啶或其衍生物与式Ⅲ所示对硝基苯酚反应后经还原得到式V，将式VI所示取代芳酸先进行酰氯化得到式Ⅶ所示取代芳酰氯，然后将式Ⅶ所示取代芳酰氯与式V进行酰胺化反应得到通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物化合物，反应路线如下：
其中，式Ⅱ～式Ⅶ的取代基定义同通式I的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物。
6.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
8.一种如权利要求1所述的含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物，在制备治疗和/或预防前列腺癌、肺癌和乳腺癌的药物中的应用。
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