UA67763C2 - Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf - Google Patents

Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf Download PDF

Info

Publication number
UA67763C2
UA67763C2 UA2000074353A UA00074353A UA67763C2 UA 67763 C2 UA67763 C2 UA 67763C2 UA 2000074353 A UA2000074353 A UA 2000074353A UA 00074353 A UA00074353 A UA 00074353A UA 67763 C2 UA67763 C2 UA 67763C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
perhalo
halogen
Prior art date
Application number
UA2000074353A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Жак Думас
Юдей Кхайер
Тімоті Бруно Лоуінгер
Хольгер Паульсен
Бернд Рідл
Уільям Джей Скотт
Роджер А. Сміт
Роджер А. СМИТ
Джілл Е. Вуд
Холіа Хатоум-Мокдад
Холиа ХАТУМ-МОКДАД
Джеффрі Джонсон
Джеффри Джонсон
Аніко Редмен
Роберт Сіблі
Original Assignee
Байер Фармасьютікалс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фармасьютікалс Корпорейшн filed Critical Байер Фармасьютікалс Корпорейшн
Publication of UA67763C2 publication Critical patent/UA67763C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Способи лікування пухлин, пов’язаних із кіназою raf, за допомогою заміщених сечовинних сполук і власне такі сполуки.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується використання групи арильних сечовин для лікування спричинених КАРЕ захворювань, 2 атакож фармацевтичних композицій, призначених для такого лікування.
Онкоген Р217а5 є головним чинником виникнення та прогресування твердих ракоподібних утворень і піддається мутації у 3095 усіх випадків ракоподібних утворень у людському організмі (ВоМоп еї аі. Апп. Кер.
Меа. Спет. 1994, 29, 165-74; Вов5. Сапсег Кевз. 1989, 49, 4682-99). У своїй нормальній немутованій формі, білок гав є основним елементом каскаду сигнальної трансдукції, що контролюється рецепторами фактору росту у майже всіх тканинах (Амгисп еї а). Тгепаз Віоспет. Зсі. 1994, 19, 279-83). З погляду на біохімію, газ являє собою білок, що зв'язує гуаніновий нуклеотид і циклює між (зТР-зв'язаною активованою та ЗОР-зв'язаною "спокійною" формами, що жорстко контролюється ендогенною (ЗТРазною активністю газ та іншими регуляторними білками. У мутантах газ ракових клітин ендогенна сТРазЗНа активність послаблюється і, отже, білок передає постійні сигнали росту нижчим ефекторам, таким як фермент кіназа гаї. Це призводить до т канцерогенного росту клітин, що несуть таку мутацію (Мадпизоп еї а). Зетіп. Сапсег ВіоЇї. 1994, 5, 247-53).
Виявлено, що інгібування дії активної газ за рахунок інгібування сигнального шляху кінази гаї введенням нейтралізуючих антитіл до кінази гаї або коекспресією домінантно-негативної кінази гаї або домінантно-негативної МЕК, що є субстратом кінази гаї, призводить до реверсії трансформованих клітин до фенотипу нормального росту (див.: Юатп еї аї. Ттепаз Віоспет. осі. 1994, 19, 474-80; ЕРгідтап еї аї. 9. Віої!.
Спет. 1994, 269, 30105-8. КоїЇсп еї аЇ. (Маїшге 1991, 349, 426-28) додатково зазначають, що інгібування експресії гаї антизмістовою РНК блокує проліферацію клітин у пов'язаних із мембраною онкогенах. Аналогічним чином, інгібування кінази гаї (за допомогою антизмістових олігодезоксинуклеотидів) було пов'язане іп мйго та іп мімо з інгібуванням росту різноманітних пухлин людей (Мопіа еї а)ї., Маї. Мед. 1996, 2, 668-75).
Цей винахід стосується сполук, що є інгібіторами ферменту кінази гаї. Оскільки фермент є нижнім ефектором с
Р21"95, миттєві інгібітори є корисними у фармацевтичних композиціях для лікування людей або тварин, де (о) призначене інгібування шляху кінази гаї, наприклад, для лікування пухлин та/або росту канцерогенних клітин, спричиненого кіназою гаї. Зокрема, такі сполуки є корисними для лікування людей або тварин, наприклад, рака у мишей, оскільки розвиток подібних ракових пухлин залежить від каскаду шляху сигнальної трансдукції білка газ с і, таким чином, є чутливим до лікування перериванням каскаду, наприклад, інгібуванням кінази гаї. Відповідно, сполуки цього винаходу є корисними для лікування "солідних" раків, таких як, наприклад, карциноми (наприклад, (Се) легенів, підшлункової залози, щитовидної залози, сечового міхура або товстої кишки), мієломатозів (наприклад, їм мієломної лейкемії) або аденом (наприклад, вілезної аденоми товстої кишки).
Отже, цей винахід стосується сполук, загалом описаних як арильні сечовини, включаючи як арильні, так і і - гетероарильні аналоги, що інгібують шлях гаї. Винахід також стосується способу лікування опосередкованого гаї с хворобливого стану у людей або ссавців. Таким чином, винахід стосується сполук та способів лікування росту канцерогенних клітин, спричинених кіназою гаї, включаючи введення сполуки формули і | їх
АМН-СУМНВ І в с де В в основному являє собою незаміщений або заміщений, аж до трициклічного, арил або гетероарил із ;» кількістю атомів вуглецю до 30 і принаймні однією 5- або б--ленною ароматичною структурою, що містить 0-4 членів групи, до якої належать азот, кисень та сірка. А являє собою гетероарильну складову, яку більш детально буде розглянуто далі за текстом.
Ге» Арильна та гетероарильна складова В містить окремі циклічні структури і може включати комбінацію арильних, гетероарильних та циклоалкільних структур. Замісниками для цих арильних та гетероарильних - складових можуть бути найрізноманітніші, включаючи галоген, водень, гідросульфід, ціано, нітро, аміни та -І різні складові на базі вуглецю, у тому числі ті, які містять один або декілька атомів сірки, азоту, кисню та/або галогену і котрі більш детально буде розглянуто далі за текстом.
Ме, До відповідних арильних та гетероарильних складових для В формули І належать, крім іншого, ароматичні 4) кільцеві структури, що містять 4-30 атомів вуглецю та 1-3 кільця, принаймні одне з котрих являє собою 5-6--ленне ароматичне кільце. Одне або декілька із цих кілець можуть містити 1-4 атомів вуглецю, що заміщуються атомами кисню, азоту та/або сірки.
Прикладами відповідних ароматичних кільцевих структур є феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, бензотіозоліл, хінолін, ізохінолін, фталімідиніл та їх комбінації, такі як дифенільний ефір (фенілоксифеніл),
Ф) дифенільний тіоефір (фенілтіофеніл), дифенільний амін (феніламінофеніл), фенілпіридинільнимй ефір ка (піридинілоксифеніл), піридинілметилфеніл, фенілпіридинільний тіоефір (піридинілтіофеніл), фенілбензотіазолільний ефір (бензотіазолілоксифеніл), фенілбензотіазолільний тіоефір (бензотіазолілтіофеніл), во фенілпіримідинільний ефір, фенілхіноліновий тіоефір, фенілнафтиловий ефір, піридинілнафтильний ефір, піридинілнафтильний тіоефір, а також фталімідилметилфеніл.
Прикладами відповідних гетероарильних групи є, крім іншого, ароматичні кільця із 5-12 атомами вуглецю або кільцеві системи, що містять 1-3 кільця, принаймні одне з яких є ароматичним, в якому один або декілька, наприклад, 1-4 атомів вуглецю, у одному або декількох кільцях можуть заміщатися атомами кисню, азоту або 65 сірки. Кожне кільце зазвичай має 3-7 атомів.
Наприклад, В може бути 2- або 3З-фурилом, 2- або З-тієнілом, 2- або 4-тріазинілом, 1-, 2- або З-піроліл,
1-, 2-, 4- або б5Б-імідазолілом, 1-, 3-, 4- або бБ-піразолілом, 2-, 4- або бБ-оксазолілом, 3-, 4- або 5Б-ізоксазолілом, 2-, 4- або 5-тіазолілом, 3-, 4- або 5-ізотіазолілом, 2-, 3- або 4-піридилом, 2-, 4-, 5- або б-піримідинілом, 1,2,3-тріазол-1-,-4- або -5-ілом, 1,2,4-триазол-1-,3- або -5-ілом, 1- або б5Б-тетразолілом, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-ілом, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-ілом, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-ілом, 1,3,4-тіадіазол-3- або -5-ілом, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-ілом, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4-4Н-тіопіранілом, 3- або 4-піридазинілом, піразинілом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурилом, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієнілом, 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолілом, 1-, 2-, 4- або 5Б-бензімідазолілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 70 7-бензопіразолілом, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензохазолілом, 3-, 4-, 5- 6- або 7-бензізоксазолілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільний, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазолілом, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-1,3-оксадіазолілом, -2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолінілом, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ізохінолінілом, 1-, 2-, 3-, 4- або О9-карбазолілом, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридинілом, або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінілом, або додатково, як варіант, заміщений феніл, 2- або З-тієніл, 1,3,4-тіадіазоліл, З-пірил, З-піразоліл, 2-тіазоліл або бБ-тіазоліл тощо. Наприклад, В являють собою 4-метил-феніл, 5-метил-2-тієніл, 4-метил-2-тієніл, 1-метилпірил, 1-метил-З-піразоліл, 5-метил-2-тіазоліл або
Б-метил-1,2,4-тіадіазол-2-іл.
До відповідних алкільних груп та алкільних фрагментів груп, наприклад, алкокси і т.п, у повній мірі належать метил, етил, пропіл, бутил тощо, включаючи всі ізо мери з простим та розгалуженим ланцюгом, такі як ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил тощо.
До відповідних арильних груп належать, наприклад, феніл та 1- та 2-нафтил.
До відповідних циклоалкільних груп належать циклопропіл, циклобутил, циклогексил тощо. Термін "циклоалкіл" у контексті цього винаходу стосується циклічних структур із або без алкільних замісників таких як, наприклад, "С; циклоалкіл", що включає заміщену метилом циклопропільну групу, а також циклобутильну сч ов Групу. Термін "циклоалеїл" також включає насичені гетероцикли.
До відповідних галогенів належать Р, Сі, Вг та/або І, від одного до "перзаміщення" (тобто коли всі атоми (8)
Н У групі заміщаються атомом галогену), причому вони всі є можливими, змішане заміщення типів атомів галогену також є можливим в заданій складовій.
Як зазначене вище, ці кільцеві системи можуть бути незаміщеними або заміщеними замісниками, такими як с зо Галоген, аж до пергалозаміщення. До інших відповідних замісників складових В належать алкіл, алкокси, карбокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, ціано, гідрокси та амін. До цих інших замісників, які у цьому тексті ісе) загалом називають Х та Х, належать -СМ, -СО28?, -С(О)МА?ВУ, -С(О)В?, -МО», -ОВ?, -885, -МАРВУ, ра -МВ?с(ФОВУ, -МЕ?С(ОВУ, С4-Сіо алкіл, В2-1о-алкеніл, Сі.40-алюкокси, С3-С1о циклоалкіл, Св-С14 арил, С7-Сод алкарил, С3-Сі3 гетероарил, Су/-Соз алкгетероарил, заміщений С1-Сіо алкіл, заміщений В».:о-алкеніл, ге заміщений В» 410о-алкокси, заміщений С3-С1у циклоалкіл, заміщений Су/-Соз алкгетероарил та -У-Аг. (се)
У тому випадку, коли замісник, Х або Х, являє собою заміщену групу, в оптимальному варіанті він заміщається одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -С0.85, -С(0)85, «с(о)МАРВ?, «ов», -585, «МАУ -МО», -МАУС(О)ВУ, -МАЗС(0О)ОВУ та галоген аж до « пергалозаміщення. т0 Складові 2? та КУ в оптимальному варіанті незалежно вибирають із Н, С4-С:о алкілу, Со-Со-алкенілу, Сз-С19 8 с циклоалкілу, Св8-Сі4 арилу, С3-Сі3 сгетероарилу, С7-Сол4 оалкарилу, Су/-Соз алкгетероарилу, аж до з» пергалозаміщеного С4-С1оу алкілу, аж до пергалозаміщеного Со-С1іор-алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С40 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного Се-С.4;4 арилу, а також аж до пергалозаміщеного С3-С43 гетероарилу. 15 Місткова група У в оптимальному варіанті являє собою -О-, -5-, -М(В 5)-, -«СНо)-т, -С(0)-, -СН(ОН)-,.-
Ге»! МАгС(ОМе е-, -МА?С(О)-, -«С(О)МА-, «СНо)тО-, ««СНо)тв-, ««СНо)т(В2)-, -О(СНао)т-, -СНХЗ, -схо, -8-(СНо)т- -1 та -ЩЕРХСнНео)т-, де т - 1-3, а Х? являє собою галоген.
Складова Аг в оптимальному варіанті являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить 0-2 члена з -і групи, до якої належать азот, кисень та сірка який незаміщений або заміщений галогеном аж до
Фу 50 пергалозаміщення і як варіант заміщений 24, де п1 дорівнює від 0 до 3.
Кожний замісник 7 в оптимальному варіанті незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО2В, с» -С(О)МА ВУ, -С(О)-МЕ?, -МО», -ОВ, - 585, -МЕ?ВУ, -МА?С(ФООВ У, -С(ОВ, -МЕ?С(ОВУ, С.-Сло алкіл, Сз-С1о циклоалкіл, Св-С14 арил, С3-С1і3 гетероарил, С7-Сод алкарил, С/-Соз алкгетероарил, заміщений С.4-С:о алкіл, заміщений С3-С:о циклоалкіл, заміщений С7-Сол алкарил та заміщений С/-Соз алкгетероарил. Якщо 7 являє 22 собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до
ГФ) якої належать -СМ, -СО2Б, -С(О)МА?Е», -ОВ5, -825, -МО», -МВ?ВУ, -МА?С(О)В та -МЕ?С(ФООВ, т Арильні та гетероарильні складові В Формули І в оптимальному варіанті вибирають з групи, до якої належать 60 б5 ще -У ' -М 70 в . є '
М
« незаміщений або заміщений галогеном, аж до пергалозаміщення. Х є таким, як зазначено вище, і п - 0-3.
Арильні та гетероарильні складові В в оптимальному варіанті мають формулу: їй -а-ф-о) зм де ХУ вибирають з групи, до якої належать -О-, -5-, -СН 5-, -ЗСН»-, -СНьЬз5-, -СН(ОН)-, -ФКО)-, -сх2, -сХан.-, "сн, о- та -ОСН»- та ХУ являє собою галоген.
ОО є шестичленною ароматичною структурою, що містить 0-2 атомів азоту, заміщені або незаміщені галогеном, аж до пергалозаміщення, а 0 є моно- або біциклічною ароматичною структурою з 3-10 атомами сч ов Вуглецю і 0-4 членами з групи, до якої належать М, О та 5, незаміщений або незаміщений галогеном аж до пергалозаміщення. Х, 7, п та п1 описано вище і 5-0 або 1. (о)
В оптимальних варіантах реалізації винаходу С) являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, а о" вибирають з групи, до якої належать феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолін, ізохінолін, імідазол та бензотіазол, заміщений або незаміщений галогеном, аж до со пергалозаміщення, або У-0 7! являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном аж до пергалозаміщення. 7 та Х в оптимальному варіанті незалежно вибирають з групи, до якої належать -В. 5, -065 ї-о та -МНЕ", де КЗ являє собою водень, С 1-Сіо-алкіл або С3-Сіо-циклоалкіл, а К/ в оптимальному варіанті /їч- вибирають з групи, до якої належать водень, С з3-С:о-алкіл, Св-Св-циклоалкіл та Се-Сіо-арил, де КЗ та В або ча заміщені галогеном, або заміщені аж до пергалозаміщення.
Зо Гетероарил А формули І! в оптимальному варіанті вибирають з групи, до якої належать со 1 - 1 1
С й хх «
Й " -Щ- а п7О07К7у - с їй В в
Із» деВ'в оптимальному варіанті вибирають з групи, до якої належать С3-Сіо алкіл, Сз--Сіо циклоалкіл, аж до пергалозаміщеного С1-Сіо алкілу і аж до пергалозаміщеного С3-Сіо циклоалкілуу, а В? являє собою С в-Сч4 арил, С3-С4у4 гетероарил, заміщений Се-С14 арил або заміщений С3-С.4 гетероарил. о що Коли К2 являє собою заміщену групу, замісники в оптимальному варіанті незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Му, де п - 0-3. - Кожний М в оптимальному варіанті незалежно вибирають з групи, до якої належать-СсмМ, -ОоС(СМЕ. тв, -і -С0оо85, -С(О)МАРВУ, «ОВ, -885, -МЕ?ВУ, -С(О)В5, -«МВЗС(ООВ У, -80582, -ВОВ?, -МВ?С(ОВУ, -МО», С1-С10 о 50 алкіл, С3-Сіо циклоалкіл, Сев-Сіі4 арил, С3-Сі3 гетероарил, С7-Со4д алкарил, Су/-Со4 алкгетероарил, алкгетероарил, заміщений С.-С.о алкіл, заміщений С3-Сіоу циклоалкіл, заміщений Се-С.44 арил, заміщений С3-С13 с» гетероарил, заміщений С7-Со4 алкарил та заміщений С/-Со4 алкгетероарил.
Якщо М являє собою заміщену групу, в оптимальному варіанті він заміщається одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, -СМ, в -СО585, -(О)В2, -С(О)МеЕУВУ, -МА?МЕ?, -ОВ5, -885, -МА?С(ОВ9, -МА?С(ООВ та -МО». о В оптимальному варіанті кожний із замісників ЕК? та КУ вибирають з групи, до якої належать Н, С 4-С:19 алкіл, С3-С.о циклоалкіл, Се-Сі4 арил, С3-С1і3 гетероарил, С7-Со4 алкарил, С/-Соз алкгетероарил, аж до ю пергалозаміщеного С1-С1у алкілу, аж до пергалозаміщеного С3-С4і.о циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного
Се-С.44 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С43 гетероарилу. 60 В2 в оптимальному варіанті являє собою заміщений або незаміщений феніл або піридиніл, де замісники В 2 вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і М т, де п - 0-3. Кожний М! в оптимальному варіанті незалежно вибирають з групи, до якої належать заміщений та незаміщений С4-Св алкіл,
С3-С3о циклоалкіл, Све-С1о арил, -МО», -МН», -С(0)-С. в алкіл, -С(О)М-(С. в. алкіл)», -ССО)МН-С. в алкіл, -0-С. 6 65 алкіл, -МНС(О)Н, -МНС(О)ОН, -М(С..в алкіл)С(0)-С. в алкіл, -М-(С4 в алкіл)С(О0)-С в алкіл, -МНС(О0)-С. в. алкіл, -ОС(О)МН-С 6-С14 арил, -МНС(О)О-С. в алкіл, -8(0)-Су в алкіл та -505-С. 6 алкіл. Якщо М! являє собою заміщену групу, в оптимальному варіанті він заміщається одним або кількома галогенами, аж до пергалозаміщення.
У кращому варіанті 2 вибирають з групи заміщеного та незаміщеного фенілу або піридинілу, де замісниками є галоген та МУ (п - 0-3).
М в оптимальному варіанті вибирають з групи, до якої належать -МО», -С14.3 алкіл, -МН(О)СН», -СЕз, -ОСН», -Е, -СІ, -МН», -«ОС(О)МН аж до пергалозаміщеного фенілу, -5025СН»з, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С.-Се алкілом феніл.
Винахід також стосується сполук в обсязі загальної формули І, описаної вище. Якщо більш конкретно, до них належать піразолільні сечовини формули 70 С са а в МНномнаВ фурильні сечовини формули ф а і
Кк нні чна 2, , та тієнільні сечовини формули « г 7 в мн-с-мн-в о де В", В? та В описано вище.
Цей винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей формули І. Відповідні фармацевтично прийнятні солі добре відомі фахівцям і включають основні солі неорганічних та органічних кислот, таких як о соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, «о сульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, - бензойна кислота, саліцилова кислота, фенілоцтова кислота та мигдалева кислота. Крім того, до М фармацевтично прийнятних солей належать кислі солі неорганічних основ, такі як солі з вмістом лужних катіонів (наприклад, Гі", Ма" або К"), лужноземельних катіонів (наприклад, Мо", Са"? або Ва"?), катіону амонію, а о також кислі солі органічних основ, включаючи аліфатичний та ароматичний заміщений амоній, катіони четвертинного амонію, наприклад ті, що утворюються внаслідок протонування або пералкілювання триетиламіну, М,М-діетиламіну, М,М-дициклогексиламіну, піридину, М,М-диметиламінопіридину (ОМАР), « 1,4-діазабіицкло|2,2,Х)октану (ПАВСО), 1,5-діазабіцикло|4,3,О|нон-5-ену (вм) та - 70 1,8-діазабіцикло|5,4,0Зундек-7-ену (ОВ). с Деякі зі сполук Формули | мають асиметричні атоми вуглецю і, таким чином, можуть існувати в рацемічній та з» оптично активній формах. Способи розділення енантіомерних та діастереомерних сумішей добре відомі фахівцям.
Цей винахід охоплює будь-яку окрему рацемічну або оптично активну форму сполук, описаних у Формулі І, які містять інгібітори кінази Каї. б Сполуки Формули І приготовляють з використанням відомих хімічних реакцій та процедур, деякі з котрих -І застосовуються серійно. Однак нижче наведено загальні способи допомоги фахівцям щодо синтезування цих сполук, причому більш детальні приклади наведено в експериментальному розділі, де описуються робочі і приклади.
Ге») 20 Загальні способи приготування
Гетероциклічні аміни синтезують з використанням відомої технології (Каїгй2Ку, еї а). Сотргепепвіме с» Негйегосусіїс Спетівігу; Репптадоп Ргезв: Оксфорд, Сполучене Королівство (1984). Магсп. Адмапсей Огдапіс
Спетівігу, З Ба; дойп Уміїеу: Нью-Йорк (1985)). Наприклад, як показано на Схемі, 1,5-амінопіразоли, заміщені в положені М-1 арилом або гетероарилом, синтезують шляхом реакції о-ціанокетону (2) з відповідним арил- або гетероарилгідразином (3, 2 є арилом або гетероарилом). Ціанокетон 2, у свою чергу, одержують в (Ф. результаті реакції іону ацетамідату із відповідною ацильною похідною, такою як естер, галогенангідрид, або ап ко ангідрид карбонової кислоти. У випадках, коли складова 2 забезпечує відповідну стабілізацію аніону, 2-арил- та 2-гетероарилфурани синтезують за допомогою реакції Міцунобу ціанокетону 2 зі спиртом 5 з подальшою бор циклізацією енольного ефіру 6, каталізованою основою, з одержанням фуриламіну 7. б5 сном 1)Базе к (о; 23 о ван вахнМн, уя ! " вн, 1 в: 3 о 4 2 пелети З . - в В.
РРН» Ху Бава сте
ЕФСМУМСОЕ 9 См --0 | ві ве мно 6 1
Схема І. Вибрані загальні способи синтезування гетероциклічного аміну
Заміщені аніліни одержують з використанням стандартних способів (Магсй. Адмапсей Огдапіс Спетівігу, З
Еа.; Чдойп УМпеу: Нью-Йорк (1985). Іагоск. Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіогтайопе; МСН Рибіївпетв: Нью-Йорк (1989)). Як показано на Схемі ІІ, арильні аміни звичайно синтезують шляхом відновлення нітроарилів з використанням металічного каталізатора, наприклад, Мі, Ра або Рі, та Н», або гідридного агента передавання ланцюга, такого як формат, циклогексадієн або боргідрид (Куїапдег. Нуагодепайоп Меїйодзе Асадетіс Ргезв:
Лондон, Сполучене Королівство (1985)). Нітроарили також безпосередньо відновлюють з використанням потужного гідридного джерела, такого як ГіАІН у (Зеудеп-Реппе. Кедисіопе ру (те АІштіпа- апа Вогопуагіаєз іп сч
Огдапіс Зупіпезії, МСН Рибіїзпеге: Нью-Йорк (1991)), або з використанням металу з нульовою валентністю, о такого як Ре, Зп або Са, часто у кислому середовищі. Існує багато способів синтезування нітроарилу (Магсп.
Аймапсей Огдапіс СНетівігу, З Ба; ойп о УМйеу: Нью-Йорк (1985). Іагоск. Сотргепепвзіме Огдапіс
Тгапегогтайопв, МСН Рибіїзнеге: Нью-Йорк (1989)). со 3о Не / свівіуві со / (еу. Мі, Ра, Р) а їм- ло; --КЩ51 ж АЖН, - мо) ' (Се) (ео. Ре, 5п, Са)
Схема ІІ Відновлення нітроарилу до ариламінів «
Нітроарили загалом одержують шляхом електрофільного ароматичного нітрування з використанням НМО з З к то або альтернативного джерела МО2. с Нітроарили далі приготовляють перед відновленням. Таким чином, нітроарили, заміщені потенційними :з» відщеплюваними групами
НМОз
АКНО --Я-в- АТО,
Фу но (наприклад, Е, СІ, Вг тощо) піддають реакціям заміщення після обробки нуклеофілами, такими як тіолат (приклад наведено на Схемі ІІї) або феноксид. Нітроарили також піддають реакціям зв'язування типа Уллмана -і (ШІтап-іуре соширіїпуд геасіопв) (Схема ПП).
Се) в - Базе я ож с» в сіне в- ож оВ- и 4 Вг-Аг вл- Си / Баве о ло ю ! ! ! !
Схема ІІЇ Вибране нуклеофільне ароматичне заміщення з використанням нітроарилів во Як показано на Схемі ІМ, утворення сечовини включає реакцію гетероарилізоціанату (12) з ариламійом (11).
Гетероарилізоціанат синтезують з гетероариламіну шляхом обробки фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трихлорметил хлороформат (дифосген), біс(трихлорметил) карбонат (трифосген) або М,М'-карбонілдіїмідазол (СО). Ізоціанат також одержують з похідної гетероциклічної карбонової кислоти, такої як естер, галогенангідрид або ангідрид шляхом реакції перепорядкування (Сигійвз-їуре геагтапдетепі) Таким чином, б реакція похідної кислоти 16 з джерелом азиду з подальшим перепорядкуванням дає на виході ізоціанат.
Відповідну карбонову кислоту (17) також піддають перепорядкуванням з використанням дифенілфосфорилазиду
(ОРРА) або аналогічного реагенту. Сечовину також одержують в результаті реакції арилізоціанату (15) з гетероциклічним аміном.
Не-МН.» 14 Нм-Аг 14
І СОС, | сосі
НІМ- Аг о Ней-МН»
Нев-нсо ве Не, ее не ОСА 70 12 нн я 15 13 5/ Менех ч/ Мен о Ге; Х о ни Х на Є ех) ХО САг но дх 16 17 1 18
Схема ІМ Вибрані способи утворення сечовини (Неї - гетероцикл)
Зрештою сечовинами додатково можна маніпулювати з використанням способів, відомих фахівцям.
Наприклад, 2-арильні та 2-гетероарилтієнільні сечовини можна одержати з відповідної 2-галотієнільної сечовини шляхом реакцій перехресного зв'язування з використанням перехідного металу (на прикладі 2-бромтіофену 25,
Схема М). Таким чином, реакція нітриту 20 із о-тіоацетатестером дає на виході 5-заміщений-3-аміно-2-тіофенукарбоксилат 21 (Ізпігакі ег а. ОР 6025221). Декарбокислювання естеру 21 с досягають шляхом захисту аміну, наприклад, як у випадку з трет-бутокси (ВОС) карбаматом (22), з подальшим омиленням та обробкою кислотою. Якщо застосовують захист ВОС, декарбокислювання супроводжують о депротектуванням з одержанням заміщеної солі З-тіофенуамонію 23. Як варіант, сіль амонію 23 безпосередньо одержують шляхом омилення естеру 21 з подальшою обробкою кислотою. Після утворення сечовини, як описано вище, бромування дає на виході пенултиматгалотіофен 25. Опосередковане паладієм перехресне со зо зв'язування тіофену 25 відповідно із трибутил- або триметилоловом (В 2-арпп або гетероарил) після цього дає со на виході потрібну 2-арил- або 2-гетероарилтієнілсечовину. ' т те
Кк Н.О ке М
Чи" о опти ол ння нн др вату й Мн; (Се) 20 сож 21 он 9) зн ХЛ і о Ж «МК е) - с ч 1 1 з» І-4 Кк ----- 6 5 - 6 - : - 5 - я к де
Мн 2)н мнвос сож (о) 2 22 4 -І -і А -НОСО б 50
Ши у вт Гу т-г Ге) Вго щ- о В2-вАМез - о
ОО І а ЧО ПИ Пон У ЧІ Я
І; М М н РО) Кк М
Нв Вг в н о - 24 25 28 іме)
Схема М Синтез та взаємоперетворення сечовин
Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що включають сполуки Формули і, а також фізіологічно 60 прийнятний носій.
Сполуки вводять оральним, поверхневим, парентеральним шляхом, за допомогою інгаляції або розпилення, або вагінальним, під'язичним шляхом, або ж ректальним шляхом у вигляді розподілених на дозовані одиниці препаратів. Термін "уведення шляхом ін'єкції" включає внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції а також застосування технології інфузій. Дермальне введення включає поверхневе бо застосування або трансдермальне введення. Одну або декілька сполук можуть використовувати разом із одним або кількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями і - за потребою - іншими активними компонентами.
Композиції, призначені для орального застосування, приготовляють згідно з будь-яким відповідним відомим у галузі способом приготування фармацевтичних композицій. Такі композиції містять один або декілька агентів, що їх вибирають з групи, до якої належать розріджувачі, підсолоджувальні агенти, ароматизатори та агенти для надання смаку, барвники та консерванти, призначені для створення приємних на погляд препаратів із задовільними смаковими якостями. Таблетки містять активний компонент у суміші із нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, придатними для приготування таблеток. Такими наповнювачами /0 Можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; агенти для гранулювання та розкладання, наприклад, зерновий крохмаль або альгінова кислота, а також зв'язувальні агенти, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк.
Таблетки бувають непокритими або покритими за допомогою відомих технологій - з метою затримки розкладання та адсорбції у шлунково-кишковому тракті і, отже, здатні діяти уповільненим чином протягом 7/5 довшого періоду часу. Наприклад, використовують речовину, що діє із затримкою в часі, таку як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Ці сполуки приготовляють також у твердій, швидко вивільнюваній формі.
Композиції для орального застосування також бувають представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний компонент змішують із інертним твердим "розріджувачем", наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний компонент змішують 2о З водою або олійним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Водні суспензії містять активні речовини у суміші із наповнювачами, придатними для приготування водних суспензій. Такими наповнювачами є агенти для суспендування, наприклад карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та аравійська камедь; диспергатори або зволожувачі можуть являти собою природний фосфатид, наприклад, с об лецитин або продукти конденсації, або алкіленоксид із жирними кислотами, наприклад поліоксіетилен стеарат або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, і) гептадекаетилен оксицетанол або продукти конденсації етиленоксиду із частковими естерами, одержаними із жирних кислот та гекситолу, такі як моноолеат поліоксіетиленсорбітолу, або продукти конденсації етиленоксиду із частковими естерами, одержаними із жирних кислот та ангідридів гекситолу, наприклад, моноолеат (є зо поліетиленсорбітану. Водні суспензії також містять один або декілька консервантів, наприклад, етил, або н-пропіл-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або декілька ароматизаторів та агентів для со надання смаку, а також один або декілька підсолоджувальних агентів, таких як сахароза або сахарин. ї-
Дисперговані порошки та гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, містять активний компонент у суміші із диспергатором або зволожувачем, суспендувальним агентом та одним - або кількома консервантами. Придатні диспергатори або зволожувачі та суспендувальні агенти як приклади со наведено вище. Також можуть бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувальні, смакові агенти та барвники.
Сполуки також бувають у вигляді нерозчинних у воді рідких композицій, наприклад, олійних суспензій, що їх приготовляють шляхом суспендування активних компонентів у рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, « оливковій олії, кунжутовій олії або олії земляного горіха, або у мінеральній олії, наприклад, у рідкому з с парафіні. Олійні суспензії містять загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Й Для створення приємних на смак та на запах композицій додають підсолоджувальні агенти, згадані вище, а а також ароматизатори та агенти для надання смаку. Ці композиції консервують шляхом додавання антіоксиданту, наприклад, аскорбінової кислоти.
Фармацевтичні композиції цього винаходу також бувають у вигляді водно-олійних емульсій. Олійна фаза б може бути представленою рослинною олією, наприклад, оливковою олією або арахісовою олією, або мінеральною олією, наприклад, рідким парафіном або сумішами цих олій. До відповідних емульгаторів належать ш- природні камеді, наприклад аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соя, -І лецитин, а також естери або часткові естери, одержані з жирних кислот та ангідридів гекситолу, наприклад сорбітанмоноолеат, а також продукти конденсації згаданих часткових естерів з етиленоксидом, наприклад,
Ме, моноолеат поліоксіетиленсорбітану. Емульсії також містять підсолоджувачі та ароматизатори, а також агенти сю для надання смаку.
Сиропи та еліксири приготовляють із підсолоджувальними агентами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітолом або сахарозою. Подібні композиції також містять дезмульгатор, консервант, ароматизатори та барвники.
Сполуки вводять також у вигляді супозиторіїв для ректального або вагінального введення препарату. Ці (Ф, композиції приготовляють шляхом змішування препарату з відповідним наповнювачем, що не викликає ка подразнення, який є твердим при нормальних температурах, але рідким при температурах ректальної або вагінальної порожнин і, таким чином, розплавляється у ректальній або вагінальній порожнинах з вивільненням бо препарату. До таких речовин належать кокосове масло та поліетиленгліколі.
Сполуки цього винаходу вводять також трансдермальним шляхом з використанням відомих фахівцям способів (див., наприклад: СПіеп; Тгапздепта! СопігоПей Зузіетіс Меадісайнйопе; Магсе! ЮОекККег, Іпс.; 1987.
Прр еї аІ. М/О94/04157 З березня 1994р.). Наприклад, розчин або суспензію сполуки Формули І у відповідному леткому розчиннику, що як варіант містить агенти для підсилення проникності, комбінують із додатковими 65 відомими фахівцям присадками, такими як матеріалами матриці та бактерицидами. Після стерилізації одержану суміш приготовляють у вигляді композиції за відомою процедурою як лікарські форми. Крім того - після обробки емульгаторами та водою - розчин або суспензію сполуки Формули | приготовляють у вигляді лосьйону або вазеліну.
Відповідні розчинники для реалізації крізьшкірних систем введення в організм добре відомі фахівцям, У тому числі нижчі спирти, такі як етиловий або ізопропіловий спирт, нижчі кетони, такі як ацетон, нижчі естери карбонової кислоти, такі як етилацетат, полярні ефіри, такі як тетрагідрофуран, нижчі вуглеводні, такі як гексан, циклогексан або бензол, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторетан, або трихлорфторетан. До відповідних розчинників також належать суміші однієї або кількох речовин, що їх вибирають з нижчих спиртів, нижчих кетонів, нижчих естерів карбонової кислоти, 7/0 полярних ефірів, нижчих вуглеводнів, галогенованих вуглеводнів.
Відповідні речовини для підсилення проникності для системи крізьшкірного введення препаратів в організм добре відомі фахівцям, включаючи, наприклад, моногідрокси- або полігідроксиспирти, такі як етиловий, пропіленгліколевий або бензильний спирт, насичені або ненасичені Св-С/в жирні спирти, такі як лауриловий спирт або цетиловий спирт, насичені або ненасичені Свя-Сія жирні кислоти, такі як стеаринова кислота, насичені або ненасичені жирні естери з вмістом до 24 атомів вуглецю, такі як метилові, етилові, пропілові, ізопропілові, н-бутилові, втор-бутилові, ізобутилові, третбутилові або моногліцеринові естери оцтової кислоти, капронової кислоти, лауринової кислоти, міристинової кислоти, стеаринової кислоти або пальмітинової кислоти, або діестери насичених або ненасичених бікарбонових кислот з кількістю атомів вуглецю до 24, такі як діізопропіладипат, діїізобутиладипат, діїзопропілсебакат, дізопропілмалеат або діїзопропілфумарат. До додаткових речовин для підсилення проникності належать похідні фосфатидилу, такі як лецитин або цефалін, терпени, аміди, кетони, сечовини та їх похідні а також ефіри, такі як диметилізосорбідовий та діетиленглікольмоноетиловий ефір. До відповідних композицій для підсилення проникності також належать суміші однієї або декількох речовин, вибраних з моногідрокси- або полігідроксиспиртів, насичених або ненасичених Св-Сів жирних спиртів, насичених або ненасичених Св-Сів жирних кислот, насичених або с об ненасичених жирних естерів із кількістю атомів вуглецю до 24, діестерів насичених або ненасичених бікарбонових кислот із сумарною кількістю атомів вуглецю до 24, похідних фосфатидилу, терпенів, амідів, і) кетонів, сечовин та їх похідних, а також ефірів.
Відповідні зв'язувальні речовини для систем крізьшкірного введення препаратів в організм добре відомі фахівцям, включаючи поліакрилати, сілікони, поліуретани, блокспівполімери, стиролбутадієнові співполімери, а с зо також природні та синтетичні каучуки. Як матричні компоненти також використовують целюлозні ефіри, дериватизовані поліетиленом, а також силікати. ікс,
Додаткові присадки, такі як віскозні смоли або олії, також додають для збільшення в'язкості матриці. М
Для всіх описаних у цьому тексті режимів застосування сполук Формули І денна схема приймання лікарського засобу оральним шляхом в оптимальному варіанті становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної ваги ї- тіла. Денна доза для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенну, внутрішньом'язову, підшкірну та «о парентеральну ін'єкції, а також введення шляхом інфузії в оптимальному варіанті становитиме від 0,01 до 200мг/кг загальної ваги тіла. Денна схема приймання лікарського засобу вагінальним шляхом в оптимальному варіанті становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної ваги тіла. Денна схема приймання лікарського засобу ректальним шляхом в оптимальному варіанті становитиме від 0,01 до 200 мг/кг загальної ваги тіла. Денна схема « приймання лікарського засобу поверхневим шляхом в оптимальному варіанті становитиме від 0,1 до 20Омг, за з с умови введення від одного до чотирьох разів на добу. Крізьшкірна концентрація в оптимальному варіанті . повинна бути такою, щоб підтримувати денну дозу від 0,01 до 200мг/кг. Денна схема приймання лікарського и?» засобу шляхом інгаляції в оптимальному варіанті становитиме від 0,01 до 10Омг/кг загальної ваги тіла.
Фахівцям добре відомо, що конкретний спосіб введення залежатиме від різних факторів, з котрих всі є стандартними щодо введення ліків. Однак, слід також розуміти, що специфічний рівень доз для кожного
Ге» конкретного пацієнта залежатиме від різних факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік пацієнта, вагу тіла пацієнта, загальний стан здоров'я пацієнта, стать пацієнта, дієту пацієнта, час - введення, шлях введення, швидкість виділення, комбінування препаратів, а також інтенсивність та жорсткість -І умов лікування.
Фахівцям також відомо, що оптимальний курс лікування, тобто спосіб лікування і денна кількість доз
Ме, сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, задана для визначеної кількості діб, встановлюються 4) фахівцями з використанням стандартних лікувальних тестів.
Проте слід зрозуміти, що конкретний рівень доз для будь-якого конкретного пацієнта залежатиме від різних факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, дв стать, дієту, час введення, шлях введення та швидкість виділення, комбінацію препаратів і інтенсивність та жорсткість умов лікування.
Ф) Вичерпний перелік всіх патентних заявок, патентів та публікацій, згаданих вище та нижче у тексті, ка включено у цьому тексті шляхом посилання, включаючи попередню заявку |Айогпеу ЮосКеї Вауег 9М1І, зареєстровану 22 грудня 1997 року під номером 5М 08/996,181 та перетворену 22 грудня 1998 року. 60 Сполуки можуть виготовляти з відомих сполук (або з вихідних речовин, які, у свою Чергу, можуть виготовляти з відомих сполук), наприклад, за допомогою загальних способів приготування, описаних нижче.
Активність конкретної сполуки щодо інгібування кінази гаї тестують стандартним способом, наприклад, згідно з процедурами, описаними нижче. Наведені нижче приклади мають ілюстративний характер і жодним чином не повинні обмежувати обсяг цього винаходу. 65 ПРИКЛАДИ
Всі реакції виконували у висушеному вогнем або у печі скляному посуді під додатнім тиском сухого аргону або сухого азоту і перемішували за допомогою магнітного поля (якщо не зазначено інших умов). Чутливі рідини та розчини подавали через шприц або канюлю і вводили в посудини для реакції через допоміжний мембранний екран. Якщо не зазначено інших умов, термін "концентрація у вакуумі" стосується використання роторного випарника (Виспі гоїагу емарогайог) в умовах тиску 15мм рт. ст.
Всі температури наведено у некоригованому вигляді в градусах Цельсія ("С). Якщо не зазначено іншого, всі частки та відсотки наведено за вагою.
Реагенти та розчинники з товарними знаками використовували без додаткового очищення. Хроматографію тонких шарів (ХТШ) виконували на попередньо покритих силікагелевих пластинках із скляним зворотнім боком 70. (ОА Р-254 250мкм, МУпайтапФ). Візуалізацію пластинок здійснювали одним або кількома з таких способів: (а)
УФ-освітлення, (б) обробка парою йоду, (в) імерсія пластинки в 1095-ому розчині фосфомолібденової кислоти в етанолі з подальшим нагріванням, (г) імерсія пластинки в розчині сульфату церію з подальшим нагріванням та/або (д) імерсія пластинки у кислому етанольному розчині 2,4-динітрофенілгідразину з подальшим нагріванням. Колонкову хроматографію ("флеш-хроматографію") виконували з використанням силікагелю з /5 параметрами зернистості 230-400меш (ЕМ Зсіепсеф).
Температури плавлення (т.п.-) визначали з використанням приладу для визначення точок плавлення
Томаса-Гувера (або автоматичного приладу для визначення точок плавлення МейШег ЕРбб) і не коригували.
Спектри ядерно-магнітного резонансу ('Н) (ЯМР) вимірювали за допомогою спектрометра Сепега! ЕІесігіс
ОМ-Отеда 300 (ЗО0МГЦц) з використанням або Ме і (50,00) або залишкового протонованого розчинника (СНСЇІз 5 7,26; МеОН 5 3,30; ДМСО 5 2,49) як еталон. Спектри ЯМР вуглецю (73С) вимірювали за допомогою спектрометра Сепега! ЕІесігіс СМ-Отеда 300 (75МГцу) з використанням розчинника (СНІ »з 5 77,0; МеОО-а»з; 6 49,0; ДМСО-д» 5 39,5) як еталон. Мас-спектрометрію з низькою роздільною здатністю (МС) і мас-спектрометрію з високою роздільною здатністю (МСВР) одержували або як мас-спектрометрію електронного удару (ЕУ), або як мас-спектрометрію швидкісного бомбардування атомами (ШБА). Мас-спектрометрію електронного удару с (ЕУ-МС) одержували за допомогою мас-спектрометра Неулей Раскага 5989А, обладнаного іонізаційним зондом о
Маситеїйгісв Оезогріоп Спетісаї! Іопігайоп Ргоре для введення зразка. Температуру джерела іонів підтримували на рівні 25070. Іонізацію електронним ударом виконували з використанням енергії електронів 7ОеВ і струму
ЗО0ОмкА. Мас-спектрометрію з використанням вторинного іону рідкого цезію (ГАВ-М5) - модифіковану версію мас-спектрометрії з використанням швидкого бомбардування атомами, одержували за допомогою спектрометра ме)
Кгав Сопсері 1-Н. Мас-спектрометрію з використанням хімічної іонізації (ХІ-МС) одержували за допомогою «о приладу Нем/ей Раскага М5-Епдіпе (5989А) з використанням метану як газу-реагента (від 1х10 "тор до 2,5х10"тор). Пілоподібну лінійну характеристику зонда хімічної іонізації десорбції прямого вставлення (ОСІ) - (Массиптеїйгісв, Іпс.) задавали від 0-1,5 ампера за 1Осек і витримували при 10 амперах доти, доки всі сліди ч- зразка не зникають (-1-2хв). Спектри сканували від 50-800 атомних одиниць маси при 2сек на скан.
Мас-спектрометрії ВЕРХ - "електророзпилення" (ВЕРХ ЕР-МС) одержували за допомогою приладу ї-о
Неміей-Раскага 1100 НРІС, обладнаного четвертинним насосом, детектором зі змінною довжиною хвилі, колонкою С-18, а також Ріппідап СО мас-спектрометром з іонною пасткою з електророзпилювальною іонізацією.
Спектри сканували від 120-800 атомних одиниць маси з використанням змінного часу іонів згідно з кількістю « іонів у джерелі. Газову хроматографію - мас-спектрометрію з вибором іонів (ГХ-МС) одержували за допомогою -о 70 газового хроматографу Неміей Раскага 5890, обладнаного метилсиліконовою колонкою НР-1 (покриття 0,33ММ; с 25Ммх0,2мм) та приладом Неміек РасКага 5971 Мазз Зеїесіїме Оейесіог (енергія іонізації 7ОеВ). :з» Елементний аналіз виконували у Кобегізоп Місгоїї І арз, Медісон, штат Нью-Джерсі. Для всіх сполук вивчали спектри ЯМР, МОНР; як жодний вид елементного аналізу, так і МСВР не протирічили заданим структурам.
Перелік скорочень та акронімів: 395 АсоОнН оцтова кислота (22) -
Апп безводний -І ВОС трет-бутоксикарбоніл -1 Конц. концентрований дек. декомпозиція
Ге) 50 ОМРИ 13З-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон со ДМФ М,М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид
ОРРА дифенілфосфорилазид
ЕЮАс етилацетат 59 ВОН етанол (10095)
ГФ) ЕКО діетиловий ефір 7 ЕМ тріетиламін т-СРВА З-хлорпероксибензойна кислота
Меон метанол бо реї ефір петролейний ефір (діапазон температур кипіння 30-60")
ТГФ тетрагідрофуран
ТЕА трифтороцтова кислота
ТЕ Трифторметансульфоніл
А. Загальні способи синтезування гетероциклічних амінів бо А1. Загальна процедура приготування М'-арил-5-амінопіразолів
9 МН»
Ме 70 М'-(4-метоксифеніл)-5-аміно-З-трет-бутилпіразол: Суміш 4-метоксифенілгідразингідрохлориду (3,5г), 4,4-диметил-З-оксопентаннітрил (2,5г), ЕЮН (ЗОмл) та АсОнН (мл) нагрівали при температурі дефлегмування протягом Згод, охолоджували до кімнатної температури і виливали в суміш Еб2О (100мл) та 1095 розчин Ма».СО»3 (100мл). Органічний шар промивали насиченим розчином Масі, висушували (М9505) і концентрували. у вакуумі. Твердий залишок промивали пентаном з одержанням потрібного піразолу у вигляді світло-коричневої 75 твердої речовини. (4,25Гг): ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 6 1,18 (в, 9Н); 3,78 (85, ЗН); 5,02 (шир. в, 2Н); 5,34 (в, 1Н); 6,99 (а, У-8Гц, 2Н); 7,42 (а, У-8Гц, 2Н).
А2. Загальний спосіб синтезу 2-арил-3-амінофуранів на базі способу Міцунобу м ке
Ї
Стадіяі. 4,4-диметил-3-(4-піридинілметокси)-2-пентеннітрил: Розчин трифенілфосфіну (2,93г, 11,2ммоль) у безводному ТГФ (5О0мл) обробляли діетилазодикарбоксилатом (1,95г, 11,2ммоль) та 4-піридинілметанолом с ов М122г, 11,2ммоль), після чого перемішували протягом 15хв. Одержаний дрібнозернистий сорбент білого кольору обробляли 4,4-диметил-З-оксопентаннітрилом (1,00г, 7,99ммоль), після чого перемішували протягом 15хв. о
Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (3095
ЕЮАс/7095 гексан) з одержанням потрібного нітрилу у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,83г, 76905):
ХТШ (2096 ЕЮАс/8096 гексан) ВІ 0,13; "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,13 (в, 9Н), 4,60 (в, 1Н), 5,51 (в, 2Н), 7,27 (а, со дБ, 88Ггц, 2Н), 8,60 (а, 9-6,25Гц, 2Н); ЗС-ЯМР (СОСІз) 5 27,9 (3С), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2С), с 144,5, 149,9 (2С), 180,7; СІ-М5 т/ (відн. вміст) 217 (М--Н)" 10090). ща - -
У мно (Се) и хі
М
Стадія 2. З-аміно-2-(4-піридиніл)-5-трет-бутилфуран: Розчин « 4,4-диметил-3-(4-піридинілметокси)-2-пентеннітрилу (1,55г, 7,14ммоль) у безводному ДМСО (75мл) обробляли -о с т-бутоксидом калію (0,88г, 7,8бммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1Охв. Одержану суміш обробляли ЕЮАс (З00мл), далі послідовно промивали водою (2х200мл) і насиченим розчином Масі (10Омл). :з» Об'єднані розчинні у воді фази зворотно екстрагували Е(Ас (100мл). Об'єднані органічні фази висушували (Ма»5ЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 3090
ЕЮАс/7О9огексан до 10095 ЕІЮАс) з одержанням потрібного продукту у вигляді оранжевої олії (0,88г, 5790): ХТШ
Ге») (4095 ЕОАс/6095 гексан) РТ 0,09; "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,28 (8,9Н), 3,65 (шир. в, 2Н), 5,79 (в, 1Н), 7,30 (а, - У-6,25Гц, 2Н), 8,47 (а, У-6,25Гц, 2Н); ЕІ-М5 ті/ (відн. вміст) 216 (М, 3090).
Синтез 3-аміно-5-алкілтіофенів з естерів М-ВОС З-аміно-5-алкіл-2-тіофенкарбоксилату -І
ФО о сю оч
МеОС Н
Стадія 1. Метил 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трет-бутил-2-тіофенукарбоксилат: До розчину метил 22 З-аміно-5-трет-бутил-2-тіофенукарбоксилату (150г, 0,7О0моль) у піридині (2,8л) при 5С додавали ди-трет-бутил
Ф! бікарбонат (171,08г, 0,78мол, 1,1екв.) та М,М-диметиламінопіридин (86бг, 0,7Омол, 1,00екв.) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 діб. Одержаний темний розчин концентрували у вакуумі о (приблизно О,4мм рт. ст.) при близько 20"С. Одержані тверді частинки червоного кольору розчиняли у СН»Сі» (Зл) і послідовно промивали розчином 1М НзРО, (2х750мл), насиченим розчином МансСоО»з (800мл) і насиченим 60 розчином Масі (2х800мл), висушували (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі. Одержані тверді частинки оранжевого кольору розчиняли в абс. ЕЮН (2л) шляхом нагрівання до 49"С, далі обробляли водою (500мл) з одержанням потрібного продукту у вигляді білуватої твердої речовини (163г, 7495): "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,38 (в,
ОН), 1,51 (в, 9Н), 3,84 (в, ЗН), 7,68 (5, 1Н), 9,35 (шир. в, 1Н); ЕАВ-М5 п/з (відн. вміст) 314 (МН), 4590). б5
«КК нос я
Стадія 2. З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбонової кислоти:
До розчину метил З3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трет-бутил-2-тіофенукарбоксилату (90,0г, 0,287моль) у
ТГФ (63Омл) та МмеонН (630мл) додавали розчин Маон (42,5г, 1,0бмл) у воді (б3ЗОмл). Одержану суміш нагрівали 70 при 607С протягом 2год, концентрували приблизно до об'єму 700мл у вакуумі і охолоджували до 0"С. рн доводили приблизно до 7 розчином 1,0М НС! (приблизно ї1л) зі збереженням внутрішньої температури приблизно 0"С. Одержану суміш обробляли Е(ЮАс (4л). рН доводили приблизно до 2 1,0М розчином НОСІ (500мл).
Органічну фазу промивали насиченим розчином Масі (4х1,5л), висушували (Ма»ЗО)) і концентрували приблизно до об'єму 200мл у вакуумі. Залишок обробляли гексаном (1л) з утворенням світлорожевого кольору (41,6 ). 72 Повторне піддавання первинного розчину процедурам концентрування-осаджування дало на виході додатковий продукт (38,4г, сумарний вихід 9395): "Н-МР (СОСІз) 5 1,94 (в, 9Н), 1,54 (в, 9Н), 7,73 (в, 1Н), 9,19 (шир. в, 1Н); ЕАВ-М5 піз (відн. вміст) 300 (МН), 50960). 5
Мн ог
Стадія З. Хлорид Б-трет-бутил-З-тіофенуамонію: Розчин
З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-трет-бутил-2-тіофенкарбонової кислоти (3,0г, О,01Омоль) в діоксані (2Омл) с обробляли розчином НСІ (4,0М в діоксані, 12,5мл, О,05Омол, 5,Оекв.) і одержану суміш нагрівали при 807 Го) протягом 2год. Одержаному каламутному розчину дали охолонути до кімнатної температури з утворенням певної кількості осаду. Дрібнозерністі частинки (суспензію) розбавляли Е(Ас (5Омл) і охолоджували до -2076.
Одержані тверді частинки збирали і висушували до наступного дня у вакуумі з одержанням потрібної солі у вигляді білуватої твердої речовини (1,72г, 9095); ТН-ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,931 (в, 9Н), 6,84 (а, -1,48Гц, 1Н), Шк 307,81 (д, 9-1,АТГЦ, 1Н), 10,27 (шир. 8, ЗН). Ії)
Б. Загальні способи синтезування заміщених анілінів м
Б1. Загальний спосіб синтезу заміщеного аніліну через нуклеофільне ароматичне заміщення з використанням галопіридину - ,/ ві "о Ге; на 3-4-піридиніланілін: до розчину З-амінотіофенолу (3,Ямл, З4ммоля) у безводному ДМФ (9Омл) додавали 4-хлорпіридингідрохлорид (5,4г, 35,бммолів) з подальшим додаванням К»СО»з (16,7г, 121ммолів). Реакційну « суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год, після чого розбавляли ЕЮАс (100мл) і водою - то (100мл). Розчинний у воді шар зворотно екстрагували ЕЮАс (2х10Омл). Об'єднані органічні шари промивали с насиченим розчином масі (100мл), висушували (МозО)) і концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через :з» шар кремнезему (градієнт від 5095 ЕЮАс/5095 гексан до 70956 ЕЮАс/309о гексан) і одержану речовину розтирали до порошку з розчином ЕїЇ О/гексан з одержанням потрібного продукту (4,6г, 6690): ХТШ (10095 етил ацетат) К; 0,29; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 5,41 (з, 2Н), 6,64-6,74 (т, ЗН), 7,01 (9, 9-4,8, 2Н), 7,14 (5 ю9-7,8Гц, 1Н), 8,32 б (9, 9-4,8, 2Н).
В. Загальні способи утворення сечовини - Ва. Реакція гетероциклічного аміну з арилізоціанатом -І хво сю мм ї сі о н сі 25 мо
Ф) ! ! ! !
ІМ-(1--4-метоксифеніл)-З-трет-бутил-5-піразоліл)-.- М'(2,3-дихлорфеніл)сечовина: о До перемішуваного розчину 1-(4-метоксифеніл)-З-трет-бутил-5-амінопіразолу (0,342г, 1,3Оммоль) У безводному толуолі (д9мл) додавали 2,3-дихлорфенілізоціанат (0,27бмл, 2,09ммоль). Розчин щільно закривали і 60 перемішували у темноті протягом Убгод при 607С. Після цього реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (200мл).
Одержану суміш послідовно промивали 1М розчином НСІ (2х125мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (М9509,) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (2090
ЕЮАс/809о гексан) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (0,335г, 56965): ХТШ (2090
ЕОАС/8096 гексан) Б; 0,22; "Н ЯМР (ДМСО-4,) 5 1,24 (8,9Н), 3,79 (в, ЗН), 6,33 (в, 1Н), 7,05 (4, 9У-9Гц, 2Н), б5 7,28 (т,2Н), 7,38 (4, 9-9Гц, 2Н), 8,05 (ад4, 9-3,6Гц, 1Н), 8,75 (в, 1Н), 9,12 (в, 1Н); ЕАВ-М5 т/2433 (МН) 7).
В16. Реакція гетероциклічного аміну з арилізоціанатом «А те -- а х
М то ІМ-(2-(4-піридиніл)-5-трет-бутил-3-фурил)-М'-(2,3-дихлорфеніл)сечовина: розчин З-аміно-2-(4-піридиніл)-5-трет-бутилфурану (Спосіб А2; О,10г, О,4бммоль) та 2,3-дихлорфенілізоціанату (0,13г, О,б9ммоль) в СНьЬСіІ» перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, після чого обробляли 2-(диметиламіно)етиламіном (0,081г, 0,92ммоль) і перемішували впродовж ще ЗОхв.
Одержану суміш розбавляли ЕФОАс (5Омл), після чого послідовно промивали 1М розчином НОСІ (5Омл), т насиченим розчином Мансо» (50мл) і насиченим розчином Масі (5Омл), висушували (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали з використанням колонкової хроматографії (градієнт від 1096 ЕЮАс/909о гексан до 4096 ЕТоАс/6095 гексан) з одержанням потрібної сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,12г, 6390): т.п. 195-1982С; ХТШ (6096 ЕАс/4095 гексан) Б; 0,47; "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 1,30 (в, 9Н); 6,63 (в, 1Н); 730-7,32 (т, 2Н), 7,58 (дат, У-6,62Гц, 2Н), 8,16 (аа, 9-2,57, 6,99Гц, 1Н), 8,60 (ат, У-6,25ГЦ, 2Н), 8,83 (в, 1Н), 9,17 (в, 13); С ЯМР (ДМСО-йв) 5 28,5 (ЗС), 32,5,103,7, 117,3 (23), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 1281, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2С), 152,2, 163,5; СІ-М5 ті/ (відн. вміст) 404 (М.Н), 15965), 406 (Ма-Н2)7, 895).
Вів. Реакція гетероциклічного аміну з ізоціанатом с ря о с Х
ЩЕ ге а со
М-(5-трет-бутил-З3-тієніл)-М'(2,3-дихлорфенілсечовина: піридин (0,16З3мл, 2,02ммоль) додавали до суспензії «З хлориду 5-трт-бутилтіофенуамонію (Спосіб А4в; 0,30г, 1,5бммоль) і 2,3-дихлорфенілізоціанату (0,32мл, 2,02ммоль) у СНьЬСІ» (1О0мл) до утворення прозорої суміші і одержаний розчин перемішували при кімнатній - температурі до наступного дня. Реакційну суміш після цього концентрували у вакуумі, а залишок розділяли між ч-
ЕЮОдАс (15мл) і водою (15мл). Органічний шар послідовно промивали насиченим розчином МансСо»з (15мл), 1М розчином НСІ (15мл) і насиченим розчином Мас! (15мл), висушували (Ма»25О4) і концентрували у вакуумі. ісе)
Частину залишку піддавали препаративній ВЕРХ (колонка С-18; 6095 ацетонітрил/4095 вода/0,0595 ТФА) з одержанням потрібної сечовини (0,180г, 34905): т.п. 169-1707С; ХТШ (2095 ЕАс/8090о гексан) К, 0,57; "НЯМ (ДМСО-йв) 5 1,31 (в, 9Н), 6,79 (в, 1Н), 7,03 (в, 1Н); 7,24-7,33 (т, 2Н), 8,16 (ад, 9-1,84, 7,72Гц, 1н), 8,35 «Ж 20 (8, 1Н), 9,60 (в, 1); ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 5 31,9 (ЗС), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, -в с 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; ЕАВ-М5 п/з (відн. вміст) 343 ((М--Н)", 8390), 345 (МаНя2)7, 5695), 347 (МН) 1296). ху В2. Реакція заміщеного аніліну з М,М'-карбонілдіїмідазол з подальшою реакцією з гетероциклічним аміном я
М
Ф Сн з а -І
М-(1-феніл-З-трет-бутил-5-піразолт)-М'-(4-(4-піридинілметил)феніл)сечовина:
Ме розчин 4-(4-піридинілметил)аніліну (0,25г, 1,3в8ммоль) та М,М'-карбонілдіімідазолу (0,23г, 1,42ммоль) в се» СНоЬСІ», 11мл) при кімнатній температурі перемішували протягом 2год, далі обробляли 5-аміно-1-феніл-З-трет-бутил-5-піразолом (0,30г, 1,38ммоль) і одержану суміш перемішували при 507С до наступного дня. Реакційну суміш розбавляли ЕФАс (25мл), далі послідовно промивали водою (ЗОмл) і насиченим розчином Мас! (ЗОмл), висушували (МозО;) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 10095 СНоСІ» до 3095 ацетон//096 СНоСі») і одержану
Ф) речовину рекристалізували (ЕЮАС/ЕБО) з одержанням потрібного продукту в комплексі з 0,25екв. НьО (0,30Гг): ко ХТШ (6096 ацетон/4095 СНоСІ») Б, 0,56; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,25 (в, 9Н); 3,86 (з, 2Н), 6,34 (в, 1Н), 7,11 (а, 9-8,82Гц, 2Н), 7,19 (дт, 9У-6,25ГЦц, 2Н), 7,31 (а, 90-1,84ГЦц, 2Н), 7,35-7,51 (т, 5 Н), 8,34 (в, 1Н), 8,42 60 (ат, 5,98ГцЦ, 2Н), 8,95 (в, 1Н);
ЕАВ-М5 ті/з (відн. вміст) 426 ((М-Н)", 10096).
Г. Взаємоперетворення сечовин
Г1. Загальний спосіб електрофільного галогенування арильних сечовин б5 ре Х н М СІ
Вг сі
ІМ-(2-бром-5-трет-бутил-тієніл)-М'Є(2-3-дихлорфеніл)сечовина: до суспензії М-(5-трет-бутил-З-тієніл)-М'-(2,3-дихлорфеніл)сечовина (Спосіб Вів; З,00г, 8,74ммоль) у СНСІз (200мл) за кімнатної температури поволі додавали розчин Вго (0,4бмл, 1,7ммоль) у СНСІз (150мл) через лійку 70 для додавання протягом 2,5год, роблячи реакційну суміш однорідною. Перемішування продовжували протягом 20хв, після чого аналіз за допомогою ХТШ показав завершення реакції. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок перетирали на поршок (ЕбО/гексан) і утворені тверді частинки промивали (гексан) з одержанням бромованого продукту у вигляді порошку рожевого кольору (3,45г, 9390): т.п. 180-1837С; ХТШ (1090
ЕМОАс/9095 гексан) В; 0,68; "Н-ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,28 (в, 9Н), 7,27-7,31 (т, 2Н), 7,33 (в, 1 Н), 8,11 (ад, то 4-3,3, 6,6ГЦ, 1Н), 8,95 (в, 1Н), 9,12 (в, 18); ЗС ЯМР (ДМСО-дв) 5 31,5 (3С), 34,7, 91,1, 117,9, 12041, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; ЕАВ-М5 п/з (відн. вміст) 421 (МАН), 795), 423 (Мі2-Н)7, 1096).
Г2. Загальний спосіб опосередкованих металами реакцій перехресного зв'язування з галоген-заміщеними сечовинами що
С бер» с сч о
М-(2-феніл-5-трет-бутил-тієніл). М'ЄЄ2,3-дихлорфеніл)сечовина: до розчину / М-(3-(2-бром-5-трет-бутилтієніл)-М'-(2,3-дихлорфеніл) сечовини /(0,50Гг, 1,18моль) «гії фенілтриметилолова (0,21мл, 1,13ммоль) у ДМФ (15мл) додавали Ра (РРИзЗ)»СІ» (0,082г, 0,12ммоль) і одержану суспензію нагрівали при 807С до наступного дня. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (5Омл) і водою і, (Бомл) і органічний шар послідовно промивали водою (Зх5Омл) і насиченим розчином Масі (5Омл), після чого «я висушували (Ма»ЗО)) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ (Віоїадефт; градієнт від 10095 гексану до суміші 596Е(ЮАс/95905гексан), після чого виконували препаративну ВЕРХ (колонка С-18; - тозсСНзСМ/ЗО7овода/0,0596 1 ФА). Фракції ВЕРХ концентрували у вакуумі і одержану розчинну у воді суміш р екстрагували ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма».5О)5) і концентрували у вакуумі з одержанням смолоподібної напівтвердої речовини, яку розтирали з гексаном з одержанням потрібного продукту ікс, у вигляді твердої речовини білого кольору (0,050г, 1095): т.п. 171-173"С; ХТШ (596 ЕЮАс/9590 гексан)
К, 0,25; ТНА-ЯМР (СОСІз) 5 1,42 (в, 9Н), 6,48 (шир. в, 1Н), 7,01 (в, 1Н), 7,10-7,18 (т, 2Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,36 (ап. 6, 9-7,72Гц, 2Н), 7,39 (шир. в, 1Н), 7,50 (ат, У-6,99Гц, 2Н), 7,16 (ад, 9-2,20, 7,72Гц, 18); ЗС яЯМР « 20 (СОСІї) 6 32,1 (302), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (22), 128,5, 129,0 (22), З с 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; ЕАВ-М5 ті/ (відн. вміст) 419 (МАН), 6905), 421 (МН), 496). з» ГЗ3. Загальні способи відновлення арильних сечовин з вмістом нітро п (о) же пак нн - З їв. МН; б» 7о М-(1-(3-амінофеніл)-З-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-(4-піридинілтіо)феніл)сечовина: «сю розчин //М-(1-(З-нітрофеніл)-З-трет-бутил-5-піразоліл|-М'-(4-(4-піридинілтіо)феніл)сечовини (приготовлений способами, аналогічними А1 та Ва; 0,310г, 0,635ммоль) в оцтовій кислоті (20мл) поміщали у штучну атмосферу газу Аг з використанням процедур вакуумування та очищення аргону. До цієї суміші додавали воду (0,2мл) і далі вв порошкове залізо (325меш; 0,354г, 6,35ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували у штучній аргоновій атмосфері при кімнатній температурі протягом 18год, після чого ХТШ показав відсутність початкового матеріалу. (Ф) Реакційну суміш фільтрували і тверді частинки промивали великою кількістю води (З0Омл). Розчин оранжевого г кольору після цього доводили до рН 4,5 шляхом додавання гранул Маон (утворюється осад білого кольору).
Одержану суспензію екстрагували ЕБО (З3х25Омл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином во Мансо» (2х300Омл) до припинення пінкоутворення. Одержаний розчин висушували (МозО 4) і концентрували у вакуумі. Одержану тверду речовину білого кольору очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від З0О95 ацетон/7096 СН»оСі» до 5090 ацетон/5096 СНьСіІ») з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (0,165г, 5795): ХТШ (5096 ацетон/5095 СН) В 0,50; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 1,24 (в, 9Н), 5,40 (шир. 8, 2Н), 6,34 (в, 1Н), 6,57 (а, 9-8Гц, 2Н), 6,67 (в, 1Н), 6,94 (а, 9-6ГЦц, 2Н), 7,12 (ап. 6 9-8Гц, 1Н), 7,47 вв Са, У-9Гц, 2Н), 7,57 (9, У-9Гц, 2Н), 8,91 (а, У-6Гу, 2Н), 8,43 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н); РАВ-МЗ т/2 459 (М'нН)).
ГА. Загальні способи ацилювання арильних сечовин з вмістом аміну о. раї і мн ще й її
Нн 70 М-(З-ацетамідофеніл)-З-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-феноксифеніл)сечовина: до розчину /М-(1-(3-амінофеніл)-З-трет-бутил-5-піразоліл)-М'-(4-феноксифеніл)сечовини (приготовленого з використанням способів, аналогічних АТ, В'а та ГЗ3; 0,154г, 0,349ммоль) в СН СІ» (10мл) додавали піридин (О0,05мл) з подальшим додаванням ацетилхлориду (0,03Омл, 0,417ммоль). Реакційну суміш перемішували у штучній атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом Згод, після чого аналіз ХТШ показав відсутність /5 початкової речовини. Реакційну суміш розбавляли СН 5Сі» (1Омл), після чого одержаний розчин послідовно промивали водою (ЗОмл) і насиченим розчином масі (ЗОмл), висушували (Ма95О»)) і концентрували у вакуумі.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт від 595 ЕАс/9595 гексан до 7595 ЕЮОАс/2596 гексан) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (0,049г, 3090): ХТШ (7095 ЕОАс/3095 гексан) БК; 0,32; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 1,26 (в, 9Н), 2,05 (в, ЗН), 6,35 (в, 1Н), 6,92-6,97 (т, 4Н), 7,05-7,18 (т, 2Н), 7,32-7,45 (т, 5Н), 7,64-7,73 (т, 2Н), 8,38 (в, 1Н), 9,00 (8, 71Н), 10,16 (в, 1Н);
ЕАВ-М5 т/з 484 (МАН) 7).
Наведені нижче сполуки синтезовано згідно із загальними способами, переліченими вище у тексті:
Таблиця 1. 2-заміщені-5-трет-бутилпіразолільні сечовини с
І о (8) що чи:
МК
ГУ со й «со
Мас- т.п. ІХхТШ |Сист. спектр. /|Спосіб в. (С) |К; розчинника (джерела) |синтезув. їм 1 -- Я 042 |2095 403 А, (Се) са ЕЮАс/ (меную Віа 8096 ІЕАВІ гексан « 2 -ї у кв 0,50 16795 418 А. т0 я ЕОдсі (меную |Вта, в с 3396 ІБАВІ (З "» гексан " З - - 0,27 |2095 БОС |417 А1, В'я ме се , (Меню
Ме 80со ІЄАВІ - гексан 4 - -3 047 |2095 ЕЮАс/ 404 А, Ва
В. са (Мунує о,
Ге»! возе ІРГАВІ с гексан -й -3 3395 ЕІОАс/ |473 А1, В'а стос са (Ман)» 29 вт (ЄАВІ гексан о - 0,27 |10095 421 А, іме) Шк ЕЮАс (Меную Вів ва (ЕАВІ во г с а, 2096 437 ді, я ою (Мен) |Ва сі са б5
А
-Гудо 5095 ЕОАс/а81 д1, В'а
Ме са БОЗ5гексан (Ман)
ІЕАВІ у 0,37 12096 ЕЮАс/448 А, Віа 70 са 8095 гексан (Ман).
РАВ) ей; 0,35 2095 ЕФАсЛАЗІ А, В'я са 8095 гексан (МН) ж
ІГАВІ
М Се -5 040 2095 ЕОАсЛаТІ А1, Віа -- а а 8055 гексан (Мен)
ІгАВІ 12 пев; 0,22 |2095 ЕоАСс/433 А, Віа спа 8095 гексан (МАН) с
ІРАВІ
(о) 13 ну 2096 ЕЮАс/І445 АТ, В'а
І 8О9огексан (МН) сі а со 30 . ІРАВ) (се) 14 МН; - 0,39 5095 ЕЮдАс/418 А1, Віа, Кк г с пЕу'а БОУБгексан (Меню З і -
ІЕАВ) (Се) 15 . ЛО; - 0,31 |3095 ЕФАс/І448 А1, В'а -5 сі те 7096 гексан (Меню
ІЕАВІ « в --3 - 195 437 д1, В'а в с СЕ, . з |200 (Ман) "»
ІЕАВІ
Ге») 17 -- -ГУ г 97- 403 А, Ва -І 100 "(Ман)ю -І 18 -7 -- 84-85 371 АТ, Віа бу 70 Е (Мен) со 19 -- -3 156 353 А1, В' в МБО (Мянує 20 -- 168 зво А1, В'в см 1169 (Ман) о 21 131 зво А1, В1 м --5- те 135 (Ману 6022 -7 ----у 0,31 17096 ЕЮАс/ 484 А1, Ва, Г3,
М З095 гексан (МН) га дн
Ме ІРАВІ 65
23 - ---57у 0,14 |Б095 Ес А, Ва, ГЗ
Ми; БОЗБтексан (МЕН)
ІРАВІ
24 -3 ---3 09 3095 ЕЮАсЛАТ2 А1, Ва
Мо; 7096 гексан (Мен) ' ІРАВІ 70 25 --3 --х 6095 ацетон /426 Ат, в2 4096 СНоСІз (Мен)
ІЕАВ) 1528 -х --- 034 (1096 Меон/л27 дтв2 9096 СНоСІ» (МН (ЕАВІ 2 ши 27 алу 0,44 |4096 ацетон|494 А1, В? -Д /6096 СН»СІ; (МН с с
ІРАВІ о 28 --,4075 0,44 |4095 ацетон|444 А1, В2 / вОзбІ(МеН) я тс АВ о зо Сн ІРАВІ с 29 -7 -УУКУХ 4095 ацетоні440 А1.в2 Кк ме / 6О95(МУНу
М
СНЬСІ» ІЕАВІ (Се) 0 -У --їх 0,48 |4095 ацетоні444 1, в2
КЕ ! боб (Ман) « дю ! СНЬСІ ІЕАВІ - с З г Я! 0,34 |4095 ацетон/504 д1, Во "з Ме и / вові (Мен)
СНосіг іа 32 - у ОО 0,47 4096 вцетоні47 ді, ва і ! в095 (М'-НУ» - сс, ГЕАВІ бу 20 33 -3 --х 0,51 |8095 ацетон|456 ДІ, В с» ме / 4096 (мен)я
СНЬСІ (ЕАВІ
Ф) їх) 60 65 за -3 --НКх ОБО БО 41 АТ, В2,
Мн; ацетон (Меню З / БО9Ь ІЕАВІ 9 сьсь 35 ---Сх 043 |ЗО 471 1, в2 . ачетон (Ман) ю
М їй !тож 0 ДЕАВ) 10 сть зв ----х БО 459 А1, 82. ацетон (Ман)ую |З
Мн, / БОое ІЕАВІ 15 СНоСІ» 37 - НК От |3096 489 АТ, В?
Мо, ацетон (Мен) 20 / 7096 ІРАВІ
Сн
ЗВ -3 0,47 5095 620 АТ, В2
І ЕЮАс/ (Ман) 25 ощ ше БО ІЕАВІ С с й г) ау гексан
З9 0,34 5096 ЕЮАс/І433 Ат, В2 о 30 " «со оні сі са (Мен)ує 5О9Ь ІЕАВ) їч- гексан - 325 Таблиця 2. Додаткові сечовини о
Позиція
Тп. ЇХТШ |Система /|Мас- Спосіб «
Ме) В; розчинника |спектр. /|Синтезув. 40 ю 195- 047 6096 404 Аг, - с йо Її 198 ЕФАсС! 4095(МяАНІ- 816 ра шва: :з» - а гексан ІРАВІ
М
45 (а 171- БоЬ 419 АЗ, б ско ї тв 173 ЕЮАс/ 9Б9БІ(МЯНУЮ /|Втв, Г1, Г2
С ї й Й а а гексан (ЕАВІ -І б 50
БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ
4) Кількісний аналіз кінази гаї іп мйго:
Під час виконання кількісного аналізу кінази іп мйго гаї інкубують з МЕК в Ттіз-НСІ (20мММ), рН 8,2, що містить 2-меркаптоетанол (2МмМ) та Мас! (100мМ). Цей розчин білка (20л) змішують із водою (5мкл) або зі ов сполуками, розбавленими дистильованою водою з початкових розчинів (ЛОММ) сполук, розчинених у ДМСО.
Реакцію кінази ініціюють шляхом додавання 25мМкл Гу-ЗРІ АТФ (1000-3000дпм/пмоль) у Ттів-НСІ (80мММ), рН 7,5,
Ф, масі (120мМ), ДТТ (1,6мММ), МосСІ» (16мМ). Реакційні суміші інкубують при 32"С, зазвичай протягом 22хв. іме) Уведення ЗР в білок кількісно оцінюють за допомогою збирання реакційної суміші на фосфоцелюлозних фільтрах, вимиваючи вільний рахунок 195-им розчином фосфорної кислоти і підраховуючи фософрилювання за 60 допомогою рідинного сцинтиляціинного лічильника. Для підвищення продуктивності скринінгу застосовують АТФ (1ОмкМ) та МЕК (0,4мкМ). В деяких експериментах реакцію кінази припиняють шляхом додавання еквівалентної кількості відповідного буфера для зразка І аеттії. Зразки кип'ятять Зхв і білки розганяють за допомогою електрофорезу на 7,590-их гелях. Гелі фіксують, висушують і проявляють на фотопластинці (ції).
Фосфорилювання аналізують з використанням системи Еціїх Віо-Ітадіпуд Апаїугег Зувіет. 65 Всі наведені як приклади сполук характеризувалися значеннями ІСвоз від ТНМ до 1ОмкмМ.
Клітинна проба
Для кількісного дослідження росту клітин іп мійго клітинні лінії пухлин людського організму, включаючи, крім іншого, НСТ116 та 0 0-1, що містять мутовані гени К-газ, використовують в стандартних кількісних аналізах розмноження на пластику - для якір-залежного росту, або у м'якому агарі - для якір-н-езалежного росту. Клітинні лінії пухлин людського організму придбавали у АТСС (Роквілл, штат Меріленд) і зберігали. у
КРМІ разом із 10956-ою термоіїнактивованою сироваткою коров'ячого ембріону і глутаміном (200мММ).
Культуральне середовище та присадки придбають у бірсо/ВКІ (Гейтерсбург, штат Меріленд), за винятком сироватки коров'ячого ембріону (КН Віозсіепсез, Ленекса, штат Канзас). У разі виконання кількісного аналізу розмноження для якір-залежного росту 3х10 З клітин висівали у 96-лункові культуральні планшети, залишали 70 для приєднання до наступного дня при 37"С в інкубаторі із середовищем 595-го СО »5. Сполуки титрували у середовищі за допомогою серії розведень і додавали до клітинних культур у 96-лункових планшетах. Клітинам зазвичай давали рости протягом 5 днів, на третій день підживлюючи їх свіжою сполукою з вмістом середовища.
Розмноження контролювали шляхом вимірювання активності метаболізму з використанням стандартного кількісного колориметричного аналізу ХТТ (Воепгіпдег Маппіпеїт), виконуючи виміри за допомогою стандартного 75 планшет-рідера для ЕГІЗА (ферментного імуносорбентного аналізу) при оптичній густині 490/560, або шляхом вимірювання введення "Н-тимідину в ДНК після росту культури протягом 8год разом із ЗН-тимідином (1мкСи), збираючи клітини на фільтрах із скловолокна з використанням клітинного харвестера і виконуючи виміри введення ЗН-тимідину за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника.
У разі якір-незалежного росту клітини поміщали на планшети в кількості від 1х10 З до Зх103 в 0,4965-ій 20 агарозі у повних середовищах ЕРМІ, перекриваючи донний шар, що містить лише 0,6496-ий агар у повному середовищі КРМІ у 24-лункових культуральних планшетах. Додавали повні середовища плюс серію розбавлень сполук, і культуру інкубували при 37"С в інкубаторі з 59-им СО» впродовж 10-14 днів з повторними підживленнями свіжим середовищем із вмістом сполуки з інтервалом 3-4 дні. За утворенням колонії спостерігали, а сумарну масу клітин, середній розмір колонії та кількість колоній вимірювали з використанням с 25 технології отримання зображення і програмного забезпечення для візуального аналізу (Ітаде Рго Рісв, г) операційні середовища Субегпеїйісв).
За допомогою цих кількісних аналізів встановлюють, що сполуки формули І ефективно інгібують активність кінази гаї і інгібують ріст канцерогенних клітин.
Аналіз іп мімо: і, 30 Аналіз іп мімо інгібувального ефекту сполук щодо пухлин (наприклад, "солідних" раків), пов'язаних їх Ге кіназою гаї, виконували у такий спосіб:
Мишам СОЇ пи/пи (віком 6-8 тижнів) у бік підшкірно вводили 1х109У клітин з клітинної лінії аденокарциноми - товстої кишки людини. Мишам уводили дози внутрішньочеревним, внутрішньовенним або оральним шляхом 3. ря розрахунку 10, 30, 100 або Зб0Омг/кг, починаючи приблизно з 10 дня, коли розмір пухлини становить приблизно
Зо 5БО-100Мг. Тваринам давали дози впродовж 14 днів поспіль один раз на добу; за розміром пухлини спостерігали о вимірюванням циркулем двічі на тиждень.
Інгібувальний вплив сполуки на кіназу гаї і, таким чином, на пухлини (наприклад, "солідні" раки), пов'язані з кіназою гаї, далі виявляли іп мімо згідно з технологією Мопіа еї а). (Маї. Мед. 1996, 2,668-75). «
Попередні приклади можуть бути повторені з аналогічним успіхом шляхом заміщення взагалі або конкретно - 70 описаних реагентів та/або заміни робочих умов цього винаходу тими, що їх використовували для попередніх с прикладів.
Із» З наведеного вище опису фахівець без ускладнень оцінить основні характеристики цього винаходу і - без відхилення від об'єму і суті цього винаходу - може впроваджувати різні зміни та модифікації з метою пристосування їх до різних режимів застосування та умов.

Claims (1)

  1. Формула винаходу -І ш- 1. Сполука формули І та її фармацевтично прийнятні солі б 50 1 що сю А-М-05--х -8
    Нн Н де А являє собою гетероарил, що його вибирають з групи, до якої належать
    Р! , Р! , Е! ,
    о ій їй о ші ік) І | НИ не
    І
    60 ве ЕЕ? кн де В! вибирають з групи, до якої належать Сз-Сіо алкіл, С3-С1оу циклоалкіл, аж до пергалозаміщеного С.4-С19 алкілу і аж до пергалозаміщеного С3-Сіу циклоалкілу, В являє собою заміщений або незаміщений аж до трициклічного арилу або гетероарилу з кількістю атомів вуглецю до 30 з принаймні однією 5- або б--ленною ароматичною структурою, що містить 0-4 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, в якій, якщо В бо являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи,
    до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, а також Х 4, де п дорівнює 0-3 і кожний Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 289, -С(О)МАУВ5, -С(0О)8?, -МО», -ОВ5, -585, -МАРВ», -МА5С(ФООВ 5, -МА?СОВ, С1-Сіо алкіл, Со-С1о алкеніл, С4-С1о алкокси, Сз-Сіо циклоалкіл, Св-С14 арил, С7-Сод алкарил, С3-С1і3 гетероарил, Су/-Соз алкгетероарил, заміщений С.-Сіо алкіл, заміщений Со-Сіо алкеніл, заміщений С.і-С:о алкоксил, заміщений С3-С19у циклоалкіл, заміщений С/-Соз алкгетероарил та -У-Аг, якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 2, -С(О)В?, -С(О)МАРВ», -ОБ5, -585, -МА?В5, -МО», МА?С(ОВ, -МА?С(ФООВ та галоген аж до пергалозаміщення, де В? та ВУ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С:о алкіл, Се-С10 70 алкеніл, С3-С1о циклоалкіл, Св-С14 арил, С3-Сіз гетероарил, С7-Сод алкарил, С/-Соз алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С.4-Сіо алкілу, аж до пергалозаміщеного Со-С3о алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного Се-С.44 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С43 гетероарилу, де У являє собою -О-, -5-, -Щ(В2)-, -«СНо)-т, -С(0)-, -ССН(ОН)-, «СН)тО-, -МЕЗС(О)МА 2 -, -МА5С(О)-, -С(О)МЕ?, -«Ф(СНІ т
    15.5 «СНо)т8-, «(СНо)ті(В9)-, -О(СНо)т-, -СНХУЗ-, схо, -8-(СНо)т- та -МЖ(В?Х(СНо)т-, т - 1-3, а також Х2 являє собою галоген, і Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яка незаміщена або заміщена галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщена 24, де п1 дорівнює від 0 до З і кожний радикал 7 незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО285, -С(О)МАУВ5, -С(О)МА?, -МО», -ОВУ, -885, -МАРЕ?, -МАС(ОЮВУ, -С(О)В?, МАЗС(ОВ, С1-С19 алкіл, С3-С1у циклоалкіл, Св-С1і4 арил, Сз-Сіз гетероарил, С7-Со4 алкарил, С/-Соз алкгетероарил, заміщений
    С.1-С:о алкіл, заміщений С3-С3у циклоалкіл, заміщений С7-Сод4 алкарил та заміщений Су/-Соз алкгетероарил, де якщо 7 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО289, -«С(О)МА?В, -ОВ, -885, -МО», -МА?Е?У, - МЕ?С(ОВ? та - МЕУС(ООВЗ і де В? являє собою Св-С14 арил, Сз-С44 гетероарил, заміщений Св-С44 арил або заміщений С3-Сі4 гетероарил, СМ де якщо Б? являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно Ге) вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і М й, де п - 0-3 і кожний радикал М незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 587, -«С(О)МЕ?В5 «ОВ, -885, -МЕ?ВУ, -С(ОВ, -ОС(О)МА В, -МВУС(ФООВ9, -8028?, -ВОВ?, -МЕ?С(О)ОВ5, -МО», С4-С:іо алкіл, С3-С1о циклоалкіл, Св-С4 со зр Врил, С3-Сі3 гетероарил, С7-Со4 алкарил, С/-Сол алкгетероарил, заміщений С.-С.-о алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений Св-С14 арил, заміщений С3-Сіз гетероарил, заміщений С7-Со4 алкарил та заміщений
    С./-Со4 алкгетероарил, де якщо М являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їм їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, -СМ, -СО Кк 5. -СК(ОВУ, -С(ОМА 55, - Ме5А5, -О85, -585, -МВ5С(0О)ВУ -МАВ5С(0О)ОВ5 та -МО», де кожний з радикалів 5 та Б5 0 Незалежно є таким, як описано вище. Ге)
    2. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Б? являє собою заміщений або незаміщений феніл або піридиніл, а замісники 2 вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, іМуи, де п - 0-3, а кожний радикал М незалежно вибирають з групи, до якої належать заміщений та незаміщений С 1-Св « алкіл, С3-С1у циклоалкіл, Св-Сіо арил, -МО», -МН», -С(0)-С4 в алкіл, -С(О)М-(С3 в алкіл), -С(О)МН-Су в. алкіл
    40. -0-С1 в алкіл, -НС(О)Н, -МНС(О)ОН, -М(С. 6 алкіл)С(0)-С. в алкіл, -М-(С.4 в алкіл)С(0)-С. в алкіл, -МНО(О)-С. в ші с алкіл, - ОС(О)МНС»в.44 арил, -МНОС(О0)О-С. в алкіл, -5(0)-С4.в алкіл та -505-С. в алкіл, "з де якщо М являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома галогенами, аж до " пергалозаміщення.
    З. Сполука по п. 2, яка відрізняється тим, що радикал В буває у вигляді аж до структури трициклічного ароматичного кільця, що її вибирають з групи, до якої належать (2) Хи хи 3-0 -І - б 50 о , с» о , з о 5 іме) ІІ я та б5
    З , І ; заміщена або незаміщена галогеном, аж до пергалозаміщення, і де п - 0-3 і кожний з радикалів Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -С(О)К 5, -С(О)МА?В, -С(О)В?, -МО», -ОВ5, -885, - МАВ», -МЕЗС(Ф)ОВ5, -МВ?С(ОВ, С1-Сіо алкіл, Со-С4о алкеніл, С41-С1о алкокси, Сз-Сіо циклоалкіл, Св-Сл4 арил, С7-Сод /о алкарил, С3-С43 гетероарил, С/-Соз алкгетероарил, а також заміщений С.--С.оу алкіл, заміщений Со-С:о алкеніл, заміщений С.і-С1оу алкокси, заміщений С3-С4о циклоалкіл, заміщений С/-Соз алкгетероарил та У-Аг; де якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО2?, -С(О)В5, -С(О)МА?В, -ОВ, -585, -МЕ?ВУ,, -МО», -МА?С(ОВУ, -МА?С(ООВ9 та галоген аж до пергалозаміщення, де ВЕ? та 2? незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С:о алкіл, Со-С10 75 алкеніл, С3-Сіо циклоалкіл, Св-Сі4 арил, Сз-Сі3 гетероарил, С7-Сод алкарил, С/-Соз алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С.4-Сіо алкілу, аж до пергалозаміщеного Со-С3о алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного Се-С.44 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С43 гетероарилу, де У являє собою -О-, -5-, -ЩЕЗ)-, «СНо)-т; -С(0)-, -СН(ОН)-, «СНо)тОо-, -ЧА5С(ОМА?В-, - МА?С(О)-, -С(О)МА «СНао)тб-, «(СНо)тім(В)-, -О(СНно)т-, -СНХУ., сю, -3-(СНо)т- та М(ВРуСсНн те, т 1-3, а Х? являє собою галоген, Аг являє собою 5-10--ленну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яку не заміщують або заміщують галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщена 7, де п1 дорівнює від О до З і кожний радикал 7 незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО2Б?, -С(О)МА?Е», -С(ОКУ, -МО», -ОВ, - 885, - МАР? -МА?С(ФООВ9, -МА?С(ОВУ, С.-Сіо алкіл, Сз-Сіо циклоалкіл, Сев-Сі4 арил, Сз3-С13 сч ов Гетероарил, С7-Солд алкарил, С/-Соз алкгетероарил, заміщений С.4-С1іо алкіл, заміщений С3-С3іо циклоалкіл, заміщений С7-Солд алкарил та заміщений С/-Соз алкгетероарил; де якщо 7 являє собою заміщену групу, Її о) заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -С0,85, - С(О)МАРВ, «ОВ, -885, -МО», -«МАУв5, «-«МА5(С)ОЮВ та -МАЗС(О)ОВ,
    4. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою со тв , с 1 -а-2-9 2 ї- . а м. де У вибирають з групи, до якої належать -О-, -5-, -СН », -«ЗСН»-, -СНь58-, -СН(ОН)-, -С(О0)-, -Сх2, -СХаНУ-,
    сно. та -ОСН», Ха являє собою галоген, С) являє собою шестичленну ароматичну структуру, що містить 0-2 (Се) атоми азоту, заміщену або незаміщену галогеном, аж до пергалозаміщення, С)! являє собою моно- або біциклічну ароматичну структуру з 3-10 атомами вуглецю і 0-4 членами групи, до якої належать М, О та 5, незаміщений або заміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, Х, 7, птапі єпоп.1, аз - 0 або 1. « 20 5.Сполука по п. 4, яка відрізняється тим, що С) являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений с галогеном, аж до пергалозаміщення, а" вибирають з групи, до якої належать феніл, піридиніл, нафтил,
    . піримідиніл, хінолін, ізохінолін, імідазол та бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до "» пергалозаміщення, або М-О ! являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, і 7 та Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -К б -оО85 та -МНЕ 7, де 29 являє собою водень, С1-Сіо алкіл або С3-С1о циклоалкіл і Б/ вибирають з групи, до якої належать водень, С 3-С10 Ме, алкіл, Сз-Св-циклоалкіл та Сев-С-о-арил, де 29 та В' або заміщають галогеном, або заміщають аж до -І пергалозаміщення.
    - 6. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Б! являє собою т-бутил і В? являє собою незаміщений або заміщений феніл. Ге) 50 7. Сполука по п. 4, яка відрізняється тим, що С) являє собою феніл, О! являє собою феніл або піридиніл, У с» являє собою -О-, -5- або -СН»- і Х та 7 незалежно являють собою СІ, Е, МО» або СЕз.
    8. Сполука по п. 7, яка відрізняється тим, що В! являє собою т-бутил.
    9. Сполука по п. 1 формули ІЇБи , Ф) М А ? т мА кб. м-в в нн Нн бо яка відрізняється тим, що В та Во єпоп. 1. 10, Сполука по п. 9, в якій В? вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо ВК? являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та МУп, де п - 0-3, і МУ вибирають з групи, до бо якої належать -МО 5, -С.4.з алкіл, -МН(О)СН», -СЕз, -ОСН», -Е, -СІ, -МНо, -«ОС(О)МН- аж до пергалозаміщеного фенілу, -502СН»з, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С4-Се алкілом феніл.
    11. Сполука по п. 1 формули ІЇБи , а- Ї Мм- 5 --8 в2 нн Нн де В таВ? єпоп. 1.
    12. Сполука по п. 11, в якій 22 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо В? являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та М/р, де п - 0-3, ії М/ вибирають з групи, до якої належать -МО 5, -С4.3 алкіл, -МН(О)СН», -СЕз, -ОСН», -Е, -СІ, -МН», -5025СН»з, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений Сі-Св алкілом феніл.
    13. Сполука по п. 1 формули ЇВ , о їй Ї - Я 21 85 - ох --к5 -65 в2 Нн Н яка відрізняється тим, що В та Во єпоп. 1.
    14. Сполука по п. 13, в якій 22 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл сч ов та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо 22 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та М/р, де п - 0-3, ії М/ вибирають з групи, до (8) якої належать -МО », -С4.3 алкіл, -МН(О)СН»з, -СЕз, -ОСН», -Е, -СІ, -МН», -505СН»з, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений Сі-Св алкілом феніл.
    15. Спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою КАРЕ, який полягає у тому, що включає введення с зо сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі: о ,( ї-о км Ї м в - Н Н в який відрізняється тим, що А являє собою гетероарил, що його вибирають з групи, до якої належать Е , в! та Е! , (Се) са хе гене ЩІ ПИ - « І ве Е2 ЕЕ: ші с . ! ! ! ц де В! вибирають з групи, до якої належать Сз-Сіо алкіл, Сз-С1оу циклоалкіл, аж до пергалозаміщеного С1-Св "» алкілу і аж до пергалозаміщеного С3-С49у циклоалкілу; В являє собою заміщений або незаміщений, аж до трициклічного, арил або гетероарил з кількістю атомів Вуглецю до 30 і з принаймні однією 5- або б--ленною ароматичною структурою, що містить 0-4 члени групи, до Ге») якої належать азот, кисень та сірка, де якщо В являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, а також ї Ха, де п дорівнює 0-3 і кожний з радикалів Х незалежно вибирають із групи, до якої належать -СМ, СО 285, - -СЩ(ОМАРВУ, -С(ОВ5, -МО», -ОВ?, -585, -МА?В?, -МА?С(ООВУ, -МАЗС(ОВ?, С1-С3о алкіл, Соло алкеніл, б 20 С.4о алкокси, С3з-Сіо циклоалкіл, Св-Сі4 арил, С7-Сод алкарил, С3-Сі3 гетероарил, Су/-Соуз алкгетероарил, заміщений С.--С3о алкіл, заміщений Со-Сіоу алкеніл, заміщений С4-Сіо алкокси, заміщений С3-С:о циклоалкіл, с» заміщений С/-Соз алкгетероарил та -У-Аг, де Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО28?, -С(О)В?, -С(О)МА?В, -ОБ, -585, -МА?ВУ, -МО», -МА?С(ОВУ, -МАС(О)ОВК? та галоген аж до пергалозаміщення, де ЕК? та БУ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С 4-С3о алкіл, Соло алкеніл, С3-Сіо циклоалкіл, Св-Сі4 арил, С3-С13 ГФ) гетероарил, С7-Со4 алкарил, Су/-Соз алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С.-Сіо алкілу, аж до 7 пергалозаміщеного Со-Сіо алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С1у циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного Се-Сі4 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С43 гетероарилу, де У являє собою - О-, -5-, -МЩ(В 2)-, -«(СН2)-т, 6о 0 -Ф(0)-, -СН(ОН)-, «СНао)тО-, ««СНо)тв-, ««СНо)тмС(В 5)-, -О(СНо)т-, -СНХУЗ-, сю, -5-(СНа)т- та -ЖА?РХСНо)т-, т - 1-3, ії Ха являє собою галоген; і Аг являє собою 5- або б--ленну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яку не заміщають або заміщають галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщають 7, 62 де пі дорівнює від 0 до З і кожний радикал 7 незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -С(О)К 5.
    -с0285, «С(ОМАРв», -«С(О)МА, -МО», «ОВ, -885, -МАбв?, -МВЗс(0)085, -«МА?С(0О)В5, Сі-1о алкіл, Сз-Счо циклоалкіл, Св-Сі4 арил, С3-С13 гетероарил, С7-Сод алкарил, С/-Соз алкгетероарил, заміщений С.4-С.:о алкіл, заміщений С3-С:о циклоалкіл, заміщений С7-Сод алкарил та заміщений С/-Соз алкгетероарил, де якщо 7 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО28?, -С(О)МАРЕ», -ОВ, -585, -МО», -«МА?В5, -МА?С(ООВ У та -МЕ?С(ФООВ, і де В? являє собою С 6-С44 арил, С3-С44 гетероарил, заміщений Се-С44 арил або заміщений С3-Сі4 гетероарил, де якщо В? являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і М 4, де п - 0-3 і кожний радикал М незалежно 70 вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО»В5, -С(О)МА5ВУ, -ОВ5, -585, -МА5В5, -ОС(ОМА5ВУ, -МА5С(О)ОВ 5, -МА?С(ФООВ, -580585, -ВОВ?, -МЕ?С(ОВ, -МО», С4-С1о алкіл, Сз-С:о циклоалкіл, Св-Сі4 арил, Сз3-Сі3 гетероарил, С7-Сод алкарил, С/-Сод алкгетероарил, заміщений С.і-Св алкіл, заміщений С3-С3іо циклоалкіл, заміщений Се-Сі.4 арил, заміщений С3-С4і3 гетероарил, заміщений С7-Сол алкарил та заміщений Су/-С24 /5 алкгетероарил, де М являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, -СМ, -СО 285, -СЩКОВ, -С(О)МА ВУ, -МАУВ5, «ОБ, -8К5, -МА?С(О)В, -МВОК? та -МО», де кожний з радикалів КЕ? та КУ незалежно є таким, як описано вище.
    16. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що В? вибирають із заміщених або незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, а замісники К 2 вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Ми, де п - 0-3, а кожний з радикалів М незалежно вибирають із групи, до якої належать заміщений та незаміщений С.4-Св алкіл, С3-С1оу циклоалкіл, Се-С1о арил, -МО», -МН», -С(О0)-С..в алкіл, -С(О)М-(Сч4.в алкіл)», -С(О)МН-С. 6 алкіл-О-Сі 8 алкіл, -МНОС(О)Н, -МНО(О)ОН, -М(Сі.6 алкіл)С(О)-Сі 8 алкіл, -М-(С4.в6 алкіл)С(0)-Сі86 алкіл, -МНО(О)-Сі 8 алкіл, -МНО(0)О-Сі 85 оалкіл, -5(0)-Сі.6 оалкіл та -505-С1і8 алкіл, С який відрізняється тим, що якщо М являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома галогенами, аж о до пергалозаміщення.
    17. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що В являє собою максимум трициклічну ароматичну кільцеву структуру, що її вибирають з групи, до якої належать «У : -кі ща (8) , (8 , шо о в КСО о 5 та З ,; х ші с яку заміщають або не заміщають галогеном, аж до пергалозаміщення, і де п - 0-3 і кожний з радикалів Х ч» незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 287, -С(О)СОМЕВ5, -С(ОВ, -МО», -ОВ?, - 585, " -МА585, -МА5С(ООВ5, -МВ5С(ОВ5, С.-С1о алкіл, Со-С1о алкеніл, Сі.4о алкокси, С3-С1о циклоалкіл, Св-С14 арил, С/-Сод алкарил, С3-С13 гетероарил, С/-Соз алкгетероарил, а також заміщений С.--С:о алкіл, заміщений о 75 Со-Сіо алкеніл, заміщений С..410 алкокси, заміщений С3-С19 циклоалкіл, заміщений Са-Со3 алкгетероарил і -У-Аг; де якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно -і вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 289, -С(0О)Б?, -С(О)МА?Е?, -ОВ?, -885, -МАРВУ, -МО», - -МВ?С(О)В5, -МА?С(О)ОВ та галоген аж до пергалозаміщення, де Б? та КУ незалежно вибирають з таких 20 радикалів, як Н, С4-С3о алкіл, Со-41о алкеніл, С3-С4о циклоалкіл, Св-С44 арил, С3-С43 гетероарил, С7-Сод алкарил, ме) С/-Соз3 алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С.-19у алкілу, аж до пергалозаміщеного Со-С1о алкенілу, аж до с пергалозаміщеного С3-Сіо циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного Се8-Сі4 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С3 гетероарилу, де У являє собою -О-, -5-, -М(В 2)-, -««СНо)т, -С(О0)-, -СН(ОН)-, «СНо)тоО-, -МАЗС(О)МА тв5-, -МАЗС(0)-, -С(О)МА-, «(«СНо)тв-, «СНо)п(ВУ)-, -«О(СНо)т, "«СНХУ.-, -сх, -8-(СНо)т- та ЩА?РХСН») т, то 1-3, 22 аха являє собою галоген; і Аг являє собою 5-10-ч-ленну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени групи, до ГФ) якої належать азот, кисень та сірка, який незаміщений або заміщений галогеном аж до пергалозаміщення і як юю варіант заміщений 744, де п1 дорівнює від 0 до З і кожний із радикалів 7 незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -С(О)В 5, -СО28?, -С(О)МАУВ5 -С(О)В5, -МО», -ОВ?, -585, - МАР, -МАРСООВ, во -МВУС(0О)ОВ5, сСі-С1о алкіл, Сз-Сіо циклоалкіл, Св-С1і4 арил, С3з-Сіз гетероарил, Со алкарил, С4-Соз алкгетероарил, заміщений С.-С.іо алкіл, заміщений С3-С3о циклоалкіл, заміщений С7-Сод алкарил та заміщений
    С./-Соз алкгетероарил; де якщо 7 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -СМ, -СО 289, -С(О)М ВРУ, -ОВ, -885, -МО», -МА?В?, -МВ?С(ОВ та -МЕ?С(ФООВ У. 65 18. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що В являє собою
    Їй а де У вибирають з групи, до якої належать -О-, -5-, -СН 5-, -«ЗСН»о-, -«СНьЬв-, -«СН(ОН)-, -С(0)-, -СХ2, -СХанУ, -СН О- та -«ОСН.-, Ха являє собою галоген, С) є шестичленною ароматичною структурою, що містить 0-2 атоми 2 азоту, заміщеного або незаміщеного галогеном, аж до пергалозаміщення, С)! є моно- або біциклічною ароматичною структурою з 3-10 атомами вуглецю і 0-4 членами групи, до якої належать М, О та 5, незаміщеними або заміщеними галогеном аж до пергалозаміщення, Х, 7, п тап! єпо пп. 15, аз - 0 або 1.
    19. Спосіб по п. 18, який відрізняється тим, що С) являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, а" вибирають з групи, до якої належать феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолін, ізохінолін, імідазол та бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж
    75. ДО пергалозаміщення, або У-9 1 являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном аж до пергалозаміщення, і 7 та Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -К б -оО85 та -МНЕ 7, де 29 являє собою водень, С.і-Сіо алкіл або С3-С.оу циклоалкіл та в' вибирають з групи, до якої належать водень,
    С.-Со алкіл, Сз-С1о циклоалкіл та Св-Сіо арил, де 9 та В або заміщені галогеном, або заміщені аж до пергалозаміщення.
    20. Спосіб по п. 18, який відрізняється тим, що С являє собою феніл, С)! являє собою феніл або піридиніл, У являє собою -О-, -5- або -СНз-, а Х та 7 незалежно являють собою СІ, Е, МО» або СЕз.
    21. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що включає введення сполуки одної з формул Ви або с ЧЕ Ї о М Мм- 5 --8 в нн Нн зо ІЇБи , о (Се) о а -К- М Ї м-8 й г Н Н - Е ? (Се) де В та К- є по п. 15.
    22. Спосіб по п. 21, який відрізняється тим, що КВ? вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл або піридиніл, де якщо В2 являє собою « ІЇБи ші с ол Ї ц - а -2-Щ-В 2 заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать Ге) галоген та МУд, де п - 0-3, і М/ вибирають з групи, до якої належать -МО», -С4.з алкіл, -МН(О)СНз,-СЕз, -ОСН», -1 -Е, -СІ, -МН», - ОС(О)МН- аж до пергалозаміщеного фенілу, -502СН»з, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С4-Се алкілом феніл. - І 23. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що включає введення кількості сполуки формули І, ефективної б» 50 для інгібування гаї.
    24. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку по п. 1 та фармацевтично сю прийнятний носій.
    25. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку по п. 2 та фармацевтично прийнятний носій. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і іме) науки України. бо б5
UA2000074353A 1997-12-22 1998-12-22 Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf UA67763C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99618197A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026082 WO1999032455A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67763C2 true UA67763C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=25542594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000074353A UA67763C2 (uk) 1997-12-22 1998-12-22 Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1056725B1 (uk)
JP (1) JP4395823B2 (uk)
KR (1) KR100622138B1 (uk)
CN (1) CN1117081C (uk)
AT (1) ATE328873T1 (uk)
AU (1) AU765412B2 (uk)
BG (1) BG65207B1 (uk)
BR (1) BR9814361A (uk)
CA (1) CA2315713C (uk)
CU (1) CU23127A3 (uk)
CY (1) CY1105395T1 (uk)
CZ (1) CZ299836B6 (uk)
DE (2) DE69834842T2 (uk)
DK (1) DK1056725T3 (uk)
ES (1) ES2155045T3 (uk)
GR (1) GR20010300010T1 (uk)
HK (1) HK1029989A1 (uk)
HU (1) HUP0004426A3 (uk)
ID (1) ID26328A (uk)
IL (2) IL136773A0 (uk)
NO (1) NO319209B1 (uk)
NZ (1) NZ505845A (uk)
PL (1) PL341356A1 (uk)
PT (1) PT1056725E (uk)
RU (1) RU2265597C2 (uk)
SK (1) SK285371B6 (uk)
TR (3) TR200002617T2 (uk)
UA (1) UA67763C2 (uk)
WO (1) WO1999032455A1 (uk)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
ATE300299T1 (de) * 1997-12-22 2005-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
ES2155817T3 (es) * 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
AU2006201959B2 (en) * 1997-12-22 2008-09-04 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
EP1041982B1 (en) * 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
KR100709497B1 (ko) 1999-03-12 2007-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
DE60024830T2 (de) 1999-07-09 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
AP2002002442A0 (en) * 1999-08-12 2002-03-31 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
TR200201364T2 (tr) * 1999-11-22 2002-10-21 Smithkline Beecham P. L. C. Yeni bileşikler.
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU2001287654B2 (en) * 2000-08-10 2006-12-14 Pfizer Italia S.R.I. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2002096876A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
EP1709965A3 (en) * 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
ES2309207T3 (es) * 2001-09-05 2008-12-16 Smithkline Beecham Plc Derivados furanicos sustituidos con piridina como inhibidores de quinasa raf.
SI1450799T1 (sl) * 2001-12-03 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril secninske spojine v kombinaciji z drugimi citostaticnimi ali citotoksicnimi sredstvi za zdravljenje cloveskih rakov
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE386030T1 (de) 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
JP2005537290A (ja) * 2002-07-25 2005-12-08 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール類、その製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2516931C (en) 2003-02-28 2014-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
EP1730129B1 (en) * 2004-03-19 2011-01-19 Dipharma Francis S.r.l. Intermediates for the preparation of pramipexole
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
GB0423554D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
AU2005321946B2 (en) * 2004-12-23 2012-08-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Enzyme modulators and treatments
GB0500435D0 (en) * 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
UA93673C2 (uk) 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтична композиція, яка містить омега-карбоксіарилзаміщену дифенілсечовину, для лікування раку
JP5072595B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2629468A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US8580798B2 (en) 2005-12-21 2013-11-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP2338488A1 (en) 2006-05-26 2011-06-29 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2672951A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in the treatment of cancer
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5396379B2 (ja) 2007-04-02 2014-01-22 エボテック・アーゲー ピリド−２−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用
EP2146718A4 (en) 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASEHEMMER FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
CN102015707A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
WO2010038086A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Respivert Limited Novel compounds
CN102333770B (zh) 2008-12-11 2015-01-28 瑞斯比维特有限公司 P38map激酶抑制剂
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
CN103003262A (zh) 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
WO2012012404A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR20140011780A (ko) * 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 이소퀴놀린-5-카복스아미드 유도체
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9750723B2 (en) 2013-10-31 2017-09-05 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
TWI751099B (zh) 2014-02-14 2022-01-01 英商瑞斯比維特有限公司 作為激酶抑制劑之吡唑基脲，包含其之製藥組成物及其用途
US20170202818A1 (en) 2014-07-18 2017-07-20 Ohio University Methods and compositions to modify gsk-3 activity
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
CN108484587A (zh) * 2018-06-03 2018-09-04 刘思良 一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Compositions of amorphous kinase inhibitors and methods of using them
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9302275D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
JP2002500650A (ja) * 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
WO1999023091A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
ES2155817T3 (es) * 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2155045T3 (es) 2007-02-01
DE69834842D1 (de) 2006-07-20
JP4395823B2 (ja) 2010-01-13
CZ20002349A3 (en) 2001-05-16
SK9622000A3 (en) 2001-01-18
ID26328A (id) 2000-12-14
BR9814361A (pt) 2001-11-27
DE69834842T2 (de) 2007-05-10
NZ505845A (en) 2003-10-31
IL136773A (en) 2006-10-31
DE1056725T1 (de) 2001-06-07
DK1056725T3 (da) 2006-10-02
EP1056725B1 (en) 2006-06-07
CY1105395T1 (el) 2010-07-28
NO20003231L (no) 2000-08-22
GR20010300010T1 (en) 2001-03-30
BG65207B1 (bg) 2007-07-31
CZ299836B6 (cs) 2008-12-10
SK285371B6 (sk) 2006-12-07
JP2001526269A (ja) 2001-12-18
ES2155045T1 (es) 2001-05-01
HK1029989A1 (en) 2001-04-20
CN1283192A (zh) 2001-02-07
AU765412B2 (en) 2003-09-18
CN1117081C (zh) 2003-08-06
NO319209B1 (no) 2005-06-27
PL341356A1 (en) 2001-04-09
ATE328873T1 (de) 2006-06-15
HUP0004426A3 (en) 2001-07-30
AU1905599A (en) 1999-07-12
TR200100917T2 (tr) 2001-07-23
EP1056725A1 (en) 2000-12-06
CA2315713A1 (en) 1999-07-01
IL136773A0 (en) 2001-06-14
TR200002617T2 (tr) 2000-11-21
WO1999032455A1 (en) 1999-07-01
EP1056725A4 (en) 2001-02-07
TR200100918T2 (tr) 2001-06-21
CA2315713C (en) 2011-02-01
KR20010033513A (ko) 2001-04-25
NO20003231D0 (no) 2000-06-21
KR100622138B1 (ko) 2006-09-13
CU23127A3 (es) 2006-04-18
RU2265597C2 (ru) 2005-12-10
BG104598A (en) 2001-02-28
PT1056725E (pt) 2006-09-29
HUP0004426A2 (hu) 2001-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67763C2 (uk) Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
CN114072207B (zh) 双环化合物
EP3640241B1 (en) Bromodomain inhibitors
CN113302175A (zh) 双环化合物
KR102677015B1 (ko) Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CA2839675A1 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
CN111683662B (zh) 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法
EA012280B1 (ru) Новые производные тетрагидропиридотиофена
KR20140040104A (ko) 대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체
KR20000005388A (ko) 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도
CA3136492A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
CN115536648A (zh) 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用
JP2023527242A (ja) Ａｘｌ阻害剤であるピリミジン系化合物
CA3238655A1 (en) Thiophene ulk1/2 inhibitors and their use thereof
US11939344B2 (en) Spirocyclic compounds
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN114539283A (zh) Usp7抑制剂
US20170275327A1 (en) Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
CN117756812A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
CN117362323A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
MX2008008161A (en) Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) Antiviral compounds