CN102643268B - 喹啉类及噌啉类化合物及其应用 - Google Patents

喹啉类及噌啉类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类以及噌啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、P、Z、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

喹啉类及噌啉类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及新的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及喹啉类及噌啉类化合物较强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。
蛋白激酶(Protein Kinases PKs)为通过ATP的末端(γ)磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即实质上细胞周期的所有方面不管怎样都依赖于PKs的活性。另外，PKs活性异常与疾病的宿主相关，范围从相对非生命威胁的疾病(例如：牛皮癣)乃至极度致命性疾病(例如成胶质细胞瘤)。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine - threonine kinase STK)。
PTK活性的主要方面之一是它们参与为细胞-表面蛋白的生长因子受体。当通过和生长因子配体结合时，生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长，代谢作用等。
具有PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase RTK)，其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。Met为酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员之一，并且经常被称为c-Met或者人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(Human hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase hHGFR)。c-Met作为一种癌基因，当其过度表达或者突变被下调时，c-Met受体酪氨酸激酶就会导致肿瘤生长和侵袭。所以，c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用。c-Met在配体HGF(也称为Scatter因子)的刺激下，会启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育。肝细胞生长因子刺激后，受体c-Met通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化，并且通过早期的内涵体腔运输，逐渐聚集在细胞核周围。
c-Met和/或HGF的下调或者调节异常、c-Met的过度表达与突变都和不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起到关键性的作用，这也使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。
c-Met和HGF的过度表达与预后诊断不良有关。也有证据支持了HGF作为癌症发生、癌症侵袭和转移的调节剂的作用(综述参见：Herynk, M.H.和Radinsky, R.(2000) In Vivo 14:587-596)。最新的数据也证实了肿瘤细胞增殖、生存和侵袭的抑制作用与抑制c-Met结合于HGF和c-Met受体的二聚化有关(Michieli等(2004) Cancer Cell 6: 61-73)。专利(US 2005/0037431、US 2004/0166544)中介绍到抑制c-Met在肿瘤异种移植小鼠模型上导致减慢肿瘤生长，c-Met的特异性抗体已被表达以阻断HGF与c-Met的结合。c-Met也在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞，肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中过度表达。由于c-Met似乎在多种肿瘤的形成中起重要作用，多种抑制策略已被用于该受体酪氨酸激酶。
通过调节HGFβ链结合于c-Met可以影响HGF/c-Met信号途径的调节。在具体的实施方案中，酶原样形式的HGFβ突变体显示使c-Met结合比野生型丝氨酸蛋白酶样形式的亲和性低14倍，这表明最佳相互作用由在单链形式的裂解下的构象变化引起。相应于丝氨酸蛋白酶的活性位点和激活域的HGFβ区域的广泛突变显示出38个纯化的两链HGF突变体中有17个导致损伤的细胞迁移或者c-Met磷酸化但没有丧失c-Met结合。然而，减少的生物活性与试验中减少的c-Met结合于其自身相应的HGFβ突变体密切相关，消除了显性的α-链结合作用。
文献报道的Foretinib (Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.004 ug/mL。
Figure 412294DEST_PATH_IMAGE001
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类及噌啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure 516516DEST_PATH_IMAGE002
其中，
P为F、H；
X为O、S、NH、NCH3；
Z为N、CH；
Y为N、CH；
n为1-6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
P为F；
X为O、NH；
Z为N、CH；
Y为N、CH；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
P为F；
X为O；
Z为N、CH；
Y为N、CH；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
P为F；
X为O；
Z为N、CH；
Y为N、CH；
n为1-4之间的整数；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被1~3个相同或不同的R4取代；
R4为(C1-C4)烷基；
R3为氢或1-3个任选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
P为F；
X为O；
Z为N、CH，优选为CH；
Y为N、CH，优选为N；
n为1-4之间的整数；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
R3为氢或1-3个任选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明更加特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
P为F；
X为O；
Z为CH；
Y为N；
n为3；
R3为氢；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；优选为氟、氯、三氟甲基。
本发明通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺。
本发明还优选涉及下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
本发明还优选涉及下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟-4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ喹啉类及噌啉类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的喹啉类及噌啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的喹啉类及噌啉类衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-1000mg，优选为50-500mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ喹啉类及噌啉类衍生物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞以及胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌和结肠癌的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌细胞、结肠癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等）联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线（路线1）描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
Figure 735008DEST_PATH_IMAGE003
按照本发明的式Ⅰ衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体M和相应的中间体Q通过取代反应制备得到。
按照本发明的式Ⅰ化合物，当X为O，Z为CH时，中间体M-1的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
Figure 532063DEST_PATH_IMAGE004
当X为O，Z为N时，化合物M-2的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。
Figure 698821DEST_PATH_IMAGE005
当X为S，Z为CH时，化合物M-3的制备可由路线2中的中间体Ⅶ与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当X为S，Z为N时，化合物M-4的制备可由路线3中的中间体XII氯代后，与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当X为NH，Z为CH时，化合物M-5的制备可由路线2中的中间体XII与2-氟-4-硝基苯胺经取代、还原两步反应制得。
当X为NH，Z为N时，化合物M-6的制备可由路线3中的中间体XII氯代后，与2-氟-4-硝基苯胺经取代、还原两步反应制得。
当Y为N时，中间体Q-1的制备方法如路线4所示。
Figure 872313DEST_PATH_IMAGE006
当Y为CH时，化合物Q-2的制备方法见路线5。
Figure 945312DEST_PATH_IMAGE007
以上五条路线中所有中间体的取代基R1、R2、R3、R5如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure 913268DEST_PATH_IMAGE008
Figure 71717DEST_PATH_IMAGE009
Figure 517741DEST_PATH_IMAGE010
Figure 710825DEST_PATH_IMAGE011
Figure 996893DEST_PATH_IMAGE013
Figure 308925DEST_PATH_IMAGE014
Figure 294199DEST_PATH_IMAGE015
Figure 666274DEST_PATH_IMAGE016
实施例1：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A 1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(Ⅱ)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮（600g，3.61moL）、无水碳酸钾（698g，5.055moL）加入至DMF（5v/w，2500 mL）中，在25℃下充分搅拌30min，然后缓慢滴入1,3-溴氯丙烷（795.9g，1.4moL），滴加完毕后25℃下搅拌反应10h。反应完毕后，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤，收集滤液，将滤液缓慢倒入冰水中并剧烈搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得固体827.2g，收率93.8%。
步骤B 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(Ⅲ)
将中间体Ⅱ（200g，0.82MoL）加入至CH2Cl2（5v/w，1000 mL）中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸（130g，2.06moL），控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89%。
步骤C (E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅳ)
将中间体Ⅲ（200g，0.695moL）加入至甲苯（5v/w，1000 mL）中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入DMF-DMA（414.2g，3.476moL），加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8%。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅴ)
将中间体Ⅳ（150g，0.44moL）加入至冰乙酸（8v/w，1200 mL）中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉（123.1g，2.20moL）升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，趁热抽滤反应液，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65%。
步骤E 6-(甲氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基) -4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
将中间体Ⅴ（62g，0.232moL）、四氢吡咯（82.46g，1.16moL）加入至乙腈（620 mL）中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体66.74g，收率95.3%。
步骤F 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(Ⅶ)
将中间体Ⅵ（63g，0.198moL）、POCl3（5v/w，315 mL）加入至乙腈（5v/w，315 mL）中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％KOH溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取（200mL*3），收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87.3%。
步骤G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(Ⅷ)
将2-氟-4-硝基苯酚（36.73g，0.234moL）加入至干燥的氯苯（5v/w，250 mL）中，加热至145℃，向反应液中加入中间体Ⅶ(62.5g，0.2moL)，此温度下反应20小时。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于CH2Cl2中，用饱和K2CO3溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体49.26g，收率71.4%。
步骤H 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(M-1)
将铁粉（61.42g，1.1moL）、6mL盐酸加入至90%EtOH（25v/w，1210.5 mL）中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体Ⅷ（48.42g，0.11moL），加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体43g，收率95%。
步骤I 2-氟苯甲酰氯(a)
将100g（0.714moL）邻氟苯甲酸加到100mL的甲苯中，升温至50℃，向反应液中缓慢加入氯化亚砜（5.7moL）414mL，升温回流反应7h。减压蒸除氯化亚砜，得到2-氟苯甲酰氯79 g，收率为70%。  
步骤J 5-(2-氟苯甲酰基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(b)
将丙二酸环亚异丙酯82.6g（0.574moL）和DMAP 87.5g（0.7172moL）加入至干燥的二氯甲烷300mL中，搅拌，冰水浴冷却至０℃。向反应液中滴加的中间体a 100g（0.631moL）的CH2Cl2（200mL）溶液，滴毕，0℃～5℃反应2h，继续于室温反应2h。反应毕，反应液用10％盐酸洗涤，水洗，干燥，蒸干，得固体80g，收率50%。
步骤K 3-(2-氟苯基)丙酮酸乙酯(c)
将80g中间体加入至乙醇400mL和甲苯200mL混合液中，升温回流反应10h，反应完毕后，减压蒸去溶剂，得黑色油状液体50g，收率78%。
步骤L (E)-3-(2-氟苯基)-3-羰基-2-(2-(2-三氟甲基苯基)肼基)-丙酸乙酯(d)
将邻三氟甲基苯胺10g（0.06moL）加至20％盐酸溶液50mL中，冰水浴冷却至０℃，向反应液中滴加亚硝酸钠8.54g（0.123moL）的200mL水溶液，控制滴加速度，使反应温度在0-5℃之间。滴毕，于0-5℃反应30min，备用。将中间体c10g（0.0476moL）和无水乙酸钠10.2g（0.124moL）加入至乙醇200ml中，冰水浴冷却至0℃，然后将上述制备的重氮盐溶液缓慢滴入，保持反应温度在0-5℃之间。滴毕，0-5℃反应1h。反应完毕后，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得淡黄色固体12g，收率70%。
步骤M 4-氧代-1-(2-三氟甲基苯基)-1,4-二氢噌啉-3-羧酸乙酯(e)
将中间体d 15 g(0.039moL)和无水碳酸钾6.5g(0.047moL)加到无水乙醇120mL中，加热回流反应5h。反应毕，冷却，抽滤除去碳酸钾，滤饼用少量的乙醇洗涤。滤液浓缩后倒入50mL水中，用15%盐酸溶液调pH至5-6，析出大量固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得12 g，收率80%。
步骤N 4-氧代-1-(2-三氟甲基苯基)-1,4-二氢噌啉-3-羧酸(f)
将中间体e 10g（0.027moL）加入至乙醇160mL中，向反应液中滴入50mL的10%氢氧化钠水溶液，滴毕，于室温反应5-8h。反应毕，浓缩反应液，将残余物倒入水中，用15%盐酸溶液调pH至5-6，析出固体，抽滤，干燥，得中间体f 7g，收率为75%。
步骤O 4-氧代-1-(2-三氟甲基苯基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氯(Q-1)
将中间体f 10g（0.03moL）加至氯化亚砜80mL中，回流反应8h，减压蒸除过量的氯化亚砜，得中间体Q-1 8.5g，收率81%。
步骤P N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基-1-(2-三氟甲基苯基) -4-氧代-1,4二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例1)
将化合物M-1 0.2g(0.48mmoL)、化合物Q-1 (0.58mmoL)、N,N-二异丙基乙胺0.07g(0.58mmoL)加入10mL干燥的二氯甲烷中，室温反应10h。反应完毕后，有机层用5%的碳酸钾水溶液洗、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干得灰白色固体0.28g。将所得固体溶于10mL丙酮中，冰浴下滴加2mL盐酸丙酮的饱和溶液，析出大量固体，滴毕，搅拌半小时抽滤，滤饼用丙酮洗，干燥，得N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基-1-(2-三氟甲基苯基) -4-氧代-1,4二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例1)0.3g，收率83.2%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 727.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 – 8.04 (m, 3H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.99 (m, 4H).
按照实施例1的方法，以不同取代基的苯胺为原料，与中间体c经过重氮化等四步反应最终得到不同取代基的化合物Q-1，化合物Q-1进而与不同取代基的化合物M-1反应制备得到实施例2-45化合物。
实施例2: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 741.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.65 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.50 (d, J =11.6 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H).
实施例3：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 752.6; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51-8.38 (m, 2H), 8.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.87–7.22 (m, 10H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.52 (s, 2H).
实施例4：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 743.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 8.22-7.82 (m, 3H), 7.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 4H), 2.57-2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H).
实施例5：7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.03-11.19 (m, 1H), 8.65 -8.40 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 1H), 8.29-7.83 (m, 3H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.65-7.37 (m, 2H), 7.36-6.77 (m, 1H), 6.49 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 2.55 (dd, m, 10.5 Hz, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.48-1.35 (m,2H), 1.26 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 2H).
实施例6：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J =7.7 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 8.11-7.84 (m,5H), 7.72-7.42 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.23 (s, 2H).
实施例7：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 759.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19-7.93 (m, 5H), 7.92-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.50-2.44 (m, 6H), 2.38 (s, 2H), 1.81 (s, 2H).
实施例8：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 774.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18-8.04 (m, 3H), 7.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94-7.78 (m, 3H), 7.68 (m,8.6 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (m,10H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 2H).
实施例9：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 691.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.29-8.03 (m, 5H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.76 (dt, m, 3H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.50-2.44 (m, 6H), 2.38 (s, 2H), 1.81 (s, 2H).
实施例10：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 708.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52-8.38 (m, 2H), 8.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.87-7.22 (m, 10H), 6.51 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.52 (s, 2H).
实施例11：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 710.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 8.22-7.85 (m, 3H), 7.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 – 3.50 (m, 4H),  2.57- 2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H).
实施例12：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.7;  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94-7.78 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 7.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (m,11H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 2H).
实施例13：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 722.2;  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.68 (m, 8.6 Hz, 3H), 7.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.43 (m,11H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 2H).
实施例14：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 694.1;  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21-8.04 (m, 3H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06(d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.51(m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.98 (m, 4H).
实施例15：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 723.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 – 8.06 (m, 3H), 7.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94 – 7.79 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (m,10H), 2.86(s, 3H), 2.38 (s, 2H).
实施例16：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 709.7。
实施例17：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 695.6。
实施例18：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 756.5。
实施例19：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 785.6。
实施例 20：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 776.1。
实施例21：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 790.2。
实施例22：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 762.1。
实施例23：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 791.1。
实施例24：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 715.8。
实施例25：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 687.6。
实施例26：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 716.8。
实施例27：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.6。
实施例28：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 756.6。
实施例29：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.6。
实施例30：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 756.6。
实施例31：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS[M+H] (m/z): 728.3.
实施例32：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):757.6。
实施例33：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):710.1。
实施例34：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):754.6;。
实施例35：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):767.6。
实施例36：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):693.7。
实施例37：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):759.7。
实施例38：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):757.7。
实施例39：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):754.6。
实施例40：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):706.7。
实施例41：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):677.7。
实施例42：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):706.7。
实施例43：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):757.6。
实施例44:：7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):774.7。
实施例45:：7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):711.6。
实施例46：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤Q (E)-3-(二甲氨基)-2-(2-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(g)
将中间体c 19g（0.08moL）加入到DMF-DMA中97ml（0.64moL），升温至50℃，反应4h。反应完毕后，减压蒸去溶剂，得棕色油状物18.8g，收率80%。
步骤R (E)-2-(2-氟苯甲酰基)-3-(4-氟苯胺基)丙烯酸乙酯(h)
将中间体g 7g（0.025moL），对氟苯胺1.2g（0.030moL）加入到溶剂甲苯35ml（5v/w）中，升温至回流，反应10h。反应完毕后，减压蒸干溶剂，得黄色油状物，加入25ml无水乙醚固化，搅拌30min，抽滤，得白色固体6.5g，收率70%。
步骤S 1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(j)
将14g（0.039moL）的中间体h和6.5g（0.047moL）的无水碳酸钾加到120ml（8v）的无水乙醇中，室温反应5h，反应完毕后，抽滤，滤饼用少量的乙醇洗滤液浓缩后倒入水中，用6N的HCl调至pH5-6，有固体析出，抽滤,水洗滤饼。干燥，得11g，收率80%。
步骤T 1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(k)
将中间体j 5g（0.013moL）溶于溶剂乙醇50ml（10v/w），加入1moL/L的NaOH溶液100ml，室温下搅拌3h。反应完毕后，减压蒸去无水乙醇，残余物中加入50ml水溶解，用二氯甲烷洗涤（150mL*4），水层用6N盐酸调节pH至6，室温下搅拌30min，抽滤，得白色固体2.8g，收率60%。
步骤U 1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氯(Q-2)
将中间体k 2g(0.007moL)加入至氯化亚砜20mL中，加热回流反应6h，减压蒸去氯化亚砜得白色固体2g，收率95.1%。
步骤V N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例46)
室温下，将化合物M-10.2g(0.48mmoL)和化合物Q-2 (0.58mmoL)溶于干燥的二氯甲烷10mL中，加入N,N-二异丙基乙胺0.07g(0.58mmoL)，室温反应10h。反应完毕后，用5%的碳酸钾水溶液洗二氯甲烷层两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥有机层，蒸干得灰白色固体0.26g，将所得固体溶于10mL丙酮中，冰浴下滴加2mL得盐酸丙酮饱和溶液，析出大量白色固体，滴毕，搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮洗，干燥得化合物N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐(实施例46) 0.26g，收率80%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 705.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J =4.8 Hz, 5H), 7.67-7.41 (m, 7H), 7.23 (s, 2H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46-2.94 (m,10H), 2.86(s, 3H), 2.38 (s, 2H).
按照实施例46的方法，将中间体c与DMF-DMA反应，然后再和不同取代基的苯胺经四步反应得到不同取代基的化合物Q-2，化合物Q-2进而与不同取代基的化合物M-1反应制备得到实施例47-60化合物。
实施例47：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 704.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 7.67 – 7.41 (m, 7H), 7.23 (s, 2H), 6.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.43-3.14 (m,11H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 2H).
实施例48：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z): 742.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 7.63 – 7.39 (m, 7H), 7.25 (s, 2H), 6.69(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 – 3.50 (m, 4H),  2.57 – 2.25 (m, 6H), 2.00 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H).
实施例49：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺二盐酸盐
ESI-MS [M+H] (m/z)：676.7。
实施例50：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：690.7。
实施例51：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：676.7。
实施例52：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：705.7。
实施例53：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：707.1。
实施例54：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：721.2。
实施例55：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：693.1。
实施例56：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：722.2。
实施例57：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：754.7。
实施例58：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：754.7。
实施例59：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：740.7。
实施例60：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z)：708.7。
实施例61：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
步骤W 2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯乙酮(Ⅸ)
将中间体Ⅲ (72g, 0.25moL)加入到600ml 95%的乙醇中，搅拌加热至60℃，分批将还原铁粉(112g, 2moL)加入到反应液中，加毕，滴加盐酸2mL，升温至回流反应3h。反应完毕后，趁热抽滤，滤液冷却至室温，析出固体，抽滤得灰白色固体45g，收率70%。
步骤X 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基噌啉-4-酮(Ⅹ)
将中间体Ⅸ(25.7g, 0.1moL)加入到200mL的盐酸(2moL/L)中，冰浴条件下，控温在0℃左右，滴加亚硝酸钠的50mL水溶液(13.8g, 0.2moL)。滴毕，转至室温反应4h，然后缓慢升温至75℃再反应2h。反应完毕，冷却反应液，抽滤，滤饼溶于100mL的10%氢氧化钠水溶液中，用2moL/L的盐酸调pH至7，抽滤，得灰色固体23g，收率85%。
步骤Y 6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)噌啉-4-酮(Ⅺ)
将中间体Ⅹ(26.8g, 0.1moL)加入到乙腈300mL中，加入哌啶42g(0.5moL)，升温至回流反应反应4h。反应完毕后，减压蒸去乙腈，将残留物加入到大量乙醚中，室温搅拌两小时后，抽滤得白色固体30g，收率94%。
步骤Z 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)噌啉(Ⅻ)
将中间体Ⅺ(37g, 0.1moL)加入到DMF350mL中，室温下，分批加入叔丁醇钾(9g ,0.12moL)，室温搅拌半个小时，然后加入3,4-二氟硝基苯(17.5g, 0.11moL)，升温至90℃反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，滤液溶于1000mL水中，析出大量固体抽滤，得黄色固体40g，收率87%。
步骤Z-a 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)噌啉-4-氧基)苯胺(M-2)
将中间体Ⅻ(23g, 0.05moL)加入到95%乙醇300mL中，搅拌升温至60℃，分批加入还原铁粉(22g, 0.4moL), 盐酸1mL，升温至回流反应3h，反应完毕后，趁热抽滤，冷却析出大量固体，抽滤得黄白色固体19g，收率89%。
步骤Z-b N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺(实施例61)
室温下，将化合物M-2 0.2g(0.48mmoL)和化合物Q-1(0.58mmoL)溶于干燥的二氯甲烷10mL中，加入N,N-二异丙基乙胺0.07g(0.58mmoL)，室温反应10h。反应完毕后，有机层用5%的碳酸钾水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干得目标化合物N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺0.27g，收率81%。
ESI-MS [M+H] (m/z): 692.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J =12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.78 – 7.70 (m, 3H), 7.65 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.50 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 (t, m, 6H).
按照实施例61的方法，首先以中间体Ⅲ为原料，经还原、环合等五步反应制得含有不同取代基的化合物M-2，然后将不同取代基的化合物M-2与不同取代基的化合物Q-1经取代反应制得实施例62-70化合物。
实施例62：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪)-1-基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 707.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.69 (m,8.6 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (m,10H), 2.86(s, 3H), 2.38 (s, 2H).
实施例63：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z): 678.6; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28-8.09(m, 2H), 8.04 -7.95 (m, 2H), 7.94- 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.99 (m, 4H).
实施例64: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):692.7。
实施例65: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):753.6。
实施例66: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):711.1。
实施例67: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):723.1。
实施例68: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟-4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):773.5。
实施例69: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):707.7。
实施例70: N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
ESI-MS [M+H] (m/z):729.5。
本发明产物的抗肿瘤活性研究
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的喹啉和噌啉类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721活性筛选。
 (1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。
(2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG、人胃癌细胞MKN-45和肝癌细胞株SMMC-7721活性结果见表1。
Figure 852722DEST_PATH_IMAGE018
Figure 736944DEST_PATH_IMAGE020
Figure 29385DEST_PATH_IMAGE021
Figure 948799DEST_PATH_IMAGE022
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS, pH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5raM MnCl2, 100μM原钒酸钠，0.01% Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1%(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物对c-Met激酶的抑制数据见表2。
Figure 643086DEST_PATH_IMAGE023
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例71：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例12化合物为例)10 g，按照药剂学一般压片法加辅料20 g混匀后，压制成100片，每片重300 mg。
实施例72：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例36化合物为例)10 g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20 g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300 mg。
实施例73：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10 g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2 mL，共灌装100瓶。
实施例74：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例22化合物为例)10 g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500 mL的澄清溶液即得。
实施例75：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10 g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例76：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例13化合物为例)10 g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例77：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10 g，与明胶等基质50 g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例78：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例31化合物为例)10 g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5 g混合研磨，再加蒸馏水至200 mL制得。
实施例79：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例47化合物为例)10 g，研细后与凡士林等油性基质500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (16)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
                                                 
Figure 2012101119201100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：
P为F、H；
X为O、S；
Z为N、CH；
Y为N、CH；
n为1-4之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自 (C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基可以被1-3个相同或不同的R4任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1~3个相同或不同的R4取代；
R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢或为1-3个选自以下的取代基：羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基；
Ar为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基。
2.权利要求1通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
X为O；
R4为(C1-C4)烷基；
R3为氢或1-3个选自以下的取代基：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Z为N。
5.权利要求3的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Z为CH。
6.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
 Y为CH。
7.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
Y为N。
8.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
P为F；
X为O；
Z为CH；
Y为N；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
n为3；
R3为氢；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
9.权利要求8的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R5为氟、氯、三氟甲基。
10.下列化合物及其药学上可接受的盐：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,6-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
7-氟-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺。
11.下列化合物及其药学上可接受的盐：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
12.下列化合物及其药学上可接受的盐：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟-4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]噌啉-4-氧基]苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺。
13.一种药用组合物，包含权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
15.权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
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