CN108948014A - 1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物的制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含1‑芳基‑4‑氧基‑1,4‑二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物的制备和应用及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R、R1、X、Y、Z。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c‑Met激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物的 制备及应用
技术领域
本发明涉及新的1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。人类恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管，排列在第二位。c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。c-Met不仅在多种恶性肿瘤中有异常表达，调节着肿瘤细胞生长、侵袭、转移和凋亡过程，而且与多种膜受体间存在相互作用。大量研究证实c-Met信号通路与肿瘤耐药性相关，这为多靶点激酶抑制剂的开发提供了理论基础。受体酪氨酸激酶(RTK)在信号转导途径和细胞过程中起着至关重要的作用，其中很多涉及癌症。已经证明c-Met的存在包括各种可能性，包括脑、结肠直肠、胃、肺、头部、颈部和嗅觉癌症中经常被扩增或过度表达。c-Met显示出作为人类癌症治疗靶点的高潜力。
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，位于人类第7号染色体7q21-q31上，大小超过120kb，包含21个外显子及20个内含子。c-Met基因编码蛋白产物是先合成1.7×105的单链前体物，进而切割和重排成5×104的α亚基和1.4×105的β亚基，两亚基以二硫键相连形成1.9×105的异二聚体。c-Met的天然配体是HGF，也称扩散因子，是一种通过诱导丝分裂和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多β功能生长因子，HGF通过各种信号通路刺激细胞运动和侵入来促进肿瘤转移。研究表明，c-Met与膜受体间的相互作用影响信号分子的作用，进一步影响肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成过程，从而导致肿瘤耐药性的出现。
c-Met主要在上皮细胞中表达，在正常情况下发挥着重要的生理作用，如胚胎发育、创伤恢复、组织重生和形态分化等；而在病理状态下，c-Met和HGF则诱导肿瘤细胞的增殖、细胞扩散、血管形成、细胞黏附、细胞侵袭、细胞运动和抗凋亡等作用。c-Met信号通路活化主要是由于c-Met基因的扩增，随之是蛋白质的高表达和激酶活性的增加。多种恶性肿瘤中c-Met的表达，与预后、侵袭性恶性表型、转移性以及耐药性相关。高表达的HGF和c-Met，与乳腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈部肿瘤和非小细胞肺癌的不良预后相关。c-Met信号通路的抑制剂有助于与HGF/c-Met通路有关肿瘤的临床治疗。
c-Met与HGF特异性结合后，诱导c-Met蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的PTK，从而引起受体的自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCy、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Ras蛋白、Src蛋白、接头蛋白Gab1和生长因子受体结合蛋白(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化，进而导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，再经级联式磷酸化反应将信号逐级放大，最终转入细胞核引起一系列生物效应，调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。此外，HGF/c-Met信号通路还可调控β4整联蛋白类、黏着斑复合体和非激酶性结合分子的活化，与肿瘤细胞的黏附、侵袭能力及肿瘤新生血管的形成密切相关。
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对喹啉类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的喹啉类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示含1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基；
R1为氢、氟；
X为氢、氧、氮、硫；
Y为氢、氧、氮、硫；
Z为-Ar1-Ar2；
Ar1为6元杂芳基，此杂芳基含有1个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为(C6-C10)杂芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；
R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物
其中R为氢、甲基；
R1为氢、氟；
X为氢、氧、氮；
Y为氢、氮、硫；
Z为；-Ar1-Ar2；
Ar1为6元杂芳基，此杂芳基含有1个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；Ar2为(C6-C10)杂芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；
R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中,
R为氢、甲基；
R1为氢、氟；
X为氢、氧、氮；
Y为氢、氮、硫；
Z为
R2为H；
R3为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和甲氧基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(2)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(3)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(4)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(5)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(6)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(7)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(8)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(9)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(10)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(11)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(12)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(13)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(14)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(15)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(16)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(17)N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(18)N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(19)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(20)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(21)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(22)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(23)1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(24)N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(25)N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(26)1-(4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(27)1-(4-氯苯基)-N-(4((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(28)1-(4-溴苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(29)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(30)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(31)1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(32)1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-3描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，Z为R2、R3如发明内容部分所定义，均可按在路线1的方法由中间体A和中间体B通过取代反应制得。
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，Z为中间体B的制备方法如路线3，其他取代基同权利要求中所定义。
以上三条路线中所有中间体的取代基R、Y、R1、R2、R3如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
按照制备通法1，分别制得实施例1-32化合物(见表一)。
表一：
实施例1
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:409.49；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.74(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.86–7.76(m,4H),7.64(d,J＝19.9Hz,2H),7.52(t,J＝15.9Hz,3H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),6.74(d,J＝12.9Hz,1H),6.66–6.54(m,2H),6.38(s,1H).
步骤一4-(4-硝基苯氧基)-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备(II)
将4-氯-(1)-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g,1.5mol)和对硝基苯酚(6.6g,1.37mol)加入到35mL二苯醚中，在180℃条件下反应。反应完毕后，趁热将反应在冰浴条件下加入乙酸乙酯中，同时剧烈搅拌，抽滤，滤饼先用100mL(30％)氢氧化钠水溶液淋洗，在用石油醚30mL洗涤，滤饼于40℃真空干燥48小时，得白色粉末7.5g，收率：92.5％。
步骤二4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺的制备(A)
将中间体II(7.5g,2.25mol)加入至乙醇(5v/w,75mL)中，充分搅拌使中间体II全部溶解，然后先后加入活性炭(1.2g,0.26mol)、Fe2O3.6H2O(0.1g,0.05mol)，保持反应液温度85℃搅拌30min后，缓慢滴加N2H4.H2O(2.21g,0.21mol)保持滴加速度每秒一滴。反应完毕趁热抽滤，浓缩滤液，加入适量异丙醇和石油醚有大量白色固体吸出，抽滤，得到白色固体4.87g，产率为89.5％。
步骤三3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯的制备(a)
将邻氯苯乙酮(4g,1.64mol)加入甲苯(5v/w，10mL)中，在冰浴条件下加入氰化钠(1.87g,0.76mol),在冰浴条件下搅拌25min,在温度为120℃的条件下加入碳酸酯(3.78g,1.21mol)，反应完毕用冰醋酸调pH至中性，加入适量的水，用二氯甲烷进行萃取，浓缩，得到淡黄色的液体3.78g,产率为98％。
步骤四2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯的制备(b)
将中间体a(3.78g,1.43mol)加入10mLDMA-DMF中120℃条件下进行反应，搅拌反应5.h应完毕后，加入适量的饱和食盐水，用二氯甲烷进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状液体(2.87g)。
步骤五2-(2-氯苯甲酰基)-3-((4-氟苯基)氨基)丙烯酸甲酯的制备(c)
将中间体b(2.87g,1.08mol、对氟苯胺(1.27g,0.16mol)先后加入(5v/w，15mL)氮甲基吡咯烷酮中，在100℃条件下反应2h,反应完毕直接进入下一步。
步骤六1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯的制备(d)
在制备中间体的反应体系中加入碳酸钾(2.23g,1.38mol)，将体系温度提高到150℃，反应完毕后，将反应液加入到100mL中，用二氯甲烷进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，加入适乙醚，超声有大量白色固体吸出，抽滤得到白色固体2.12g,产率78％。
步骤七1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备(B)
将中间体d(2.12g,1.43mol)用1,4二氧六环(15mL)进行溶解，加入碳酸钾(1.65g,0.76mol),在加入水(15mL)，在100℃下反应5h,反应完毕蒸干有机溶剂，将水层用盐酸(37.5％)调节pH＝3,剧烈搅拌有大量固体吸出，抽滤，滤饼用石油醚进行洗涤，滤饼于40℃真空干燥18小时。
步骤八N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
将中间体A(0.07g,0.00032mol)和碳酸钾(0.6mL,0.004mol)加至10mL二氯甲烷中，将中间体B(0.09g,0.00073mol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加适量草酰氯，将酸变成酰氯，然后将B溶液加入上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应1-2小时。反应完毕后，加入5mL5％的氢氧化钠水水溶液，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗三次(50mL*3)，饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.07g，收率69.9％。
按照实施例1的方法，分别制得实施例2～34化合物。
实施例2
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:472.50；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.86–7.276(m,4H),7.64(d,J＝19.9Hz,2H),7.52(t,J＝15.9Hz,3H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝12.89Hz,1H),6.16–6.24(m,2H),6.58(s,1H).
实施例3
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰
ESI-MSm/z:506.95
实施例4
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:551.40；1HNMR(DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.51(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.86–7.26(m,4H),7.66(d,J＝19.9Hz,2H),7.62(t,J＝15.9Hz,3H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝12.89Hz,1H),6.66–6.24(m,2H),6.88(s,1H).
实施例5
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:568.05
实施例6
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:524.94；1HNMR(DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.51(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.86–7.26(m,4H),7.66(d,J＝19.9Hz,2H),7.62(t,J＝15.9Hz,3H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝12.89Hz,1H),6.66–6.24(m,2H),6.88(s,1H).
实施例7
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:574.94
实施例8
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:502.53
实施例9
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:490.49
实施例10
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:508.48
实施例11
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:524.94
实施例12
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:569.39；1HNMR(DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.01(s,1H),8.62(d,J＝7.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.36–7.20(m,4H),7.31(d,J＝15.9Hz,1H),7.69(t,J＝14.1Hz,3H),7.54(d,J＝7.3Hz,2H),7.04(d,J＝12.80Hz,1H),6.16–6.24(m,2H),6.01(s,1H).
实施例13
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:587.38
实施例14
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:542.93
实施例15
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:592.93
实施例16
N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:520.52
实施例17
N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:504.52
实施例18
N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:522.51
实施例19
1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:538.96
实施例20
1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:583.42
实施例21
1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:602.40
实施例22
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:557.94
实施例23
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:607.95
实施例24
N-(3-氟-4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:535.54
实施例25
N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:487.52
实施例26
1-(4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:505.51
实施例27
1-(4-氯苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:521.96
实施例28
1-(4-溴苯基)-N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:566.41
实施例29
1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:584.41
实施例30
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:539.95
实施例31
1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:589.96
实施例32
1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MSm/z:517.18
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含嘧啶及吡啶类喹啉衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87MG活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45、肺腺癌细胞A549和膀胱癌细胞U-87MG活性结果(见表二)。
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mLPGT包被的板上，将实施例化合物、50pMc-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达和5μMATP在试验缓冲液中(25mMMOPS,pH为7.4,5mMMgCl2,0.5raMMnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％TritonX-100，1mMDTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据(见表二)。
表二
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例1：胶囊剂
以实施例4化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例2：片剂
以实施例9化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例3:软膏剂
以实施例22化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
应用例4：气雾剂
以实施例18化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5:滴丸剂
以实施例21化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例6:外用搽剂
以实施例23化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例7:膜剂
以实施例26化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例26化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例8:栓剂
以实施例28化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂10颗。

Claims (8)

1.1-芳基-4-氧基-1,4-二氢喹啉结构的吡啶并杂环类化合物，其特征在于：结构如通式I所示的化合物
其中
R为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基；
R1为氢、氟；
X为氢、氧、氮、硫；
Y为氢、氧、氮、硫；
Z为-Ar1-Ar2；
Ar1为6元杂芳基，此杂芳基含有1个N的杂原子，Ar1与Ar2相并外，还任选被1-2个相同或不同的R2取代；
Ar2为(C6-C10)杂芳基，Ar2除与Ar1相并外，还被有R3取代的芳基取代；
R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中R为氢、甲基；
X为氢、氧、氮；
Y为氢、氮、硫；
R2、R3为1-2个选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
3.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中,Y为
R2为H；
R3为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基和甲氧基。
4.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
(1)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰；
(2)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(3)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(4)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(5)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(6)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(7)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(8)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(9)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(10)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(11)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(12)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(13)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(14)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(15)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(16)N-(4-((1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(17)N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(18)N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(19)1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(20)1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1)-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(21)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(22)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(23)1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(24)N-(3-氟-4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(25)N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(26)1-(4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(27)1-(4-氯苯基)-N-(4((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(28)1-(4-溴苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(29)1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(30)1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(31)1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
(32)1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-((3-甲基-3)-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
6.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
7.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
8.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌和乳腺癌的药物中的应用。
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