CN102977014A - 新的喹啉类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I所示的喹啉类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基M、R1、R2、X、Y以及n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全球癌症发病人数正在逐年上升。正因为如此，对肿瘤发生机制及其治疗方法的研究也越来越广泛深入。
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导等一些细胞癌变的基本过程正逐渐被阐明，由此抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变，研发焦点逐渐从干扰细胞的生长周期，转向针对肿瘤细胞攻击相关的酶、表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位，使肿瘤药物治疗的切入点由细胞水平向分子水平过度，随之也产生了许多分子靶点类药物。该类新型抗肿瘤靶点药物针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，选择性作用于肿瘤细胞分化增殖相关的特定激酶，具有高效、低毒、特异性强等优点。因此，激酶靶点药物的研究已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前，发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶(Protein Kinases，PKs)，是一种通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，主要包括蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinase，STK)。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖等。PTK通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表 面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响诸如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢作用等多种细胞反应。
具有PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)，其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。c-Met(Mesenchymal epithelial transition factor)是RTK家族Ron亚族中一个原型成员，是唯一已知的肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF，也称为Scatter因子)高亲和力受体。人的c-Met基因位于第7号染色体长臂(7q31)，约110kb，含21个外显子。成熟的c-Met由5.0×104个α亚基和1.4×105个β亚基组成异二聚体，α亚基位于胞外部分，β亚基分为胞外区、跨膜区、胞内区，α亚基和β亚基的胞外区作为配体识别部位并结合HGF；而胞内部位具有酪氨酸激酶活性，是多种信号分子相互作用的部位。HGF/c-Met信号传导通路广泛存在于各种细胞中，对多种组织器官的生长发育具有重要的生理调节作用，但当细胞过度表达HGF或c-Met时，常常导致肿瘤细胞的侵袭、转移(Israel
Federico Rojo，Montserrat Arumí-Uría，et al.Clin Transl Oncol.2010，12：253-260)。
作为一种癌基因，当c-Met过度表达或者突变被下调时，c-Met受体酪氨酸激酶就会导致肿瘤生长和侵袭。所以，c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用。c-Met在配体HGF的刺激下，会启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育。因此，c-Met激酶在促进肿瘤细胞的增殖、调节肿瘤细胞的迁移、增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成等方面都有着重要作用，这也使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一(Xiangdong Liu，Robert C.Newton，Peggy A.Scherle.Trends inMolecular Medicine.2009，16(1)：37-45)。
Foretinib(GSK1363089，XL880)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入II期临床研究阶段(WO2010036831A1)。临床研究表明，Foretinib对诸如人肺癌细胞、人胃癌细胞等多种人肿瘤细胞株表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.004μg/mL。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
X为O、S、NH、NCH3；
Y为任选1-4个以下取代基：卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基；
M为
Z为O、S；
n为1-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R4为氢、(C1-C6)烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
本发明优选涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
X为O、S、NH、NCH3；优选O、S
Y为任选1-2个以下取代基：卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基；
M为
Z为O、S；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C5环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
R4为氢、(C1-C6)烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
本发明特别优选涉及通式II所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
X为O；
Y为卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基；
Z为O、S；
n为3、4；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基；
R4为氢、(C1-C6)烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
本发明还特别优选涉及通式II所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
X为O；
Y为F；
Z为O、S；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代 吗啉基；更加优选为1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R4为氢、甲基、乙基；优选为氢；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，Ar优选为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基；Ar更加优选为苯基；并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；R5优选为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基。
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，5-二甲基-4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲。
本发明还优选涉及下列通式II的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧 基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛[缩氨基硫脲；
(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式I的喹啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、 前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞、及胃癌细胞、乳腺癌肝癌及恶性胶质母细胞瘤等具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、结肠癌、胃癌及乳腺癌的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌及乳腺癌等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1、路线2)概括并描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
路线2
按照本发明的式I衍生物，都可按照路线1和路线2的方法由相应的中间体A和醛、相应的中间体B和氨基(硫)脲在异丙醇中，加入催化量的冰乙酸，回流约5h，通过缩合反应制得。其中，化合物中的R1、R2、X、Y、Z和n如权利要求中所定义。
当Z为O时，中间体A-1的制备方法见路线3：
路线3
当Z为S时，中间体A-2的制备方法见路线4：
路线4
中间体B的制备方法见路线5：
路线5
当Z为O时，中间体W-2的制备方法见路线6：
当Z为S时，中间体W-4的制备方法见路线7：
路线7
以上7条路线中所有中间体的取代基R1、R2、X、Y、Z和n如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：
步骤A 1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基]苯乙酮(III)
将600.0g(3.61mol)3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(市售，浙江东东药业有限公司生产)和698.0g(5.06mol)无水碳酸钾加入至2500mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下充分搅拌30min后缓慢滴入795.9g(1.4mol)1，3-溴氯丙烷，滴毕，25℃下搅拌10h。抽滤，滤饼用少量DMF淋洗，收集滤液，剧烈搅拌下，将滤液缓慢倒入冰水中，搅拌30min，抽滤，滤饼干燥后得白色固体827.2g，收率93.8％。
步骤B 1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基]苯乙酮(IV)
将200.0g(0.82mol)中间体III加入至1000mL CH2Cl2中，充分搅拌使中间体III全部溶解。保持反应液温度在-20℃至-10℃间，缓慢滴加130.0g(2.06mol)发烟硝酸，滴毕，该温度下反应2h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体210.0g，收率89.0％。
步骤C(E)-1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(V)
将200.0g(0.695mol)中间体IV加入至1000mL甲苯中，加热至110℃使之完全溶解，再加入414.2g(3.476mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)，回流反应16h。将反应液冷却至-10℃，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180.0g，收率75.8％。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(VI)
将150.0g(0.44mol)中间体V加入至1200mL冰乙酸中，升温至40℃，待中间体V完全溶解后，分批加入123.1g(2.20mol)还原铁粉，80℃反应2h。趁热抽滤，滤液冷却，抽滤，得土黄色固体。冰乙酸重结晶后，得固体79.0g，收率65.0％。
步骤E 6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4(1H)-喹啉酮(VII)
将62.0g(0.232mol)中间体VI和82.5g(1.16mol)四氢吡咯加入至620mL乙腈中，回流反应8h。蒸去大部分溶剂，将残余液冷却至-10℃，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体66.7g，收率95.3％。
步骤F 4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉(VIII)
将63.0g(0.198mol)中间体VII和315mL氧氯化磷加入至315mL乙腈中，回流反应6h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将灰色粘稠液体加入到冰水中，用10％KOH水溶液调pH至8，CH2Cl2萃取(3×200mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58.1g，收率87.3％。
步骤G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉(IX)
将36.7g(0.234mol)2-氟-4-硝基苯酚加入至250mL干燥的氯苯中，加热至140℃，向反应液中加入62.5g(0.2mol)中间体VIII，此温度下反应20h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于CH2Cl2中，饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇重结晶，得固体49.3g，收率71.4％。
步骤H 3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯胺(X)
将61.4g(1.1mol)还原铁粉及6mL浓盐酸加入至1200mL 90％EtOH-H2O中，升温至80℃搅拌15min，向反应液中分批加入48.4g(0.11mol)中间体IX，加毕，回流反应2h。趁热抽滤，收集滤液，蒸干，得到黄色固体43.2g，收率95.1％。
步骤I 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基甲酸苯酯(XI)
室温下，将39.5g(0.09mol)中间体X及24.8g(0.18mol)碳酸钾加入至500mL干燥的丙酮中，0℃下滴入17.5mL(0.14mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌3h。蒸干溶剂，加入约500mL二氯甲烷，水洗(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体45.1g，收率91.9％。
步骤J 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基脲(A-1)
将45.1g(0.08mol)中间体XI溶于200mL二氧六环中，向其中加入300mL80％水合肼，回流约8h。蒸去二氧六环，抽滤，得淡黄色固体17.8g，收率46.1％。
步骤K(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲(实施例1)
将0.2g(0.41mmol)A-1及0.05g(0.50mmol)苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流5h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.16g，收率63.6％。
ESI-MS[M+H](m/z)：558.5；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，9.23(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.97(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.55(s，1H)，7.38-7.48(m，5H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.41-2.50(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，1.63-1.74(m，4H)
按照实施例1的方法，以不同取代基中间体A-1为原料与各种醛进行缩合反应制备得到实施例2-30的化合物。
实施例2(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.22(s，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.53(s，1H)，7.38-7.48(m，5H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.97(br s，2H)，2.53-2.67(m，2H)，1.92-2.14(m，4H)，1.58-1.69(m，2H)，1.39(br s，1H)，1.11-1.27(m，2H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)
实施例3(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.23(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.91-7.96(dd，J1＝16.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.59(s，1H)，7.39-7.48(m，5H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.68(m，4H)， 2.44-2.49(m，2H)，2.35-2.43(br s，4H)，1.94-2.03(m，2H)
实施例4(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.98(s，1H)，9.29(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.92-7.98(dd，J1＝16.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.62(s，1H)，7.41-7.49(m，5H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.38-3.47(m，10H)，2.85(s，3H)，2.39(s，2H)
实施例5(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：571.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.24(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.95(dd，J1＝13.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.86-7.88(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.55(s，1H)，7.38-7.48(m，5H)，6.45(d，J＝5.6Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29-2.39(m，4H)，1.92-2.01(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.34-1.44(m，2H)
实施例6(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.27(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.90-7.94(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.59(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.32-7.44(m，4H)，6.96-7.00(m，1H)，6.45(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.83(s，3H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53-2.62(m，4H)，1.97-2.06(m，2H)，1.69-1.76(m，4H)
实施例7(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：616.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.03(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.89-7.94(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)，6.97-7.04(m，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，2.95-2.99(br s，2H)，2.53-2.69(m，2H)，1.93-2.12(m，4H)，1.61-1.69 (m，2H)，1.36-1.41(br s，1H)，1.14-1.25(m，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)
实施例8(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-1-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，9.28(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.91-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.33-7.45(m，4H)，6.96-7.01(m，1H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.83(s，3H)，3.55-3.63(m，4H)，2.43-2.49(m，2H)，2.33-2.43(m，4H)，1.93-2.04(m，2H)
实施例9(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.26(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.91-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.32-7.44(m，4H)，6.96-7.00(m，1H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.83(s，3H)，2.41-2.47(m，2H)，2.30-2.39(m，4H)，1.90-2.01(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.34-1.44(m，2H)
实施例10(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，9.34(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87-7.95(m，3H)，7.61-7.68(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.28(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.95-2.99(br s，2H)，2.52-2.64(m，2H)，1.95-2.13(m，4H)，1.61-1.67(m，2H)，1.36-1.44(br s，1H)，1.14-1.22(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)
实施例11(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.74-11.11(br s，1H)，9.14-9.45(br s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.86-7.97(m，3H)，7.61-7.68(m，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.28(m，2H)，6.46(d，J＝ 5.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27-2.39(br s，4H)，1.89-2.02(m，2H)，1.44-1.56(m，4H)，1.32-1.44(m，2H)
实施例12(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：611.0
实施例13(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：639.3；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.08(s，1H)，9.28(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.35(s，1H)，7.88-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.32-7.43(m，3H)，6.44(d，J＝5.1Hz，1H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.93-2.98(br s，2H)，2.52-2.61(m，2H)，1.94-2.15(m，4H)，1.63-1.68(m，2H)，1.36-1.43(br s，1H)，1.17-1.24(m，2H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例14(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：627.1；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.14(s，1H)，9.31(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.43-8.47(m，1H)，8.34(s，1H)，7.88-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.32-7.45(m，3H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.58-3.63(m，4H)，2.43-2.49(m，2H)，2.35-2.43(br s，4H)，1.94-2.03(m，2H)
实施例15(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：603.8
实施例16(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：631.8
实施例17(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.3。
实施例18(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：623.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.84(br s，1H)，9.05(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.92(m，3H)，7.52-7.63(m，2H)，7.34-7.50(m，4H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.56-2.75(m，6H)，2.03-2.12(m，2H)，1.54-1.66(m，4H)，1.38-1.50(m，2H)
实施例19(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：627.4；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，9.37(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.87-7.92(dd，J1＝13.2Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.45(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.24(t，J＝4.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.76-2.98(m，6H)，2.08-2.13(m，2H)，1.78-1.84(m，4H)
实施例20(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：643.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，9.34(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.43(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.86-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，761-7.67(m，1H)，7.56(s，1H)，7.50-7.54(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.64-3.74(m，4H)，2.63-2.93(brs，6H)，2.05-2.18(m，2H)
实施例21(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：652.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.01(s，1H)，9.84(s，1H)，9.05(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81-7.92(m，3H)，7.52-7.63(m，2H)，7.34-7.50(m，4H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.93-2.99(br s，2H)，2.52-2.59(m，2H)，1.92-2.10(m，4H)，1.65-1.69(m，2H)，1.36-1.44(br s，1H)，1.17-1.23(m， 2H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例22(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：594.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，9.41(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.18(m，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.94(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.73-7.85(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.55(s，1H)，7.38-7.52(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.24(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.73-2.91(m，6H)，2.06-2.15(m，2H)，1.70-1.86(m，4H)
实施例23(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：619.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，9.27(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14-8.22(m，1H)，7.96(s，1H)，7.89-7.94(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.55(s，1H)，7.40-7.52(m，3H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.58-3.62(m，4H)，2.45-2.48(m，2H)，2.35-2.43(br s，4H)，1.95-2.04(m，2H)
实施例24(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：626.8
实施例25(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：622.7
实施例26(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：642.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，9.38(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.63-7.78(m，3H)，7.55(s，1H)，7.40-7.46(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.58-3.62(m，4H)，2.44-2.48(m，2H)，2.33-2.42(br s，4H)，1.96-2.05(m，2H)
实施例27(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(3，5-二甲基-4羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：617.9；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.66(s，1H)，9.11(s，1H)，8.64(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91-7.97(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.42(m，4H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.58-3.61(m，4H)，2.40-2.47(m，2H)，2.34-2.44(br s，4H)，2.21(s，6H)，1.94-2.04(m，2H)
实施例28(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：640.7
实施例29(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基)-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：614.9；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，9.84(s，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.89(d，J＝12.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，6.51(d，J＝4.8Hz，1H)，5.93-6.07(m，1H)，5.02-5.10(m，2H)，4.28(t，J＝5.7Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.25(m，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.54(m，4H)，1.99-2.07(m，2H)，1.65-1.77(m，4H)
实施例30(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：600.3
步骤L 3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基异硫氰酸酯(XII)
室温下，将10g(23.5mmol)中间体X溶于100mL二氯甲烷中，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液。0℃滴入2.2mL(28.2mmol)硫光气，滴毕，室温搅拌6h，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体8.14g，收率74.1％。
步骤M 3-氟-4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯基]氨基硫脲(A-2)
室温下，将6g(12.8mmol)中间体XII溶于40mL二氯甲烷中，加入30mL80％水合肼，搅拌12h。分出有机层，水洗(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，蒸 干得黄色固体4.5g，收率69.5％。
步骤N(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基硫脲(实施例31)
将0.2g(0.40mmol)A-7及0.07g(0.50mmol)3，4-二氟苯甲醛加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流6h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得黄色固体0.13g，收率52.2％。
ESI-MS[M+H](m/z)：607.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.08(s，1H)，9.34(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09-8.17(m，1H)，7.96(s，1H)，7.86-7.92(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.73-7.84(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.52(s，1H)，7.38-7.50(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.41-2.45(m，2H)，2.33-2.39(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，1.45-1.54(m，4H)，1.34-1.42(m，2H)
按照实施例31的方法，以不同取代基中间体A-1为原料与各种醛进行缩合反应制备得到实施例32-45的化合物。
实施例32(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：620.0
实施例33(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：635.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.25(s，1H)，9.28(s，1H)，8.47-8.51(m，2H)，8.40(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.55-3.61(m，4H)，2.42-2.47(m，2H)，2.32-2.41(br s，4H)，1.95-2.05(m，2H)
实施例34(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：635.6
实施例35(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯 基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：630.6
实施例36(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.5；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.89(s，1H)，9.21(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.88-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.64-7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.39-7.48(m，5H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.41-2.52(m，4H)，1.93-2.04(m，2H)，1.61-1.70(m，4H)
实施例37(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.8
实施例38(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.88(s，1H)，9.26(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.92-7.98(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.36-7.49(m，5H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.59-3.62(m，4H)，2.44-2.49(m，2H)，2.33-2.42(br s，4H)，1.94-2.02(m，2H)
实施例39(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：603.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.93(s，1H)，9.26(s，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.88-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.63-7.71(m，1H)，7.60(s，1H)，7.41-7.47(m，5H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.23(d，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.37-3.49(m，10H)，2.88(s，3H)，2.35(s，2H)
实施例40(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：672.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，9.40(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35-8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(s，1H)， 7.83-7.91(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.51(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.35-3.44(m，10H)，2.87(s，3H)，2.33(s，2H)
实施例41(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：641.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，9.45(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.43(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.86-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.52(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.38-2.45(m，2H)，2.29-2.35(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)，1.32-1.41(m，2H)
实施例42(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：655.9；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.01(s，1H)，9.29(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.44(m，1H)，8.36(s，1H)，7.89-7.95(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.58-7.70(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.37-3.47(m，10H)，2.89(s，3H)，2.36(s，2H)
实施例43(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：625.1；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.97(s，1H)，9.26(s，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.39-8.44(m，1H)，8.32(s，1H)，7.88-7.93(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57-7.68(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.32-7.41(m，3H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.38-2.46(m，2H)，2.30-2.37(m，4H)，1.92-1.99(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)，1.31-1.39(m，2H)
实施例44(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：592.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.91(s，1H)，9.20(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.89-7.98(m，3H)，7.63-7.66(m，1 H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.60-2.85(m，6H)，2.01-2.10(m，2H)，1.70-1.85(m，4H)
实施例45(E)-N1-[4-[7-(3-[4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基)-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：608.8
步骤O 3-氟-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]苯甲醛(B)
将37.6g(0.27mol)3-氟-4-羟基苯甲醛加入至240mL干燥的氯苯中，加热至140℃，向反应液中加入60g(0.18mol)中间体VII，此温度下反应23h。蒸干溶剂，得浅棕色固体，将其溶于CH2Cl2中，饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，乙醇重结晶，得固体54.6g，收率69.6％。
步骤P(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯(W-1)
室温下，将10g(0.05mol)4-氯-3-三氟甲基苯胺及14.1g(0.10mol)碳酸钾加入至100mL干燥的丙酮中，0℃下滴入7.5mL(0.06mol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌1.5h。蒸干溶剂，水洗，抽滤，得白色固体14.8g，收率93.7％。
步骤Q(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基脲(W-2)
将4g(13.6mmol)中间体W-1溶于30mL二氧六环中，向其中加入20mL80％水合肼，回流4h。蒸去二氧六环，抽滤，得白色固体3.0g，收率86.4％。
步骤R (E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲(实施例46)
将0.2g(0.46mmol)B及0.12g(0.48mmol)W-2加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流7h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.24g，收率74.8％。
ESI-MS[M+H](m/z)：675.1；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，9.45(s，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.42(s，1H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，2.39-2.48(br s，4H)，1.97-2.06(m，2H)，1.52-1.59(m，4H)，1.36-1.46(m，2H)
按照实施例46的方法，以不同取代基中间体B为原料与各种氨基脲进行缩合反应制备得到实施例47-60的化合物。
实施例47(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：590.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.08(s，1H)，8.87(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(d，J＝12.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.68(d，J＝12.0Hz，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.42(s，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.53-2.71(m，6H)，2.00-2.09(m，2H)，1.52-1.65(m，4H)，1.36-1.50(m，2H)
实施例48(E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：641.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.18(s，1H)，9.31(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.49-7.60(m，3H)，7.30(m，1H)，7.22(t，J＝1.8Hz，1H)，6.54(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.42-3.56(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，2.77-3.00(br s，2H)，2.25-2.36(m，2H)，1.74-1.86(m，4H)，1.30-1.55(br s，2H)
实施例49(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：632.6；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.98(s，1H)，8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.22(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.99(s，1H)，6.98(s，1H)，6.67(d，J＝5.4Hz，1H)，6.19(t，J＝1.8Hz，1H)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.73(s，6H)，3.47-3.51(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，2.29-2.39(m，2H)，1.68-1.91(m，6H)
实施例50(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.6
实施例51(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧 基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：690.1；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.35-3.44(m，10H)，2.87(s，3H)，2.33(s，2H)
实施例52(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：587.6
实施例53(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：622.2
实施例54(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：653.6
实施例55(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：574.7
实施例56(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛)缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：610.5
实施例57(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：634.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，9.18(s，1H)，8.81(d，J＝5.4Hz，1H)，8.42(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53-7.57(m，2H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.77(d，J＝5.4Hz，1H)，6.39(t，J＝1.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.76(s，6H)，3.68(m，4H)，2.41-2.47(m，2H)，2.35-2.46(br s，4H)，1.96-2.04(m，2H)
实施例58(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.6
实施例59(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯乙酮]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：660.9
实施例60(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲
ESI-MS[M+H](m/z)：604.9；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.09(s，1H)，8.87(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(dd，J1＝12.3Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.69(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，6.54(d，J＝5.1Hz，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.05-3.10(m，2H)，2.63-2.80(br s，2H)，2.17-2.38(br s，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.21-1.47(m，4H)
步骤S 3，5-二氯苯基异硫氰酸酯(W-3)
室温下，将20g(0.32mol)3，5-二氯苯胺溶于150mL二氯甲烷中，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液。0℃滴入29.2mL(0.38mol)硫光气，滴毕，室温搅拌2h，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体47.1g，收率72.1％。
步骤T(3，5-二氯苯基)氨基硫脲(W-4)
室温下，将10g(49.0mmol)中间体W-3溶于100mL二氯甲烷中，加入50mL 80％水合肼，搅拌10h。分出有机层，水洗(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干，无水乙醚洗，干燥至恒重得淡黄色固体8.2g，收率71.0％。
步骤U (E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲(实施例61)
将0.2g(0.46mmol)B及0.11g(0.48mmol)W-4加入至2mL异丙醇中，加入1滴冰乙酸，回流8h。抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.22g，收率73.1％。
ESI-MS[M+H](m/z)：641.7；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，9.18(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49-7.57(m，3H)，7.32(m，1H)，7.24(t，J＝1.5Hz， 1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.41-3.54(m，2H)，3.16-3.27(m，2H)，2.77-2.95(br s，2H)，2.25-2.37(m，2H)，1.74-1.84(m，4H)，1.33-1.51(br s，2H)
按照实施例61的方法，以不同取代基中间体B为原料与各种氨基硫脲进行缩合反应制备得到实施例62-68的化合物。
实施例62(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：648.8
实施例63(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：586.8；1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，9.52(s，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.92-7.99(dd，J1＝13.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.84-7.89(m，2H)，7.66-7.73(m，1H)，7.59(s，1H)，7.38-7.48(m，5H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.92-2.99(br s，2H)，2.56-2.68(m，2H)，1.92-2.14(m，4H)，1.58-1.69(m，2H)，1.39(br s，1H)，1.11-1.27(m，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)
实施例64(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：705.4
实施例65(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：669.7
实施例66(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：625.8
实施例67(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：602.9
实施例68(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉 -4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲
ESI-MS[M+H](m/z)：637.3
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的部分喹啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20、4、0.8、0.16、0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721、人乳腺癌细胞MDA-MB-231及人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG活性结果见表1。
表1
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL前列腺素转运蛋白(Prostaglandin Transporter，PGT)包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μMATP在试验缓冲液中(25mM MOPS，pH 7.4，5mM MgCl2，0.5raM MnCl2，100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM二硫代苏糖醇(DTT)，最后二甲基亚砜(DMSO)浓度1％(v/v))温育20min。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据见表2。
表2
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例69：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例70：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例71：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例72：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例73：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例74：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10g，将 聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例75：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例76：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例77：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (15)
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
X为O、S、NH、NCH3；
Y为任选1-4个以下取代基：卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基；
M为
Z为O、S；
n为1-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R4为氢、(C1-C6)烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Y为任选1-2个以下取代基：卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，所述化合物为通式II所示化合物，
其中，
X为O、S；
Y为卤素、三卤甲基、甲基、氰基、硝基。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
X为O；
n为3、4；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-2个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1-2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为(C1-C4)烷基；
R4为氢、甲基、乙基。
5.根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Y为F；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基。
R4为氢、甲基、乙基。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
M为
7.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
M为
8.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
9.根据权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙基、二甲氨基、甲磺酰基。
10.根据权利要求9所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R4为氢。
11.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，通式I的化合物为下列化合物：
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-甲氧基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-N4-氟苯基]-1-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯丙酮缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-苯乙酮缩氨基脲
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氟苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，5-二甲基-4羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-羟基-1-萘甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3，4-二氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-硝基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(3-烯丙基-2-羟基苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2，4-二氯苯甲醛)缩氨基硫脲
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(2-氯-4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯基]-N4-(4-氟苯甲醛)缩氨基硫脲。
12.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，通式I的化合物为下列化合物：
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3-氟-6-甲基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(2-氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基脲；
(E)-N1-(3，5-二氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3，5-二甲氧基苯基)-N4-[4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3-溴苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-(3，5-二氟苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲；
(E)-N1-苯基-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛[缩氨基硫脲；
(E)-N1-(4-氯苯基)-N4-[4-[7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-氧基]-3-氟苯甲醛]缩氨基硫脲。
13.一种药用组合物，包含权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与c-Met激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
15.权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、恶性胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及食管癌等的药物中的应用。
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