MX2007008372A - Ureas disustituidas como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Ureas disustituidas como inhibidores de cinasa.

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MX2007008372A
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Georg Martiny-Baron
Pascal Furet
Andrea Vaupel
Vittorio Rasetti
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), su uso como inhibidores de cinasa, nuevas formulaciones farmaceuticas que comprende los compuestos, los compuestos para utilizarse en el diagnostico o tratamiento terapeutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas utiles en el tratamiento de enfermedades que responden a la modulacion de la actividad de cinasa, metodos de tratamiento que comprenden la administracion de los compuestos a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, y procedimientos para la fabricacion de los compuestos.

Description

UREAS DISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CIMASA DECRIPCION DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos N -( a r 11 - o heteroar?l)-N'-pirazmilurea, su uso como inhibidores de cinasa, nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, los compuestos para utilizarse en el diagnostico o tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, su uso en el tratamiento de enfermedades o para la fabricación de formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad de cinasa, especialmente cinasa ti e-2 , métodos de tratamiento que comprenden la administración de los compuestos a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, y procedimientos para la fabricación de los compuestos Entre las cinasas, pueden distinguirse las cinasas tipo receptor y las cinasas tipo no receptor asi como también cinasas de tirosina y de sepna/treonina Entre las cinasas de tirosina tipo receptor, la T?e-2 (que es también llamada TEK) se expresa en células endotehales que revisten el lumen de los vasos sanguíneos Se ha demostrado que se involucran en la migración, germinación y supervivencia de células endoteliales y en el reclutamiento de células pependotehcas durante la angiogenesis A diferencia de los VEGFR (receptores del factor de crecimiento endotelial vascular), que controla el comienzo de la angiogenesis, las angiopoyetinas (ligandos de T?e-2) y T?e-2 se involucran en la estabilización del vaso y en la remodelación vascular Se sabe que T?e-2 se activa por uno de sus hgandos, ang?opoyet?na-1 , que se antagoniza por un segundo ligando, ang?opoyet?na-2 (ang2) En los sitios donde tiene lugar la angiogenesis, el antagonista ang2 se sobreregula De esta manera, aún no ha sido posible concluir razonablemente si la inhibición de T?e-2 promueve o inhibe la angiogenesis Por otro lado, en vista de los muchos mecanismos posibles involucrados en la patogénesis de tumores y otras enfermedades proliferativas, existe una necesidad de encontrar moduladores de la actividad de cinasas novedosos y útiles que se involucran con frecuencia en su origen Si se pudiera, por ejemplo, demostrar que los compuestos que modulan la actividad de T?e-2 pueden afectar el crecimiento tumoral y la angiogénesis, esto proporcionaría una estrategia novedosa para los vasos tumorales objetivo que no se afectan por la inhibición de VEGFR Por lo tanto, un problema a resolver por la presente invención, es proporcionar compuestos químicos novedosos con propiedades ventajosas que sean útiles en el tratamiento de enfermedades prohferativas, tales como enfermedades tumorales Sorprendentemente, es posible establecer que una clase novedosa de compuestos N-( a p I- o heteroar?l)-N'-p?raz?n?lurea es capaz de inhibir el crecimiento de tumores en modelos tumorales que dependen de la angiogenesis Especialmente, se ha encontrado que estos compuestos pueden inhibir de manera bastante especifica la cinasa T?e-2 y son suficientes para inhibir la angiogénesis inducida por VEGF m vivo cuando se prueba, por ejemplo, en un modelo de implante en cámara del factor de crecimiento subcutáneo y se puede demostrar, por ejemplo, diferencias cualitativas con inhibidores de VEGFR2 La presente invención se relaciona especialmente con compuestos de la formula I, en donde R1 es hidrogeno, o alquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi estepficado o eterificado, amino, amino sustituido, carboxi, carboxi estepficado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, R2 es alquilo no sustituido o sustituido, aplo no sustituido o sustituido, heterocichlo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, n es 0, 1, 2 ó 3, m es 0, 1 , 2 o 3, p es 0, 1 , 2 ó 3, cada uno de R3 y R4, si se presenta e independientemente de los otros, es alquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi estepficado o eterificado, mercapto, mercapto sustituido, nitro, amino, amino sustituido, carboxi carboxi estepficado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, sulfo, sulfo estepficado, sulfamoilo, sulfamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do o ciano, R5, independientemente de R3 y R4, es alquilo no sustituido o sustituido, aplo no sustituido o sustituido, heterocic lo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi estepficado o eterificado, mercapto, mercapto sustituido, nitro, amino, amino sustituido, carboxi, carboxi estepficado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, sulfo, sulfo estepficado sulfamoilo, sulfamoilo N-mono- o N,N-disustituido o ciano, R6 es alquilo no sustituido o sustituido, aplo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, cada uno de X,, X2 y X3, independientemente de los otros, es N o CH, Y es oxi (-O-), immo (-NH-), tío (-S-) o metileno (-CH2-) y Ar es apleno o heterociclileno, y cada uno de Zi y Z2, independientemente del otro, es nitrógeno (N) o CH, con la condición que por lo menos uno de Z y Z2 sea N, o sales (de preferencia farmacéuticamente aceptables) del mismo En lo siguiente se enlistan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención así como también su uso y síntesis, materiales de inicio e intermediarios y similares Estas definiciones, ya sea al reemplazar una, más de una o todas las expresiones o símbolos generales utilizados en la presente descripción y de este modo al producir las modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos como se utilizan en toda la especificación a menos que se limiten de otra forma en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande En otros términos Independientemente ente sí, una o mas de las expresiones más generales pueden remplazarse por las definiciones más específicas, lo que conduce de esta manera a modalidades preferidas de la invención El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de 4, átomos de carbono, la porción es ramificada (una o más veces) o de cadena lineal y se une mediante un carbono terminal o uno no terminal Inferior o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo Halo o halógeno es de preferencia fluoro, cloro, bromo o yodo, de mayor preferencia fluoro, cloro o bromo Alquilo no sustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, de mas preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, es decir de cadena lineal o ramificado (una o, si se desea y es posible, más veces), y que es no sustituido o se sustituye por una o más, por ejemplo hasta tres porciones seleccionadas de aplo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente, especialmente fenilo o naftilo, (cada uno de) los cuales es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para aplo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente que es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para heterocichlo no sustituido o sustituido, especialmente pipepdino, morfohno, tiomorfohno, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o p i r ro I id i no N-mono- o N,N-d?-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido o no sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para cicloalquilo no sustituido o sustituido, halo, por ejemplo en tpfluorometilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxi, fen 11 - o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alqutio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometiltio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono- o d i -( a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o d i - ( n af 111 - o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil-o naftoilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- 0 naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N- mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbon?lo, N-mono- o N , N-d i -( nafti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilenedioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfeno, O-alquilsulfenilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen?l- o nafti Isu If en i lo en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fenil- o naf ti l -alquilsulfenilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfino, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinil en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o mas, especialmente una a tres porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo, alq uilsulfon i lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti Isu If oni lo en donde el fe n i lo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo y N-mono o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo. Aplo no sustituido o sustituido de preferencia es una porción mono- o policíchca, especialmente aplo monocíchco, bicíclico o tpcíchco con 6 a 22 átomos de carbono en el anillo, especialmente fen i lo (muy preferido), naftilo (muy preferido), indenilo, fluorenilo, acenaptilenilo, fenilenilo o fenantplo, y es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones, de preferencia independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o fer-butilo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como bencilo o nafti Imetilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como 3-metox?prop?lo o 2-metox?et?lo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o nafti loxi-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil -a Icoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como ammometilo, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o diJnaftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfohno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N, N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fen il-a Icoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo es no sustituido o se sustituye por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halo, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-no sustituido-, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)carbamo?l-alcox? de 1 a 7 átomos de carbono, fen 11- o naftiloxi, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alqutio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometiltio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiltio, fenil-o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, a Icanoil tío de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, mono- o d ?-( naf ti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino, alquilosulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N , N-d ?-(alqu? lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d ?-( a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-carbon?lo, tal como N- mono- o N,N-d?-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?-(naft?l- o fentl-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, pirrohdinocarbonilo, pipepdinocarbonilo, morfohnocarbonilo, tiomorfohnocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinocarbonilo, pirrohdino-alqutlo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfeno, O-alqu?lsulfen?lo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fenil- o naftilsulfenilo en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen?l- o naftil-alquilsulfenilo de 1 a 7 átomos de carbono, su If ino , alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinil en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o mas, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naf ti I -alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti Isulfon ilo en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo y N-mono o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fen i I-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo, pipepdmo, morfohno, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o pirrohdino sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido De manera especial de preferencia el aplo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfohno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamo?lo, pirrohdinocarbonilo, pipepdinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, N-alquil-piperazinocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, nitro, ciano, pirrolidino, pipepdino, morfolino, tiomorfolmo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo, y pirrolidino sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido Donde el heterocichlo no sustituido o sustituido se menciona, el heterocichlo es de preferencia un radical heterocíchco que es no saturado, saturado o parcialmente saturado en el anillo de enlace y es de preferencia un monocíclico o en un aspecto más amplio de la invención el anillo poli-, por ejemplo bi- o tpcíchco, tiene de 3 a 24, más preferentemente 4 a 16 átomos en el anillo, en donde al menos en el enlace del anillo a la parte restante de la molécula de la fórmula I, uno o mas, de preferencia uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo de enlace de preferencia tiene 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos en el anillo, heterocichlo siendo no sustituido o sustituido por uno o mas, especialmente 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes definidos anteriormente bajo "alquilo sustituido" o "aplo sustituido', especialmente siendo un radical hetercichlo seleccionado del grupo que consiste de oxiranilo, azipnilo, 1 ,2-oxat?olan?lo, imidazohlo, tie n i lo , fuplo, tetrahidrofuplo, piran i lo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2 H-p irrol i lo , pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzimidazolilo, pirazohlo, pirazinilo, pirazohdinilo, piran IOI, trazo ti lo , isotiazohlo, ditiazolilo, oxazohlo, isoxazolilo, pipdilo, pirazinilo, pipmidinilo, pipepdilo, piperazinilo, pipdazinilo, morfolinilo, tiomorfohnilo, indohzinilo, isoindolilo, 3H-?ndol?lo, indohlo, benzimidazohlo, cumaplo, indazohlo, tpazolilo, tetrazohlo, pupnilo, 4H-q u inolizi n lio, isoquinolilo, quinohlo, tetrahidroquinohlo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinohlo, octahidroisoquinohlo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, bepzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftipdinilo, quinoxahlo, quinazohnilo, quinazohnilo, cinolmilo, ptepd mi lo , carbazolilo, beta-carbohnilo, fenantpd inilo, acpd i ni lo , pepmidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazmilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, cada uno de estos radicales siendo no sustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, especialmente metilo o rer-butilo, alcoxi inferior, especialmente metoxi, y halo, especialmente bromo o cloro Cicloalquilo no sustituido o sustituido de preferencia es mono-o policíchco, de más preferencia monociclico, cicloalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, especialmente cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que puede incluir uno o más enlaces dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples (por ejemplo en cicloalqumilo), y es no sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados de aquellos mencionados en lo anterior como sustituyentes para alquilo sustituido o aplo sustituido Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo n es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0 ó 1, por ejemplo 0 m es 0, 1, 2 o 3, de preferencia 0 o 1, por ejemplo 0 p es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 1 ó 2, de más preferencia 1 R5 se presenta con mayor preferencia en la posición 5 en el anillo de pirazol en la fórmula I (p=1) y de preferencia es alquilo sustituido o de mayor preferencia no sustituido, especialmente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ramificado Hidroxi estepficado o eterificado de preferencia es hidroxi eterificado por alquilo inferior no sustituido o sustituido que de preferencia es como se define en lo anterior y de mas preferencia es alcoxi-mfepor, (alcox?-?nfer?or)-alcox? inferior, fenoxi, naftoxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, o naf ti l-alcox i inferior, o hidroxi estepficado por un acido carbónico o sulfonico orgánico, por ejemplo alcanoiloxi inferior, alcoxi-carboniloxi inferior, tal como ter-butoxicarboniloxi, fenil-alcoxi-carboniloxi inferior, tales como benciloxicarboniloxi, metilfenilsulfoniloxi o alquil-sulfoniloxi-infepor Mercapto sustituido puede ser mercapto que se tioestepfica con acilo como se define en lo siguiente, especialmente con alcanoiloxi inferior, o de preferencia tioetepficado con alquilo, aplo, heterocichlo o cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido y de preferencia es como se describe en lo anterior para las porciones no sustituidas o sustituidas correspondientes Especialmente se prefiere alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido o apltio no sustituido o sustituido con alquilo o aplo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o sustituido como se describe precisamente para las porciones correspondientes bajo el hidroxi eterificado Acilo de preferencia es apl-carbonilo o -su Ifoni lo no sustituido o sustituido, heterocichlcarbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, formilo o alquilcarbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, en donde aplo no sustituido o sustituido, heterocichlo no sustituido o sustituido, ci cl oa Iq ui lo no sustituido o sustituido y alquilo no sustituido o sustituido de preferencia son como se describe en lo anterior Se prefiere alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilsulfonilo (no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) Amino sustituido puede ser amino mono- o di-sustitu ido , en donde amino de preferencia se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de un acilo, especialmente alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilsulfonilo en donde fen i lo es no sustituido o se sustituye por uno a 3 grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y una o dos porciones se seleccionan de alquilo, aplo, heterociclilo y cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido y de preferencia es como se describe en lo anterior para las porciones no sustituidas o sustituidas correspondientes Se prefiere alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - [a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d ?-( a I q u 11 o de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono]-am?no o mono- o d?-(naft?l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, o (donde el nitrógeno de enlace forme parte de un anillo) pipepdina, morfohno, tiomorfohno, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-no sustituido o sustituido con pirrolidino Carboxi estepficado de preferencia es alquiloxicarbonilo, aploxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, aplo, heterociclilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes de preferencia son como se describe en lo anterior Se prefiere alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo. En el carbamoilo (N-) mono- o (N,N-) disustituido (= carboxi amidado), la parte amino es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como sustituyente amino, o es un N que forma parte de un anillo heterocichlo no sustituido o sustituido, especialmente, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino o N-alquilpiperazmo de 1 a 7 átomos de carbono Se prefiere mono- o d i -( a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, mono- o d i-( nafti l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, pirrohdinocarbonilo, morfolmo-carbonilo, tiomorfohnocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o N-alquilpiperazmocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono Sulfo estepficado de preferencia es alquiloxisulfonilo, aploxisulfoni lo, heterocicliloxisulfonilo o cicloalquiloxisulfonilo, en donde alquilo, aplo, heterocichlo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes de preferencia son como se describe en lo anterior Se prefiere alcoxisulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxisulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxisulfonilo o naftoxisulfonilo.
En el sulfamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do (= sulfono amidado), la parte amino es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como sustituyente amino Se prefiere mono- o d i -( a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo o mono- o d?-(naft?l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo. Cada uno de X,, X2 y X3, independientemente de los otros, es N o CH; de preferencia, X,, es CH, X2 es CH o de preferencia N y X3 es CH Apleno es un aplo bivalente con un sistema de anillo de aplo como se define en lo anterior para arrio Heterociclileno es un heterociclilo bivalente con un sistema de anillo de heterociclilo como se define en lo anterior para heterociclilo De preferencia ya sea Z es N y Z2 es CH, o de más preferencia Z, es CH y Z2 es N Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Pueden formarse donde los grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, se presentan y que pueden existir en forma disociada por lo menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de 4 a 10 en ambiente acuoso, o pueden aislarse especialmente en forma sólida Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos u inorgánicos, de compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxilico, fosfónico, sulfonico o sulfamico, por ejemplo, acido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como, ácido glutámico o ácido aspartico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, acido metilmaleico, ácido benzoico, acido metan o etan sulfonico, acido etan 1, 2 disulfónico, ácido benzensulfónico, acido 2-naftalensulfón?co, ácido 1,5 naftalendispulfónico, ácido N-cicIohexilsulfamico, ácido N metil, N etil o N propilsulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales pueden también formarse con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoammas terciarias, por ejemplo tpetila mina o tr?(2-h?drox?et?l)am?na o bases heterocíchcas, por ejemplo N-etil-pipepdina o N,N' dimetilpiperazina Cuando un grupo básico y un grupo acido se presentan en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I puede también formar sales internas Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos Para uso terapéutico, las sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables se emplean (donde se apliquen comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto estos se prefieren En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como intermediarias, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" (incluyendo también materiales de inicio e "intermediarios") anteriormente y en lo sucesivo, especialmente al o los compuestos de la fórmula I, se entenderá como referencia también a una o más sales de los mismos o a una mezcla de un compuesto libre y una o más sales de los mismos, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tales como éter o amida del compuesto de la fórmula I, o sal de cualquiera o más de estos, según sea conveniente y pertinente y si no se menciona explícitamente de otra manera. Las formas cristalinas diferentes pueden obtenerse y entonces también se incluyen Donde la forma plural se utiliza para compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, pretende también indicar un solo compuesto, sal, preparación farmacéutica, enfermedad o similar, y viceversa En algunos casos, un compuesto de la presente invención comprende uno o más centros quirales o muestra otra asimetría (que conduce a enantiómeros) o puede de otra manera ser capaz de existir en la forma de más de un estereopsómero, por ejemplo, debido a más de un centro quiral o a más de una asimetría o debido a anillos o dobles enlaces que permiten el isomepsmo Z/E (o cis-trans) (diastereómeros) Las invenciones presentes incluyen ambas mezclas de dos o más de tales isómeros, tales como mezclas de nantiomeros, especialmente racematos, así como también de preferencia isómeros purificados, especialmente enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas y sin útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa, especialmente T?e-2, por ejemplo, como fármacos para tratar una o más enfermedades proliferativas Los términos "tratamiento" o "terapia" (especialmente de enfermedades o trastornos dependientes de proteína cinasa de tirosina) se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo pero no limitado a paliativo, de curación, de alivio de síntomas, de reducción de síntomas, de regulación de cinasa y/o de inhibición de cinasa) de las enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas en lo siguiente. Un animal (o paciente) de sangre caliente de preferencia es un mamífero, especialmente un ser humano Donde se menciona el término "uso" en lo subsecuente o en lo anterior (como verbo o sustantivo) (con relación al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma), este (si no se indica de manera diferente o se sugiere de manera diferente por el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se estipula de otra manera) el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína cinasa (especialmente de tirosina, más especialmente de T?e-2), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína cinasa, los métodos de uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteina cinasa y/o proliferativa, las preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de la enfermedad dependiente de proteína cinasa y uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de la enfermedad dependiente de proteína cinasa, según sea pertinente y conveniente, si no se estipula de otra manera En particular, las enfermedades que se trataran y que de esta manera se prefieren para el "uso" de un compuesto de la formula I se seleccionan de enfermedades dependientes ("dependiente" significa también "soportada", no solamente "únicamente dependiente") de proteína cinasa (especialmente tirosina) mencionadas en lo siguiente, en especial enfermedades proliferativas mencionadas en lo siguiente, más especialmente de cualquiera o mas de estas u otras enfermedades que dependen de T?e-2, por ejemplo cinasa T?e-2 normal y/o mutada, altamente expresada aberrante, activada de manera constitutiva. La (especialmente importante y preferida) eficacia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores o cinasa Tie-2 puede demostrarse como sigue: Autofosforilación de receptor de Tie-2 La inhibición de la autofosforilación de receptor de Tie-2 puede confirmarse con un experimento in vitro en células tales como células COS transfectadas (número ATCC: CRL-1651), que expresan de manera permanente Tie-2 humana (SwissProt AccNo Q02763), se cultivan en un medio de cultivo completo (con 10% de suero bovino fetal = FCS) en placas de cultivo celular de 6 cavidades y se incuban a 37°C bajo 5% de CO2 hasta que muestran alrededor de 90% de confluencia. Los compuestos que se probarán se diluyen entonces en un medio de cultivo (sin FCS; con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se agregan a las células. Los controles comprenden medios sin compuestos de prueba. Después de 40 min de incubación a 37°C, se agrega orto vanadato para dar la concentración final de 10 mM. Después de una incubación adicional durante 20 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS (solución salina reguladora de pH de fosfatos) helada y se lisan inmediatamente en 100 µl de regulador de pH de lisis por pozo. Los Usados se centrifugan entonces para remover los núcleos celulares, y las concentraciones de proteína de los sobrenadantes se determinan utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD) Los hsados pueden entonces utilizarse inmediatamente o, si es necesario, almacenarse a -20°C Un ELISA intercalado se lleva a cabo para medir la fosforilación de T?e-2 un anticuerpo monoclonal para T?e-2 (por ejemplo ant?T?e-2 clon AB33, Upstate, Cat Nr 05-584 o anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza utilizando 0 1 ml de una solución de 2 µg/ml en placas de ELISA negras (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard) Las placas se lavan entonces y los sitios de unión a proteina libre restante se saturan con 3% de TopBlock® (Juro, Cat # TB232010) en solución salina reguladora de pH de fosfatos con Tween 20® (monolaurato de pol lexietilen 20 sorbitán, ICI/Uniquema) (PBST) Los hsados celulares (100 µg de proteína por pozo) se incuban entonces en esas placas durante toda la noche a 4°C en conjunto con un anticuerpo antifosfotirosma acoplado con fosfatasa alcalina (PY20 AP de Zymed) La (las placas se lavan otra vez y la) unión del anticuerpo antifosfotirosma el receptor fosfoplado capturado se demuestra entonces utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II, Applied Biosystems) La luminiscencia se mide en un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con vanadato) y aquella del control negativo (no estimulado) corresponde a la fosforilación de T?e-2 máxima (= 100%) La actividad de las sustancias probadas se calcula como porcentaje de inhibición de la fosforilación de T?e-2 máxima, y la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la IC50 (dosis inhibitoria para 50% de inhibición) Para compuestos de la fórmula I, de preferencia los valores de IC50 pueden encontrarse en el intervalo de 0.00005 a 5µm, por ejemplo de más preferencia de 0001 a 1 µm Autofosforilación de KDR La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad proteína tirosi na cinasa de KDR puede demostrarse como sigue la inhibición de autofosfoplación del receptor inducida por VEGF puede confirmarse en células tales como células CHO transfectadas, que expresan de manera permanente el receptor de VEGF-R2 humano (KDR) y se cultivan en un medio de cultivo completo (con 10% de suero bovino fetal = FCS) en placas de cultivo celular de 6 cavidades y se incuban a 37°C bajo 5% de CO2 hasta que muestran alrededor de 80% de confluencia. Los compuestos que se probaran se diluyen entonces en un medio de cultivo (sin FCS, con 0 1% de albúmina de suero bovino) y se agregan a las células. Los controles comprenden medios sin compuestos de prueba Después de 2 horas de incubación a 37°C, el VEGF recombinante se agrega, la concentración de VEGF final es de 20 ng/ml. Después de un periodo de incubación adicional de cinco minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS (solución salina reguladora de pH de fosfatos) helada y se hsan inmediatamente en 100 µl de regulador de pH de hsis por cavidad Los lisados se centrifugan entonces para remover los núcleos celulares, y las concentraciones de proteína de los sobrenadantes se determinan utilizando un ensayo de proteina comercial (BIORAD) Los lisados pueden entonces utilizarse inmediatamente o, si es necesario, almacenarse a -20°C Una buen selectividad puede también encontrarse utilizando ensayos in vitro conocidos en la técnica para CDK1, B-RAF, e IGF Los resultados indican un perfil de selectividad ventajoso de los compuestos de la fórmula I con una inhibición bastante especifica para la cinasa T?e-2, donde selectividad no significa necesariamente que sólo se inhibe la cinasa T?e-2 a una magnitud ventajosa y farmacéuticamente relevante La eficiencia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores del crecimiento tumoral puede demostrarse como sigue Por ejemplo, a fin de probar si un compuesto de la fórmula I, por ejemplo aquel del ejemplo 1 dado en lo siguiente, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF m vivo, se prueba su efecto en la respuesta angiogénica inducida por VEGF en un modelo de implante de factor de crecimiento en ratones una cámara de Teflón porosa (volumen 0 5 ml) se llena con 0 8 % p/v de agar que contiene hepapna (20 unidades/ml) con o sin factor de crecimiento (2µg/ml de VEGF humano) se implanta de manera subcutánea en el flanco dorsal de ratones C57/C6 Los ratones se tratan con el compuesto de prueba (por ejemplo 25,50 o 100 mg/kg por día oral una vez al día) o, con vehículo iniciando en el día de la implantación de la cámara y continuando durante 4 días después. Al final del tratamiento, los ratones se sacrifican, y las cámaras se remueven El tejido vasculapzado que crece alrededor de la cámara se remueve cuidadosamente y se pesan y el contenido de sangre se valora al medir el contenido de hemoglobina del tejido (método Drabkms, Sigma, Deisenhofen, Alemania) Se ha demostrado anteriormente que estos factores de crecimiento inducen incrementos dependientes de la dosis en el peso y el contenido de sangre de este tejido que crece (caracterizado histológicamente por contener fibroblastos y pequeños vasos sanguíneos) alrededor de las cámaras y que esta respuesta se bloquea por anticuerpos que neutralizan específicamente VEGF (véase Wood JM et al , Cáncer Res 60. (08), 2178-2189, (2000), y Schlaeppi et al , J Cáncer Res Clin Oncol 125, 336-342, (1999)) Con este modelo, puede demostrarse la inhibición en el caso de los compuestos de la formula I por ejemplo en el caso de las dosificaciones aplicadas en el intervalo de 10 a 100 mg/kg y por día en el caso de la administración oral (vía oral) En vista de la elevada expresión del antagonista de T?e-2 la angipoyetina 2, cuya expresión se sobreregula en sitios donde tiene lugar la angiogenesis, este resultado es sorprendente Ademas, aunque el VEGF se ha utilizado para estimular la angiogénesis en el modelo in vivo, los inhibidores de T?e-2 selectivos son suficientes para inhibir la angiogenesis Hasta ahora no se ha aclarado si la angiogénesis conducida por VEGF puede inhibirse solamente por inhibidores específicos que bloquean receptores endotehales diferentes al receptor VEGF En un sentido preferido de la invención, una enfermedad o trastorno que depende de la actividad de una proteína cinasa (de preferencia tirosina), en especial Tie-2, donde un compuesto de la fórmula I puede utilizarse es una o más de una enfermedad proliferativa (que significa una dependiente o inadecuada que incluye un padecimiento hiperproliferativo, tales como uno o más de leucemia, hiperplasia, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, arteroesclerosis y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis subsecuente angioplastía. Además, un compuesto de la fórmula I puede utilizarse para el tratamiento de la trombosis y/o escleroderma. Se prefiere el uso de un compuesto de la fórmula I en la terapia (incluyendo profilaxis) de un trastorno proliferativo (en especial que es dependiente de (por ejemplo inadecuado) de la actividad de Tie-2) seleccionado de enfermedades tumorales o cancerosas, en especial y de preferencia contra un tumor benigno o especialmente maligno o enfermedad cancerosa, de más preferencia tumores sólidos, por ejemplo carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula drenal, vejiga, mama, estómago (especialmente tumores gástricos), ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón (por ejemplo carcinomas pulmonares de célula pequeña o grande), vagina, tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor del cuello y cabeza, por ejemplo carcinoma escamoso de la cabeza y cuello, incluyendo neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo, en el caso de carcinoma mamario, una hiperprohferación epidérmica (diferente al cáncer), en especial psoriasis, hiperplasia prostática, o una leucemia Un compuesto de la fórmula I o su uso hace posible lograr la regresión de tumores y evitar la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro) metástasis La angiogénesis se considera como un pre-requisito absoluto para aquellos tumores que crecen mas allá de un diámetro máximo de alrededor de 1-2 mm, hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden suministrarse a las células tumorales por difusión Cada tumor, sin importar su origen y causa, es dependiente de esta manera de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado cierto tamaño Tres mecanismos principales juegan un papel importante en la actividad de inhibidores de la angiogénesis contra los tumores 1) inhibición del crecimiento de los vasos, en especial capilares, en tumores latentes avasculares, lo que resulta en que no existe crecimiento de tumor neto debido al equilibrio que se alcanza entre apoptosis y proliferación, 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo a y desde los tumores, y 3) inhibición de la proliferación celular endotehal, lo que evita de esta manera el efecto de estimulación del crecimiento paracpno ejercido en el tejido circundante por las células endiotehales que normalmente revisten los vasos Los compuestos de la formula I, con respecto a su capacidad para inhibir la cinasa T?e-2, y de esta manera para modular la angiogénesis, son especialmente apropiados para utilizarse contra enfermedades o trastornos relacionados con la actividad inadecuada de la cinasa T?e-2, en especial una sobrexpresión de la misma Entre estas enfermedades, en especial (por ejemplo isquémica) las retinopatias, (por ejemplo relacionadas con la edad) degeneración macular, psoriasis, obesidad, hemangioblastoma, hemangioma, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o de post trasplante, endometposis, y en especial enfermedades neoplásicas, por ejemplo los llamados tumores sólidos (en especial cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, mama, estomago, cérvix, vejiga , riñon, próstata, ovarios, endometpo, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesotepoma plural maligno, hnfoma o mieloma múltiple) y además tumores no solidos (por ejemplo leucemia) son especialmente importantes Los compuestos de la formula I especialmente son de uso para prevenir o tratar enfermedades que se inician por la angiogénesis persistente, tales como restenosis, por ejemplo, restenosis inducida por endoprotesis vascular, enfermedad de Chron, enfermedad de Hodgkín, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética y glaucoma neovascular, enfermedades renales, tal como glomerulonefptis, nefropatia diabética, enfermedad de inflamación intestinal, nefroesclerosis maligna; síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de trasplante (por ejemplo crónicos) y glomerulopatia, enfermades fibroticas, tal como cirrosis del hígado, enfermedades prohferativas de células mesapgiales, daños del tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de los vasos después del tratamiento con catéter de globo, para utilizarse en dispositivos prostéticos vasculares o después de insertar dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, endoprótesis vasculares, como inmunosupresores, como una ayuda en la cicatrización de heridas abiertas, y para tratar manchas de la edad y dermatitis por contacto De preferencia, la invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de tumores sólidos como se menciona en la presente Procedimiento de Fabricación Un compuesto de la formula I puede prepararse de manera análoga a métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de manera que para los compuestos novedosos de la fórmula I el procedimiento es novedoso como procedimiento de analogía, de preferencia al hacer reaccionar un compuesto de isocianato de la formula II, en donde R1, R3, R4, X,, X2, X3, Ar, n y m son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la fórmula en donde R5, R6 y p son como se define para un compuesto de la fórmula I, y, si se desea, transformar un compuesto obtenible de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto obtenible de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales; en donde en cualesquiera grupos funcionales de materiales de inicio que no deberán tomar parte en la reacción pueden presentarse en forma protegida y los grupos de protección se remueven para obtener un compuesto de la fórmula I.
De preferencia, la reacción entre un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula lll tiene lugar en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano, o un éter alifático, por ejemplo dietiléter, o una mezcla de los mismos, de preferencia a temperaturas de -10 a 60 °C, por ejemplo de 15 a 45 °C.
Reacciones y Conversiones Opcionales Los compuestos de la fórmula I, o formas protegidas de los mismos directamente obtenidos de acuerdo con cualquiera de los procedimientos precedentes o después de introducir los grupos de protección de nuevo, que se incluyen de manera subsecuente como materiales de inicio para conversiones también incluso si no se menciona específicamente, pueden convertirse en compuestos diferentes de la fórmula I de acuerdo con procedimientos conocidos, donde se requiere remoción seguida de los grupos de protección. Por ejemplo, los grupos halogenados u otros grupos de salida potenciales, tales como alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o no sustituido)-fenilsulfonilo, pueden convertirse en un grupo azido que puede entonces reducirse en amino; de esta manera, por ejemplo para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde R1 es amino y R2, R3, R4, R5, R6, X,, X2, X3, Y, Ar, m, n y o son como se define para un compuesto de la fórmula I, un halo correspondiente u otro grupo de salida en la posición de R1 en un compuesto de la fórmula I pueden convertirse por reacción con una azida de metal (de preferencia alcalino), por ejemplo azida de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo una N, N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilamida de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo N,N-dimetilformamida, a temperaturas habituales, por ejemplo de 0 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de 20 a 75 °C, para dar un compuesto de la fórmula IV, en donde R2, R3, R4, R5, R6, X,, X2, X3, Y, Ar, m, n y o son como se define para un compuesto de la fórmula I, que puede entonces reducirse para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I con R1 = NH2. La reducción de preferencia tiene lugar por hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio, rodio o similares que puede de preferencia presentarse en un material portador, tal como carbón, en un solvente apropiado, por ejemplo metanol o etanol, y a temperaturas habituales, por ejemplo de -10 a 60 °C, por ejemplo a temperatura ambiente. En un compuesto de la fórmula I donde los halogenados u otros grupos de salida potenciales, tales como alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o no sustituido)-fenilsulfonilo, se presentan, estos pueden convertirse en amino sustituido por reacción con una amina correspondiente; de esta manera, para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde R1 es amino sustituido y R2, R3, R4, R5, R6, X1f X2, X3, Y, Ar, m, n y o son como se define para un compuesto de la fórmula I, esta conversión puede lograrse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V, en donde L es un grupo de salida y R2, R3, R4, R5, R6, X1t X2, X3, Y, Ar, m, n y o son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la fórmula VI, Ra-NH-Rb (VI) en donde cada uno de Ra y Rb es un sustituyente amino como se define para amino sustituido en un compuesto de la fórmula I, con la condición que hasta uno de Ra y Rb puede ser hidrógeno, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I. Esta reacción de preferencia tiene lugar bajo condiciones habituales, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a temperaturas habituales, por ejemplo de -10 a 50 °C.
En los ejemplos, pueden encontrarse condiciones de reacción apropiadas que pueden utilizarse para conversiones análogas de compuestos diferentes de la fórmula I. Las sales de los compuestos de la fórmula I que tienen por lo menos un grupo formador de sal, pueden prepararse en una forma conocida per se. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos pueden formarse, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etilhexanoico, con compuestos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos correspondientes, carbonatos o carbonatos ácidos, tales como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o carbonato ácido, con compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal que de preferencia se utiliza. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de forma habitual, por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula I que contienen grupos formadores de sales ácidos básicos, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo por la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, al punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores iónicos Una sal de un compuesto de la fórmula I puede convertirse de forma habitual en el compuesto libre; las sales metálicas y de amonio pueden convertirse, por ejemplo, por tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, por tratamiento con un agente básico adecuado En ambos casos, pueden utilizarse intercambiadores iónicos adecuados Las mezclas estereoisomépcas, por ejemplo mezclas de diastereómeros, pueden separarse en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación apropiados Las mezclas diastereomépcas por ejemplo pueden separarse en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de inicio o en un compuesto de la fórmula I misma Los enantiómeros pueden separarse a través de la formación de sales diastereomépcas, por ejemplo por formación de sal con un ácido quiral de enantiómero puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con hgandos quirales Los intermediarios y productos finales pueden desarrollarse y/o purificarse de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, y similares Materiales de Inicio Los Materiales de Inicio, incluyendo intermediarios, para los compuestos de la fórmula I, tales como los compuestos de las fórmulas II y lll, pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con métodos que se conocen en la técnica, de acuerdo con métodos descritos en los ejemplos o métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos, y/o son conocidos o comercialmente disponibles En la descripción subsecuente de materiales de inicio e intermediarios y su síntesis, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X,, X2, X3, Ar, Y, ZT Z2, m, n y p tienen los significados dados en lo anterior o en los Ejemplos para los materiales de inicio o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto Los grupos de protección, si no se menciona específicamente, pueden introducirse y removerse en los pasos apropiados a fin de evitar grupos funcionales, la reacción de los cuales no se desea en el paso o pasos de reacción correspondientes, que emplean grupos de protección, los métodos para su introducción y su remoción son como se describe en lo anterior o en lo siguiente, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Procedimiento" La persona experta en la técnica será capaz rápidamente de decidir si y cuáles grupos de protección son útiles o se requieren Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II puede obtenerse al convertir un compuesto amino de la fórmula Vil, en la presencia de por ejemplo fosgeno en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo tolueno, y/o un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, a temperaturas de por ejemplo -25°C a la temperatura de destilación de la mezcla de reacción, por ejemplo hasta alrededor de 110°C, para producir el isocianato correspondiente de la fórmula II. Un compuesto de la formula Vil puede, por ejemplo, obtenerse de un compuesto correspondiente que lleva un grupo nitro en lugar del grupo amino en la fórmula Vil por reducción, por ejemplo por hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal de transición apropiado, tales como Raney-Ni o Raney-Co, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, y/o un éter, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente Tal compuesto nitro en donde Y es oxi, imino o tío puede, por ejemplo, obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula VIII, (VIII) en donde LG. es un grupo de salida, por ejemplo halo, tales como cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula IX; en donde Y es oxi, tio o imino, en la ausencia o presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo agua y/o una cetona, tal como acetona, a temperaturas de por ejemplo 30 a 70 °C. Un compuesto de la fórmula lll en donde un R5 (p = 1) se presenta y que es alquilo no sustituido o sustituido y se une en la posición 5 del anillo de pirazol en la fórmula lll puede, por ejemplo, prepararse al hacer reaccionar un compuesto nitrilo de la fórmula X, R5-C( = O)-CH2-CN (X) en donde R5 es como se define precisamente, con un compuesto de hidrazina de la fórmula XI, R6-NH-NH2 (XI) en donde R6 es como se define para un compuesto de la fórmula I, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo tolueno, a temperaturas por ejemplo en el intervalo de 0 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Un compuesto de la fórmula lll en donde R6 es heterociclilo o arilo con un grupo carboxilo (-COOH) puede convertirse en un material de inicio correspondiente de la formula lll en donde en lugar del grupo carboxilo un grupo carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do se presenta por reacción primero con la amina N-mono- N,N-disustituida correspondiente (con o sin adición de una base nitrogenada terciaria) en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como d (clorhidrato de N-(3-d?met?lam?noprop?l)-N-et?lcarbod??m?da Para la síntesis de un material de inicio de la formula lll en donde R6 es heterociclilo o a rilo con un sustituyente aminometilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do el grupo carbonilo en el carbamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do precisamente mencionado puede reducirse a un grupo metileno, por ejemplo por reducción con borano en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50 °C, por ejemplo a temperatura ambiente Otros materiales de inicio se conocen en la técnica, están comercialmente disponibles y/o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo en analogía a o por los métodos descritos en los Ejemplos Condiciones Generales del Procedimiento Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados anteriormente y en lo sucesivo, mientras que las condiciones de reacción específicamente mencionadas en lo siguiente o en lo anterior se prefieren En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente y en lo sucesivo, los grupos de protección pueden utilizarse donde sea apropiado o deseado, incluso si esto no se menciona específicamente, para proteger los grupos funcionales que no pretenden tomar parte en una reacción dada, y pueden introducirse y/o removerse en etapas apropiadas o deseadas Las reacciones que comprenden el uso de los grupos de protección por lo tanto se incluyen como posibles donde quiera que se describan reacciones sin mención específica de protección y/o desprotección en esta especificación Dentro del alcance de esta descripción solamente un grupo que se puede remover rápidamente que no es un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa un "grupo de protección", a menos que el contexto lo indique de otra manera La protección de grupos funcionales por tales grupos de protección, los grupos de protección mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups m Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T W Greene y P G M Wuts, "Protective Groups m Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volume 3 (editors E Gross y J Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volum.e 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H: D. Jakubke y H.
Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteme" (Ammo acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate Monosacchapde und Derívate" (Chemistry of Carbohidrates Monosacchapdes and Derívales), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 Una característica de los grupos de protección es que pueden removerse rápidamente (es decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias indeseables) por ejemplo por solvóhsis, reducción, fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo por escisión enzimática) Todos los pasos del procedimiento mencionados anteriormente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción que se conocen per se, de preferencia aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia o, de manera habitual, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y disolverlos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos en temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde alrededor de -100 °C hasta alrededor de 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo en una de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, en una de -20 a 40 °C o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno Los solventes de los cuales pueden seleccionarse aquellos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, esteres, tal como alquilo infepor-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitplos, tal como acetonitplo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo p i r id i na o N-metilpirrolidm-2-ona, anhídridos de ácido carboxíhco, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas de solvente pueden también utilizarse en el desarrollo, por ejemplo por cromatografía o división en partes Los productos intermediarios y finales pueden desarrollarse y/o purificarse de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización, destilación (bajo presión normal o reducida), destilación por vapor y similares La invención se relaciona también con aquellas formas del procedimiento en que un compuesto obtenible como intermediario en cualquier etapa del procedimiento se utiliza como material de inicio y se llevan a cabo los pasos restantes del procedimiento, o en que un material de inicio se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el procedimiento de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del procedimiento y se procesa además m. situ En el procedimiento de la presente invención, se utilizan de preferencia aquellos materiales de inicio que resultan en los compuestos de la fórmula I descritos como preferidos Se da preferencia especial a condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos Modalidades preferidas de acuerdo con la invención: En las siguientes modalidades preferidas así como también en modalidades precedentes y siguientes de alcance más general, cualquiera o más o todas las expresiones generales pueden reemplazarse por las definiciones mas específicas correspondientes proporcionadas en lo anterior y en lo siguiente, produciendo de esta manera modalidades preferidas mas firmes de la invención La invención se relaciona de preferencia con un compuesto de la fórmula I, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de amino, N-mono- o N,N-d?-alqu?lam?no de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N, N-di-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lam?no de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfohnil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y pipepdmil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o hidrógeno, n es 0 ó 1 , m es 0 o 1 , p es 0, 1 ó, 2; cada uno de R3 y R4, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, N-mono- o N,N-d?-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N, N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoilo, sulfo, sulfamoilo o ciano, R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fuplo o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R6 es fen ilo que es no sustituido o se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, benciloxi, ciano, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-(N'-mono- o N',N'-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)- N-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdina-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfohno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, pirrolidino-carbonilo, pipepdina-carbonilo, morfohnocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo, pirrolidino-carbonilo sustituido con N-mono- o N, N-d ?-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no y halo, Y es imino (-NH-), tío (-S-) u oxi (-O-), Ar es fenileno, y uno de Z y Z2 es N, el otro es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el USO de tal compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Una modalidad más preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde, R1 se selecciona del grupo que consiste de amino, metí la mi no, (1-met?l-p?rrol?d?n-2-?l)-et?lam?no, (p?rrol?d?n-1-?l)-etilamino, (morfol?n-4-?l)-et?lam?no, (morfol?n-4-?l)-prop?lam?no, 2-(N,N-d?met?l-am?no)-et?lam?no, (4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-prop?lam?no, (2-met?l-p?per?d?n-1-?l)-prop?lam?no, (1-met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no, (1 -et?l-p?rrol?d?n-2-?l)-met?lam?no, metiléster del ácido carbámico y 2-metoxiacetamida, R2 es hidrogeno, n es 0, m es 0 ó 1 , p es 1 , R4 es hidrógeno, metoxi o fluoro, R5 es ter-b uti lo que se une en la posición 5 del anillo de pirazolilo en la fórmula I, R6 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, isopropilo, tpfluorometilo, metoxi, metil-sulfonilo, metoxi-etoxi-metoxi, metoxicarbonilo, benciloxi, ciano, N,N-d?met?lam?nomet?lo, N- (N',N'-d?met?lam?noprop?l)-N-met?l-am?nomet?lo, morfohnometilo, 4-metil-piperazinometilo, N.N-dimetil-amino-pirrohdino-metilo, morfohnocarbonilo, 4-met?l- o 4-?soprop?l-p?peraz?nocarbon?lo, N,N-dimetil-amino-pirrolidino-carbonilo, fluoro, cloro y bromo, X, y X3 son CH y X2 es N, Y es oxi (-O-), Ar es 1 ,4-fen?leno, Z2 es N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el USO de tal compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La invención adicionalmente se relaciona de preferencia con un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i - [a I q u 11 o de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino o mono- o d?-(naft?l- o fen il-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, o (donde el nitrógeno de enlace forme parte de un anillo) pipepd ina, morfolino, tiomorfolmo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o p i r ro I id i no sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o sustituido o amino sustituido, especialmente amino o N-mono- o N,N-di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o de preferencia hidrógeno, n es 0 ó 1 , m es 0 o 1 , p es 0, 1 ó, 2, cada uno de R3 y R4, independientemente del otro, es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, N-mono- o N,N-d?-alqu?lam?no inferior, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N , N-d i-alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoilo, sulfo, sulfamoilo o ciano, R5 se selecciona de los grupos mencionados para R3 y R4 o es fenilo, naftilo o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R6 es fenilo o naftilo que son no sustituidos o se sustituyen por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo o isopropilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpf I uorometi lo , N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d ?-(a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdina-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N, N-di -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o no sustituido, pirrolidino-carbonilo, piperidina-carbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo, pirrolidino-carbonilo sustituido con N-mono- o N , N-d i-(a Iq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o no sustituido, halo, tales como fluoro, cloro o bromo, N-mono- o N , N-d i-(alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d i-( alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, XT y X3 son CH y X2 es CH o N; Y es imino (-NH-), tio (-S-) o de preferencia oxi (-O-); Ar es fenileno, especialmente 1 ,4-fenileno; y uno de Z y Z2 es N, el otro es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el USO de tal compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención adicionalmente se relaciona de preferencia con un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es amino o metilamino; R2 es hidrógeno; n es 0; m es 0 ó 1 ; p es 1 , R4 es metoxi, R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ramificado o es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y se une de preferencia en la posición 5 del anillo de pira zo 11 lo en la fórmula I, R6 es fenilo es no sustituido o se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, isopropilo, tpf luorometilo, N,N-d?met?lam?nomet?lo, N-(N',N'-d?met?lam?noprop?l)-N-met?l-am?nomet?lo, morfolinometilo, 4-met?l-piperazmometilo, N,N-d?met?l-am?no-p?rrol?d?no-met?lo, morfohnometilo, 4-met?l- o 4-?soprop?l-p?peraz?nomet?lo, N,N-d?met?l-amino-pirrolidino-metilo y halo, tales como fluoro, cloro o bromo, XT y X3 son CH y X2 es N, Ar es 1 ,4-fen?leno, y uno de Z y Z2 es N, el otro es CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el USO de tal compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Se prefiere más un compuesto de la fórmula I, o una (de preferencia farmacéuticamente aceptable) sal del mismo, como se ejemplifica en la presente en lo siguiente bajo 'Ejemplos', o su uso como se define en lo anterior Composiciones Farmacéuticas La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un (de preferencia novedoso) compuesto de la formula I, con su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención también profiláctico) o un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que depende de actividad de proteína cinasa (especialmente Tie-2) inadecuada, especialmente los trastornos o enfermedades preferidos mencionados en lo anterior, con los compuestos para el uso y con preparaciones farmacéuticas y su fabricación, especialmente para las utilizaciones De manera mas general, las preparaciones farmacéuticas son útiles en el caso de los compuestos de la fórmula I Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden presentarse en o emplearse, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo en conjunto o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos, inorgánicos u orgánicos (materiales portadores) La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento (esto, en un aspecto más amplio de la invención, incluyendo también prevención de (= profilaxis contra)) una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de proteína cinasa (especialmente Tie-2), que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que de preferencia es efectiva para la inhibición, en conjunto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para la administración entérica, tales como nasal, rectal, u oral, o parenteral, tales como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacéuticamente activo, solo o en conjunto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que se tratará y el modo de administración. La invención se refiere también al método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de una enfermedad que depende de una actividad inadecuada de una proteína cinasa (en especial Tie-2); que comprende administrar una cantidad profiláctica o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano, que, a causa de una de las enfermedades mencionadas, requiere de tal tratamiento. La dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se administrará a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de aproximadamente 70 Kg de peso corporal, de preferencia desde aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, de más preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.5 g, de mayor preferencia de alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg/persona/d ía, dividido de preferencia en 1-3 dosis sencillas que pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis de adulto. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pueden ser por ejemplo, en forma de dosificación de unidad, tales como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una forma conocida per se, por ejemplo por medios de disolución, liofilización, mezclado, granulación o procedimientos de confección convencionales. Las soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial las soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, de preferencia se utilizan, si es posible, por ejemplo, en el caso de composiciones I lof 11 izadas que comprenden el ingrediente activo solo o en conjunto con un portador, por ejemplo manitol, para tales soluciones o suspensiones se produzcan previo a su uso Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizadores, agentes de humidificacion y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores de pH, y se preparan de una forma conocida per se, por ejemplo por medio de procedimientos de disolución o liofilización convencionales. Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias que incrementan la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, pohvinilpirrohdona o gelatina Las suspensiones en aceite comprenden como el componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos habituales para propósitos de inyección Pueden mencionarse como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido un acido graso de cadena larga que tiene de 8-22, en especial de 12-22, átomos de carbono, por ejemplo ácido laúpco, ácido tpdecichco, acido mipstico, ácido pentadecíhco, ácido palmitico, ácido margapco, acido esteárico, acido araquídico, ácido behenico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido hnoléico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, betacaroteno o 3,5 di-ter-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de esos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono o poli-hidroxílico, por ejemplo un alcohol mono, di o tri- hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos por lo tanto se mencionarán: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (triolato de polioxietilenglicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbón, Hüls AG; Alemania) pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de soya, y aceite de cacahuete. Las composiciones para inyección o infusión se preparan de forma habitual bajo condiciones estériles; lo mismo se aplica también para introducir las composiciones en ampolletas o frascos y sellar los contenedores. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden obtenerse al combinar el ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible para los mismos incorporarse en portadores plásticos que permiten a los ingredientes activos difundir o liberarse en cantidades medidas Los portadores adecuados son especialmente rellenos, tales como azucares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tpcalcico o fosfato acido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón que utilizan por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o pohvinilpirrolidona, y/o si se desea, desintegradores, tales como los almidones mencionados anteriormente, y/o carboximetilalmidon, pohvinilpirrohdona reticulada, agar, acido alginico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo acido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos tales como estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, al utilizar, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrohdona, pohetilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa Las cápsulas son cápsulas de relleno en seco hechas de gelatina y cápsulas de empaque suave hechas de gelatina y un plastif icante, tales como ghcerol o sorbitol Las capsulas de relleno seco pueden comprender el ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o agentes de deslizamiento tales como talco o estearato de magnesio y si se desea con estabilizadores En las capsulas suaves, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o pohetilengh co les líquidos, es posible también agregar estabilizadores y/o agentes antibactepanos Tintes o pigmentos pueden también agregarse a las tabletas o recubrimientos de gragea o a los revestimientos de la capsula, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes del ingrediente activo Un compuesto de la fórmula I puede también utilizarse para tener ventaja en combinación con otros agentes antiproliferativos Tales agentes antiprohferati vos incluyen, pero no están limitados a inhibidores de aromatasa, antiestrogenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtubulos, agentes alquilantes, inhibidores de la desacetilasa de histona, compuestos que inducen procedimientos de diferenciación celular, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabohtos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que se dirigen a/disminuyen una actividad de proteína o hpido cinasa y además compuestos anti-angiogenicos, compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o lipido fosfatasa, agonistas de gonadorehna, antiandrogenos, inhibidores de la aminopeptidasa de metionina, bisfosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiprohferativos, inhibidores de heparanasa, inhibidores de isoformas de Ras oncogenico, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas, compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3, inhibidores de Hsp90, y temozolomida (TEMODAL®) El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza en la presente se relaciona con un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente El termino incluye, pero no se limita a esferoides, en especial atamestano, exemestano, y formestano y, en particular, no esferoides, en especial ammoglutetimida, rogletimida, pipdoglutetimida, tplostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrazol y letrozol El exemestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada AROMASIN. El formestano puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada LENTARON El fadrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada AFEMA El anastrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ARIMIDEX El letrozol puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FEMARA o FEMAR La aminoglutetimida puede administrarse, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ORIMETEN Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos a receptor de hormona, por ejemplo los tumores de mama El término "antiestrógeno" como se utiliza en la presente se relaciona con un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos El término incluye, pero no se limita a tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno El tamoxifen puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada NOLVADEX El clorhidrato de raloxifeno puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada EVISTA El fulvestrant puede formularse como se describe en US 4,659,516 o puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FASLODEX Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos a receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama El término "anti-andrógeno" como se utiliza en la presente se relaciona con cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgenicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que puede formularse, por ejemplo como se describe en US 4,636,505 El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a abarehx, goserelma y acetato de goserelma La goserelina se describe en US 4,100,274 y puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZOLADEX El abarelix puede formularse, por ejemplo como se describe en US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a topotecano, gimatecano, ipnotecano, camptoteciano y sus análogos, 9-n?trocamptotec?na y el conjugado de camptotecina macro-molecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804) El ipnotecano puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada CAMPTOSAR El topotecano puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada HYCAMTIN El término "inhibidor de topoisomerasa II" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorubicina (incluyendo formulación hposomal, por ejemplo CAELYX), daunorubicma, epirubicma, idarubicina y nemorubicma, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido El etopósido puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ETOPOPHOS El tenipósido puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada VM 26-BRISTOL La doxorubicma puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN La epirubicina puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FARMORUBICIN La tdarubicina puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZAVEDOS La mitoxantrona puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada NOVANTRON El termino "agente activo de microtubulo" se relaciona con agentes de estabilización de microtubulos, de desestabihzación de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulina que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo pachtaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincpstma especialmente sulfato de vincpstina, y vinorelbina, discodermólidos, cochicina y epotilonas y derivados de los mismos, por ejemplo epotilona B o un derivado del mismo El paclitaxel puede administrarse por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo TAXOL El docetaxel puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada TAXOTERE El sulfato de vmblastina puede administrarse por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada VINBLASTIN R P El sulfato de vincpstma puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FARMISTIN El discodermolido puede obtenerse, por ejemplo, como se describe en US 5,010,099 También se incluyen derivados de Epotilona que se describen en WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247 Se prefieren en especial Epotilona A y/o B El término "agente alquilante" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel) La ciclofosfamida puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada CYCLOSTIN La ifosfamida puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada HOLOXAN El termino "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se relaciona con compuestos que inhiben la desacetilasa de histona y que poseen actividad antiprohferativa Esto incluye compuestos descritos en WO 02/22577, especialmente N-h?drox?-3-[4-[[(2-h?drox?et?l)[2-(1H-?ndol-3-?l)et?l]-am?no]met?l]fen?l]-2E-2-propenam?da, N-h?drox?-3-[4-[[[2-(2-met?l-1H-?ndol-3-?l)-et?l]-am?no]met?l]fen?l]-2E-2-propenam?da y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Ademas incluye en especial ácido hidroxamico de Suberoilanilida (SAHA) El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-Fluorourac?lo o 5-FU, capecitabina, gemcitabma, agentes de desmetilación del ADN, tales como 5-azac?t?d?na y decitabina, metotrexato y edatrexato La capecitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada XELODA La gemcitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada GEMZAR También se incluye el anticuerpo monoclonal trastuzumab que puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada HERCEPTIN El termino "compuesto de platino" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, carboplatma, cisplatina, cisplatmo y oxahplatina La carboplatina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada CARBOPLAT La oxahplatina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ELOXATIN El término "compuestos que se dirigen a/que disminuyen una actividad de protema o hpido cinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de proteina cinasa de tirosi na y/o de sepna y/o de treonina cinasa o inhibidores de lípido cinasa, por ejemplo a) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fen?l-2-p?r?m?d?n-am?na, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111, b) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), c) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del receptor 1 del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1R), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de IGF-1R, tales como aquellos compuestos descritos en WO 02/092599, d) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina del receptor Trk, e) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina del receptor Axl, f) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, g) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina del receptor c-Kit - (parte de la familia PDGFR), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo imatinib, h) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica (por ejemplo cinasa BCR-Abl), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abí y sus productos de fusión génica, por ejemplo un derivado de N-fen?l-2-p?r?m?d?n-am?na, por ejemplo imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410, o PD173955 de ParkeDavis, i) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de las familias de proteína cinasa C (PKC) y Raf de cinasas de sepna/treonma, miembros de las MEK, SRC, JAK, FAK, PDK y miembros de la familia Ras/MAPK, o de la familia de Pl ( 3) cinasa, o de la familia de cmasas relacionada con Pl(3)-c?nasa, y/o miembros de la familia de cinasas dependiente de cichna (CDK) y son especialmente aquellos derivados de estaurospopna descritos en US 5,093,330, por ejemplo midostaupna, ejemplos de compuestos adicionales incluyen por ejemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bpoestatma 1, Pepfosma, llmofosma, RO 318220 y RO 320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531/LY379196, compuestos de isoquinohna tales como aquellos descritos en WO 00/09495, los FTI, PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K), j) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína cinasa de tirosina, tal como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) o tirfostma. Una tirfostma de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular (Mr<1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase bencilidenmalonitplo o la S-aplbencenomaloniplo o clase quinohna bisustrato de compuestos, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste de Tirfostina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostma AG 1748, Tirfostma AG 490, Tirfostma B44, Tirfostma B44 enantiómero ( + ), Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostma AG 556, AG957 y adafostina (adamantiléster del acido 4-{[(2,5-d?h?drox?fen?l)met?l]am?no}-benzo?co, NSC 680410, adafostina), k) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de receptor de cinasas de tirosina (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodimeros), tales como compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la familia receptor del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de la cinasa de tirosina del receptor EGF, por ejemplo receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o a hgandos relacionados con EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente descritos en WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del ej 39, o en EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo el compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo el compuesto ZM105180), por ejemplo trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1 1, E24, E2 5, E6.2, E6.4, E2 11, E6 3 o E76 3, y derivados de 7H-p?rrolo-[2,3-d]p?r?m?d?na que se describen en WO 03/013541, y I) compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tal como PTK-787 o Avastin Compuestos antiangiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionado con inhibición de proteína o lípido cinasa por ejemplo tahdo ida (THALOMID) y TNP-470 o RAD001 Compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o hpido fosfatasa son por ejemplo inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por ejemplo ácido okadaico o un derivado del mismo Compuestos que inducen procedimientos de diferenciación celular son por ejemplo ácido retmoico, a- y- o d-tocoferol o a- y- o d-tocotpenol El término "inhibidor de ciclooxigenasa" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, por ejemplo inhibidores de Cox-2, ácido 2-ar?lam?nofen?lacét?co sustituido con 5-a Iq u i lo y derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etopcoxib, valdecoxib o un ácido 5-alqu?l-2-ar?lam?nofen?lacét?co, por ejemplo ácido 5-met?l-2-(2'-cloro-6'-fluoroan?l?no)fen?lacét?co, lumiracoxib El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo de la rapamicina (mTOR) en mamíferos y que poseen actividad antiproliferativa tales como sirolimus (Rapa-mune®), everolimus (Certican™), CCI-779 y ABT578 El término "bisfosfonatos" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, acido etpdonico, clodrónico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, psedronico y zoledronico El "ácido etpdónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada DIDRONEL El "acido clodronico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada BONEFOS El "acido tiludrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada SKELID El "acido pamidrónico" puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada AREDIA™ El "ácido alendrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FOSAMAX El "ácido ibandrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada BONDRANAT. El "ácido psedrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ACTONEL El "ácido zoledronico" puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZOMETA El término "inhibidor de heparanasa" como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de hepapna El término incluye, pero no se limita a, PI-88 El término "modificador de la respuesta biológica" como se utiliza en la presente se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo interferon y El término "inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo un "inhibidor de transferasa de farnesilo", por ejemplo L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra) El término "inhibidor de telomerasa" como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, por ejemplo telomestatina El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina" como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metiomna son por ejemplo bengamida o un derivado del mismo El término "inhibidor de proteasoma" como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la proteasoma. Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de la proteasoma incluyen por ejemplo PS-341 y MLN 341 El término "inhibidor de metaloprotemasa de matriz" o ("inhibidor de MMP") como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores peptidomimeticos y no peptidomimeticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible mapmastato (BB-2516), ppnomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996 El termino "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas " como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS por ejemplo compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3, interferón, 1 -b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfano, e inhibidores de ALK por ejemplo compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la cinasa de hnfoma anaplásico. El término "compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3" son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaupna, un derivado de estaurospopna, SU11248 y MLN518 El término "inhibidores de HSP90" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90, que degradan, se dirigen a, disminuyen o inhiben las proteínas cliente de HSP90 mediante la ruta de la proteasoma de ubiquitina Los compuestos que se dirigen a, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90 por ejemplo, 17-al?lam?no, 17-demetox?geldanam?c?na (17AAG), un derivado de geldanamicina, otros compuestos relacionados con geldanamicina, rad icicol e inhibidores de HDAC El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1 , erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), ptuximab (Rituxan®), PRO64553 (ant?-CD40) y Anticuerpo 2C4 Por anticuerpos se quiere decir por ejemplo anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos pohclonales, anticuerpos multiespecíf icos formados de por lo menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos mientras exhiban la actividad biológica deseada Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la formula I pueden utilizarse en combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML En particular, los compuestos de la formula I pueden administrarse en combinación con por ejemplo inhibidores de transferasa de farnesilo y/o otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como Daunorubicina, Adpamicina, Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatmo y PKC412 La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Pubhcations) Los compuestos mencionados anteriormente, que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la formula I, pueden prepararse y administrarse como se describe en la técnica tal como en los documentos citados en lo anterior Un compuesto de la fórmula I puede también utilizarse para tomar ventaja en combinación con procedimientos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o especialmente radiación Un compuesto de la fórmula I puede en particular utilizarse como un radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que exhiben una deficiente sensibilidad a la radioterapia Por "combinación", se quiere decir ya sea una combinación fija en una forma de dosificación de unidad, o un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de la fórmula I y un asociado de combinación pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o de manera separada dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que los asociados de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinergístico, o al hacer uso de calendarios de administración que representan cualquier combinación de los mismos Ejemplos Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma. Las temperaturas se miden en grados Celsíus. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Los valores Rf, que indican la relación de la distancia recorrida por cada sustancia con la distancia recorrida por el frente del eluyente, se determinan en placas de TLC de 5 x 10 cm placas de capa fina de gel de sílice, gel de sílice F264 (Merck, Darm-stadt, Germany) por cromatografía de capa fina utílizando los sistemas de solvente indicados en lo siguiente.
Abreviaturas: Bn bencilo salmuera solución saturada de NaCI en agua bs banda individual amplia celite = Celite® (The Celite Corporation) = asistente de filtración basado en tierra diatomácea conc. concentrado d día(s) DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo éter dietiléter EDC clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodnmida Et3N tpetilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Ej Ejemplo h hora(s) HPLC cromatografía liquida de alta presión I l?tro(s) Me metilo MEM metoxi-etoxi-metilo MeOH metanol min m?nuto(s) p f punto de fusión MS espectro de masa NEt3 tpetilamina Rf proporción de frentes (TLC) t a temperatura ambiente Rt tiempo de retención (HPLC) THF tetrahidrofurano (destilado de Na/benzofenona) TFA ácido tpfluoroacético TLC cromatografía de capa fina sat saturado Condiciones de HPLC: Rt' tiempo de retención [min] para Sistema A gradiente lineal 20-100% de CH3CN (0.1% de TFA) y H2O (0.1% de TFA) en 6 min + 5 min 100% de CH3CN (0.1% de TFA); detección a 215 nm, velocidad de flujo 1 ml/min a 25 ó 35 °C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (70 x 4.0 mm). RtB: tiempo de retención [min] para Sistema B: Gradiente lineal 5-100% de CH3CN (0.1% de TFA) y H2O (0.1% de TFA) en 4 min + 0.6 min 100% de CH3CN (0.1% de TFA); detección a 210 nm, velocidad de flujo 1.8 ml/min a 25 ó 30 °C. Columna: XTerra MS 5 µM C18 (50 x 4.6 mm).
Ejemplo 1: 1-(4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil-3-(5-fer-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3il)-urea Una solución de 150 mg (0.31 mMol) de 1 -[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(5-fer-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)urea (Paso 1.3) en 6 ml de MeOH se somete a hidrogenación sobre Pd/C (10 % de Engelhardt 4505, 50 mg) a temperatura ambiente durante 10 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de Celite y se lava con MeOH. Los filtrados se combinan y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se suspende en CH2CI2 frío, se filtra y se seca bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS: [M + 1]+ = 458; ?-NMR (DMSO-d6): 9.11 (s, HN), 8.37 (s, HN), 8.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1 H), 5.78 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
El material de inicio se prepara como sigue Paso 1.1: 5-fer-But¡l-2-j?-tolil-2H-pirazol-3-ilamina: El compuesto del título se prepara de acuerdo con un procedimiento de la literatura publicado (véase J Med Chem 2002, 45, 2994-3008 ) 3 5 g (27 8 mMol) de p i va lo 11 a ceto n itp lo se agregan a una solución de 3 4 g (27 8 mMol) de p-tol 11 hid razi na en 50 mL de tolueno a temperatura ambiente, y la solución amarilla resultante se calienta a y se mantiene bajo reflujo durante 12 h Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentra, y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, 100 % de CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo Paso 1.2: 1-(5-fer-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-r4°(6-cloro-p¡rimidin-4-iloxi)-fenillurea: Una solución de 200 mg (0 87 mMol) de 5-íer-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?lam?na en 9 mL de éter se trata con una solución de 211 mg (0.87 mMol) de 4-cloro-6-(4-?soc?anato-fenox?)-p?r?m?d?na (véase paso 1 6) en 3 L de THF a temperatura ambiente La reacción se agita durante 2 5 h a temperatura ambiente y entonces se calienta a y se mantiene a 40 °C durante 12 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentra m vacuo, y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía instantánea (SiO2, MeOH/CH2CI2, gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS. [M + 1] + = 478 Paso 1.3: 1-[4-(6-Azido-pir¡mid¡n-4iloxi)fen¡n-3-(5-?er-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3¡l)urea: Una solución de 300 mg (063 mMol) de 1 -( 5-íer-b ut i l-2-p-to lil- 2H-p?razol-3-?l)-3-[4-(6-clorop?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]urea en 5 mL de DMF se trata con 82 mg (1 25 mMol) de azida de sodio a temperatura ambiente La reacción se calienta entonces a y se mantiene a 70 °C durante 1 5 h Después de la terminación, la mezcla de reacción resultante se concentra m vacuo El residuo se recoge en CH2CI2 y se lava dos veces con agua La capa orgánica se seca (Na2SO4) y se concentra, y el producto crudo residual se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, gradiente McOH/CH2CI2 1-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como un solido amarillo MS [M + 1]+ = 484, 1H-NMR (DMSO-d6) 9 13 (s, 1H), 8 38 (s, 1H), 7 48 (d, J = 8 9 Hz, 2H), 7 43 (d, J = 8 6 Hz, 2H), 7 36 (d, J = 8 9 Hz, 2H), 7 13 (d, J = 8 6 Hz, 2H), 6 38 (s, 1H), 2 40 (s, 3H), 1 30 (s, 9H) Paso 1.4: 4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-piridina A una solución helada de 214 g (5.35 Mol) de NaOH disueltos en 6 5 I de H2O, 744 g (5 35 Mol) de 4-n?trofenol se agregan Entonces una solución de 797 g (5 35 Mol) de 4,6-d?cloro-p?r?m?d?na en 6 5 I de acetona se agrega por goteo durante 60 min, y la mezcla se agita durante 18 h a 65 °C La mezcla de reacción se enfría a 10 °C, el producto crudo precipitado se separa por filtración y se lava con 400 ml de H2O/acetona 1 1 p f 127-128 °C Paso 1.5: 4-(6-Cloro-p¡r¡m¡din-4-il-ox¡)-anilina 1095 g (4.3 Mol) de 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-p?rimidina disueltos en 10 I de MeOH/THF 2:1 se hidrogenan en la presencia de 33 g de Raney-Ni a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de reacción se filtra y se concentra. La cristalización de EtOAc da el compuesto del título. ?-NMR (DMSO-de): 8.60 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (d, 9 Hz, 2H), 6.57 (d, 9Hz, 2H), 5.13 (s, 2H, NH2).
Paso 1.6: 4-Cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-piripp?id¡na Aparato: recipiente de reacción de 18 litros, embudo de grifo y condensador. Una solución de fosgeno (20 % en tolueno, 1.43 I; 2.9 Mol) diluida con 10 I de tolueno bajo atmósfera de N2 se enfría a aproximadamente -20 °C. Entonces una solución de 250 g (1.12 Mol) de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina en 4.4 I de CH2CI2 se agrega durante 30 min. La suspensión resultante se calienta para separar por destilación aproximadamente 4.5 I de solvente. La destilación se continúa (punto de ebullición. 110 °C) lo que da una solución clara ( = 3 I) en el recipiente de reacción, que se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La destilación del producto crudo ceroso resultante a 0.0002039 kgf/cm2 (0.2 mbar) da el compuesto del título como un sólido: p.f.: 103 °C.
Ejemplo 2: 1-r(5-fe/--Butil-2-p-tol¡l-2H-pirazol-3-i-)-3-r4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡p-urea Se disuelven 95 mg (0.2 mMol) de 1 -< 5-íer-buti l-2-p-tol M-2H- pirazol-3-il)-3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]urea (paso 1.2) en metilamina (33% en EtOH) y se agitan durante 14 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentra, y el producto crudo residual se somete a cromatografía instantánea (SiO2; CH2CI2/MeOH 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS: [M + 1] + = 471; 1H-NMR (MeOH-d4): 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 {S, 4H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Ejemplo 3: Los siguientes compuestos pueden obtenerse en analogía al Ejemplo 1 ó 2 al iniciar de fenilhidrazinas comercialmente disponibles Ejemplo 4: Los siguientes compuestos pueden obtenerse en analogía al Ejemplo 1, al iniciar de fenilhidrazinas comercialmente disponibles y 3-c/c/opropil-3-oxo-propionitrilo Ejemplo 4e: 1-r4-(6-Amino-pirimidin-4-il-oxi)-fenin-3-(5-ciclopentil-2-piridin-4-il-2H-p¡razol-3-il)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1 de 4-pi rid i I h id razina y 3-ciclopropil-3-oxo-propionitrilo comercialmente disponibles. MS: [M + 1] + = 457.2, RtA: 2.77 min Ejemplo 4f: 1-r4-(6-Amino-pirimid¡n-4-il-oxi)-fen¡n-3-(5°fen¡l-2-p° tolil-2H-p¡razol-3-¡n-urea El compuesto del título se prepara en analogía al Ej.1 de ptol i I h id razi na y benzoilacetonitrilo comercialmente disponibles. MS: [M + 1] + = 478.2, RtA: 4.16 min.
Ejemplo 4g: 1-r4-(6-Amino-pirimidln-4-il-oxi)-fenill-3-(5-furan-2il-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-urea El compuesto del titulo se prepara en analogía al Ej 1 de ptolilhidrazina y 2-fuor?laceton?tplo comercialmente disponibles MS [M + 1] + = 468 2, Rt 3 65 min Ejemplo 5: 1-[5-fer-ButM-2-(4-morfol¡n-4-ilmet.l-fenil)-2H-pirazol-3-in-3-f4-(6-metilamino-pirimidin-4-¡loxi)-fenil1-urea Se disuelven 101 mg (0 18 mMol) de 1 -[5-fer-but?l-2-(4-morfol?n-4-?lmet?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-3-[4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea en metilamina (33 % en EtOH) y se agitan a temperatura ambiente durante 1 h Después de la terminación de la reacción se concentra y el producto crudo residual se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, CH2CI2/MeOH gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco MS [M + 1]+ = 557, ?-NMR (CDCI-,) 8 18 (s, 1H) 7 40 (s 4H), 7 28 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 7 01 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 6 99 (s, 1H, NH), 6 52 (s, 1H, NH), 6.36 (s, 1H), 5 72 (s, 1H), 3 71-3 68 (m, 4H), 3 50 (s, 2H), 3 06 (d, J = 5 1, 3H), 2 45- 2 42 (m, 4H), 1 36 (s, 9H) Paso 5.1: Ácido 4-(5-amino-3-fer-butil-pi?razol-1°il)-benzo-co A una suspensión de 2 4 g (16 mMol) de ácido 4-h?draz?no-benzoico en 12 mL de tolueno, 2 0 g de p i va lo 11 acetonitplo se agregan a temperatura ambiente La suspensión se calienta a y se mantiene bajo reflujo durante 12 h Después de la terminación, la mezcla de reacción resultante se deja enfriar a temperatura ambiente El producto precipitado se aisla por filtración, se lava con tolueno frío y se seca bajo alto vacío [M + 1 ]+ = 260 Paso 5.2: 5-r4-(5-Amino-3-fer-butil-pirazol-1 °il)°fenin-morfolin-4° il-metanona A una solución de 515 mg (1 98 mMol) de ácido 4-(5-am?no-3-íer-but?l-p?razol-1-?l)-benzo?co y 259 µL (2.98 mMol) de morfohna en 8 mL de THF, 495 mg (2 58 mMol) de EDC se agregan a temperatura ambiente La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h Después de la terminación, la mezcla de reacción resultante se concentra y el residuo se recoge en CH2CI2, se lava con salmuera (2x), se seca y se concentra El producto crudo residual se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del titulo como un polvo blanquecino. MS' [M + 1] + = 329 Paso 5.3: 5-ter-Butil-2-(4-morfolin-4-il etil- enil)-2H-pirazol-3-ilamina A una solución de 490 mg de 5-[4-(5-am?no-3-fer-but?l-p?razol- 1-?l)-fen?l]-morfol?n-4-?lmetanona (1.49 mMol) en 13 mL de THF, 3mL (298 mMol) de borano (solución 1M en THF) se agregan a temperatura ambiente La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12h, se concentra, se recoge en MeOH y se concentra otra vez (3x) El producto crudo residual se purifica por cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-NMR (CDCI3): 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.73-3.70 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 2.47-2.44 (m, 3H), 1.32 (s, 9H).
Paso 5.4: 1-r5-fer-Butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-¡p-3-r4-(6-cloropirimidin-4-¡loxi)-fen¡H-urea A una solución de 308 mg (0.97 mMol) de 5-íer-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3-¡lamina en 9 mL de éter, una solución de 243 mg (0.97 mMol) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.6) se agrega en 3 mL de THF a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente y entonces se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS: [M + 1] + = 563.
Ejemplo 6: 1-r4-(6-Am¡no-p¡rimidin-4-¡lox¡)-íenin-3-í5-eer-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fen¡l)-2H-pirazol-3-ill-urea Una solución de 105 mg (0.18 mMol) de 1 -[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-[5-íer-butil-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-urea en 5 mL de MeOH se hidrogena sobre Pd/C (10 % de Engelhardt 4045) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 2h. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. El producto crudo residual se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-8 % de MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo MS [M + 1]+ = 543; 1H-NMR (CDCI3) 8 21 (s, 1H), 7 40 (s, 4H), 7 28 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 7 02 (s, 1H, NH), 7 00 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 6 59 (s, 1H, NH), 6 35 (s, 1H), 5 77 (s, 1H), 5 30 (s, 1H), 4 94 (s, 2H, NH2), 3 70-367 (m, 4H), 3 50 (s, 2H), 2 45-242 (m, 4H), 1 36 (s, 9H) Paso 6.1: 1 -[4-(6-Azido-pirimidin-4-iloxi)-fenin°3°r5°fer°bui¡il-2° 4° morfolin-4-il meti l-fenil)-2H-pirazol-3¡n-u rea Una solución de 117 mg (0 21 mMol) de 1 -[5-íer-but? l-2-( 4-morfol?n-4-?lmet?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-3-[4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea en 3 mL de DMF se trata con 27 mg (0 42 mMol) de azida de sodio a temperatura ambiente La mezcla de reacción se calienta después a 70 °C durante 2 5 h Se deja enfriar a temperatura ambiente otra vez y se concentra El residuo se recoge en EtOAc y se lava con salmuera (2x) La capa orgánica se prueba y se concentra para dar el compuesto del titulo crudo que se utiliza sin purificación adicional para el siguiente paso MS [M + 1] + = 569 Ejemplo 7: Los siguientes compuestos pueden obtenerse en analogía al Ejemplo 5 o 6 al iniciar ya sea de acido 3- o 4-h?draz?no-benzo?co Ejemplo 8: 1 -í5-fer-Butil-2-(4-f luoro-f eni l)-2H-pirazol-3-lll-3-(4-( 6-r2-(1-metil-pirrolidin-2-il «etilamino1-pirimidin-4-iloxi -fen?il)-urea A una solución de 1 -(5- er-butil-2-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]urea (30 mg, 0.062 mMol) en DMF se agrega 2-(2-aminometil)-1 -metilpirrolidina (52 mL, 0.37 mMol) y la mezcla de reacción se agita a 70°C durante 5 h. Después de enfriar y de la remoción de todos los volátiles, el producto crudo se purifica por HPLC RtB: 2.38 min; MS: [M + 1] + = 573.1 Paso 8.1: 1 -(5-f er-Butil-2-(4-f luorof enil )-2H-p¡ razol-3-i l)-3-r4-(8-cloro-pirimidin-4-iloxi)-feninurea: Una solución de 200 mg (0.87 mMol) de de 5-rer-butil-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-ilamina en 9 mL de éter se trata con una solución de 211 mg (0.87 mMol) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (véase paso 1.6) en 3 mL de THF a temperatura amb'iente. La reacción se agita durante 2.5 h a temperatura ambiente y entonces se calienta a y se mantiene a 40 °C durante 12 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentra in vacuo, y el producto crudo resultante se purifica por cromatografía instantánea (SiO2; MeOH/ CH2CI2; gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título como una espuma blanca. MS: [M + 1]+ = 478. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ej. 7 con las aminas apropiadas 20 25 Ejemplo 9: Metiléster del ácido (6-H-r3-(5-eer-butil-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pi azol-3°il)-ureidol-fe?noxi -pirirt-idin-4° ¡l)-carbámico El compuesto del Ejemplo 3? (80 mg, 0 15 mMol) se disuelve en THF (4 mL) y se enfria a 0°C A esta solución se agregó Tpetilamina (26 µL, 0 18 mMol) y metilcloroformiato (60 µl, 0 76 mMol) La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 5h Después de procesamiento acuoso con NaHCO3 sat y EtOAc la capa orgánica se seca y se concentra El producto crudo se purifica por cristalización de EtOAc HPLC RtA 462 min, MS [M + 1]+ = 580 2, R, (CH2CI2/MeOH 95 5 ) 0 18.
Ejemplo 10: (6-(4-f3-(5-fer-Butil-(4-metansulf onil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-ureidol-fenoxi)-pirimidin-4-¡n-2-metoxiacetapr.ida El compuesto del ejemplo 3? (60 mg, 0 12 mMol) se disuelve en THF (2 mL) y se enfría a 0°C A esta solución se agrega metoxi acetilcloruro (54 µL, 0 58 mMol) seguido por tpetilamina (32 µL, 0 23 mMol). La mezcla de reacción se agito a 0°C durante 1h Después del desarrollo acuoso con NaHCO3 sat y EtOAc la capa orgánica se seca y se concentra El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-50 % de MeOH). HPLC RtA 462 mm, MS [M + 1] + = 5942, Rf (CH2CI2/MeOH 95 5 ) 0 21 Ejemplo 11: 1 -(5-fer-But¡l-2-m-tolil-2H- irazol-3-¡n-3-r3-metoxi-4-(6-metilaminop¡rimidin-4iloxi)-fenil1°urea 1-(5-/er-But?l-2-m-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-3-[4-(6-cloro-p?pm?d?n-4-?lox?)-3-metox?-fen?l]-urea (80 mg, 0 35 mMol) se disuelve en una solución al 30 % en peso de metilamina en EtOH (3 mL) a temperatura ambiente La reacción de deja agitar durante 1 h y entonces todos los volátiles se eliminan al vacío El producto crudo restante se purifica por cromatografía instantánea (S?O2, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-10 % de MeOH) P f 165-168 °C, MS [M + 1] + = 501 92 Paso 11.1: 4-Cloro-6-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi)°pirímidina A una solución de NaOH (118mg, 2 9 mMol) en H2O (4 mL) se agrega 2-metox?-4-n?trofenol (500 mg, 2 9 mMol) disuelto en acetona (4mL) a 0°C Después de 5 min 4,6-d?clorop?r?m?d?na se agrega a la suspensión naranja y la mezcla de reacción resultante se agita a 65 °C durante la noche La mezcla de reacción entonces se enfría a 0°C y el producto precipitado se aisla por filtración, se lava con H2O/acetona (1 1) fría y se seca a alto vacio 1H-NMR (CDCI3) 865 (s, 1H), 6 90 (d 1H), 6 85 (s, 1H), 6 33 (s, 1 H), 6 28 (d, 1H), 3 75 (bs, 5H, NÜJOCJ±a) Paso 11.2: 4-(6-Cloro-p¡rim¡din-4-iloxi)-3-metoxi-fenilarp?i?pa Se disuelve 4-Cloro-6-(2-metox?-4-n?tro-fenox?)-p?r?m?d?na (430 mg, 1 5 mMol) en THF/MeOH (1.1, 8 mL) y se somete a hidrogenación sobre Raney -Níquel a presión y temperatura ambientales durante 14 h. Después de la terminación de la reacción se filtra sobre una almohadilla de celite, se concentra y se seca para dar el compuesto del título. MS: [M + 1]'= 252.0; R, (CH2CI2/MeOH 90:10) 0.67.
Paso 11.3: 5-fer-Butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-ilapr?ina Se disuelven m-Tolilhidrazina (3.81 g, 31 mMol) y pivaloilacetonitrilo (3.91 g 31 mMol) en tolueno (30 mL) y se someten a reflujo durante 12 h. Después de enfriar y de la remoción de todos los volátiles el producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (SiO2, 100% de CH2CI2) para dar el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 230.11; 1H-NMR (CDCI3): 7.39 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.71 (bs, 2H, NH2), 2 39 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
Paso 11..4 : 1 -(5-fer-Butil-2-m-tolil-2H- irazol°3-in-3-r4°(6°cloro-pirimidin-4-iloxi)-3-metoxi-fenill-urea Se disuelve 4-(6-Cloro-pirim¡din-4-iloxi)-3-metoxi-fen¡lamina (280 mg, 1.1 mMol) en una solución al 20 % en peso de fosgeno en tolueno (4 mL) y se calienta a reflujo durante 1 h. La reacción entonces se deja enfriar y todos los volátiles se eliminan al vacío. El isocianato crudo restante se trata con una solución de 5-íer-butil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-ilamina (255 mg, 1.1 mMol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 13 h y entonces se concentra. El producto crudo restante se purifica por cromatografía instantánea (Si02; CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5 % de MeOH) para dar el compuesto del título. MS: [M + 1] + = 508.79; Rf (CH2CI2/MeOH 95:5 ) 0.3.
Ejemplo 12: Los siguientes compuestos pueden obtenerse en analogía al Ejemplo 11 al iniciar de los 2-amino-pirazoles y 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-3-metoxifenilamina apropiados (paso 13.2) por tratamiento de los intermediarios 6-cloro-pirimidinureas (análogos al paso 13.4) de acuerdo ya sea con el procedimiento descrito para el ejemplo 11 o el ejemplo 1 (paso 1.3).
Ejemplo 13: 1-[4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil1-3-r5-fer-butil-2-(4-metoxifenin~2H-pirazol-3-ill°urea Preparada en analogía al Ejemplo 1 de 1 -[4-(6-azido-pirimidin- 4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-1-[5-re--butil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-urea. PJ. 185-186 °C; 1H-NMR (DMSO-d6): 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7 16 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (bs, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.77 (s, 1H)-, 3,79 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
Paso 13.1: 4-Cloro-6-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-pirimidina Preparada en analogía al paso 11.1 de 4,6-dicloropirimidina y 2-fluoro-4-nitrofenol MS: [M + 1]+ = 270.27; 1H-NMR (CDCI3): 8.55 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (s, 1H).
Paso 13.2: 4-(6-Cloro-pirimidin-4°iloxi)-3°f luoro-fenilamina Preparada en analogía al paso 11.2 de 4-cloro-6-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-pirimidina. MS: [M + 1]'= 240.32.
Paso 13.3: 5-fer-Butil-(4-?metoxifenil)-2l-l-p¡razol-3-i-amina Preparada en analogía al paso 11 3 de 4-metox?fen?lh?draz?na MS [M + 1] = 246 41, 1H-NMR (CDCI3) 7 41 (d, 2H), 6 97 (d, 2H), 5 43 (s, 1 H), 3 83 (s, 3H), 1 35 (s, 9H) Paso 13.4: 1 -.5-fer-Butil-2-(4-metoxi-fen?n-2H-pirazol-3-il1-3-r4-(6-cloro-pirimidin-4?lox¡)-3-fluoro-fenill-urea Preparada en analogía al paso 11 4 de 4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4-?lox?)-3-fluoro-fen?lam?na y 5-fer-But?l-(4-metox? fen?l)-2H-p?razol-3-ilamina MS [M + 1]+ = 511 38, ?-NMR (CDC ) 8 53 (s, 1H), 7 46 (d, 1H), 7 37-7 35 (m, 2H), 7 24-7 22 (m, 1H), 7 11-7 09 (m, 1H), 7 00 (s, 1 H), 6 92 (d, 2H), 6 44 (bs, 1H, NH), 6 32 (s, 1H, NH), 5 50 (s, 1H), 3 82 (s, 3H), 1 36 (s, 9H) Paso 13.5: 1 -r4-(6-Azido- irimidin-4-iloxi)-3- luoro-fenip°3-1 5-fer-butil-2-(4'metoxifenil)°2H-pirazol-3-ip-urea Preparada en analogía al paso 1 3 de 1 -(5-íer-but?l-2-(4-metox?-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-3-[4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4?lox?)-3-fluoro-fen?l]-urea MS [M + 1] = 518 43 Ejemplo 14: 1-[4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenill-3-r5-fer-butil-2-(4-flu orof enill-2H-p ¡razo l-3-ill -urea Preparada en analogía al ejemplo 1 de 1 -[4-(6-az?do-p?r?m?d?n-4-?lox?)-2-f luoro-f en ?l]-3-1 -[5-íer-b util -2-(4-f luoro-f en 11 )-2H-p?razol-3-?l]-urea Pf 141 -142 °C, MS [M + 1]' 48041 Paso 14.1: 4-Cloro-6-(3-fluoro-4-nitro-fenoxi)-pi?rimidina Preparada en analogía al paso 11 1 de 4,6-d?clorop?r?m?d?na y 3-fluoro-4-n?tro fenol MS [M + 1]+ = 270 05, ?-NMR (MeOH-d,) 8 60 (s, 1H), 8 23 (dd, 1H), 7 45 (d, 1 H), 7 35 (s, 1H), 7 27 (dd,1H) Paso 14.2: 4-(6-Cloro-pirim¡d¡n-4-iloxi)-2-fluoro-lfe?p?ila ina Preparada en analogía al paso 11 2 de 4-cloro-6-(3-fluoro-4-n?tro-fenox?)-p?r?m?d?na MS [M + 1]'= 240 28, 1H-NMR (MeOH-d4) 8 53 (s, 1H), 7 04 (s, 1 H), 6 91-6 85 (m, 2H), 6 76 (d, 1H) Paso 14.3: 5-fer-Butil-(4-fluoro fenil)-2H-pirazol-3-ilamina Preparada en analogía al paso 11 3 de 4-fluorofen?lh?draz?na MS [M + 1] + = 246 41, 1H-NMR (CDCI3) 7 56 (d, 2H), 7 19 (d, 2H), 5 53 (s, 1H), 3 63 (bs, 2H, NH2), 1 35 (s, 9H) Paso 14.4: 1 -(5-f er-Butil-2-U-f luoro-f eni l)-2H-pi razo! - 3- i ll- 3-f 4- (6-cloro-pirimidin-4iloxi)-2-fluoro-feniH-urea Preparada en analogía al paso 11 4 de 4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4-?lox?)-2-fluoro-fen?lam?na y 5-fer-but?l-(4-fluoro fen?l)-2H-p?razol-3-ilamina MS [M + 1] + 499 29, 1H-NMR (CDCI3) 56 (s, 1H), 8 15 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7 12 (dd, 2H), 6 94 (bs, 1H, NH), 6 92 (d, 4H), 6 70 (Sb, 1H, NH), 6 37 (s, 1H), 1 36 (s, 9H) Paso 14.5: 1-r4-(6-Azido-pirimidin-4-iloxi)-2-f luoro-f eniM-3- 1-f 5-fer-but¡l-2-(4-fluorofenil)°2H-p¡razol°3°ill°urea Preparada en analogía al paso 1 3 de 1 -(5-fer-but?l-2-(4-fluoro-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-3-[4-(6-cloro-p?r?m?d?n-4?lox?)-2-fluoro-fen?l]-urea MS [M + 1] + = 506 33 H-NMR (CDCI3) 8 53 (s, 1 H), 8 21 (d, 1H), 7 82 (s, 1H), 7 79 (bs, 1H), 7 46 (dd, 2H), 7 11 (dd, 2H), 6 93-6 87 (m 2H), 6 42 (s, 1H), 6 28 (s, 1H), 1 34 (s, 9H) Los siguientes ejemplos pueden prepararse en analogía a los procedimientos descritos en lo anterior Ejemplo 15: 1 -{5-fer-Butil-2-f3-(4-metil-piperazin-1°carbonil)-fenin-2H-pirazol-3-il -3-f4-(6-metilam¡no-pi?rimidin-4-¡loxi)-fenin-urea P f 146-147 °C, MS [M + 1]+ 585 Ejemplo 16: 1-f4-(6-Amino-pirim¡din-4-¡lox¡)fen.p-3-{5-fer-but¡l-2-f4-(morfolin-4-carbonil)-fenil1-2H-pirazol-3-il)-u?rea P f 160-161 °C, MS [M+1] 558 Ejemplo 17: 1-{5-fer-Butil-2-r4-(morfoli-?-4-carbonil)-fenill-2H-pirazol-3-¡l|-3-f4-(6°metilamino-pirim¡din-4°iloxi)°fenin°urea P f 148-149 °C, MS [M + 1]+ 572 Ejemplo 18: Cápsulas Suaves Se preparan como sigue 5000 cápsulas de gelatina suaves, que comprende cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los ejemplos precedentes: Composición Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros Procedimiento de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol* (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) y se tritura en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de alrededor de 1 a 3 µm. Porciones de 0.419 g de la mezcla se introducen entonces en cápsulas de gelatina suaves utilizando una máquina de relleno de cápsula.
Ejemplo 19: Tabletas que comprenden los compuestos de la fórmula I Las tabletas, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de cualquiera de los compuestos de la fórmula I de los Ejemplos 1 a 7, se preparan con la siguiente composición, siguiendo procedimientos estándar: Composición Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores y se comprime por medio de una máquina de formación de tabletas (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). Avicel® es celulosa microcpstalina (FMC, Philadelphia, USA) PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany) Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, o alquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi esterificado o eterificado, amino, amino sustituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido; R2 es alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, n es 0, 1, 2 0 3; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1 , 2 ó 3; cada uno de R3 y R4, si está presente e independientemente de los otros, es alquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi esterificado o eterificado, mercapto, mercapto sustituido, nitro, amino, amino sustituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, sulfo, sulfo esterificado, sulfamoilo, sulfamoilo N-mono- o N, N-disustituido o ciano, R5, independientemente de R3 y R4, es alquilo no sustituido o sustituido, aplo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, halógeno, hidroxi, hidroxi estepficado o eterificado, mercapto, mercapto sustituido, nitro, amino, amino sustituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-d?sustituido, sulfo, sulfo estepficado, sulfamoilo, sulfamoilo N-mono- o N,N-d (sustituido o ciano; R6 es alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterocichlo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido, cada uno de Xi, X2 y X3, independientemente de los otros, es N o CH, Y es oxi (-O-), imino (-NH-), tío (-S-) o metileno (-CH2-) y Ar es apleno o heterocichleno; y cada uno de Z y Z2, independientemente del otro, es nitrógeno (N) o CH, con la condición que por lo menos uno de Z y Z2 sea N, o una sal del mismo
2. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en cada caso de occurrencia en la reivindicación 1 alquilo no sustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, de más preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, es decir de cadena lineal o ramificado (una o, si se desea y es posible, mas veces), y que es no sustituido o se sustituye por una o más, por ejemplo hasta tres porciones seleccionadas de aplo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente, especialmente fenilo o naftilo, que es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para aplo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente que es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para heterociclilo no sustituido o sustituido, especialmente pipepdmo, morfohno, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo, o pirrohdino N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono-no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente, especialmente cicloprop i lo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido como se describe en lo siguiente para cicloalquilo no sustituido o sustituido, halógeno, por ejemplo en tpfluorometilo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxi, fenil- o naf ti I-a Iq u i loxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alqutio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tr if I uoro met i Itio , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiltio, fenil- o nafti l-a Iq u i Itio de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono- o d ?-(a Iqui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, mono- o d?-(naft?l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil-o naftoilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- 0 naftilsulfonilamino en donde el fen i lo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N- mono- o N, N-d ?-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, N-mono- o N,N-d?-(naft?l- o f en il-alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbonilo, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilenodioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfeno, O-alq ui Isulfenilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen?l- o nafti Isulf en lio en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen?l- o naf ti I -a Iq uilsu If enilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfino, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinil en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres porciones, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alq uilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o nafti Isu Ifoni lo en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo y N-mono o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo, aplo no sustituido o sustituido es una porción mono- o policíchca, especialmente aplo monocíchco, bicíclico o tpcíclico con 6 a 22 átomos de carbono en el anillo, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaptilenilo, fen ileni lo o fenantplo, y es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones, de preferencia independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o íer-butilo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como bencilo o nafti I metí lo , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpf luorometilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como 3-metox?prop?lo o 2-metox?et?lo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o nafti l-alcox? de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ammo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, N-mono- o N , N-d ?-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d i - ( a Iq u 11 o de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d i -( naf 111- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, halógeno, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono en donde el fenilo es no sustituido o se sustituye por alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometoxi, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-no sustituido-, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)carbamo?l-alcox? de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxi, fenil- o naf ti I-a Iq u i loxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alqutio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tpfluorometiltio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiltio, fenil-o naf ti I-a Iq u i Itio de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, mono- o d?-(naft?l- o feni I-a Iqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fen 11- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d ?-(a Iq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-carbon?lo, tal como N- mono- o N,N-d?-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N, N-d?-(naft?l- o f en i I-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, pipepdinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinocarbonilo, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, ciano, alquenileno o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilenodioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfeno, O-alqu?lsulfen?lo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen 11 - o naf ti I s u If en 11 o en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o mas, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fen?l- o naftil-alquilsulfenilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfino, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o mas, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naf ti I-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fen 11- o nafti Isulfon lio en donde el fenilo o naftilo es no sustituido o se sustituye por una o mas, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo y N-mono o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo, pipepdino, morfolmo, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, o pirrohdino N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-no sustituido o sustituido, en donde como aplfenilo o naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o se sustituye por uno o mas, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirro dino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiomorfohno-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrohdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, ammo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamo?l-alcox? de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamo?lo, pirrohdinocarbonilo, pipepdinocarbonilo, morfohnocarbonilo, tiomorfohnocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazinocarbonilo, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N , N-d ?-(a lq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, nitro, ciano, pirrolidino, pipepdino, morfolino, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino, y pirrohdino sustituido con N-mono- o N , N-d ?-(a Iqu lio de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no o no sustituido, es especialmente preferido; en eterocí cl i lo no sustituido o sustituido se menciona, heterociclilo es un radical heterocícllco que es no saturado, saturado o parcialmente saturado en el anillo de enlace y de preferencia es un anillo monocíchco o en un aspecto más amplio de la invención poli-, por ejemplo bi- o tp-cíc co, tiene 3 a 24, de más preferencia 4 a 16 átomos en el anillo, en donde por lo menos en el anillo unido a la parte restante de la molécula de la formula I uno o mas, de preferencia uno a cuatro, especialmente uno o dos átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo de enlace de preferencia tiene 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos en el anillo, heterociclilo se presenta no sustituido o se sustituye por uno o mas, especialmente 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de los sustituyentes definidos anteriormente bajo "alquilo sustituido" o "aplo sustituido", especialmente es un radical hetercichlo seleccionado del grupo que consiste de oxiranilo, azipnilo, 1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, fuplo, tetrah id rof urilo, piram o, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo benzofuranilo, cromeni o, 2 H-pi rro 11 lo , pirrolilo, pirrolmilo, pirrohdmilo, imidazoh o, im idazohd mi lo, benzimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, p i razo I id i n i o, piraniol, ti azo 111 o , isotiazohlo, ditiazohlo, oxazohlo, isoxazoli o, pipdilo, pirazinilo, pipmidinilo, pipepdilo, piperazinilo, pipdazini o, morfohnilo, tiomorfolinilo, indohzinilo, isoindolilo, 3 H-i nd oh o, indolilo, benzimidazolilo, cumaplo, mdazohlo, tpazohlo, tetrazoh o, pupnilo, 4H-q u i nolizmi lo, isoquinohlo, quinolilo, tetrah id roq ui nol i o, tetrahidroisoquinohlo, decahidroqumolilo, octahidroisoqumoli o, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofeni o, phthalazinilo, naftipdinilo, qumoxahlo, quinazohnilo, quinazolini o, cinohnilo, pterid mi lo , carbazolilo, beta-carbohnilo, fenantpd in i o, acpdinilo, pepmidinilo, fena n tro I in 11 o , furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, cada uno de estos radicales es no sustituido o se sustituye por uno a dos radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, especialmente metilo o íer-buti lo , alcoxi inferior, especialmente metoxi, y halógeno, especialmente bromo o cloro; cicloalquilo no sustituido o sustituido es mono- o pohcíchco, de más preferencia monocíchco, cicloalquilo de 1 a 16 átomos de carbono, especialmente cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que puede incluir uno o más enlaces dobles y/o triples, y es no sustituido o se sustituye por uno o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados de aquellos mencionados en lo anterior como sustituyentes para alquilo sustituido o aplo sustituido, en donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo son especialmente preferidos, n es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0 ó 1, por ejemplo 0; m es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 0 ó 1, por ejemplo 0, p es 0, 1, 2 ó 3, de preferencia 1 o 2, de más preferencia 1; hidroxi eterificado o estepficado es hidroxi eterificado por alquilo inferior no sustituido o sustituido que es como se define en lo anterior, y de más preferencia es alcoxi-mfepor, (alcoxi-mfepor)-alcoxi inferior, fenoxi, naftoxi, fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, o naftil-alcoxi inferior; o hidroxi estepficado por un ácido carbónico o sulfónico orgánico, por ejemplo alcanoiloxi inferior, alcoxi infepor-carboniloxi, tal como íer-butoxicarboniloxi, fenil-alcoxi infepor-carboniloxi, tal como benciloxicarboniloxi, metilfenilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi inferior, mercapto sustituido es mercapto que se tioestepfica con acilo como se define en lo siguiente, especialmente con alcanoiloxi inferior, o de preferencia se tioetepf ica con alquilo, aplo, heterocichlo o cicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido y de preferencia es como se describe en lo anterior para las porciones no sustituidas o sustituidas correspondientes, en donde alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido o apltio no sustituido o sustituido con alquilo o aplo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o sustituido como se describe precisamente para las porciones correspondientes bajo hidroxi eterificado son especialmente preferidos, acilo de preferencia es apl-carbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, heterociclilcarbonilo o -su If on i lo no sustituido o sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, formilo o alquilcarbonilo o -sulfonilo no sustituido o sustituido, en donde aplo no sustituido o sustituido, heterocichlo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido y alquilo no sustituido o sustituido son de preferencia como se describe en lo anterior, de preferencia acilo es alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uilsulfon ilo de 1 a 7 átomos de carbono o f en 11 s u if on i lo (no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), amino sustituido es amino mono- o di-sustituido, en donde el amino de preferencia se sustituye por uno o dos sustituyentes seleccionados de un acilo, especialmente alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o feni Isulfon i lo en donde el fenilo es no sustituido o se sustituye por uno a 3 grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y una o dos porciones seleccionadas de alquilo, aplo, heterocichlo y cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido y de preferencia es como se describe en lo anterior para las porciones no sustituidas o sustituidas correspondientes, de preferencia amino sustituido es alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d ?-[a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o (mono- o d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbonoj-amino o mono- o d i -( naf ti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, o (en donde el nitrógeno de enlace forme parte de un anillo) pipepdino, morfolmo, tiomorfolino, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo, o pirrolidino sustituido con N-mono- o N.N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o no sustituido, carboxi estepficado es alquiloxicarbonilo, aploxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arrio, heterocichlo y cicloalq uilo son no sustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes de preferencia son como se describe en lo anterior, carboxi estepficado de preferencia es alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo, en carbamoilo mono- o disustituido, la parte amino es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero no con acilo como sustituyente amino, o es un N que forma parte de un anillo heterocichlo no sustituido o sustituido, especialmente pirrohdino, morfolino, tiomorfolino, piperazino o N-alquilpiperazino de 1 a 7 átomos de carbono se prefiere mono- o d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, mono- o d?-(naft?l- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nocarbon?lo, pirrohdinocarbonilo, morfohno-carbonilo tiomorfolinocarbonilo, pirrolidmocarbonilo, piperazinocarbonilo o N-alquilpiperazinocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfo estepficado es alquiloxisulfonilo, a ploxrsu Ifoni lo , heterocichloxisulfonilo o cicloalquiloxisulfonilo, en donde alquilo, aplo, heterociclilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y las porciones correspondientes y sus sustituyentes de preferencia son como se describe en lo anterior, en donde alcoxisulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxisulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxisulfonilo o naftoxisulfonilo son especialmente preferidos, en sulfamoilo N-mono- o N,N-d?sust?tu?do, la parte amino es no sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido, pero de preferencia sin acilo como sustituyente amino, se prefiere mono-o d ?-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?nosulfon?lo o mono- o d i -( n af 111 - o fe n i I-a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo, XT es CH, X2 es N o CH y X3 es CH; y arileno es un aplo bivalente con un sistema de anillo de aplo como se define en lo anterior para aplo y heterociclileno es un heterociclilo bivalente con un sistema de anillo de heterociclilo como se define en lo anterior para heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3 El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de amino, N-mono- o N,N-d?-alqu?lam?no de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?-alcox? de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-d?- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilam?no de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piperazinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y pipepdinil-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o hidrógeno, n es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 ; p es 0, 1 ó, 2, cada uno de R3 y R4, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, N-mono- o N,N-d?-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N , N-d i-alqu i lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoilo, sulfo, sulfamoilo o ciano, R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fuplo o cicloa Iq u i lo de 3 a 8 átomos de carbono, R6 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, benciloxi, ciano, N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-(N'-mono- o N',N'-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)- N-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no-alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pipepdino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfohno- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazmo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirrolidino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no, pirrohdino-carbonilo, pipepdino-carbonilo, orfolmocarbonilo, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperazino-carbonilo, pirrohdino-carbonilo sustituido con N-mono- o N,N-d?-(alqu?lo de 1 a 7 átomos de carbono)-am?no y halógeno, XT y X3 son CH y X2 es N, Y es imino (-NH-), tío (-S-) u oxi (-O-), Ar es fenileno, y uno de Z y Z2 es N, el otro es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 4 El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, R1 se selecciona del grupo que consiste de amino, metí la mi no, (1-met?l-p?rrol?d?n-2-?l)-et?lam?no, (p?rrol?d?n-1-?l)-etilamino, (morfol?n-4-?l)-et?lam?no, (morfol?n-4?l)-prop?lam?no, 2-(N.N-d?met?l-am?no)-et?lam?no, (4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-prop?lam?no, (2-met?l-p?per?d?n-1 -?l)-prop?lam?no, ( 1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?no, (1-et?l-p?rrol?d?n-2-?l)-met?lam?no, metilester del ácido carbámico y 2-metoxiacetamida, R2 es hidrógeno, n es 0, m es 0 o 1 , P es 1, R4 es hidrogeno, metoxi o fluoro, R5 es ter-b ut ilo que se une en la posición 5 del anillo de ptrazol i lo en la formula I R6 es fenilo que es no sustituido o se sustituye por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, isopropilo, tpfluorometilo, metoxi, metil-sulfonilo metoxi-etoxi-metoxi, metoxicarbonilo, benciloxi, ciano, N,N-d?met?lam?nomet?lo, N-(N',N'-d?met?lam?noprop?l)-N-met?l-am?nomet?lo, morfolinometilo, 4-metilpiperazinometilo, N,N-d?met?l-am?no-p?rrol?d?no-met?lo, morfohnocarbonilo, 4-met?l- o 4-?soprop?l-p?peraz?nocarbon?lo, N,N-dimetil-amino-pirrohdino-carbonilo, fluoro, cloro y bromo, XT y X3 son CH y X2 es N, Y es oxi (-O-), Ar es 1 ,4-fen?leno, Z, es CH, Z2 es N, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5 El compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del siguiente grupo de compuestos 1 -[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l-3-(5-rer-but?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3?l)-urea, 1-[(5-rer-but?l-2-p-tohl-2H-p?razol-3-?l)-3-[4-(6-met?lam?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea, 1-[5-fer-but?l-2-(4-morfol?n-4-?lmet?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-3-[4-(6-met?lam?nop?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-3-[5-rer-but?l-2-(4-morfol?n-4-?lmet?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l]-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?l-ox?)-fen?l]-3-(5-c?clopent?lo-2-p?r?d?n-4-?l-2H-p?razol-3-?l)-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?l-ox?)-fen?l]-3-(5-fen?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?l-ox?)-fen?l]-3-(5-furan-2?l-2-p-tol?l-2H-p?razol-3-?l)-urea, 1-[5-íer-but?l-2-(4-f luoro-f en ?l)-2 H-p?razol-3-?l]-3-(4-{6-[2-(1-met?l-p?rrol?d?n-2-?l)-et?lam?no]-p?r?m?d?n-4-?lox?}-fen?l)-urea, metiléster del ácido (6-{4-[3-(5-fer-but?l-(4-metansulfon?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l)-ure?do]-fenox?}-p?r?m?d?n-4-?l)-carbam?co, (6-{4-[3-(5-fer-but?l-(4-metansulfon?l-fen?l)-2H-p?razol-3-?l)-ure?do]-fenox?}-p?r?m?d?n-4-?l]-2-metox?acetam?da, 1-(5-íer-but?l-2-m-tohl-2H-p?razol-3-?l)-3-[3-metox?-4-(6-met?lam?no-p?r?m?d?n-4?lox?)-fen?l]-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-3-fluoro-fen?l]-3-[5-íer-but?l-2-(4-metox?-fen?l]-2H-p?razol-3-?l]-urea, 1-[4-(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-2-fluoro-fen?l]-3-[5-fe"-but?l-2-(4-fluoro-fen?l]-2H-p?razol-3-?l]-urea, 1-{5-rer-but?l-2-[3-(4-met?l-p?peraz?n-1-carbon?l)-fen?l]-2H-p?razol-3-?l}-3-[4-(6-met?lam?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea, 1 -[4(6-am?no-p?r?m?d?n-4-?lox?)fen?l]-3-{5-fer-but?l-2-[4- (morfol?n-4-carbon?l)-fen?l]-2H-p?razol-3-?l}-urea, 1-{5-fer-but?l-2-[4-(morfol?n-4-carbon?l)-fen?l]-2H-p?razol-3-?l}-3-[4-(6-met?lam?nop?r?m?d?n-4-?lox?)-fen?l]-urea y compuestos de la fórmula como se representa en el siguiente cuadro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente 7. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína cinasa, especialmente cinasa Tie-2. 8. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína cinasa, especialmente cinasa Tie-2. 9. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína cinasa, especialmente cinasa Tíe-2. 10. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y por lo menos un material portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un método de tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una cinasa, especialmente cinasa Tie-2, que comprende administrar a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende hacer reaccionar un compuesto de isocianato de la fórmula II, en donde R1, R3, R4, X1t X2, X3, Ar, n y m son como se define para un compuesto de la formula I, con un compuesto amino de la fórmula lll, en donde R5, R6 y p son como se define para un compuesto de la fórmula I, y, si se desea, transformar un compuesto obtenible de la fórmula I en un compuesto diferente de la formula I, transformar una sal de un compuesto obtenible de la formula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales, en donde en cualesquiera grupos funcionales de materiales de inicio que no deberán tomar parte en la reacción pueden presentarse en forma protegida y los grupos de protección se eliminan para obtener un compuesto de la formula I
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
JP5244369B2 (ja) 2006-11-10 2013-07-24 富士フイルム株式会社 ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
CN102256964A (zh) * 2008-10-02 2011-11-23 瑞斯比维特有限公司 p38MAP激酶抑制剂
US8299074B2 (en) * 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
US9024041B2 (en) 2010-04-08 2015-05-05 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
WO2011140296A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011140190A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
GB201010196D0 (en) * 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
PT2763984T (pt) 2011-10-03 2016-07-25 Respivert Ltd 1-pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) ureias como inibidores da map cinase p38
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
EP2890460B1 (en) * 2012-08-29 2017-02-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
CA2884112C (en) 2012-09-11 2021-11-16 Slh Optimal Health Llc Dental cleaning composition
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
JP6630280B2 (ja) 2014-02-14 2020-01-15 レスピバート・リミテツド 抗炎症化合物としての芳香族複素環化合物
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
CN115243681A (zh) 2019-12-30 2022-10-25 德西费拉制药有限责任公司 1-(4-溴-5-(1-乙基-7-(甲氨基)-2-侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲的组合物
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67763C2 (uk) * 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
ATE346600T1 (de) * 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
ES2299689T3 (es) * 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
CN101010315A (zh) * 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物

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