CZ299836B6 - Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299836B6 CZ299836B6 CZ20002349A CZ20002349A CZ299836B6 CZ 299836 B6 CZ299836 B6 CZ 299836B6 CZ 20002349 A CZ20002349 A CZ 20002349A CZ 20002349 A CZ20002349 A CZ 20002349A CZ 299836 B6 CZ299836 B6 CZ 299836B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- halogen
- alkyl
- nitrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Substituované deriváty mocoviny a jejich použití na prípravu léciva na lécení onemocnení zprostredkovaných raf-kinasou, na lécení pevného tumoru, myeloidních nemocí nebo adenomu.
Description
Vynález se týká použití sloučenin zahrnujících arylmočoviny při léčbě chorob zprostředkovaných raf, a farmaceutických kompozic vhodných pro použití k této terapii.
Dosavadní stav techniky
Onkogen P21ras patří mezi hlavní složky přispívající ke vzniku a progresi pevných tumorů u lidí a u 30 % všech tumorů u lidí dochází kjeho mutaci (Bolton a sp., Ann Rep Med.Chem. 1994, 29,
165-74; Bos.Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). Ve své obvyklé nemutované formě je ras protein klíčovou složkou dráhy přenosu signálu řízenou v téměř všech tkáních receptory růstového faktoru (Avruch a sp., Trends Biochem.Sci 1994 19, 279-83). Biochemicky je ras guanin-nukleotidový vazebný protein cyklující mezi aktivovanou formou s navázaným GTP a klidovou formou s navázaným GDP, kde uvedený cyklus je přesně řízen ras-endogenní aktivitou GTP- asy a dal20 šími regulačními proteiny. V případě mutantů ras v nádorových buňkách je endogenní aktivita GTP-asy snížená, a proto protein dodává trvalé růstové signály dalším efektorům v pořadí jako je enzym raf-kinasa. To vede k nádorovému růstu buněk, které obsahují tyto mutanty (Magnuson a sp., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Bylo prokázáno, že inhibice účinku aktivního ras inhibicí raf-kinasou zprostředkované dráhy přenosu signálu podáním deaktivovaných protilátek raf-kinasy nebo souběžnou expresí dominantní negativní raf-kinasy nebo dominantní negativní MEK substrátu raf-kinasy vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (viz: Daum a sp., Trends Biochem.Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman a sp., J.Bíol.Chem. 1994, 269, 30105-8). Z práce autorů (Kolch a sp. Nátuře 1991 349 426-28) dále vyplývá, že inhibice exprese raf s antisense RNA blokuje proliferaci buněk v membránách spojených s onkogeny. Podobně při inhibici raf kinasy (antisense oligodeoxynukleotidy) in vitro a in vivo byla dosažena korelace s inhibicí různých typů lidských tumorů (Monia a sp., Nat.Med. 1996, 2, 668-75).
Podstata vynálezu . . ......... .............., _______________________... __________________.... ._. ________ ,
Vynález se týká sloučenin, které jsou inhibitory enzymu raf-kinasy. Protože tento enzym je dalším efektorem P21ras v pořadí, uvedené inhibitory jsou vhodné pro použití ve farmaceutických kompozicích pro humánní nebo veterinární použití, kde je indikovaná inhibice dráhy přenosu signálu pomocí raf-kinasy, například při léčbě tumorů a/nebo růstu nádorových buněk s účastí raf-kinasy. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu nádorů lidí nebo živočichů, například myšího nádoru, a protože progrese nádorů závisí na dráze přenosu uskutečňované ras-proteinovým signálem tak tato progrese reaguje na léčbu přerušující uvedenou dráhu, tj. na inhibici raf-kinasy. Podle výše uvedeného jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu pevných tumorů, jako jsou například karcinomy (například plic, pankreatu, štítné žlázy, močové45 ho měchýře nebo tlustého střeva, myeloidních chorob (například myeloidní leukemie) nebo adenomů (například vilózní adenom tlustého střeva).
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, obecně popsatelné jako arylmočoviny, zahrnující jak arylové tak heteroarylové analogy, které inhibují dráhu přenosu zprostředkovanou raf. Vynález také poskytuje způsob léčby chorobných stavů s účastí raf u lidí nebo jiných savců. Vynález se tedy týká sloučenin a způsobů léčby růstu nádorových buněk s účastí raf-kinasy zahrnujících podávání sloučeniny obecného vzorce I
-1 CZ 299836 B6
O
II
A-NH-C-NH-S (l), kde B obecně znamená nesubstituovanou nebo substituovanou až tricyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu obsahující až 30 atomů uhlíku, s nejméně jednou pětičlennou nebo šesti5 člennou aromatickou strukturou obsahující 0 až 4 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. A znamená heteroarylovou skupinu podrobněji popsanou níže.
Arylová a heteroarylová skupina substituentu B může obsahovat jednotlivé cyklické struktury a nebo může zahrnovat kombinaci arylových, heteroary lových a cykloalkylových struktur. Tyto arylové a heteroarylové skupiny mohou obsahovat různé substituenty zahrnující halogen, vodík, hydrogensulfíd, kyano, nitro, aminy, a různé skupiny odvozené od uhlíku, včetně skupin obsahujících jeden nebo více atomů síry, dusíku, kyslíku a/nebo halogenu, které jsou podrobněji popsané níže.
Vhodné arylové a heteroarylové skupiny substituentu B sloučeniny obecného vzorce I mohou zahrnovat, ale nejsou omezené jen na ně, aromatické kruhové struktury obsahující 4 až 30 atomů Uhlíku a 1 až 3 kruhy, kde alespoň jeden z těchto kruhů je aromatický kruh o 5 až 6 členech. V jednom nebo ve více z těchto kruhů může být 1 až 4 atomů uhlíku nahrazeno atomem ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a/nebo síru.
Příklady vhodných aromatických kruhových struktur zahrnují skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, pyridinyl, naftyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, chinolín, isochinolin, ftalimidinyl, ajejich kombinace jako difenylether(fenyloxyfenyl), difenylthioether-(fenylthiofenyl), difenylamin(fenylamínofenyl), fenyIpyridinylether(pyridinyloxyfenyl), pyridinylmethylfenyl, fenylpyridinyl25 thioether(pyridinylthiofenyl), fenylbenzothiazolyl-ether(benzothiazolyloxyfenyl), fenylbenzothiazolylthioether(benzothiazolylthiofenyl), fenylpyrimidinylether, fenylchinolinthioether, fenylnaftylether, pyridinylnaftylether, pyridinylnaftylthioether, a ftalimidylmethylfenyl.
Příklady vhodných heteroary lových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, aromatické kruhy nebo kruhové systémy o 5 až 12 atomech uhlíku a o 1 až 3 kruzích, kde nejméně jeden ž nich je aromatický, a kde jeden nebo více atomů uhlíku, například 1 až 4 atomů uhlíku, může být
----------- —v jednomnebo ve-více z těchto'kruhů'nahrazeno atomy ze'skupiny zahrnující kyslík, dusík, nebo síru. Každý kruh obvykle obsahuje 3 až 7 atomů.
B může například znamenat skupinu ze skupiny zahrnující 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3—th ienyl, 2- nebo 4-triazinyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-4- nebo 5-isoxazolyl, 2-4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4—pyridinyl, 2-,4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -4nebo-5-yl, 1,2,4-triazol-1-,-3- nebo —5—yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, l,2,3-oxadiazol-4- nebo-540 yl, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo —5—yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo —5—yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadÍazol-2- nebo —5—yl, l,3,4-thiadiazol-3- nebo —5—yl, 1,2.3-ThiadiazoMnebo —5—yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thíopyranyl, 3- nebo 4pyridazínyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzoth ienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7—indolyl, 1- 2-, 4- nebo 5-benžímidazolyl, 1- 3- 445 , 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4—, 5-, 6- nebo 7-benzothiázolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisotbiazolyl, 2- 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 45-, 6-, 7-, 8-isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl, nebo 2-, 4- 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl, nebo dále případně substituovaný fenyl,
2- nebo 3—thienyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3-pyrazolyl, 2-thiazolyl nebo 5-thiazolyl atd. B fl·
-2CZ 299836 B6 může například znamenat 4-methyI- fenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, 1-methyl3-pyrryl, l-methyl-3-pyrazolyl, 5-methyl-2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové podíly skupin například v alkoxyskupíně atd. postupně zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl atd., a zahrnují jak přímé řetězce tak rozvětvené isomery jako je isopropyl, isobutyl, sek-butyl, řerc-butyl atd.
Vhodné arylové skupiny zahrnují například fenylovou a 1- a 2-naftylovou skupinu.
io Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyí, cyklobutyl, cyklohexyl a podobně. Výraz „cykloalkyl“ použitý v tomto textu znamená cyklické struktury substituované alkylovými skupinami nebo nesubstituované alkylovými skupinami takže například „C4cykloalkyl“ zahrnuje jak cyklopropylové skupiny substituované methylovou skupinou, tak cyklobutylové skupiny. Výraz „cykloalkyl“ zahrnuje také nasycené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogeny zahrnují F, Cl, Br, a/nebo I, přičemž se může jednat o jednoduchou substituci jedním atomem až k plné substituci halogenem (tj. všechny atomy H skupiny jsou nahrazené atomy halogenu), přičemž se může jednat í o směsnou substituci atomy halogenů na dané skupině,
Jak je uvedeno výše, tyto kruhové systémy mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty jako je halogen až k plné substituci halogenem. Další vhodné substituenty skupin B zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, karboxy, cykloalkyl, aryl, heteroatyl, kyano, hydroxy a amino. Tyto další substituenty obecně označené v tomto popisu jako X a X' zahr25 nují -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, —NR5C(O)R5, Ci-Cioalkyl, C2—Cioalkcnyl, C|—Cioalkoxy, C3—Ciocykloalkyl, Co—Cnaiyl, C7—C24 alkaryl, C3-Ci3heteroaiyl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný C|-Cioalkyl, substituovaný C2Cioalkenyl, substituovaný C2-C]oalkoxy, substituovaný C3-Ciocykloalkyl, substituovaný C4C23alkheteroaryl, a -Y-Ar.
V případě kdy substituent, X nebo Xf, znamená substituovanou skupinu, tak tato substituce výhodně zahrnuje substituci jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5 , -NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, a halogen až k plné substituci halogenem.
.35 .... ... ......... ..............................
Skupiny R5 a R5 výhodně znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující H, CjCioalkyl, C2-CiQalkenyl,C3-C]ocykloalkyl, Ce-C|4aryl, C3-C|3heteroaryl, C7-C24alkaryl} C4C23alkheteroaryl, až plně halogenem substituovaný Ci-CiOalkyl, až plně halogenem substituovaný C2-Cioalkenyl, až plně halogenem substituovaný C3-Ciocykloalkyl, až perhalogenovaný Q40 Ci4aryl, až plně halogenem substituovaný C3-C]3heteroaryl.
Spojovací skupina Y výhodně znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR5C(O)NR5R5, -NRSC(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CM2)m-, -CHX“, -CX“2_, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m_- kde m = 1 až 3 a X“ znamená halogen.
Skupina Ar výhodně znamená 5 az 10 člennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstítuovaná neboje substituovaná halogenem až k plné substituci halogenem a případně je substituovaná Z„i kde nl znamená 0 až 3.
Každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující zahrnují -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -C(O)R5, -NR5C(O)R5, Ci-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-Ci3heteroaryl, C7C24alkaryl, C4C23alkheteroaryl, substituovaný C!—Cioalkyl, substituovaný C3-Ciocykloalkyl, substituovaný C755 C24alkaryl, a substituovaný C4-C23alkheteroaryl. Jestliže Z znamená substituovanou skupinu, tak
-3CZ 299836 B6 znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NRSR5, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5.
Arylové a heteroarylové části skupiny B vzorce I se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující
které mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované halogenem až k plné substituci 10 halogenem, X má význam uvedený výše a n=0 až 3.
Arylové a heteroarylové části B mají výhodně obecný vzorec:
-Q-(-Y-Q1-)s-Z„i kde Y znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -CH2- -SCH2~, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O>-, -CXV, -CXaH- -CH2O-, a -OCH2_, a Xa znamená halogen.
Q znamená šestičlennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 atomy dusíku, která je substitu20 ováná halogenem až k úplné halogenaci a Q1 znamená mono- nebo bicykl tekou aromatickou strukturu o 3 až 10 atomech uhlíku a 0 až 4 členech ze skupiny zahrnující N, O a S, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až k plné substituci halogenem. X, Z, a nl mají význam uvedený výše a s-0 nebo 1.
Ve výhodných provedeních Q znamená fenylovou nebo pyrtdinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až k plné substituci halogenem a Ql znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, pyridiny!, nafty 1, pyrimidinyl, chinolin, isochinolinyl, imidazoly 1 a benzthíazolyl, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až k plné substituci halogenem, nebo Y-Q1 znamená ftalimidinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až k plné substituci halogenem. Z a X výhodně znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -R6, -OR6 a -NHR7, kde R6 znamená vodík, C]—CiOalkyl nebo C3-Ci0cykloalkyl a R7 výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík C3-CiOalkyl, C3-Ci0cykloalkýl a Cé-Ctoaryl, kde R6 a R7 mohou být substituované halogenem až k plné substituci halogenem.
Heteroarylová část skupiny A obecného vzorce I se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující
-4CZ 299836 B6
kde R1 výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C3-Ci0alkyl, C3-Ct0cykloalky1, až plně halogenem substituovaný Ci-CiOalkyl, až plně halogenem substituovaný C3Ciocykloalkyl a R2 znamená C6-Ci4aryl, C3-Ci4heteroaryl, substituovaný C6-Ci4aryl nebo substituovaný C3-C)4heteroaryl.
Jestliže R2 znamená substituovanou skupinu, tak substituenty výhodně mají význam skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující halogen až k plné substituci halogenem, a Vn, kde n=0 až 3.
Každá skupina V výhodně znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -OC(O)NR5R5, -CO2R5, <(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5, -C(O)R5, -NR5C(O)OR5 ,
-SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)OR5', -NO2, C,-Cl0alkyl, C3-Cl0cykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24 alkaryl, C3^C13heteroaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný G3-Ci3heteroaryl, substituovaný C4-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl.
Jestliže V znamená substituovanou skupinu, tak výhodně je tato skupina substituovaná nezávisle jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až k plné substituci halogenem. -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5, -OR5, -SR5, -NRSC(O)R5', -NR5C(O)OR5, a-NO2.
Substituenty Rs a Rs výhodně každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
H, Ci—Cioalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, C6-Cj4aryl, C3^Ci3heteroaryl, CrC^alkaryl, C4C23alkheteroaryl, až plně substituovaný halogenem C|-Cíoalkyl, až plně substituovaný halogenem C3-C|ocykloalkyl, až plně substituovaný halogenem C6-Ci4aryl, až plně substituovaný halo— - -genenrCFCiiheteroaryl;------ --------- -------- ' ” ' ”........ ............’* ' '
R2 výhodně znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, kde substituenty skupiny R2 znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, až s úplnou substitucí halogenem a V*n, kde n=0 až 3. Každá skupina V1 výhodně znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující nesubstituovaný a substituovaný Ci-C6alkyl, C3C10cykloalkyl, C6-C10aryl, NO2, -NH2, -CCCO-C^lkyl, -C(O)N-(Ci-C6alkyl)2,
-C(O)NH-C,^C6alkyl, -OC^alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N^-CéalkyOQOHS,C6alkyl, -N-CC,-C6alkyl)C(O)-C,^C6alkyl -NHCÍOj-C^^alky^-OCÍOJNH-C^-Cuaryl, -NHC(O)O-Cj-C6alkyl a -SO2-C,-C6alkyl.
Jestliže V1 znamená substituovanou skupinu, potom se substituce výhodně provede jedním nebo více atomy halogenu až k úplné substituci halogenem.
Výhodněji R2 znamená.skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, kde substituenty znamenají halogen a Wa (n=0-3).
W výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -NO2, -C[-C3alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NN2, -C(O)NH-až plně halogenem substituovaný fenyl, -SO2CH3, pyri-5 CZ 299836 B6 diny 1, fenyl, až plně halogenem substituovaný fenyl a fenyl substituovaný Cj-Cealkýlovou skupinou.
Vynález se také týká sloučenin, které zahrnuje obecný vzorec I uvedený výše. Tyto sloučeniny 5 zejména zahrnují pyrazolylmočoviny obecného vzorce
thienylmočoviny obecného vzorce
........kde. Rl, R2 a B maj í-.výše uvedený-význam.. .................. .. .....
Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny vzorce í. Vhodné farmaceu20 ticky přijatelné soli jsou pracovníkům v obořu dobré známé a zahrnují soli bazických sloučenin s anorganickými a organickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina sulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole kyselin s anorganickými bázemi, jakojsou sole obsahující kationty alkalických kovů (například Li+, Na+ nebo K+, kationty alkalických zemin (například Mg2+, Ca2+, nebo Ba2+), kationt amonia, rovněž jako sole kyselin s organickými bázemi zahrnujícími substituované alifatické a aromatické deriváty amonia a kvartémí amoniové kationty jakojsou kationty vzniklé protonizací nebo pera! kyl ací triethylaminu, N,N-diethy lam i nu, N,N-dicyklohexylaminu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridínu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-enu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5.4,0]-index-7-enu (DBU).
Větší počet sloučenin obecného vzorce I obsahuje asymetrické uhlíky a mohou proto existovat v racemických formách a v opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomemích a diaste. reomerních směsí jsou pracovníkům oboru dobře známé. Vynález zahrnuje všechny izolované
-6CZ 299836 B6 racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin vzorce I, které působí jako inhibitory RAFkinasy.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit známými chemickými reakcemi a způsoby a některé jsou obchodně dostupné. Nicméně, níže jsou uvedené obecné způsoby přípravy umožňující pracovníkovi v oboru snadnější provedení syntézy těchto sloučenin a v experimentální části jsou uvedené podrobnější pracovní příklady.
Obecné způsoby přípravy
Heterocyklické aminy lze syntetizovat známými způsoby (Katritzky a sp., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984); March, Advanced Organic Chemistry, 3 .vydání, John Wiley: New York (1985)). Například podle schématu 1, lze 5-aminopyrazoly, substituované v poloze N-l buď arylovou, nebo heteroarylovou skupinou, syntetizovat reakcí a15 kyanoketonu 2 s příslušným aryl- nebo heteroarylhydrazinem (3, R2=aryl nebo heteroaryl). Kyanoketon 2 se získá reakcí acetamidového iontu s příslušným acylovým derivátem jako esterem, halogen idem kyseliny, nebo anhydridem kyseliny. V případech, kdy skupina R2 umožňuje vhodnou stabilizaci an iontu, lze 2-aiyl- a 2-heteroarylfurany syntetizovat reakcí podle Mitsunobu reakcí kyanoketonu 2 s alkoholem 5 a cyklizací enoletheru 6 katalyzovanou bází se získá furyl20 amin 7.
CH3CN
Schéma I: Vybrané obecné způsoby syntézy heterocyklických aminů
Substituované aniliny lze připravovat pomocí standardních způsobů (March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání; John Wiley, New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York (1989)). Jak je znázorněno na schématu 2, arylaminy se obvykle syntetizují redukcí nítroarylů s použitím kovového katalyzátoru jako je Ni, Pd nebo Pt a H2 nebo s použitím hydridového přenosového prostředku jako je formiát, cyklohexadien nebo borohydrid (Rylander, Hydrogenation Methods; Academie Press, London UK (1985)). Nitroaryly lze také redukovat přímo pomocí silného hydridového zdroje jako je L1AIH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers; New
York (1991)) nebo pomocí kovu o nulovém mocenství jako Fe, Sn nebo Ca, často v kyselém prostředí. Je známé mnoho způsobů syntéz nítroarylů (March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydání; John Wiley, New York (1985)).Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers, New York (1989)).
-7CZ 299836 B6
H2/· katalyzátor (eg. Ni, Pd, Pt)
... [ΜΙ, .
M(0) (eg. Fe, Sn, Ca)
Schéma II: Redukce nitroaiylů na arylaminy
Nitroaryly obecně vznikají elektrofilní aromatickou nitrací s použitím HNO3 nebo alternativního zdroje NO2 +. Nitroaryly lze dále zpracovávat ještě před redukcí.
HNO3
Ar-H->ArNO2
Takže nitroaiyly substituované skupinami schopnými odštěpení (například F, Cl, Br atd.) lze podrobit substitučním reakcím zpracováním s nukleofilními činidly jako je thiolát (viz schéma III) nebo fenoxid. Nitroaryly je také možné podrobit kopulačním reakcím Ullmanova typu (sché15 malll).
AtSH
CuO / báze
Schéma IU: Vybrané nukleofilní aromatické substituce nitroarylů
Podle schématu IV lze močoviny připravovat reakcí heteroaryl-isokyanátu 12 s arylaminem 11. Heteroaryl-isokyanát lze připravit z heteroarylaminu jeho zpracováním s fosgenem nebo ekvivalentem fosgenu jako je trichlormethyl-chlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)karbonát (trifosgen), nebo Ν,Ν'-karbonyídiimidazol (CDI). Uvedený isokyanát může také být připraven z heterocyklického derivátu karboxylové kyseliny jako je ester, halogenid kyseliny nebo anhydrid, Courtiovým přesmykem. Isokyanát lze tedy získat reakcí derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidových iontů a $ následným přesmykem. Odpovídající karboxylovou kyselinu 17 lze rovněž podrobit Courtiovu přesmyku s použitím difenylfosfoiylazidu (DPPA) nebo s použitím podobného prostředku. Močovinu lze také připravovat reakcí aiylisokyanátu 15 s heterocyklickým aminem.
-8CZ 299836 B6 θ Het-NH2
Hek X... Ar -<-OCN-Ar
N N
Η H (13)
NT
Ů .A,
Het—NH2 (tt) | COCI2
H2Ň-Ar
Y
Het-ŇCO (12)
DPPA
Ó
A,
Heť 'X Het OH (ie) (17)
H2N-Ar (14)
COCI2
Y
JI
HCrAr (18)
Schéma IV: Vybrané způsoby syntézy močoviny (Het= heterocyklus)
Konečně, požadované močoviny lze dále připravovat způsoby které jsou pracovníkům v oboru známé. Například 2-aryl- a 2-heteroarylthienylmočoviny lze získat zodpovídající 2-halogenthienylmočoviny křížovými kopulačními reakcemi katalyzovanými přechodovým kovem ( viz příklad s 2-bromthiofenem 25, schéma V). Reakcí nitrilu 20 s α-thiacetát-esterem se získá tak získá 5-substituovaný-3-amino-2-thiofenkarboxylát 21 (Ishizaki a sp., JP 6025221). Dekarboxylaci esteru 21 lze provést zavedením ochranné skupiny na amin, například formou Zcrc-butoxy(BOC)karbamátu 22, a následným zmýdelněním a zpracováním s kyselinou. V případě použití BOC jako chránící skupiny je možné provést dekarboxylaci s následným sejmutím chránící skupiny za tvorby substituované 3-thiofenamoniové soli 23. Alternativně lze amoniovou sůl 23 přímo připravovat zmýdelněním esteru 21 s následným zpracováním s kyselinou. Po získání močoviny způsobem popsaným výše se bromací získá předposlední sloučenina syntézy v pořadí, halogenthiofen 25. Křížovou kopulací thiofenu 25 s příslušným tributyl- nebo tri methyle ínem (R2 arylová nebo heteroarylová skupina) se pak získá požadovaná 2-aryl- nebo 2-heteroarylthienylmočovina.
- Q CZ 299836 B6
.... Schéma.V: Syntéza a.interkonverze močovin. ______ . ......................
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo postřikem, nebo vaginálně, sublinguálně, nebo rektálně, v jednodávkových přípravcích. Výraz „injekční podání“ zahrnuje intravenózní, intramuskulárni, subkutánní a parenterální injekční podání, rovněž jako infuzní způsoby. Dermální podání zahrnuje topickou aplikaci a transdermální podání. Jestliže je žádoucí přítomnost dalších aktivních složek, mohou uvedené přípravky obsahovat jednu nebo více sloučenin ve spojení s jedním nebo více netoxickými farmaceutickými nosiči.
Kompozice určené pro orální podání lze připravit jakýmkoli vhodným způsobem známým v oboru pro výrobu farmaceutických kompozic. Tyto kompozice mohou obsahovat jeden nebo více prostředků vybraných ze skupiny zahrnující ředidla, sladidla, prostředky chuťově a čichově korekční, barviva, a konzervační prostředky pro získání přípravků přijatelných pro příjem pacientem. Tablety účinné složky smíšené s netoxickými farmaceuticky přijatelnými přísadami vhodnými pro přípravu tablet. Tyto přísady mohou být například inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační prostředky nebo prostředky pro upravení rozpadavosti jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina atginová; a pojivá jako je například stearan horečnatý, kyselina stearová nebo talek.
- 10CZ 299836 B6
Tablety mohou být nepotažené nebo to mohou být potahované tablety potažené známými způsoby k oddálení rozpadu a absorpce v gastrointestinálním traktu a získáním tablet s řízeným účinkem a s prodlouženou dobou účinku. Jako prostředek pro prodloužení doby uvolnění lze použít glycery Imonostearát nebo glycery ldistearát. Tyto sloučeniny lze rovněž zpracovat do pevné formy s rychlým uvolněním.
Přípravky pro orální podání mohou rovněž být ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je účinná složka smísena s vodou nebo olejovým médiem jako je například arašídový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují účinné složky ve směsi s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Tyto přísady zahrnují suspendační prostředky jako je například sodná sůl karboxy15 methylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová a akáciová guma; dispergační nebo smáčecí prostředky, které mohou zahrnovat přirozeně se vyskytující fosfatid například lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu a alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci jako je například heptadekaethylenoxy20 cetanol, nebo oxidační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu jako je polyethylensorbitanmonooteát. Tyto vodné suspenze mohou obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředků jako například ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát, nebo jedno nebo více barviv, jeden nebo více prostředků korigujících chuť a vůni, a jedno nebo více sladidel jako například sacharosu nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody jsou směsi účinné složky s dispergačním nebo smáčecím prostředkem, suspendačním prostředkem a jedním nebo více konzervačním prostředkem. Vhodné dispergační nebo smáčecí prostředky a suspendační prostředky zahrnují například prostředky uvedené výše. Mohou být také přítomné další prostředky, například sladidla, prostředky korigující chuť a vůni a barviva.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány do nevodných tekutých přípravků, napří. 35. klad olejových suspenzí, které mohou být připraveny suspendováním, účinných složek s. rostlinným olejem, například arašídovým olejem, olivovým olejem, sezamovým nebo podzemnicovým olejem, nebo suspendací v minerálním oleji jako je tekutý parafin. Tyto olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací prostředek jako je například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Je také možné přidat výše uvedená sladidla a prostředky korigující chuť a vůni k získání přijateí40 ně poživatelných přípravků. Tyto kompozice mohou být konzervovány přídavkem antioxidačního prostředku jako je kyselina askorbová.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou také být ve formě emulzí typu olej-voda. Olejová fáze může být rostlinný olej například olivový nebo arašídový olej, nebo minerální olej například tekutý parafin, nebo jejich směsi. Vhodné emulgační prostředky mohou být přirozeně se vyskytující gumy jako je například akáciová nebo tragantová guma, přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin ze sojových bobů, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitanmonooleát, kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například po lyoxy ethy len sorbitanmonooleát. Tyto emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a prostředky korigující chuť a vůni.
Sirupy a tinktury lze připravit zpracováním se sladidly, například s glycerolem, propylenglykotem, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto přípravky mohou také obsahovat demulgens, konzervační prostředky, prostředky korigující chuť a vůní a barviva.
-11CZ 299836 B6
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat ve formě čípků pro rektální podání nebo pro vaginální podání léčiva. Tyto kompozice lze připravit smísením léčiva s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při teplotě místnosti v tuhém stavu, ale při teplotě v rektu nebo ve vagíně je v tekutém stavu, a proto v rektu nebo ve vagíně taje za uvolňování léčiva. Mezi tyto přísady patří kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat transdermálně způsoby známými pracovníkům v oboru (viz například: Chien., Transdermal Controlled Systemic Medicatioňs; Marcel Dekker lne., 1987. Lipp a sp., WO 94/04157, 3.březen 1994). Je možné například spojit roztok nebo suspenzi io sloučeniny vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle a případně s prostředky podporující penetraci s dalšími přísadami známými pracovníkům v oboru jako jsou matricové prostředky a bakteriocidy. Po sterilizaci je možné výslednou směs zpracovat známými způsoby do dávkových forem. Kromě toho lze po zpracování s emulgačními prostředky a s vodou roztok nebo suspenzi sloučeniny vzorce zpracovat do formy omývacího prostředku nebo masti.
Vhodná rozpouštědla pro zpracování v transdermálních podávačích systémech jsou pracovníkům v oboru známá, a zahrnují nižší alkoholy jako ethanol nebo isopropylalkohol, nižší ketony jako aceton, nižší estery karboxylových kyselin jako ethylacetát, polární ethery jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako hexan, cyklohexan, nebo benzen, nebo halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více složek zvolených ze skupiny zahrnující nižší alkoholy, nižší ketony, nižší estery karboxylových kyselin, polární ethery, nižší uhlovodíky, halogenované uhlovodíky.
Vhodné prostředky podporující v transdermálních podávačích systémech penetraci jsou pracovníkům v oboru známé, a zahrnují například monohydroxy- nebo polyhydroxyalkohoty jako ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cs-Cis mastné alkoholy jako laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené Cg-Cig mastné kyseliny jako kyselinu stearovou, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až 24 atomů uhlíku jako jsou methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- butyl-, sek-butyl-, isobutyl-, /erc-butylestery nebo monoglycerinové estery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové, nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin obsahujících až 24 atomů uhlíku jako je diisopropyladipát, diizobutyladipát, diisopropylsebakát, di i sopropy Imaleát nebo diisopropylfumarát. Další prostředky podporující _35 penetraci, zahrnují fosfatidylové deriváty jako je. lecithin nebo cefalin,. terpeny, amidy,, ketony,. ketony, močoviny a jejich deriváty, a ethery jako dimethylisorbid a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné prostředky pro podporu mohou také zahrnovat směsi jednoho nebo více prostředků žvolených že skupiny žahrftůjíčí riiohohydróxý- nebo půlyhydroxyalkóholy, násycěné nebo nenasycené Cg-Cis mastné alkoholy, nasycené nebo nenasycené Cg-Cis mastné kyseliny, nasy40 cené nebo nenasycené mastné estery až o 24 atomech uhlíku, diestery nasycených nebo nenasycených d i karboxyl ových kyselin o celkem až 24 atomech uhlíku, fosfatidylové deriváty, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty, a ethery.
Vhodná pojivá pro transdermální podávači systémy jsou pracovníkům v oboru známá, a zahrnují polyakryláty, silikony, polyurethany, blokové polymery, styren butad i enové kopolymery a přírodní a syntetické gumy. Jako složky matrice lze rovněž použít ethery celulosy, deriváty polyethylenů a silikáty. Ke zvýšení viskozity matrice lze použít další aditiva jako jsou viskózní pryskyřice nebo oleje.
Ve všech oblastech použití sloučenin vzorce I uvedených v tomto popise, je denní orální dávka výhodně v oblasti od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka pro injekční podání, které zahrnuje podání intravenózní, intramuskulámí, a parenterální, a také infúzní podání je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka podávaná vaginálně je výhodně v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka podávaná rektálně je výhodně v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní dávka
-12CZ 299836 B6 podávaná topicky je výhodně v rozmezí od 0, l do 200 mg podávaných jednou až čtyřikrát denně. Koncentrace v transdermálních přípravcích jsou výhodně takové, které umožní denní dávku od 0,01 do 200 mg/kg. Dávky podávané inhalací jsou výhodně v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné hmotnosti.
Pracovníci v oboru si jistě uvědomí, že konkrétní způsob podání bude závislý na různých faktorech, které se obecně zvažují při podávání terapeutických prostředků. Také je však zřejmé, že specifická velikost dávky pro daného pacienta rovněž závisí na mnoha faktorech, zahrnujících účinnost specificky použité sloučeniny, věk pacienta, tělesnou hmotnost pacienta, všeobecný io zdravotní stav pacienta, pohlaví pacienta, dietu pacienta, dobu podávání, způsob podání, rychlost vylučování, kombinaci léčiv, a závažnost stavu určeného k terapii.
Pracovník v oboru si jistě dále bude vědom toho, že optimální průběh léčby, tj. způsob léčby a počet denních dávek sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli po daný počet dnů určí pracovník v oboru obvyklým hodnocením průběhu léčby,
Je však třeba si ujasnit, že specifická velikost dávky pro daného pacienta bude záviset na různých faktorech, zahrnujících účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kom20 binaci léčiv a závažnost stavu určeného k terapii.
Úplný popis všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a v následujícím popisu je včleněn do tohoto textu odkazem, včetně prozatímní přihlášky (Attomey Docket Bayer 9V1), podané 22. prosince 1997 jako SN 08/996,181 s úpravou 22. prosince 1998.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích složek, které lze opět připravit ze známých sloučenin), například obecnými způsoby přípravy popsanými níže. Aktivitu dané sloučeniny k inhibici raf-kinasy lze stanovit obvyklým způsobem například způsoby popsanými níže. Následující příklady jsou určené pouze pro další znázornění vynálezu a vynález žádným způsobem neomezují,
Příklady provedení vynálezu ., 35 < Veškeré reakce-byly. provedeny_ve_skleněném, nádobí , vysušeném, plamenem, nebo _v, sušárně za_______v přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku, za míchání magnetickým míchadlem pokud není uvedeno jinak. Tekutiny a roztoky citlivé na vnější vlivy byly převáděny pomocí injekční stříkačky nebo kanyly a'zaváděny do reakčních nádobek přes gumová'septa. Pokud není uvedeno jinak výraz „zahuštění za sníženého tlaku“ se týká způsobu s použitím rotačního odpařováku
Buchi při tlaku asi 2 kPa (15 mm Hg).
Veškeré uváděné teploty jsou nekorigované teploty ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly a procenta díly a procenta hmotnostní.
Reakční činidla a rozpouštědla jsou obchodně dostupné čistoty a používají se bez dalšího čištění. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na hotových vrstvách silikagelu 60A F254 250 pm nanesených na skle, Whatman®. Hodnocení desek se provádí jedním z následujících technických způsobů: a) hodnocením v ultrafialovém světle, b) vystavením desky parám jodu, c) ponořením desky do 10% roztoku kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu a následným zahřívá50 ním, d) ponořením desky do roztoku 2,4-dinitrofenyl hydrazinu v kyselém ethanolu a následným zahříváním. Chromatografie na sloupci (rychlá Chromatografie) se provádí s použitím silikagelu 62 až 37 pm (230 až 400 mesh) EM Science®.
Teplota tání (t.t.) se stanoví s použitím zařízení ke stanovení teploty tání Thomas-Hoover nebo automatického zařízení ke stanovení teploty tání Mettler FP66, přičemž změřené hodnoty jsou
-13 CZ 299836 Bó nekorigované. Spektra protonové (*H) nukleární magnetické rezonance (NMR) se měří na spektrometru General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) s použitím buď Me4Si (8 0,00) nebo reziduálního protonovaného rozpouštědla (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) jako standardu. NMR spektra uhlíku (13C) se měří s použitím spektrometru General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) a s použitím rozpouštědla jako standardu (CÚC13 δ 77,0; MeOD-d3 δ 49,0; DMSP-d6 δ
39,5). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením (HRMS) se získají buď jako spektra získaná ionizací nárazem elektronů (El), nebo hmotností spektra s bombardováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra s ionizací nárazem elektronů (EI-MS) se získají na hmotnostním spektrometru Hewlett Packard 5989A opatřeném ío sondou pro vnesení vzorku Vacumetrics Desorption Chemical lonization Probe. Iontový zdroj se udržuje při 250 °C. Ionizace nárazem elektronů se provádí s energií elektronů 70 eV a záchytovým proudem 300 μΑ, Sekundární ionty tekutého'cesia a hmotnostní spektra získaná bombardováním rychlými atomy se získají pomocí spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra získaná chemickou ionizací (CI-MS) se získají pomoct Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s methanem jako reakčním plynem (1,333x10 Pa až 3,333x10“ Pa). Na sondu pro přímý vstup (Vaccumetrics, lne.) pro desorpcní chemickou ionizaci (DCI) se lineárně aplikuje během 10 sekund 0 až 1,5 A a potom se udržuje při 10 A až do vymizení stop vzorku (asi 1 až 2 minuty). Spektra se snímají v rozmezí 83,01723 x 1027 až 1328,431 xl0”27kg (50,01 až 800,2536 u), rychlostí 2 sekundy na záznam. HPLC-hmotnostní spektra s elektrospray-ionizací (HPLC ES20 MS) se získají na přístroji Hewlett-Packard 1100 HPLC opatřeném kvartémí pumpou, detektorem s proměnnou vlnovou délkou, kolonou C-18 a hmotnostním spektrometrem s Finnigenovým iontovým záchytem a elektrospray-ionizací. Spektra se snímají v rozmezí 199,2646 x 1027 až 1328,431 x 10“27 kg v proměnných časových úsecích podle počtu iontů ve zdroji. Plynově chromatografická - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) se získají na plynovém chroma25 tografu Hewlett Packard 5890 opatřeném methylsilikonovou kolonou HP-1 (potažené 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a detektorem Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (ionizační energie 70 eV).
Elementární analýza byla provedena v Robertson Microlit Labs, Madison NL Všechny slouce30 niny vykázaly NMR spektra, LRMS a jak výsledky elementární analýzy tak HRMS v souladu s navrženými strukturami.
| Seznam zkratek a akronym: | |
| AcOH | kyselina octová |
| anh. ----- - - | ··- bezvodý ^· ------ ...... -.......’ - ··- - |
| BOC | Zerc-butoxykarbonyl |
| konc. | koncentrovaný |
| rozkl. | rozklad |
| DMPU | l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon |
| DMF | N,N,-dimethyl formám i d |
| DMSO | dimethylsulfoxid |
| DPPA | difenylfosforylazid |
| EtOAc | ethylacetát |
| EtOH | ethanol(100%) |
| Et2O | diethylether |
| Et3N | triethylamin |
| m-CPBA | kyselina 3-chlorperoxybenzoová |
| MeOH | methanol |
| pet.ether | petrolether (rozmezí teploty varu 30-60 °C) |
| THF | tetrahydrofuran |
| TFA | kyselina trifluoroctová |
| Tf . | trifluormethansul fonyl |
| dpm/pmol | dezintegrace za minutu najeden pikomol. |
A. Obecné způsoby syntéz heterocyklických aminů . u CZ 299836 B6
Al. Obecný způsob přípravy N^aryl-S-aminopyrazolů
N '-(4-methoxyfenyl)-5-amino-3-/erc'-butyl-pyrazol:
Směs 4-methoxyfenylhydrazin-hydrochloridu (3,5 g), 4,4-dimethyl-3-oxopentan-nitrilu (2,5 g), EtOH (30 ml), a AcOH (1 ml), se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, a směs se pak vlije do směsi Et2O (100 ml) a 10% roztoku Na2CO3 (100 ml).
ío Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl, vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Pevný zbytek se promyje pentanem a získá se tak ve formě světlehnědého pevného produktu požadovaný pyrazol (4,25 g): 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, IH); 6,99 (d, J=8 Hz, 2H); 7,42 (d, J=8 Hz, 2H).
A2. Obecný způsob syntéz 2-aryl-3-aminofuranů podle Mitsunobu
Stupeň 1.4i4-dimethyl-344-pyridinylmethoxy)-2“pentennitril-:— ........- - ........-20
Roztok trifenylfosfinu (2,93 g, 11,2 mmol) v bezvodém THF(50 ml) se zpracuje s diethylazodikarboxylátem (1,95 g, 11,2 mmol) a 4-pyridinylmethanolem (1,22 g, li,2mmol) a směs se míchá 15 minut. Získaná kaše se zpracuje s 4,4-dimethyl-3-oxopentannitrilem (1,00 g, 7,99 mmol), a potom se míchá 15 minut. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (30 % EtOAc/70 % hexan) a získá se tak ve formě žlutého pevného produktu požadovaný nitril (1,83 g, 76 %): TLC (20 % EtOAc/80 % hexan) Rf 0,13;
1 NMR (CDCb) δ 1,13 (s, 9H), 4,60 (s, IH), 5,51 (s, 2H)/ 7,27 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,60 (d, J=6,25 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCb) δ 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; Cl MS m/z (poměrný výskyt) 217 ((M+H)+ 100 %).
- 1S .
Cl 299836 Bó
Stupeň 2. 3-amino-2-(4-pyridinyl)-5-terc-butylfuran:
Roztok 4,4-dimethyl-3-(4-pyridÍnylmethoxy}“2-pentennitrilu (1,55 g, 7,14 mmol) v bezvodém DMSO (75 ml) se zpracuje s /erc-butoxidem draselným (0,88 g, 7,86 mmol) a míchá se. 10 minut pří teplotě místnosti. Získaná směs se zpracuje s EtOAc (300 ml), a potom se postupně promyje vodou (2x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml). Spojené vodné fáze se zpětně extrahují· EtOAc (lOOml). Spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4) a zahustí se za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (gradientova eluce směsi od 30 % EtOAc/70 % hexanu do 100 % EtOAc) a získá se tak ve formě oranžového oleje požadovaný produkt (0,88 g, 57 %); TLC (40 % EtOAc/60 % hexan) Rf 0,09; *H NMR (CDCh) δ 1,28 (s, 9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,30 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,47 (d, J-6,25 Hz, 2H); El MS m/z (poměrný výskyt) 216 ((M+H)+, 30 %).
A3. Syntéza 3-amino-5-alkylthioťenů zN-BOC 3-amino-5-alkyl-2-thiofenkarboxylát-esterů
' Stupeň 17 Měthýl-3 A/crč-butoxýk'arbdňýlamiňó)-5-/erc-buty 1-2-tHiofenkárboxýlát: *
K roztoku - methyl-3-amino-5-fórc-buty!-2-thiofenkarboxylátu (150 g, 0,70 mol) v pyridinu (2,8 I) se při 5 °C přidá di-tere-butyldikarbonát (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 ekv.) a N,N-dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 ekv.) a získaná směs se míchá 7 dní při teplotě místnosti.
Získaný červený roztok se zahustí za sníženého tlaku (asi 53,3 Pa = 0,4 mm Hg) při asi 20 °C. Vzniklé červené tuhé produkty se rozpustí vCH2C12 (3 1) a postupně se promyjí ÍM roztokem H2PO4 (2x 750 ml), nasyceným roztokem NaCl (2x 800 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získané oranžové pevné podíly se rozpustí v absolutním EtOH (2 1) za zahřátí na 49 °C a následným zpracováním s vodou (500 ml) se získá ve formě špinavě bílé pevné hmoty požadovaný produkt (163 g, 74 %):
H NMR (CDCh) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9Η), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1Η), 9,35 (br s, IH); FAB MS m/z (poměrný výskyt) 314 ((M+H)+, 45 %).
- ifi CZ 299836 B6
Stupeň 2. Kyselina 3-(/m'-butoxykarbonylammo)-5-7m'-butyl-2-thiofenkarboxylová:
K roztoku methyl-3-(fórc-butoxykarbonylamÍno)-5-/erc-butyl-2-thiofenkarboxylátu (90,0 g, 0,287 mol) v THF (630 ml) a MeOH (630 ml) se přidá roztok NaOH (42,5 g, 1,06 ml) ve vodě (630 ml), Získaná směs se zahřívá 2 hodiny při 60 PC, zahustí se za sníženého tlaku na asi 700 ml, a ochladí se na 0 °C. Hodnota pH se upraví na asi 7 pomocí l,0M roztoku HCI (asi 1 1) přičemž se vnitřní teplota roztoku udržuje na asi 0 °C. Vzniklá směs se zpracuje s EtOAc (4 I). io Hodnota pH se upraví pomocí roztoku l,0M HCI (500 ml) na asi 2, Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (4x 1,5 I), vysuší se (Na2SO4) a zahustí se na asi 200 ml za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje s hexanem (11) za tvorby světle růžového produktu (41,6 g). Matečný louh se znovu zpracuje postupem zahrnujícím zahuštění a srážení a získá se další podíl produktu (38,4 g, 93 % celkového výtěžku).
lH NMR (CDC13) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, IH), 9,19(brs. IH); FAB MS m/z (poměrný výskyt) 300 ((M+H)+, 50 %).
nh3* cr
Stupeň 3. 5-/erc-butyl-3-thiofenamoniuch1orid:
Roztok 3-(terc-butoxy karbony lam í no)-5-terc-butyl-2-th i ofen karboxylové kyseliny (3,0 g, ... - 0;010 molýv dioxanu (20 ml) se zpracuje s roztokem HCT (4;0M v di'oxanu;T2,5 ml, 0;050 mol,
5,0 ekv.) a získaná směs se zahřívá 2 hodiny při 80 °C. Vzniklý zakalený roztok se nechá ochladit 25 na teplotu místnosti, přičemž vzniká sraženina. Kaše se zředí EtOAc (50 ml) a ochladí se na
-20 °C. Získané pevné podíly se oddělí a vysušením přes noc za sníženého tlaku se získá požadovaná sůl ve formě špinavě bílé pevné hmoty (1,72 g, 90 %):
'H NMR (DMSO-ds) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J= 1,48 Hz, IH), 7,31 (d,J=l,47Hz, IH), 10,27 (br s, 3H).
B. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilínů
Bl. Obecný způsob syntézy substituovaného anilinu nukleofilní aromatickou substitucí halogenpyridinem.
3—(4—pyridinylthio)anilin:
- 17 CZ 299836 B6
K roztoku 3-aminoth io fenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodém DMF (90 ml) se přidá 4-chlorpyridin-hydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a potom K2CO3 (16,7 g, 121 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva se reextrahuje EtOAc (2x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem
NaCl (100 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého (gradientovou elucí směsi od 50 % EtOAc/50 % hexanu do 70 % EtOAc/30 % hexanu) a získaný materiál se trituruje s roztokem Et2O/hexan a získá se tak požadovaný produkt (4,6 g, 66 %): TLC (100% ethylacetát) Rf 0,29; *H NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, 3=4,8, 2H).
C, Obecné způsoby přípravy močoviny
Cla. Reakce heterocyklického aminu s arylisokyanátem.
N-(l-(4-methoxyfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina:
K míchanému roztoku l-(4-methoxyfenyl)_3-fórc-butyl-5-aminopyrazolu (0,342 g,
1,39 mmol) v bezvodém toluenu (9 ml) se přidá 2,3-dichlorfenylisokyanát (0,276 ml,
2,09 mmol). Baňka s roztokem se dobře uzavře a míchá se ve tmě 96 hodin při 60 °C.
Pak se reakční směs zředí EtOAc (200 ml). Získaná směs se postupně promyje IM roztokem HCI _(2x 125 ml) a nasyceným_roztokem NaCl (50_ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se zasníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (20 % EtOÁc/8Ó % hexan) a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt (0,335 g, 56 %): TLC (20% EtOAC/80 % hexan) Rf 0,22; *H NMR (DMSO-d6) δ l,24-(s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, IH), 7,05 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J=3,6 Hz, IH), 8,75 (s, IH), 9,12 (s, IH); FAB-MS m/z 433 (M+H)+.
Clb. Reakce heterocykl ického aminu s arylisokyanátem
N-(2-(4-pyridinyl)-5-/erc-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-diehlorfenyl)močovina:
-18 CZ 299836 B6
Roztok 3-amino-2-(4-pyridinyl)-5-Zerc-butylfuranu (způsob A2; 0,l0g, 0,46 mmol) a 2,3dichlorfenylisokyanátu (0,13 g, 0,69 mmol) v CH2Cf se míchá přes noc 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zpracuje s 2-{dimethylamino)ethylaminem (0,081 g, 0,92 mmol) a směs se míchá dalších 30 minut. Získaná směs se zředí EtOAc (50 ml) a pak se postupně promyje IM roztokem HCI (50 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (gradientová eluce směsí 10 % EtOAc/90 % hexan až 40 % EtOAc/60 % hexan) a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt (0,12 g, 63 %): t.t, 195 až 198 °C; TLC (60 % EtOAc/40 % hexan) Rf 0,47; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H); 7,30-7,32 (m, 2H); 7,58 (dm, J=6,62 Hz, 2H); 8,16 (dd, J=2,57, 6,99 Hz, IH); 8,60 (dm, J=6,25 Hz, 2H); 8,83 (s, IH), 9,17 (s, IH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 28,5 (3C), 32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8,
120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (poměrný výskyt) 404 ((M+H)+, 15 %), 406 ((M+H+2)*, 8 %).
Cle. Reakce heterocyklického aminu s isokyanátem
N-(5-Zťrc-butyl-3-thienyl)-N'-(2.3-dichlorlěnyl)inočovina:
Ke kaši obsahující 5-Zerc-butylthiofenamoniiimchlorid (způsob A4c} 0,30 g, 1,56 mmol) a 2,3dichlorfenyl isokyanát (0,32 ml, 2,02 mmol) CH2C12 (10 ml) se přidá k vyjasnění směsi pyridin (0,163 ml, 2,02 mmol), a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi EtOAc (15 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (15 ml), IM roztokem HCI (15 ml) a nasyceným roztokem NaCI (15 ml), vysuší se (Na2SO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Preparativní HPLC (kolona C-18; 60 % aceton itri 1/40 % voda/ 0,05 % TFA) podílu zbytku se
........ získá.požadovaná.močovina (0,180 g, 34..%):.tt. 169 až 170?.C;.TLC (20.% EtOAc/80.%.hexan)..,.
Rf 0,57; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H); 6,79 (s, IH); 7,03 (s, IH); 7,24-7,33 (m, 2H); 8,16 (dd, J=l,84, 7,72 Hz, IH); 9,60 (s, IH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/ž (poměrný výskýt)' 343 ((M+H)+, 83 %), 345 ((M+H+2)3, 56 %), 347 ((M+H+4)+, 12 %).
C2. Reakce substituovaného anilinu s N,N'-karbonyldiimidazolem s následnou reakcí s heterocyklickým aminem
-19CZ 299836 B6
N-(l-fcnyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyrid inyl methy l)fenyl)močc)vÍna:
Roztok 4-{4-pyridinylmethyl)anilinu (0,25 g, 1,38 mmol) a N,N -karbonyldiimidazolu (0,23 g, 1,42 mmol) v CH2CÍ2 (11 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zpracuje s 55 amino-l-fenyl-3-tere-butyl-5-pyrazolem (0,30 g, 1,38 mmol) a vzniklá směs se míchá při 50 °C přes noc. Reakění směs se pak zředí EtOAc (25 ml) a potom se postupně promyje vodou (30 ml) a nasyceným roztokem NaC! (30 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (gradientova eluce 100% CH2C12 do směsi 30 % acetonu/70 % CH2C12) a získaný produkt se rekrystalizuje (EtOAc/Et2O) a získá se tak požadovaný io produkt v komplexu s 0,25 ekv.H2O (0,30 g): TLC (60 % aceton/40 % CH2C12) Rf 0,56; 'H NMR (DMSO-ds) 8 1,25 (s, 9H); 3,86 (s, 2H); 6,34 (s, IH); 7,11 (d, J=8,82 Hz, 2H); 7,19 (dm, >6,25 Hz, 2H); 7,31 (d, >1,84 Hz, 2H); 7,35-7,51 (m, 5H); 8,34 (s, IH); 8,42 (dm, >5,98 Hz, 2H);
8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (poměrný výskyt) 426 ((M+H)+, 100 %),
D. Interkonverze močovin
Dl. Obecný způsob elektrofilní halogenace arylmočovin
N-(2-brom-5-Zerc-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlofcnyl)močovina:
Ke kaši N-(5-íerc-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močoviny (způsob Cle; 3,00 g, 8,74.mmol) v CHCI3 (200 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá pomocí přidávací nálevky během 2,5 hodiny roztok Br2 (0,46 ml, 1,7 mmol) v CHC13 (150 ml), což způsobí homogenizaci reakční směsi. Reakční směs se míchá dalších 20 minut, po kterých TLC analýza indikuje úplné proběhnutí reakce. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, provede se triturace zbytku (Et2O/hexan) a získané pevné podíly se prornyjí (hexan), a získá se tak ve formě růžového prášku
.....hromovaný produkt- (-3,45 g, 93 %): -%):- t.t 180 až 183- °C; TLC (10 % EtOAc/90- % hexan) Rf
0,68; 'H NMR (DMSO-de) 8 1,28 (s, 9H); 7,27-7,31 (m, 2H); 7,33 (s, IH); 8,11 (dd, >3,3, 6,6
Hz, IH); 8,95 (s, IH); 9,12 (s, IH); ,3CNMR (DMSO-d6) 8 31,5 (3C), 34,7, 99,1, 117,9, 120,1, Í20,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (poměrný výskyt) 421 ((M+H)+, 7 %), 423 ((M+2+H)+, 10 %),
D2. Obecný způsob příčných kopulačních reakcí zprostředkovaných kovem s halogen-substituovanými močovinami
.on _ cz bó
N-(2-fenyl-5-Zcvc-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina:
K roztoku N-(342-brom-5-ter-butylthienyl)-N'-(2}3-dichlorfenyl)močoviny (0,50 g, 1,18 mmol) a fenyltrimethylcínu (0,21 ml, 1,18 mmol) v DMF (15 ml) se přidá Pd(PP3)2CI2 (0,082 g, 0,12 mmol) a získaná suspenze se zahřívá přes noc při 80 °C. Pak se reakční smčs zředí
EtOAc (50 ml) a vodou (50 ml) a organická vrstva se postupně promyje vodou (3x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCI (50 ml), potom se vysuší (Na2SO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí pomocí MPLC (Biotage®; gradientova eluce 100% hexanem až směsí 5 % EtOAc/95 % hexan) a potom preparativní HPLC (kolona C-18; 70 % CH3CN/30 % voda/ 0,05 % io TFA). Frakce získané HPLC se zahustí za sníženého tlaku zbytek se extrahuje EtOAc (2x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (Na2SO4) a zahuštěním za sníženého tlaku se získá gumovitý, polotuhý produkt, ze kterého se po trituraci s hexanem získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné hmoty (0,050 g, 10 %): t.t. 171 až 173 °C; TLC (5 % EtOAc/95 % hexan) Rf 0,25; 'H NMR (CDCl,) δ 1,42 (s, 9H); 6,48 (br s, 1H); 7,01 (s, IH); 7,10-7,18 (m, 2H); 7,26-7,30 (m,
IH), 7,36 (app t, J=7,72 Hz, 2H); 7,39 (br s, IH); 7,50 (dm, >6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=2,20, 7,72 Hz, IH); l3C NMR (CDCl,) δ 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (poměrný výskyt) 419 ((M+H)+, 6 %), 421 ((M+H+2)+, 4 %).
D3. Obecné způsoby redukce arylmočovin obsahujících nitroskupinu
N-( 1 -(3-aminofcny l)-3-Zerc-butyl-5-pyraz.oly 1)-N '-(4-(4-pyridinylth io)fenyl)močovína:
. .. Roztok NA-f-(3-nitrofcnyl)-3-Zcr6'-buíyl-5-pyrazolyl)-N r-(4~(4-pyridinylthio)fenyl)močovi--* -- ny (připravené způsoby obdobnými způsobům popsaným v příkladech Al a Cla; 0,310 g,
0,635 mmol) v kyselině octové (20 ml) se umístí do atmosféry Ar postupem s odplyněním ve l vakuu a s prornyt ím argonem. K. tomuto roztoku se přidá voda (0,2 mí) a potom práškové železo (44 pm=325 mesh; 0,354 g, 6,35 mmol). Pak se reakční směs intenzivně míchá v atmosféře argonu 18 hodin při teplotě místnosti, kdy po uplynutí této doby metoda TLC indikuje nepřítomnost výchozí složky. Pak se reakční směs zfiltruje a pevné podíly se důkladně promyjí vodou (300 ml). Oranžový roztok se pak upraví přídavkem peciček NaOH na hodnotu pH 4,5 (vytvoří se bílá sraženina). Vzniklá suspenze se extrahuje Et2Ó (3x 250 ml) a spojené organické vrstvy se promývají nasyceným roztokem NaHCO3 (2x 300 ml) až přestane vznikat pěna; Získaný roztok se vysuší (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný bílý pevný podíl se přečistí chromatografií na sloupci (gradientova eluce směsí 30 % aceton/70 % CH2C12 až směsí 50 % aceton/50 % CH2C12) a získá se tak ve formě bílé pevné hmoty požadovaný produkt (0,165 g, 57 %):
TLC (50 % aceton/50 % CH2C12) Rf 0,50; ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H); 5,40 (brs, 2H);
6,34 (s, 1H); 6,57 (d, J=8 Hz, 2H); 6,67 (s, IH); 6,94 (d, J=6 Hz, 2H); 7,12 (app t, J-8 Hz, IH);
7,47 (d, J=9 Hz, 2H); 7,57 (d, J=9 Hz, 2H); 8,31 (d, 3=6 Hz, 2H); 8,43 (s, IH); 9,39 (s, IH); FAB-MS m/z 459 (M+H)+.
-21 D4. Obecné způsoby acylace arylmočovin obsahujících aminoskupinu
N~(l-(3-acetamidofenyl}-3-ZíTc-butyl-5-pyrazofyl)-N'-(4-fcnoxyfenyl)močovina:
K roztoku N-{ l-(3-aminofenvf)-3-/m,-butyl-5-pyrazoly 1)-N '-(4-fenoxyfenyl)mocoviny (připravené obdobnými způsoby jaké jsou popsané v příkladech Al, Cla a D3; 0,154 g, 0,349 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá pyridin (0,05 ml a potom acetylchlorid (0,030 ml, io 0,417 mmol). Pak se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a v atmosféře argonu, a po této době již TLC analýzou není zjišťována výchozí složka. Reakční směs se pak zředí CH2C12 (20 ml) a získaný roztok se postupně promyje vodou (30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (30 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (gradientová eluce směsí 5 % EtOAc/95 % hexan až směsí 75 % EtOAc/25‘% hexan) a získá se tak bílý pevný produkt (0,049 g, 30 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexan)- Rf 0,32; Ή NMR (DMSO-d6) 5 1,26 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 6,35 (s, IH); 6,92-6,97 (m, 4H); 7,057,18 (m, 2H); 7,32-7,45 (m, 5H); 7,64-7,73 (tn, 2H); 8,38 (s, IH); 9,00 (s, IH); 10,16 (s, IH); FAB-MS m/z 484 (M+H)+. ;
Následující sloučeniny byly připraveny obecnými způsoby popsanými výše:
Tabulka 1
-25 2-substituované-5-/erc-butylpyrazolylmočoviny -
-22CZ ZW8J0 BÓ
| Vstup | Rl | R2 | t.t. (°C) | TLC Rf | Vyvijecí soustava | Hmotn. spektrum (zdroj) | Syn- t.óza č. |
| 1 | -o | Cl ci | 0,42 | 20 % EtOAd/80 % hexan | 403 (M+H)+ [FAB] | Al, Cla | |
| 2 | —θ-ΝΗ, | ít | 0,50 | 67 Š EtOAc/33 % hexan | 418 (M+H)* [FAB] | Al, Cla, D3 | |
| 3 ' ' | ~p Me | 0,27 | 20 % EtOAc/80 % hexan | 417 (M+H) * [FAB] | Al, Cla | ||
| 4 | -Q | Ή | 0,47 | 20 % •EtOAc/80' : % hexan | 404 (M+H)* [FAB] | Al, Cla |
-23CZ zyywt) Βϋ
Tabulka 1 (pokračování)
| Vstup | R1 | i? | t.t, (°C) | TLC Rf | ' vyvíjeci soustava | Hmotn. spektrum (zdroj) | Syn- téza č. |
| 5 | CF3 | d d | Q,;30 | 33 % EťÓAč/67 % hexan | 473 (M+H)+ [FAB] | Al, Cía | |
| 6 | -Q Cl Cl | .0,27 | 100 % EtOAc | '421 (M+H)* [FAB] | Al, Cla | ||
| 7 | H0-C | -¾ Cl Cl | 0,50 | 20 % EtOAc/80 . % hexan | 437 (M+H)* [FAB] | Al, cia . | |
| 8 | Me | :i 1 | 0,60 | .50 % EtOAc/50 % hexan | 481 (M+H)4 [FAB] . | Al, Cla | |
| 9 | 1 , ......' 1 | 0,37 | 20 % EtOAc/80 %: hexan | 446 (M+H)* [FAB] | AT, cia | ||
| 10 | —^>Me | C‘ Cl Cl | Q,35 | 20 % EtOAc/80 , % hexan | 433 : (M+H)* [FAB] | Al, Cla | |
| 1Ϊ | -^CF1 | 0,40 | 20 % ...... EtOAc/80 % hexan: | 471 '.....: (M+H)+ [FAB] | Al, ' Cla | ||
| 12 | -Q-OMé | 0,22 | 20 % EtOAc/80 % hexan | 433 (M+H)* [FAB] | Al, Cla |
-24CZ 299836 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| vstup | R1 | i?— | t.t. Í°C) | TLC Rf | Vyvijecí soustava | Hmotn. spektrum (zdroj) | Syn- téza č. |
| 13 | -0-PM | a ci | 0,51 | 20 % EtOAc/80 %’ hexan | 445 (M+H) * [FAB] | (Al, ,, Cla | |
| 14 | NH, <5 | 77' Cl- iCl | 1 | 0,39 | 50 % EtOAc/50. i hexan | 418 (M+H)* [FAB] | Al, Cla D3 |
| 15 : | -ó | o a | 0,31 | 30 % EtOAc/70 •i hexan | 44,8 (M+H)/ [FAB] | Al,. Cla | |
| 16 | 77 | j...... -<> CFj | 195- .200’ | 437 (M+H)* [FAB] | Al, Cla | ||
| 17 | 77 | —Q-cf, | 97- 100 | 403 (M+H)* [FAB] | Al, Cla | ||
| 18 | 77 | 84- 85 | 371 (M+H)* [fab] | Al, Cla | |||
| 19 | 77 | F | 156- 159 i i | 353 (M+H)+ [FAB] | Al, , Cla | ||
| 20 | 77 | -Q CN | 168-; 169 : | 360 (M+H)* [FAB] | Al, Cla . |
-25cz zyysjo bó
Tabulka 1 (pokračování)
| Vstup | R1 | R' | t.t. (°O | ŤLG Rr | Vyvíječí soustava | Hmotn. spektrum (zdroj) | Syn- téza č. |
| 21 | 131“ 135. | 380: (M+H)4 [Cl] | Al, Cla | ||||
| 22 | NH °=< Mě | -Ο-Ό | 0,31 | 70 % EtOAc/30 % hexan | 484 . .'(M+H) *' 1 [FAB] | Al, .Cla -, D3, ] D4 | |
| .23 | -Q~O | 0,14 | 50 % EtOAc/50 % hexan. | 442 (M+H)4 [FAB] | Al, :CÍa ;d.3 | ||
| 24 | Q KO, | 'W-O | 0,19 | 30 % EtOAc/70 % hexan | .472 (M+H).* ‘ [FAB] | Al, dá : | |
| 25 | -0 | -ό^Ό· | 0,56 | 60 % aceton/40 % CH2Cl2 | .426 (M+H)4 [FAB] | Al, . C2 | |
| 26 | WW - | 0,34 | 10 % MeOH/90 % CHjjČl, | 427 (M+H)4 [fab] | Al, l C2“ : | ||
| 27 | Cl -o a | -wo | 0,44 | 40 % acetón/60 % CK2C12 | 494 (M+H).4 [fab] | Al, C2 |
-26CZ 299836 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| Vstup | R1 | ;t,t. : m | TLC ' Rf | Vyvljěcí soustava | Hmotn, spektrum (zdroj) | Syn- téza č. | |
| 28 | 0,44 | 40 % aceton/60 % CH2C12 | 444 (M+H)* [FAB] | Ab C2 | |||
| 29 | -w | řO , 46 | .40 % aceton/60 % CH2CI2 | 44 0 ' (M+H) * [FAB] | Al, C2 | ||
| 30 | F | 0,48 | 4 0 4. aceton/60 % CH2CI2 | 444 (M+H)* [FAB] | Al, C2 \ | ||
| 31 | ^Q-^O | 0, 34 | 40 % aceton/60 % CHzClz | 504 (M+H)/ | Al, < C2 | ||
| 32 | -θ-ΝΟ, | 1 | 0,47 | 40 % aceton/60 % CH2CI2 | 4.71 (M+H)* [FAB] | Al, C2 | |
| 33 | OMe | -C/C/ | 0,51 | 60 % aceton/-4Q % CH2C12...... | 456 (M+H)* [FAB]---------- | Al, . C2 | |
| 34 | -Q NHj | 0,50 | ,50 %; , aceton/50 % CH2C12 | 441 : •(M+H)*' [FAB] | Ál, C2, D3 | ||
| 35 | O no2 | -0^0 | 0,43 | 30 % aceton/70 % GH2C1z | 4,71 (M+H)* [FAB] | Al, · C2 |
-27CZ 299836 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| Vstup | R1 | R? | t.t.' (°c). | TLC Rf | Vyvíječí soustava | Hmotn. spektrum (zdroj) | Syn- téza 'č. |
| 36 | X nh2 | 0,50 | 50 % aceton/50 % CH2CI2 | 459 (M+H)* [FAB] | ΑΪ, C2:, 03' | ||
| 37 | χ ŇOj | -0-©“ | 0,47 | 3:0 % aceton/70 % CHjCb | 489 (M+H)’ [FAB] | Al, C2 . | |
| 38 | X 0=(° ci-hf | X Cl Cl | 0,47 | 50 % EtOAc/50% hexan | 620 (M+H) [FAB] | Al, C2 | |
| 39 | Qí OH | X: CICl, | 0, 34 | 50 % EtOAc/50% hexan | 433 . (M+H)*L [FAB] | Al, C2 |
Tabulka 2 Další močoviny
| Vstup | R2 | ‘t.t. 1 (°O | TLC Ri | Vyvíječí soustava | Hmotn. spektrum | :£yn- , té za č... | |||
| :40 | 195“ | 0,47 | 60 % | 4,04 | AŽ,, | ||||
| 1 | Ά· | cí | XI | 198 | EtOAc/40% hexan | (M+H) [FAB] | CIb | ||
| 41 | 171- | 0,25 | ;s % | 419 | A3', | ||||
| ó | 173 | EtoAc/95% | (M+H)+ | Glč', | |||||
| 0 v | Ά' Η H | O Cl | XI | hexan | [FAB] | Dl, D2 , |
-28CZ 299836 Bó
Biologické příklady
Stanovení raf-kinasy in vitro.
Při stanovení in vitro aktivity kinasy se raf inkubuje s MEK v 20mM tris-HCl pH 8,2, obsahujícím 2mM 2-merkaptoethanolu a lOOmM NaCl. Tento roztok proteinu (20 μί) se smísí s vodou (5 μί) nebo se zkoušenými sloučeninami zředěnými destilovanou vodou ze zásobních lOmM roztoků těchto sloučenin rozpuštěných v DMSO. Reakce kinasy se iniciuje přídavkem 25 μί [γιο 33P]ATP (1000 až 3000 dpm/pmol) v80mM tris-HCl pH 7,5, 120mM NaCl, l,6mM DTT,
16mM MgC12. Pak se reakční směsi inkubují při 32 °C, obvykle po dobu 22 minut. Inkorporace 33P do proteinu se stanoví odběrem reakční směsi na fosfocelulosovou destičku, vymytím volných částic 1% roztokem kyseliny fosforečné a kvantitativním vyhodnocením fosforylace scintilačním počítačem s tekutým scintilátorem. Při hodnocení velkého počtu vzorků se použije 10 μΜ
ATP a 0,4 μΜ MEK. V některých pokusech se reakce kinasy přeruší přídavkem stejného množství Laemmliho pufru. Takto zpracované vzorky se pak vaří 3 minuty a potom se proteiny štěpí elektroforézou na 7,5% Laemmliho gelech. Gely se fixují, suší a exponují se na zobrazovací desku (Fuji). Analýza fosforylace se provede s použitím Fujix Bío-lmaging Analyzer Systém.
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech vykázaly íC5q v rozmezí 1 nM až 10 μΜ.
Stanovení na buňkách.
Pro in vitro růstové stanovení se použijí lidské nádorové buněčné linie zahrnující, ale neomezené jen na ně HCT116 a DLD-1, obsahující mutované K-ras geny, ve standardních testech proliferace na růst závislý na podkladu, které se provedou za použití plastového podkladu nebo na růst nezávislý na podkladu, které se provedou na měkkém agaru. Lidské nádorové buněčné linie se získají od ATCC (Rockville MD) a uchovávají se v RPMI s 10% teplem inaktivovaným fetálním hovězím sérem s 200mM glutaminu. Médium pro buněčnou kulturu a adítiva se získají od
Gibco/BRL (Gáithersburg, MD) kromě fetálního hovězího séra (JRH Biosciences, Lenexa; KS). Ve standardních testech proliferace na růst závislý na podkladu se 3 χ 103 buněk očkuje na 96 jamkové destičky pro tkáňové kultury, kde se nechají zachytit přes noc při teplotě 37 °C v inkubátoru s obsahem 5 % CO2. Sloučeniny se titrují v médiu v sérii ředění a přidávají se k buněčným kulturám v 96 jamkových destičkách. Buňky se kultivují 5 dní, přičemž třetí den se obvykle dodá
- 3 5... _ méd i umobsahuj íc í čerstvou. s 1 oučen i nu.. Pro 1 iferace, se monitoruj e stanoven ím metabo lické aktivity standardním XTT kolorimetrickým stanovením (Boehringer Mannheim) vyhodnoceným na standardní ELISA odčítací destičce při OD 490/560, nebo stanovením 3H-thymidinu včleněného do DNA po 8 hodinové kultivaci s 1 pCu 3H-thymidinu, sklizní buněk pomocí zařízení pro sklizeň na destičky ze skelných vláken, a stanovením včleněného 3H-thymidinu stanovením scintila40 ce s tekutým scintilátorem.
U růstu buněk, který je na podkladu nezávislý, se buňky v množství lxlO3 až 3 χ 103 v 0,4% Seaplaque-agarose v RPMI kompletním médiu nanesou do 24 jamkové destičky pro tkáňové kultury tak, aby došlo k převrstvení spodní vrstvy obsahující pouze 0,64% agar v RPMI komplet45 ním médiu. Do jamek se pak přidá kompletní médium obsahující sloučeniny v postupných ředěních a destičky se inkubují 10 až 14 dní v inkubátoru při 37 °C a 5 % CO2 s opakovaným přívodem čerstvého média obsahujícího zkoušenou sloučeninu v 3 až 4 denních intervalech. Sleduje se tvorba kolonií, střední velikost kolonie a počet kolonií kde uvedené parametry se kvantifikují pomocí způsobů pro snímání obrazu a programového vybavení pro analýzu zobrazení (Image Pro
Plus, media Cybernetics).
Tato hodnocení potvrdila, že sloučeniny vzorce I účinně inhibují aktivitu raf-kinasy a inhibují onkogenní buněčný růst.
-29CZ 299836 B6
Stanovení in vivo.
Hodnocení inhibicního účinku sloučenin podle vynálezu na tumory (například na pevné tumory) zprostředkované raf-kinasou lze provést následujícím způsobem:
Myším GDI nu/nu (starých 6 až 8 týdnů) se subkutánní injekcí do boku podá IxlO6 buněk z buněčné linie lidského adenokarcinomu tračníku. Přibližně od desátého dne, kdy velikost tumoru je v rozmezí 50 až 100 mg se myším podávají i.p., i.v., nebo p.o. podáním zkoušená léčiva v dávce 300 mg/kg. Léčiva se aplikují čtrnáct dní po sobě jednou denně; velikost tumoru se sleduje ío posuvným měřidlem dvakrát týdně,
Inhibiční účinek sloučenin na raf-kinasu a tím na tumory (například pevné tumory) zprostředkované raf-kinasou lze dále in vivo demonstrovat způsobem podle Monia a sp. (Nat.Med. 1996,2, 668-75).
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo pracovních podmínek podle vynálezu těmi, které byly použity ve výše uvedených příkladech.
Z předcházejícího popisu pracovník v oboru snadno zjistí základní rysy vynálezu a aniž by se odchýlil od myšlenky a rozsahu vynálezu, může provést různé změny a modifikace vynálezu k jeho přizpůsobení pro různá použití a podmínky.
Claims (40)
- PATENTOVÉ NÁROKY30 1. Sloučenina obecného vzorce IOII (I), kde A znamená heteroarylovou.skupinu vybranou ze skupiny zahrnující kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujícíC3-CiOalkyl, C3-C]0cykloalkyl, až plně halogenem substituovaný Cj-Cjoalkyl, až plně halogenem 40 substituovaný C3-Ciocykloalkyl;B znamená až tricyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, s nejméně jednou pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 4 členy ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru, substituované s -Y-Ar a případně substituovaloCZ 299836 B6 nou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do plné substituce halogenem, a Xn, kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny5 zahrnuj ící -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5, Ci—Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, Ci-Ci0alkoxy, Cí-Ciocykloalkyl, C6-Cl4aryl, C7C24alkaryl, C3-Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Cj—Cioalkyl, substituovaný C2-CiOalkenyk substituovaný Ci-Ci0alkoxyl, substituovaný C3io Ciocykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry;a jestliže X znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5,15 -OR5, -SR5, -NR5R5, -NO2, -NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, a halogen až k plné substituci halogenem;kde R5 a R5 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-CiOalkyl, C2CiOalkenyl, C3-C|0cykloalkyl, C6-Cj4aryl, C3^C(3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných20 z kyslíku, dusíku nebo síry, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, až plně halogenem substituovaný Cj-CiOalkyl, až plně halogenem substituovaný C2-CiOalkenyl, až plně halogenem substituovaný C3-Ciocykloalkyl, až plně halogenem substituovaný C6-C]4aryl, a až plně halogenem substituovaný C3-C]3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5, -NR’C(O)-, -C(O)NR5, 4O)CH2)m- -(CH2)mS- -(CH2)mN(R5)-,-O(CH2)m- -CHX’, -CXV, -S-CCHkV nebo -N(R5)(CH2)m-, m=l až 3, a Xa znamená halogen; a30 ' 'Ar znamená 5 až 10 člennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná halogenem až do plné substituce halogenem a případně je substituovaná Z„i kde nl znamená 0 až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5,35 z-C(O)NR5R5, -C(O>NR5, -NO2, -OR5,. -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -€(O)R5, -NRSC(O)R5, Cj-C]Oalkyl, C3-Ciocykloalkyl, C6-C]4aryl, C3-Cj3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, CrC^alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Ci-Cioalkyl, substituovaný C3-<iocykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaiyl a substituovaný C4-C23alk40 heteroaryl mající l až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síty;kde jestliže Z znamená substituovanou skupinu, tak znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NRSR5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, NR5C(O)R5, a -NR5C(O)OR5, a kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující C<r-Ci4aiyl, C3-Ciheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C6-Ci4aryl nebo substituovaný C3-Cj4heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry,50 a kde v případě, když R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do plné substituce halogenem, a Vn kde n = 0 až 3 a každý substituent V nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující55 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5 , C(O)RS, -OC(O)NR5R5', NRSC(O)OR5 ,-31 CZ 299836 B6-SO2R5, -SOR5, -NRSC(O)R5, -NO2, C,-C10alkyl, C3-Ci0cykloalkyl, Cs-Cl4aryl, C3Cijheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Ci-CiOalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C6-Ci4aryl, substituovaný C35 C]3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný tC7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroary] mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kys- ’ líku, dusíku nebo síry, kde jestliže V znamená substituovanou skupinu, tak výhodně je tato skupina substituovaná jedlo no u nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do plné sub stítuce halogenem, -CN, -CO2RS, -C(O)RS, -C(O)NRSR5, -NR κ , -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5,-NR5C(O)OR5,a-NO2;a kde R5 a R5 každý nezávisle mají výše uvedený význam,15 a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve které R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, kde substituenty R2 znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem a Vn, kde n=0 až 3,20 kde skupina V znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující substituovaný a nesubstituovaný Ci-Csalkyl, C3^Ci0cykloalkyl, C6-C|0aryl, NQ2, -NH2, -C(O)-C|-C6alkyl, -C(O)N-(C,-C6alkyl)2, -<(O)NH-C,-C6alkyl, -OCi-C6alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, ' -N(C,C6alkyl)C(O)-C,-C6alkyl, -N-<Ci-C6alkyl)C(O)-Ci-C6a1kyl, -NHC(ObC,^C6alkyl, -OC(O)NH-C6-C]4aryl, -NHCfOjO-C^ealkyl, -S(O)-C,-C6alkyl a -SO2-C,-C6alkyl, kde jestliže V znamená substituovanou skupinu, potom se jedná o substituci jedním nebo více atomy halogenu až do úplné substituce halogenem.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které B znamená až skupinu obecného vzorce30 · - ...... .......-αγγ-α1-),-ζ„ι kde Y znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -CH2-, -SCH2_, -CH2S-, -CH(OH)-,-C(O)-,-CXa2--CXaH--CH2O-,-OCH235Xa znamená halogen,Q znamená šestičlennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 atomy dusíku, která je substituovaná halogenem až do úplné halogenace neboje nesubstítuovaná;Q1 znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou strukturu o 3 až ! 0 atomech uhlíku a 0 až 4 členy ze skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až do úplné substituce halogenem,45 N je 0, Z a nl mají význam uvedený v·nároku 1 a s = 1.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které'Q znamená fenylovou nebo pyridinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou 50 halogenem až do úplné substituce halogenem,-32CZ 299836 B6Q1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, pyridiny 1, naftyl, pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, imidazolyl a benzthiazolyl, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až do úplné substituce halogenem,
- 5 Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -R6, -OR6 a -NHR7, kde R6 znamená vodík, Ci^Cioalkyl nebo C3-Ci0cykloalkyl a R7 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, C3-C10alkyl, C3-C6cykloalkyl a C6-C]0aryl, kde R6 a R7 mohou být substituované halogenem až do úplné substituce halogenem.ío 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená řerc-butylovou skupinu a R2 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu.
- 6. Sloučenina podle nároku 4, ve které Q znamená fenylovou skupinu, Q1 znamená fenylovou nebo pyridinylovou skupinu, Y znamená-0-, -S- nebo -CH2- a X a Z nezávisle znamenají Cl,15 F, N02 nebo CF3.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které R1 znamená fórc-butylovou skupinu.
- 8» Sloučenina podle nároku' 1 obecného vzorce ve které B a R2 mají význam uvedený v nároku 1. · »25
- 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R2 má význam zvolený ze substituovaných a nesubstituovaných skupin ze skupiny zahrnující fenyl a pyridinyl, kde jestliže R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a Wn, kde n = O až 3, a W znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující-.....- -N02,—Ci-C3alkyl,--NH(O)CH3, -GF3r-OCH3, -F, -Cl, -NH2,-SO2CH3,pyridinyl,-fenyl, fenyl ...........30 až úplně substituovaný halogenem a Ci-Cealkylem-substituovaný fenyl.
- 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde B a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které R2 má význam zvolený ze substituovaných a nesubstituovaných členů skupiny zahrnující fenyl a pyridinyl, kde jestliže R2 znamená substituovanou40 skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a W„, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující-33CZ 299836 B6-N02, -Ci-C3alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, SO2CH3, pyridinyl, fenyl, fenyl až plně substituovaný halogenem a Cj-Cfialkylem-substituovaný fenyl.
- 12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde B a R2 mají význam uvedený v nároku 1.io
- 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které R2 má význam zvolený ze substituovaných a nesubstituovaných členů skupiny zahrnující fenyl a pyridinyL, kde jestliže R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a Wn, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -NO2, -CrC3alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, SO2CH3, pyridinyl, fenyl, fenyl15 až plně substituovaný halogenem a C]-C6alkylem-substituovaný fenyl.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli:OIIΑ-ΝΗ’Ο'ΝΉ-Β (I).20 ........ ' ' kde A znamená heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnujícíR1 R* R25 kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C3-Cioalkyl, C3-C]ocykloalkyl, až plně halogenem substituovaný Ci-Cioalky 1, a až plně halogenem substituovaný C3-Ciocykloalkyl;B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, až tricyklickou, aryiovou nebo heteroarylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, se nejméně jednou pětičlennou nebo šestičlennou30 aromatickou strukturu obsahující 0 až 4 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž jestliže B znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem, a X„, kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5 ,35 -NR5C(O)OR5', -NRsC(O)Rs , Ci-Cioalkyl, Cj-Cioalkenyl, C,-C,oalkoxy, C3-Clocykloalkyl, CeC|4aiyl, C7-C24alkaryl, C3-Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C(-C^atkyl, substituovaný Cr-Cioalkenyl, substituovaný Ci-Ci0alkoxy, substituo-34CZ 299836 B6 vany C3-CI0cykloaIkyl, substituovaný C.HXalkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a -Y-Ar;a jestliže X znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více 5 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -<N, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, J-OR5, -SR5, -NR5R5, -NO2, ~NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, a halogen až k plné substituci halo- J genem; j ,4 kde R5 a R5 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Cj-Cjoalkyl, Cr- ί io Cioalkenyl, C3-C]0cykloalkyl, C6-CI4aryl, C3-CJ3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, až plně halogenem substituovaný Ci-Cjoalkyl, až plně halogenem substituovaný C2-Ci0alkenyl, až plně halogenem substituovaný C3-Ciocvkloalkyl, až plně halogenem substituovaný Ce-Ci4aryl, a až plně halogenem substituovaný C3-Cj3heteroaryl mající
- 15 l až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a kde Y znamená -0-, -S-,-N(R5)-, -(CHjV, -C(0h -CH(0H)~, -(CH^O-, -(CH2)mS, -(CH^NÍR5)-, -O(CH2)m-,-CHX, -CXV, -S-(CH2)m- a -NÍR^CH^-, m=l až 3, a Xa znamená halogen a20 Ar znamená 5 nebo 6 člennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná halogenem až k plné substituci halogenem a případně je substituovaná Znl kde nl znamená 0až3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -C(O)R5,-CO2R5, -<(O)NR5R5, -C(O)-NR5, -NO2j -OR5, -SR5, -NR3R5, -NR5C(O)OR5,25 -NR5C(O)R5, C1—Cioalkyl, C3-C]0cykloalkyl, C6-Ci4aiyl, C3-C!3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, Cr-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C|-Cioalkyl, substituovaný C3-Ci0cykloalkyl, substituovaný C--C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry;30 ' ' .......kde jestliže Z znamená substituovanou skupinu, tak znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5,-OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -NR5C(O)R5, a -NR5C(O)OR5, a-----------35 —kde R2 znamená skupinu.ze skupiny zahrnující Có-C14aryl, .C3-Ci4heteroaryl.majícíJ.až4. heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C6-Ci4aryl nebo substituovaný C3-C|4heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a kde v případě, když R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jed40 ním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až k plné substituci halogenem, a Vn kde n = 0 až 3 a každý substituent V nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NRSR5, -OR5, -SR5, -NR5R5, -OC(O)NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)OR3', -SO2Rs, -SOR5, -NR5C(O)R5', -NO2, C,-C10alkyl, C3-Ci„cykloalkyl, C645 Cj4aryl, C3-C)3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Ci-CjOalkyl, substituovaný C3-Ciocykloalkyl, substituovaný C6-Ci4aryrl, substituovaný C3-C]3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných50 z kyslíku, dusíku nebo síry, kde jestliže V znamená substituovanou skupinu, tak výhodně je tato skupina substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5RS, -NR5R5', -OR5, -SR5,55 -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, a-NO2;- 35 CZ 299836 B6 a kde R5 a R5 každý nezávisle mají výše uvedený význam, na přípravu léčiva na léčení onemocnění zprostředkovaného raf-kinasou.5 15. Použití podle nároku 14, kde substituent R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu ze skupiny zahrnující fenyl a pyridinyl, kde substituenty R2 znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, až s úplnou substitucí halogenem a Vn, kde n=0 až 3, kde každá skupina V znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující substituovaný a nesubstituovaný Cj-Cóalkyl, C3-C]0cykloalkyl, Có-^Cioaryl, NO2, -NH2, -C(O)-Ci-C6alkyl, io -C(O)N-(Ci-C6alkyl)2, -C(O)NH-C,-C6alkyl, -O-Q-Qalkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(Ci-C6alkyl)C(O)-C1-C6alkyl> -N4Ci-C6alkyl)C(ObCrC6alkyl, -NHC(O)-Ci-C6alkyl,-NHC(O)O-Ct-C6alkyl, -S(O)C1-C6alkyl a -SOr-Ci^Qalkyl, kde jestliže V znamená substituovanou skupinu, potom se jedná o substituci jedním nebo více15 atomy halogenu až k úplné substituci halogenem.
- 16. Použití podle nároku 14, kde B znamená až tricyklickou aromatickou kruhovou strukturu zvolenou ze skupiny obsahující akterá je nesubstituované neboje substituovaná halogenem az do úplné substituce halogenem a ve které25 n = 0 až 3 a kde každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR3R3', -C(O)R5, -NO,, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5', -NRSC(O)R5 , Cí-Cjoalkyl, C2-Cioalkenyl, Ci-Ci0alkoxy, C3-Ciocykloalkyl, Q-Cuaryl, C7-C24alkaryl, C330 Ct3heteroaryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C4C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a substituovaný Ci-Cioalky 1, substituovaný C2-C10alkenyl, substituovaný C[-C]0alkoxy, substituovaný C3C]0cykloalkyl, substituovaný C4^C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a -Y-Ar;-36CZ 299836 Bó...35..kde v případě kdy substituent X znamená substituovanou skupinu, tak je tato skupina substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5RS, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NO2, -NR5C(O)R5, -NR5C(O)OR5, a halogen až do úplné substituce halogenem;a kde skupiny R5 a R5 znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující H, C]Ctoalkyl, C2-Ctoalkenyl, C3-C)0cykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-C)3heteroaryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, Cy-C^alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, až plně halogenem substituovaný CiCjoalkyl, až plně halogenem substituovaný C2~Ci0alkenyl, až plně halogenem substituovaný C3Cjocykloalkyl, až plně halogenem substituovaný Cfi-Ci4aryl, až plně halogenem substituovaný C3-Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, kde skupina Y znamená -O-, -S-, -N(R5)-. -(CH2)m- -C(O)-, CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5 , -NRsC(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mS-, 4CH2)mN(R5)-, -O(CH2)„,-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5XCH2)m-, m=l až 3 a Xa znamená halogen; aAr znamená 5 až 10 člennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná halogenem až k plné substituci halogenem a případně je substituovaná Zni kde nl znamená 0 až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -C(O)-RS, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -C(O)-R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -NR5C(O)R5, CXioalkyl, C3-<iocykloalkyl, C6-C|4aryl, C3-Ci3heteroaryl mající 1 až4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7“C24alkaryl, C4-C23alkheteroaiyl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C]-CiOalkyl, substituovaný C3-Ci0cykloalkyl, substituovaný CrC^alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry;jestliže Z znamená substituovanou skupinu, tak znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5 , NR5C(O)R5, a-NR5C(O)OR5.
- 17. Použití podle nároku 14, kde B znamená skupinu obecného vzorce kde Y znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -ΟΗ28-CH(OHH -0(0)-, -CXa2- -CXaH- -CH2O-, -OCH2Xa znamená halogen,Q znamená šestičlennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 atomy dusíku, která je substituovaná halogenem až do úplné substituce halogenem neboje nesubstituovaná;Q1 znamená mono- nebo bieyklickou aromatickou strukturu o 5 až 10 členech se 3 až 10 atomy uhlíku a 0až2 členy ze skupiny obsahující N, O a S, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až do úplné substituce halogenem,X, Z, n a nl mají význam uvedený v nároku 14 a s=0 nebo 1.-37CZ 299836 B6
- 18. Použití podle nároku 17, kde Q znamená fenylovou nebo pyridiny lovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem až k plné substituci halogenem,5 Q1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, pyridinyl, naftyl, pyrimidinyl, j chinolin, ísochinolin, imidazol a benzthiazolyl, nesubstituovanou nebo substituovanou haloge- j nem až do úplné substituce halogenem, a |- Ί6 6 7 6 ř'Z a X znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -R , -OR a -NHR kde R ·.;10 znamená vodík, Ct—CiOa1kyt nebo C3-Ci0cykloalkyl a R7 znamená skupinu zvolenou ze skupiny ;zahrnující vodík, Cy-Cioalkyl, C3-C6cykloalkyl a C6-CiOaryl, kde R6 a R7 mohou být substituované halogenem až k plné substituci halogenem.
- 19. Použití podle nároku 17, kde Q znamená fenylovou skupinu, Q1 znamená fenylovou nebo15 pyrídínylovou skupinu, Y znamená -0-, -S- nebo -CH2- a X a Z nezávisle znamenají Cl, F,NO2, neboCF3.
- 20. Použití podle nároku 14, kde sloučeninouje sloučenina vybrána z obecných vzorců25 kde B a R2 mají význam uvedený v nároku 14.
- 21. Použití podle nároku 20, kde R2 má význam zvolený ze substituovaných a nesubstituovaných členů ze skupiny zahrnující fenyl a pyridinyl, a kde jestliže R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahr30 nující halogen a Wn, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -NO2, -CL-C3alkyl, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, Cl, -NH2, -OC(O)NH- fenyl až plně substituovaný halogenem, -SO2CH3, pyridinyl, fenyl, fenyl až plně substituovaný halogenem, a CiC6alkylem-substituovaný fenyl.35
- 22. Použití podle nároku 14, kde léčivo obsahuje sloučeninu vzorce I v množství, které je účinné k inhibici raf-kinasy.-.38CZ 299836 B6
- 23 Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle 5 nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 25. Použití sloučeniny obecného vzorce íOIIA-NH-C-NH-B (l), nebo její farmaceuticky přijatelné soli kde A znamená skupinu obecného vzorce kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C3-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, až plně halogenem substituovaný Cj-Cioalkyl, a až plně halogenem substituovaný C3-Ciocyk1oalkyl;20 B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, až tricyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu obsahující až 12 atomů uhlíku, a obsahující nejméně jednu pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 4 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž jestliže B znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až k plné halogen 25~ substitucí, a Xn',' ~~.....r ’.............. ...... T ....... ' kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5., -C(O)R5, -NO2, -ORS, -Síť, -NR5R5, -NRSC(O)ORS, -NR5C(O)Rs, C|-C|Oalkyl, C2-Cioalkenyl, Ci-Cioalkoxy, Cj-Cmcykloalkyl, Ct-Cuaiyl, Cr* C24alkaryl, C3-Cf3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry,30 C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C[—Cioalkyl, substituovaný C2-Cioalkenyl, substituovaný Ci-Cioalkoxy, substituovaný C3Ciocykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a -Y-Ar;35 a jestliže X znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5R5; -NO2? -NRSC(O)R5, -NR5C(O)OR5, a halogen až k plné substituci halogenem;40 kde R5 a R5 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C2CiOalkenyl, C3-Ciocykloalkyl, C6-Ci4aiyl, C3-Cl3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaiyl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, až plně halogenem substituovaný Ci-Cioalkyl, až plně halogenem substituovaný C2-CiOalkenyl, až plně halogenem substituovaný C3-C10cykloalkyl, až plně-39CZ 299836 B6 halogenem substituovaný C6-Ci4aryl, a až plně halogenem substituovaný C3-<l3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5>-, -(CH2)m-, -C(0)-, -CH(0H)-, -(CH2)m0-,5 -NR5C(O)NR5R5, -NR5C(O>-, -C(0)NR5, -O(CH2)m- -(CH^S-, -(CH2)mN(R5>-, -OíCH.V,-CHXa, -CXV, -S-íCHjV- a -N(R5XCH2)m-, m=l až 3, a Xa znamená halogen a io Ar znamená 5 až 10 člennou aromatickou strukturu obsahující 0 až 2 členy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná halogenem až k plné substituci halogenem a případně je substituovaná Znt, kde nl znamená 0 až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5 , -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(O)OR5, -C(O)R5, -NR5C(O)R5,15 Cr-C]Oalkyl, C3-Cwcykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Ci-O^alkyl, substituovaný C3-Ci0cykloaíkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry;a kde jestliže Z znamená substituovanou skupinu, tak znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, NR5C(O)R5, a -NR5C(O)OR5, a25 kde R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C6-Ci4aryl, C3-Ct4heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Ce-Cuaryl nebo substituovaný C3-Ci4heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a kde v případě kdy R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jed30 ním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až k plné substi- ‘ tuci halogenem, a Vn kde n = 0 až 3 a každý substituent V nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR5RS , C(O)R5, -OC(O)NR5R5', -NRsC(O)R5, -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)OR5, -NO2j Ci-Cioalkyl, C3-Cl(,cykloalkyl, C6-C|4aryl, C3-C13.-35- ~ heteroaryl-maj íeí 1 až 4-heteroatomů vybranýchz kyslíku, dusíku nebo. síry,. C7-C24alkaryl,_C4-._, C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Cj-Cioalkyl, substituovaný C3-C]ocykloalkyl, substituovaný C^-C^ary!, substituovaný C3-C]3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíků nebo síry, substituovaný C?C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku,40 dusíku nebo síry, a kde jestliže V znamená substituovanou skupinu, tak je tato skupina substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až k plné substituci halogenem, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5', -ORS, -SR5, -NRSC(O)R5,45 -NR5C(O)OR5, a-NO2;a kde R5 a R5 každý nezávisle mají výše uvedený význam, na přípravu léčiva na léčení pevného tumoru, myeloidních nemocí nebo adenomu.so
- 26. Použití podle nároku 25, kde sloučenina obecného vzorce I vykazuje hodnoty IC50 mezi 1 nM a 10 μΜ stanovené pomocí in vitro raf-k i oasového testu.
- 27. Použití podle nároku 25, kde onemocněním je tumor závislý od dráhy přenosu signálu pomocí ras proteinu a léčí se inhibicí raf-kinasy..an.
- 28. Použití podle nároku 25, kde pevným tumorem je karcinom plic, pankreasu, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva.
- 29. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I 5OIIA-NH-C-NH-B (I), kde A znamená kde R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C3-Cioalkyt, C3-Ciocykloalkyl, až pinč halogenem substituovaný C]-Cioalky 1 nebo až pinč halogenem substituovaný C3-Ci0cykloalkyl;15 B znamená fenyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazoIyl, 2- 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-,4- nebo 5—thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-izothiazoIyl, 2-, 3- nebo 4—pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5. 6- nebo 7-benzothienyl, .1-, 2-, 3- .4^, 5-, 6- nebo 7—indoly 1, 1-, 3-, 4-, 5-,. 6- nebo 7-benzo20 pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-,5- , 6- nebo 7-berizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6-, 7- nebo 8-chinolyl nebo 1-, 3-, 4- 5-, 6-, 7- 8-izochinolyl, substituovaný -Y-Ar, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2),„- -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO, '25 ' -NR5C(O)NR5R5;-NR!C(OE^(O)NRi7-O(CH2)m-,HCH2)mS^>-(CH2)mN(R5)-, X)(CH2)m-; -CHX\ -CXa2-, -S-(CH2V nebo -N(RS)(CH2)„,m=l.až 3, a Xa znamená halogen aAr znamená fenyl nebo pyridinyl, případně substituovaný halogenem až do úplné substituce
- 30 halogenem a případně substituovaný Z,,,, kde nl znamená 0 až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R?, -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)0R5, -C(O)R5, -NR5C(0)R5, Ci-C10alkyt, C3C|0cykloalkyl, C$-Ci4aiyl, C3-C]3heteroaryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, Cr-C^alkaryl, C4-C23alkheteroaryl mající l až 4 heteroatomů vybraných z35 kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C[-C|Oalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry;kde když Z znamená substituovanou skupinu, tak znamená skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5,40 -<(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, NR5R5, -NR5C(O)R3 a -NRsC(0)ORr' a kde R2 znamená případně substituovaný fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naftyl, chinolyl, izochinolyl, ftalimidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, benzopyrazolyl,-41 CZ 299836 B6 benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzothiazolyl nebo benzizothiazolyl, kde když R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem, a Vn, kde n - 0 až 3 a každý substituent V znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující,5 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5Rs , -OR5, -SR5, NR5R5', C(O)R5, -OC(O)NR5R5',-NR5C(O)R5 , -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)OR5, -NO2, Ci-CiOalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, C6-C14aryl, C3Ct3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, CrX^alkaryl, C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C)—Cioalkyl, substituovaný C3-Ci0cykloalkyl, substituovaný C6-Ci4aryl, substiio tuovaný C3-Ci3heteroaryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný Cy-C^alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, kde když V znamená substituovanou skupinu, tak je tato skupina substituovaná jednou nebo více15 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem, __^N,^O2R^(.O.)R!,^(OjNRÍR5,^NR!Rl^R5,^SRt^NR5C(.O)RL^NR3_C(O)ORl,_a__-NO2;a kde R5 a R5 každý nezávisle mají výše uvedený význam, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl30. Sloučenina podle nároku 29, kde R2 znamená fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl nebo substituovaný pyridinyl,
- 31. Sloučenina podle nároku 29, kde A znamená fenyl nebo pyridinyl.
- 32. Sloučenina podle nároku 29, kde Y znamená -O- nebo -S-.
- 33. Sloučenina podle nároku 29, kde Z znamená Cl, F, CF3, NO2 nebo CN,30
- 34. Sloučenina podle ňáfóku 29, kde B znamená případně_substituovaný difenylether, difenylthioether, difenylamin, fenylpyridinylether, pyridiny Imethy Ifenyl nebo fenylpyrldinylthioether.
- 35.. Sloučenina podle nároku 1, kde B znamená případně substituovaný difenylether, difenylthioether, difenylamin, fenylpyridinylether, pyridinylmethylfenyl, fenylpyrídinylthioether, fenyl. 35_- .pyrimidinylether,.fenylchinolinthioether, fenylnaftylether, pyridinylnaftylether a. pyridinylnaftylthioether.
- 36. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1OIIA-NH-C-NH-B (í), kdeB znamená případně substituovaný difenylether, difenylthioether, fenylpyridinylether, pyri45 dinylmethy Ifenyl, fenylchinolinthioether, fenyl nafty lether, pyridinylnaftylether a pyridinylnaftylthioether; aA znamená-42CZ 299836 B6 kde5 R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C3-CiOalkyl, C3-Ciocykloalkyt, až plně halogenem substituovaný Ci-Cioalkyl nebo až plně halogenem substituovaný C3-Ci0cykloalkyl; aR2 znamená nesubstituovaný fenyl. nesubstituovaný pyridinyl, substituovaný fenyl nebo10 substituovaný pyridinyl, kde když R2 znamená substituovanou skupinu, tak tato skupina je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem, a Vn, kde n = 0 až 3 a každý substituent V znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5, -NR!R5, C(O)R5, -OC(O)NR5R5', -NRSC(O)R5 ,15 -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)OR5', -NO2, C,-Cioalkyl, C3-C,0cykloalkyl, C6-C|4aryl, Cr. Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, C^C24alkary 1, C4-C24alkheteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný C|-Ctoalkyl, substituovaný C3-Ciocykloalkyl, substituovaný C6-Ci4aryl, substituovaný C3-Ci3heteroaryl mající 1 až 4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, substituovaný20 C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroáryl mající laž4 heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku nebo síry, kde když V znamená substituovanou skupinu, tak je tato skupina substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, až do úplné substituce halogenem,25 -CN, -CO2R3, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5, -OR5, -SR5, -NRSC(O)R5, -NR5C(O)OR5, a -NO2;kde R5 a R5 každý nezávisle mají výše uvedený význam,... a její farmaceuticky přijatelná sůl... .. .. .......... ............30
- 37. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 znamená fenyl nebo pyridinyl, případně substituovaný A J skupinou Vybranou ze skupiny zahrnující -NO2, -OH, -NN2, -OCH3, Ci—Cgalkyl, až plně halogenem substituovaný Ci-C6alkyl, -NHC(O)-Ci-C6alkyl, -SO2-C|-C6alkyl nebo -O-Ci-C6alkyl a případně substituovaný jedenkrát nebo dvakrát substituenty -F, -Cl nebo oběma těmito substituenty.
- 38. Sloučenina podle nároku 14, vybraná ze skupinyJV-(l-fenyl-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-7V'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;/V-( 1-(4-am inofenyl)-3-Zerc-butyl“5-pyrazolyl)-W'-(2,3-dich lorfeny l)močovina;
- 40 ;V-(l-(2-methylfenyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichlorfenyl)moěovina; AL-(l-(2-pyridinyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-A,-(2,3-dÍchlorfenyl)močovÍna;TV—(1 -(4-trifluormethy l-2-pyrimidinyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazoly l)-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;iV-ýl-CS-fluorfenylj-S-Zerc-butyl-S-pyrazolyO-A^^^-dichlorfenyljmočovina;
- 45 ;V-(l-(4-chloríenyl)-3-ZcTč-bi]ty;l“5-pyrazolyl)-Av-(2J-dichlorfenyl)močovina;A'-(l-(4-methansulfonyfeny])-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichlorfenyl)močovina;A^H4-nitrofenyl)-3-Zm:-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichlorfenyl)močoviria;/V-(l-(3-methoxyfenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichlorfenyl)močovina;-43CZ 299836 B6A'-(l-(3-trifiuorfenyl}-3-/cTC-butyI-5-pyrazolyI)-yVr-(2,3-dichlorfenyI)močovina;Ař-(l-(4-methoxyfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ařř-(2,3-dichlorfenyl)močovina;JV-( 1 -(4-izopropy Ifeny l)-3-Zerc-butyl-5-pyrazoly l)-Yr-(2,3-dichlorfeny l)močo v i na; ;V-(l-(3-amÍnoienyl)-3-rerc-biity]-5-pyrazolyl)-./V'-(2,3-dichlorfenyl)močovina;5 A-( 143-nitrofenyl)-3-fórc-butyl-5-pyrazoiyÍ)-Ať-(2,3-dichlorfenyl)močovÍna; /A/-^l-fenyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(3-trifluormethyl—4-chlorfenyl)močovina; /V-(l-fenyl-3-Zarc-butyl-5-pyrazolyl)-/V'-(4-trifluormethylfenyl)močovina;JV-( 1 -feny l-3-/erc-butyl-5-pyrazoly l)-/V'-(2.4-difluorfenyl)močovina;A/-(l-fenyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A^'-(3-fluorfenyl)močovina; io X-(l -fenyl-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-Af'-(3-kyanofenyl)močovÍna;Y-(l-fenyl-3-/e/'c-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(4-nitrofenyl)močovina;A-(l-(3-acetamidofenyl)-3-/m:-butyl-5-pyrazolyl)-A/’'-(4-fenoxyfenyl)močovina;Y-(l-(3-aminofenyl)-3-Zm’-butyl-5-pyrazo]yl)-Ar-(4-fenoxyfenyl)močovina;;V-(l-(3-nitrofenyl)-3-Zerc-butyl-5-’pyrazoly!)-iYz-(4-fenoxyfenyl)močovÍna;15 ;V-(l-fenyl-3-ZčTč'-butyl-5-pyrazolyl)-'V'-(4-(4-pyridiny]methyl)fenyl)močovina;_ . .._AL(.l^(4=pyridinyl.V3-/efc-butyl-5-p-yrazolyl)-Ar,-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina;__2V-{l-(2,6-dichlorfenyl)-3-Zcrc“butyl-5“pyrazolyl)-/V'-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina;A'-(H4-fluorfenyl)-3-fórc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(4-(4-pyridinylmethyl)fěnyl)močovÍna;;V-( l-( 2-methy Ifeny l)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-7Vz-(4-(4-pyridinyimethyI)fcnyl)močovina;20 A-(l-(3-fluorfenyl)-3-Zezr-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina; V-(l-(4-methansulfonyfenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyl)močovina;7V-( I -(4-nitrofeny l)-3-Zm‘-buty l-5-pyrazoly l)-Ar~(4-(4-pyridinylmethy l)feny l)močovina;2V-( 1 -(3-methoxyfenyl)-3-fézr-butyl-5-pyrazoly I)—TV'—(4—(4—pyrid iny lmethyl)fenyl)močovina;25 AL-(l-(3-aminofenyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-A,'-(4-(4-pyridinyl methy l)fenyl)močovina;ŽV-(l-(3-nitrofenyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar'-(4-(4-pyridinylmethyl)fenyÍ)močovina; A-(l-(3-aminoťenyl)-3-Zerc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(4-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina; íV-(l-(3-nitrofenyl)-3-Zm'-butyl-5-pyrazolyl)-A-(4-(4-pyridinymo)fenyl)močovÍna;JV-( 1-(3-(2,3-dichlorfeny lkarbamoyloxy)fenylmethyl)-3-/ezc-butyl-5-pyrazolyt)-/V'-(2,330 dičhlórfčnýl)móčovina; ........... ....A^143-hydroxyfenylmethyl)-3-?črč’-biityl-5-pyrazolyl)-Ar-(23-díehlorfenyl)iTiočovina; ;V-(2-fenyl-5-Zerc-butyl-3-thienyl)-Ar-(2;3-dichlorfenyl)močovina; a /V-(2-(4-pyrid iny l)-5-/m'-buty 1—3—fůry t)-Af'-(2,3-d ichlorfeny l)močo v i na·.. .. .35. 39. Sloučenina.podle.nároku.lj.kde.R1 .znamená Zerc-butyl.a.R2 znamená nesubstituovaný nebor substituovaný fenyl.40. Sloučenina podle nároku 3, kde Q znamená fenyl, Q1 znamená fenyl nebo pyridinyl, Y znamená -O, -S nebo -CH2- a Z znamená Cl, F, NO2 nebo CF3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99618197A | 1997-12-22 | 1997-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002349A3 CZ20002349A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ299836B6 true CZ299836B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=25542594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002349A CZ299836B6 (cs) | 1997-12-22 | 1998-12-22 | Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1056725B1 (cs) |
| JP (1) | JP4395823B2 (cs) |
| KR (1) | KR100622138B1 (cs) |
| CN (1) | CN1117081C (cs) |
| AT (1) | ATE328873T1 (cs) |
| AU (1) | AU765412B2 (cs) |
| BG (1) | BG65207B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814361A (cs) |
| CA (1) | CA2315713C (cs) |
| CU (1) | CU23127A3 (cs) |
| CY (1) | CY1105395T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299836B6 (cs) |
| DE (2) | DE1056725T1 (cs) |
| DK (1) | DK1056725T3 (cs) |
| ES (1) | ES2155045T3 (cs) |
| GR (1) | GR20010300010T1 (cs) |
| HK (1) | HK1029989A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004426A3 (cs) |
| ID (1) | ID26328A (cs) |
| IL (2) | IL136773A0 (cs) |
| NO (1) | NO319209B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505845A (cs) |
| PL (1) | PL341356A1 (cs) |
| PT (1) | PT1056725E (cs) |
| RU (1) | RU2265597C2 (cs) |
| SK (1) | SK285371B6 (cs) |
| TR (3) | TR200100917T2 (cs) |
| UA (1) | UA67763C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999032455A1 (cs) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1473292A1 (en) * | 1997-11-03 | 2004-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
| DE1043995T1 (de) * | 1997-12-22 | 2001-06-07 | Bayer Corp., Pittsburgh | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
| AU2006201959B2 (en) * | 1997-12-22 | 2008-09-04 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas |
| WO1999032111A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
| AU2198999A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
| EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| MXPA01008440A (es) | 1999-02-22 | 2002-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios.. |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| ATE278674T1 (de) | 1999-03-12 | 2004-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel |
| WO2000055152A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
| ES2253233T3 (es) | 1999-07-09 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. |
| DE60023012T2 (de) | 1999-08-12 | 2006-07-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| BR0015532A (pt) | 1999-11-22 | 2002-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compostos |
| US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
| PL213199B1 (pl) * | 2000-08-10 | 2013-01-31 | Pharmacia Italia Spa | Zwiazek bicyklo-pirazolowy, sposób wytwarzania go, jego kompozycja farmaceutyczna, oraz kombinatoryczna biblioteka chemiczna |
| US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
| WO2002044156A2 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors |
| MXPA03010487A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios. |
| EP1395561A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
| EP1709965A3 (en) * | 2001-07-11 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediate diseases |
| ES2309207T3 (es) | 2001-09-05 | 2008-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados furanicos sustituidos con piridina como inhibidores de quinasa raf. |
| EP1769795B1 (en) * | 2001-12-03 | 2013-07-24 | Bayer HealthCare LLC | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
| AU2003209118A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| EP1478358B1 (en) * | 2002-02-11 | 2013-07-03 | Bayer HealthCare LLC | Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis |
| US10653684B2 (en) | 2002-02-11 | 2020-05-19 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity |
| WO2003068223A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
| JP4629978B2 (ja) | 2002-02-25 | 2011-02-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療に有用な１，４−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物 |
| MXPA05000945A (es) * | 2002-07-25 | 2005-05-16 | Pharmacia Italia Spa | Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de la cinasa, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
| MXPA05009104A (es) | 2003-02-28 | 2006-05-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos. |
| JP4939220B2 (ja) | 2003-05-15 | 2012-05-23 | アークル インコーポレイテッド | ｐ３８の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体 |
| CA2526636C (en) | 2003-05-20 | 2012-10-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr |
| CL2004001834A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-06-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol |
| AU2004291147A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
| TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741490B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-06-22 | Dipharma S.P.A. | Intermediates for the preparation of pramipexole |
| MXPA06012394A (es) * | 2004-04-30 | 2007-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. |
| US7829560B2 (en) | 2004-07-08 | 2010-11-09 | Arqule, Inc. | 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase |
| MY191349A (en) * | 2004-08-27 | 2022-06-17 | Bayer Pharmaceuticals Corp | New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders |
| EP2258704A1 (en) | 2004-10-19 | 2010-12-08 | ArQule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
| GB0423554D0 (en) * | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
| AU2005321946B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-08-16 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Enzyme modulators and treatments |
| GB0500435D0 (en) * | 2005-01-10 | 2005-02-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA93673C2 (ru) | 2005-03-07 | 2011-03-10 | Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka |
| WO2007018137A1 (ja) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | マルチキナーゼ阻害剤 |
| DE102005037499A1 (de) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
| WO2007059202A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Bayer Healthcare Ag | Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
| US8580798B2 (en) | 2005-12-21 | 2013-11-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| EP2094268A2 (en) | 2006-05-26 | 2009-09-02 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
| US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| WO2008079972A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer |
| US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
| US8653091B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-18 | Evotec Ag | Pyrid-2yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
| WO2008131253A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| JP2011513330A (ja) | 2008-02-29 | 2011-04-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法 |
| BRPI0908268A2 (pt) | 2008-02-29 | 2018-10-30 | Array Biopharma Inc | compostos do inibidor de raf e seus métodos de uso |
| GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
| MX2011003553A (es) | 2008-10-02 | 2011-05-25 | Respivert Ltd | Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38. |
| EP2370428B1 (en) | 2008-12-11 | 2016-08-10 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
| GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
| JP5787976B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア |
| JP5789259B2 (ja) | 2010-07-16 | 2015-10-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
| WO2012012404A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| MY167798A (en) | 2011-10-03 | 2018-09-26 | Respivert Ltd | 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors |
| EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| KR20140011780A (ko) * | 2012-07-19 | 2014-01-29 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 이소퀴놀린-5-카복스아미드 유도체 |
| GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
| GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
| EP2970190A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
| US9750723B2 (en) | 2013-10-31 | 2017-09-05 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
| CN113264921B (zh) | 2014-02-14 | 2024-09-13 | 瑞斯比维特有限公司 | 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲 |
| US20170202818A1 (en) | 2014-07-18 | 2017-07-20 | Ohio University | Methods and compositions to modify gsk-3 activity |
| SG11202007198WA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| UA128288C2 (uk) | 2018-03-08 | 2024-05-29 | Інсайт Корпорейшн | СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font> |
| CN108484587A (zh) * | 2018-06-03 | 2018-09-04 | 刘思良 | 一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用 |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| BR112022002609A2 (pt) | 2019-08-12 | 2022-08-09 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
| DK4084778T3 (da) | 2019-12-30 | 2023-12-11 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
| WO1994018170A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Use of phenyl heteroaryl ureas as 5ht2c receptor antagonists and urea compounds |
| WO1996040673A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Novel urea- and thiourea-type compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9623833D0 (en) * | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Chemical compound |
| EP0986382B1 (en) * | 1997-05-23 | 2008-06-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Raf kinase inhibitors |
| US6080763A (en) * | 1997-11-03 | 2000-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents |
| DE1043995T1 (de) * | 1997-12-22 | 2001-06-07 | Bayer Corp., Pittsburgh | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
-
1998
- 1998-12-22 EP EP98963810A patent/EP1056725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AU AU19055/99A patent/AU765412B2/en not_active Ceased
- 1998-12-22 TR TR2001/00917T patent/TR200100917T2/xx unknown
- 1998-12-22 CN CN98812504A patent/CN1117081C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 RU RU2000120162/04A patent/RU2265597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 JP JP2000525392A patent/JP4395823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 DK DK98963810T patent/DK1056725T3/da active
- 1998-12-22 UA UA2000074353A patent/UA67763C2/uk unknown
- 1998-12-22 HU HU0004426A patent/HUP0004426A3/hu unknown
- 1998-12-22 SK SK962-2000A patent/SK285371B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 TR TR2001/00918T patent/TR200100918T2/xx unknown
- 1998-12-22 PT PT98963810T patent/PT1056725E/pt unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002349A patent/CZ299836B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 BR BR9814361-1A patent/BR9814361A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DE DE1056725T patent/DE1056725T1/de active Pending
- 1998-12-22 PL PL98341356A patent/PL341356A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 DE DE69834842T patent/DE69834842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/026082 patent/WO1999032455A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 NZ NZ505845A patent/NZ505845A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 ES ES98963810T patent/ES2155045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CA CA2315713A patent/CA2315713C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 TR TR2000/02617T patent/TR200002617T2/xx unknown
- 1998-12-22 ID IDW20001417A patent/ID26328A/id unknown
- 1998-12-22 AT AT98963810T patent/ATE328873T1/de active
- 1998-12-22 KR KR1020007007014A patent/KR100622138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 IL IL13677398A patent/IL136773A0/xx active IP Right Grant
-
2000
- 2000-06-14 IL IL136773A patent/IL136773A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NO NO20003231A patent/NO319209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 CU CU152A patent/CU23127A3/es not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 BG BG104598A patent/BG65207B1/bg unknown
-
2001
- 2001-01-30 HK HK01100659A patent/HK1029989A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 GR GR20010300010T patent/GR20010300010T1/el unknown
-
2006
- 2006-09-06 CY CY20061101275T patent/CY1105395T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
| WO1994018170A1 (en) * | 1993-02-05 | 1994-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Use of phenyl heteroaryl ureas as 5ht2c receptor antagonists and urea compounds |
| WO1996040673A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Novel urea- and thiourea-type compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299836B6 (cs) | Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| US7329670B1 (en) | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas | |
| RU2232015C2 (ru) | Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) | |
| ES2283543T3 (es) | Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. | |
| KR20220016456A (ko) | 바이사이클릭 화합물 | |
| US20120129893A1 (en) | Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas | |
| JP7026787B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１－２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体 | |
| CN108137507A (zh) | 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法 | |
| AU2008294410A1 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| IL136690A (en) | Symphonic and asymmetrical transformed diphtheria lungs and pharmaceutical preparations containing them | |
| WO2013110433A1 (en) | Azaheterocyclic compounds | |
| CA3103879A1 (en) | 1,2,4-triazole derivatives as tankyrase inhibitors | |
| AU2003221394A1 (en) | Novel pyridone derivative | |
| MXPA00006228A (en) | Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas | |
| MXPA00006226A (en) | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131222 |