CN108329258A - 含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含缩氨基脲结构的4‑苯氧基吡啶类衍生物及其应用。本发明提供的含缩氨基脲结构的4‑苯氧基吡啶类衍生物具有通式Ⅰ的结构，具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并提供含缩氨基脲结构的4‑苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及通式Ⅰ所示的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
肿瘤严重威胁人类健康，预计到2030年全球将有2140万新增病例，死亡人数将达到1320万人，其中70％发生在中低收入的发展中国家，所以抗肿瘤药物的研究具有重大意义。研究发现，肿瘤细胞中受体酪氨酸激酶(RTKs)的过度表达与多种恶性肿瘤的发生、发展及转移密切相关，抑制RTKs的活性就能有效地抑制肿瘤。近年来，RTKs抑制剂的研究取得了显著的成果。1984年，Cooper从NIH3T3细胞中克隆出一个具有转化活性的片段，定名为c-Met，其表达产物是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。酪氨酸激酶受体(RTKs)多与肿瘤的形成相关，c-Met为酪氨酸激酶受体家族中的唯一一个可以与肝细胞生长因子(HGF)高度亲和的受体蛋白，在伤口愈合，肝再生和胚胎发育过程中起着重要的调节作用，其在多种恶性肿瘤中过度表达，与肿瘤的生长、转移密切相关。在许多肿瘤细胞中，c-Met基因存在过度扩增、超常表达、突变和剪接等异常，c-Met激酶过度表达，并通过配体HGF介导的自分泌和旁分泌途径使得c-Met激酶异常活化，如甲状腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等。HGF/c-Met信号通路的异常能够降低肿瘤细胞间的黏附作用；促进细胞外基质降解和肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤血管生成，从而增强肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程。此外，c-Met激酶和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。以c-Met激酶为靶点，阻断肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路，肿瘤细胞就会出现形态改变、增殖减缓、成瘤性下降、侵袭能力减弱等一系列变化。因而，c-Met激酶已成为一个抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。
具有4-苯氧基喹啉母核的Cabozantinib是第一个批准上市的小分子c-Met激酶抑制剂，用于不能手术的晚期或转移的甲状腺髓样癌，对VEGFR-2、c-Kit和Flt-3等激酶均有很强的抑制作用。另一个4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂Foretinib目前已进入Ⅲ期临床研究阶段，临床研究表明其对多种人肿瘤细胞株表现出显著的抑制增殖作用。科学研究发现，用吡啶环替代Cabozantinib的6,7-二甲氧基喹啉母核，得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，Altiratinib和Golvatinib保持了良好的c-Met激酶活性，目前分别处在I和Ⅱ期临床研究阶段。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列新的含有含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
本发明提供一种具有通式Ⅰ所示的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、或被卤代的C1-C4烷基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
进一步的，上述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1选自C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C4烷基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、或卤素；
Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。
进一步的，上述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1选自甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
R2选自氢、甲基、乙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、氟、或氯；
Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、或C1-C6烷基磺酰基。
进一步的，上述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1选自甲基、乙基、或环丙基；
R2选自氢、甲基、乙基、或环丙基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；
Ar为苯基，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、甲氧基、或甲磺酰基。
进一步的，上述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
一种药物组合物，包含上述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式Ⅰ所示的4-苯氧基吡啶类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的有益效果是：
本发明，通过体外抑制c-met高表达细胞株人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞细胞株A549活性试验，证明本发明化合物对肺癌细胞和人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和胃癌的药物。
本发明，通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌和胃癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌的药物。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent6460QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过下述的合成路线、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过下述的合成路线或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述的合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
合成路线
制备通法
步骤A N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(a)
2-氨基4-氯吡啶8.80g和三乙胺20.80g溶解于80mL的二氯甲烷中，冰浴条件下向该溶液中滴加30mL含有9.30g环丙基甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温。搅拌12h，反应完毕后混合物用20％K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得白色固体(a)。
步骤B N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(b)
将中间体(a)8.00g和2-氟-4-硝基苯酚15.98g加入到100mL氯苯中，140℃反应40h。冷却至室温，减压浓缩，残余物用适量二氯甲烷溶解，以K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得棕色固体，柱层析得淡黄色固体产物(b)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.43(m,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(m,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(m,1H),2.04–1.95(m,1H),0.78(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤C N-(4-(4-氨基-氟-2-氟苯氧基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(c)
将中间体(b)6.00g，铁粉5.28g，醋酸11.36g，加入到100mL乙酸乙酯中，再加入20mL水，加热回流2h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体(c)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.67–6.61(m,1H),6.49(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),2.03–1.88(m,1H),0.76(br,4H)。
步骤D苯基(4-((2-(环丙基甲酰胺)吡啶-4-)氧)-3-氟苯基)氨基甲酸酯(d)
将中间体(c)5.00g，三乙胺5.28g，加入到60mL干燥THF中，在0℃-5℃下滴加苯基氯甲酸酯4.09g，添加完毕，室温下反应2h，减压蒸出溶剂，残余物溶于60mL二氯甲烷中，适量水洗4次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得淡黄色固体(d)，产物直接用于下一步反应。
步骤E N-(4-((2-(环丙基甲酰胺)吡啶-4-)氧)-3-氟苯基)氨基脲(e)
将中间体(d)4.00g用20mL 1,4-二氧六环溶解，慢慢加入80％水合肼8mL，回流反应，过夜，反应完毕冷却至10℃以下，过滤出沉淀，水洗，真空干燥，得白色固体(e)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.98(s,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(d,J＝13.0Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),6.69(m,1H),4.40(s,2H),1.96(m,1H),0.76(m,4H)；MS(ESI)m/z(％):346.2[M+H]+,368.1[M+Na]+。
实施例1–25化合物制备通法：
将化合物(e)0.20g和1.2当量的醛或酮加入到5mL乙醇中，加入适量冰醋酸，回流反应5-8小时，反应完毕，冷却至室温，过滤出沉淀，干燥得白色固体产物。
按照实施制备通法，分别制得实施例1–25化合物见表1。
表1：
体外抗肿瘤细胞活性
对化合物1-25进行了体外抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549活性筛选和c-met激酶活性筛选。
体外细胞毒活性测试
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。实施化合物及阳性对照药foretinib的抑制人胃癌细胞MKN-45和肺腺癌细胞A549活性结果见表2。
c-Met酶活性测试
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4，5mM MgCl2，0.5raM MnCl2，100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物及阳性对照品(foretinib)对c-Met激酶的抑制数据见表2。
化合物的抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549和c-met激酶活性结果见表2所示，表2中的IC50≦1μM，以A表示，10μM≧IC50﹥1μM，以B表示，IC50﹥10μM，以C表示，ND表示未测试
表2
从表2可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(Ⅰ)的化合物在体外对肿瘤细胞株和c-met激酶均具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之。

Claims (9)

1.通式Ⅰ所示的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、或被卤代的C1-C4烷基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
R1选自C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C4烷基；
X选自1-4个相同或不同的1-4个以下取代基：氢、或卤素；
Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。
3.根据权利要求2所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
R1选自甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
R2选自氢、甲基、乙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、氟、或氯；
Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、或C1-C6烷基酰氨基。
4.根据权利要求3所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
R1选自甲基、乙基、或环丙基；
R2选自氢、甲基、乙基、或环丙基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；
Ar为苯基，并且Ar被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自氢、羟基、卤素、甲氧基、或甲磺酰基。
5.根据权利要求1所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，具有如下结构式：
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项所述的含缩氨基脲结构的4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、胃癌的药物中的应用。
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