ES2154253T3 - Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas. - Google Patents

Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas. Download PDF

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Abstract

Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 distinta del cáncer, que comprende administrar un compuesto de fórmula I **fórmula** en la cual B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico sustituido o no sustituido que puede tener hasta 30 átomos de carbono que tiene al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cual si B es un grupo sustituido, está sustituido conunoo más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta perhalosustitución, y Xn, en el cual n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5,-C(O)NR5 R5'', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5 R5'', -NR5 C-(O)-OR5'', -NR5 C(O)R5'', alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-heteroarilo C4-C23 sustituido e -Y-Ar; en el cual si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5 R5'', -OR5, -SR5, -NR5 R5'',-NO2, -NR5 C-(O)R5'',-NR5 C-(O)OR5'', y halógeno hasta per-halosustitución; donde R5 y R5'' se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, alquenilo C2-C10 hasta per-halosustituido,arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido,donde Y es -O-, -S-, -N(R5 )-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5 )-, -O(CH2)m-, -CHX a -, -NR5 C(O)NR5 R5''-, -NR5 C(O)-, -C(O)NR5 -, -CX a2 -, -S-(CH2)m- y -N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, y X a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituido o sustituido con halógeno hasta per-halosustitución y opcionalmente sustituido con Zn1, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5 R5'', -C(O)-NR5, -NO2, =O, -OR5, -SR5, -NR5 R5'', -C(O)R5, -SO2R5, -SO2NR5 R5'', -NR5 C(O)OR5'', -NR5 C(O)R5'', alquilo C1-C10, alcoxiC1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; donde si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5 R5'', =O, -OR5, -SR5, -NO2,-NR5 R5'', -NR5 C-(O)R5'', -NR5 C-(O)OR5'', alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, heteroariloC-C10, arilo C6-C14, alc-heteroarilo C4-C24 y alcarilo C7-C24. A es un resto heteroarilo seleccionado del grupo constituido por **fórmula** donde R1 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo C1-C13, arilo C6-C14, alcarilo C7-24, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, heteroarilo C1-C13 hasta Per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido, y alcarilo C7-24 hasta per-halosustituido; R2 se selecciona del grupo constituido por H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3 R3'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido, en el caso en que R2 es un grupo sustituido, el mismo está sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3 R3'', -NO2, -OR4, -SR4, yhalógeno hasta per-halosustitución, donde R3y R3'' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, -OR4, -SR4, -NR4 R4'', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4 R4'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido; y donde R4 y R4'' se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13; alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, R a es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido y cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido; y R b es hidrógeno o halógeno, R c es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido o se combina con R1 y los átomos de carbono del anillo a los cuales están unidos R1 y Rc para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O,N y S.

Description

Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas
Campo de la Invención
Esta invención se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y a composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.
Antecedentes de la Invención
Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citocinas proinflamatorias y las proteasas que degradan tejidos. Recientemente, se ha descrito una familia de cinasas que es instrumental controlando la transcripción y traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas efectoras.
La familia de las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP) está constituida por una serie de serina/treonina cinasas dirigidas por prolina estructuralmente relacionadas que son activadas por factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNFa o estrés (p38, JNK). Las MAP cinasas son responsables de la activación de una gran diversidad de factores de transcripción y proteínas implicados en el control transcripcional de la producción de citocinas. Un par de nuevas proteína cinasas implicadas en la regulación de la síntesis de citocinas ha sido descrito recientemente por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al., Nature 1994, 372, 739). Estas enzimas se aislaron basándose en su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados CSAIDs (fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs, piridinilimidazoles bicíclicos, tienen actividad inhibidora de citocinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de unión de CSAID 1 y 2), han sido clonadas y expresadas. Se ha dado a conocer también un homólogo murino para CSBP-2, p38 (Han et al. Science 1994, 265, 808).
Estudios iniciales sugirieron que los CSAIDs funcionan interfiriendo con los sucesos de traducción de ARNm durante la biosíntesis de las citocinas. Se ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citocinas (v.g., TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo.
Estudios clínicos han relacionado la producción y/o señalización de TNFa con un número de enfermedades que incluyen artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians, Londres 1996, 30, 344). Adicionalmente, los niveles excesivos de TNFa han sido implicados en una gran variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), septicemia (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), septicemia por bacterias gramnegativas (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 362; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97), incluyendo la enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Supl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome disneico del adulto (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibrósicas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades alérgicas respiratorias (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), pneumoconiosis de los mineros del carbón (Born et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 111, 917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290), incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), lesión tras enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 241; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115), incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126), incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación alterada de heridas en inflamación, infección y cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad tras administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNFa han sido relacionados también con las reacciones de rechazo inverso (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409), incluyendo lesión de reperfusión por isquemia (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos, incluyendo los de riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjertos de pulmón (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153), incluyendo rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNFa ha sido relacionado también con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219), incluyendo tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 204), infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina similar a Shiga que resulta de la infección por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A que resulta de la infección por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección meningocócica (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al.
J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus de la gripe (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), virus de Sendai (Goldfield et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; Poli. Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21, Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de TNFa, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente enumeradas.
Se cree que un número de enfermedades están mediadas por actividad excesiva o indeseada de metaloproteasas destructoras de la matriz (MMP) o por un desequilibrio en la relación de las MMPs a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs). Estas enfermedades incluyen osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1997, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis de tumores (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración de la córnea (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria debida a rotura de la placa aterosclerótica (Henney et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154), enfermedad aneurísmica aórtica (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), control de la natalidad (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólisis bulosa distrófica (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), pérdida degenerativa de cartílago tras lesión traumática de articulaciones, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación tempero-mandibular, y enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente enumeradas.
Los inhibidores de p38 son activos en modelos animales de producción de TNFa, incluyendo un modelo de lipopolisacárido (LPS) murino de producción de TNFa. Los inhibidores de p38 son activos en un número de modelos animales estándar de enfermedades inflamatorias, incluyendo edema inducido por carragenano en la pata de la rata, edema inducido por ácido araquidónico en la pata de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción de huesos largos en la rata fetal, artritis murina inducida por colágeno tipo II, y artritis inducida por adyuvante de Freund en la rata. De este modo, los inhibidores de p38 serán útiles tratando enfermedades mediadas por una o más de las citocinas y/o enzimas proteolíticas mencionadas anteriormente.
La necesidad de nuevas terapias es especialmente importante en el caso de las enfermedades artríticas. El efecto incapacitante primario de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago articular y, de ese modo, de la función normal de la articulación. Ningún agente farmacéutico comercializado es capaz de prevenir o ralentizar esta pérdida de cartílago, aunque se han administrado fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) para controlar el dolor y el hinchamiento. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de la función de la articulación, que puede tratarse únicamente por cirugía de sustitución de la articulación. Los inhibidores de p38 detendrán o invertirán la progresión de la pérdida de cartílago, y obviarán o retardarán la intervención quirúrgica.
Han aparecido varias patentes que reivindican poliarilimidazoles y/o compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. documento WO 95/07922, Adams et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Se ha dado a conocer que los arilimidazoles se complejan con la forma férrica del citocromo P450cam (Harris et al. Mol. Eng. 1995, 5, 143, y las referencias citadas allí), causando preocupación de que estos compuestos puedan presentar toxicidad relacionada con la estructura (Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 339). El documento US 5.162.360 describe ureas y tioureas sustituidas N-arilo sustituido-N’-heterocíclicas, que son útiles para tratar hipercolesterolemia y arterosclerosis. Además, el documento WO 99/23091 A1 describe compuestos heterocíclicos aromáticos como agentes antiinflamatorios que inhiben la producción de citocinas implicadas en la inmunorregulación e inflamación, tal como la producción de interleucina-1 y factor de necrosis tumoral.
Por lo tanto, persiste la necesidad de inhibidores de p38 mejorados.
Sumario de la Invención
Esta invención proporciona compuestos, descritos generalmente como arilureas, incluyendo análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben los sucesos mediados por p38 y de este modo inhiben la producción de citocinas (tales como TNFa, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3). La invención proporciona también un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por citocinas en seres humanos o mamíferos, en el que la citocina es una cuya producción se ve afectada por p38. Ejemplos de tales citocinas incluyen, pero sin limitarse a, TNFa, IL-1 e IL-8. La invención proporciona también un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por proteasas en seres humanos o mamíferos, en el que la proteasa es una cuya producción se ve afectada por p38. Los ejemplos de tales proteasas incluyen colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3).
En consecuencia, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, septicemia por bacterias gramnegativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome disneico del adulto, enfermedades fibrósicas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades alérgicas respiratorias, silicosis, pneumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria, incluyendo malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, lesión tras enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple, incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple, cáncer avanzado, enfermedades malignas linfoides, metástasis de tumores, pancreatitis, incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda, curación alterada de heridas en infección, inflamación y cáncer, enfermedades periodontales, ulceración de la córnea, proteinuria, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación, toxicidad tras la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones de rechazo inverso, incluyendo lesión de reperfusión por isquemia y rechazos de aloinjertos, incluyendo rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón y piel, rechazo de aloinjertos de pulmón, incluyendo rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante), así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera, y enfermedades infecciosas, incluyendo tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
en la que B se selecciona del grupo que consiste en
que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, y 10
en el que n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, alcoxi de C110, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alquilheteroarilo de C4-C23, y alquilo de C1-C10 sustituido, alquenilo de C2-10 sustituido, alcoxi de C1-10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido y -Y-Ar;
en el que si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ y halógeno hasta perhalosustitución;
en los que R5 y R5’ se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo de C2-10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido,
en los que Y es -O-, o -S-, y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que tiene 0-4 miembros del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalo y está opcionalmente sustituida con Zn1, en la que n1 es 0 a 3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, C(O)R5, =O, -SO2R5, -SO2NR5R5’, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido; en la que si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilheteroarilo de C4-C24 y alquilarilo de C7-C24, y
A es
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C1-C13, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-24, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, heteroarilo de C1-C13 hasta perhalosustituido, arilo de C6-14 hasta perhalosustituido, y alquilarilo de C7-24 hasta perhalosustituido;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido,
cuando R2 es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-CN, - CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4, y halógeno hasta perhalosustitución,
en la que R3 y R3’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OR4, -SR4, -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido; y
en la que R4 y R4’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido, y
Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, o se combina con R1 y los átomos de carbono anulares a los que están unidos R1 y Rc para formar un anillo cicloalquílico, arílico o heteroarílico de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 distinta de cáncer, en la que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.
El resto arílico o heteroarílico de B contiene estructuras cíclicas separadas. Los sustituyentes para estos restos arílicos o heteroarílicos pueden variar ampliamente, e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversos restos a base de carbono, incluyendo aquellos que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se explican más particularmente más abajo.
Los ejemplos de estructuras de anillos aromáticos adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo y combinaciones de los mismos, tales como éter difenílico (feniloxifenilo), tioéter difenílico (feniltiofenilo), difenilamina (fenilaminofenilo), éter fenilpiridinílico (piridiniloxifenilo), piridinilmetilfenilo, tioéter fenilpiridinílico (piridiniltiofenilo), éter fenilbenzotiazolílico (benzotiazoliloxifenilo), tioéter fenilbenzotiazolílico (benzotiazoliltiofenilo), éter fenilpirimidinílico, tioéter fenilquinolínico, éter fenilnaftílico, éter piridinilnaftílico, tioéter piridinilnaftílico y fenilftalimidilmetilo.
Los ejemplos de grupos heteroarílicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, anillos o sistemas anulares aromáticos de 5-12 átomos de carbono que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los que uno o más, por ejemplo 1-4 átomos de carbono, en uno o más de los anillos se pueden sustituir por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2tiazolilo o 5-tiazolilo, etc., opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Los grupos alquilo y porciones alquílicas de grupos adecuados, por ejemplo alcoxi, incluyen en toda la memoria metilo, etilo, propilo, butilo, incluyendo todos los isómeros ramificados y de cadena lineal tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo. El término “cicloalquilo”, tal como se usa aquí, se refiere a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquílicos, de manera que, por ejemplo, “cicloalquilo de C4” incluye grupos ciclopropilo así como grupos ciclobutilo sustituidos con metilo. El término “cicloalquilo” también incluye grupos heterocíclicos saturados.
Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde uno hasta persustitución (es decir, todos los átomos de H en el grupo se sustituyen por átomo de halógeno), siendo también posible la sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Como se indica anteriormente, estos sistemas anulares pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta perhalosustitución. Otros sustituyentes adecuados para los restos de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi y amina. Estos otros sustituyentes, generalmente denominados aquí como X, incluyen -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’,- NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, alquilo de C1C10, alquenilo de C2-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, alquenilo de C2-C10 sustituido, alcoxi de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido y -Y-Ar.
Cuando un sustituyente X es un grupo sustituido, está preferiblemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5’C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ y halógeno hasta per-halosustitución.
Los restos R5 y R5’ se seleccionan de forma preferida independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo de C2-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C1-C13 hasta perhalosustituido.
El grupo formador de puentes Y es preferiblemente -O- o -S-.
El resto Ar es preferiblemente una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalosustitución y opcionalmente sustituida con Zn1, en el que n1 es 0 a 3.
Cada sustituyente Z se selecciona de forma preferida independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido. Si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C1-C10, arilo de C6-C14, alquilheteroarilo de C4-C24 y alquilarilo de C7-C24.
Los restos arilo y heteroarilo de B de la Fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en
que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución. X es como se define anteriormente, y n = 0-3.
Los restos arilo y heteroarilo de B son más preferiblemente de la fórmula II:
en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O- o -S-.
Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, y Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste en N, O y S, no sustituido o sustituido con halógeno hasta perhalosustitución. X, Z, n y n1 son como se definen anteriormente, y s = 0 o 1.
En realizaciones preferidas, Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, y Q1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, o -Y-Q1 es ftalimidinilo no sustituido o sustituido con halógeno hasta perhalosustitución. Z y X se seleccionan de manera preferida independientemente del grupo que consiste en -R6, -OR6 y -NHR7, en los que R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C10 o cicloalquilo de C3-C10, y R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en los que R6 y R7 pueden estar sustituidos con halógeno o hasta perhalosustitución.
El resto heteroarilo de A de fórmula I se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:
El sustituyente R1 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C3-C10, heteroarilo de C1-C13, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-C24, cicloalquilo de C3-C10, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido y cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, hetero de C1-C13 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C13 hasta perhalosustituido y alquilarilo de C7-C24 hasta perhalosustituido.
El sustituyente R2 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido. Cuando R2 es un grupo sustituido, se sustituye preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4, y halógeno hasta perhalosustitución.
R3 y R3’ se seleccionan de manera preferida independientemente del grupo que consiste en H, -OR4, -SR4, -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido.
R4 y R4 se seleccionan de manera preferida independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido.
Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, o se combina con R1 y los átomos de carbono anulares a los que están unidos R1 y Rc para formar un anillo cicloalquílico, arílico o heteroarílico de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S.
Un compuesto preferido de fórmula I es un compuesto de la fórmula
en la que R1 y R2 y B son como se definen anteriormente. R1 es t-butilo particularmente preferido. Las pirazolilureas preferidas incluyen aquellas en las que B es 2,3-diclorofenilo, o de la fórmula II anterior, en la que
Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S-, -CH2 o -SCH2, X es CF3, Z es OH, Cl o -NHC(O)-CpH2p+1, en el que p = 2-4, s = 0 ó 1, n = 0 ó 1 yn1 = 0 ó 1. Las pirazolilureas particulares preferidas incluyen: N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(2,3-diclorofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-hidroxifenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-etilaminocarbonilfenil)-oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-isobutilaminocarbonil-fenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tio-3-(trifluorometil)-fenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-((4-piridinil)metiltio)-fenil)urea; N-(1-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(2-Hidroxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Etoxicarbonilmetil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(2-Cianoetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(3-Hidroxifenil)metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)-urea; N-(1-Ciclohexil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metil-fenil)urea; N-(1-metil-3-fenil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-tiofenil)urea;
5 N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-trifluorometil-4-(4-piridiltio)fenil)urea; N-(3-terc-butil-5-piralil)-N’-(3-(4-piridil)oxifenil)urea; y N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridil)oxifenil)urea.
10 La invención también se refiere a aquellos que están dentro del alcance de la fórmula general I descrita anteriormente, y más específicamente incluyen compuestos de las fórmulas: 5d)
en la que R2 es -CH2-CF3, -C2H4-OH, -CH2-(3-HOC6H4), -CH2C(O)NH3, -CH2C(O)OC2H5, -C2H4CN, o
y e)
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Las sales
20 farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
25 ácidos de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+), cationes alcalino-térreos (por ejemplo, Mg+2, Ca+2 o Ba+2), el catión amonio, así como sales de ácidos de bases orgánicas, incluyendo amonio alifático y aromático sustituido, y cationes amonio cuaternario, tales como los que surgen de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,Ndimetilaminopiridina, (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Varios de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos, y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de p38 quinasa.
Según una realización de la invención, el compuesto de fórmula I presenta actividad de p38 (IC50) mejor que 10 !M, según se determina mediante un ensayo de cinasa in vitro.
Según una realización de la invención, la enfermedad está mediada por una citocina o proteasa regulada por p38.
Según una realización de la invención, la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir p38.
Según una realización de la invención, la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir la producción de una citocina o proteasa que media una enfermedad.
Según una realización de la invención, la enfermedad está mediada por TNFa, MMP-1, MMP-3, IL-1, IL-6 o IL-8.
Según una realización de la invención, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
Según una realización de la invención, la enfermedad es una enfermedad inmunomoduladora.
Según una realización de la invención, la enfermedad es artritis reumatoide, osteoporosis, osteoartritis, asma, choque séptico, enfermedad intestinal inflamatoria, o el resultado de reacciones de rechazo inverso.
Métodos Preparativos Generales
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente. No obstante, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar a una persona experta en la técnica a sintetizar los inhibidores, presentándose ejemplos particulares más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos prácticos.
Las aminas heterocíclicas se pueden sintetizar utilizando metodología conocida (Katritzky et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1984). March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985)). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, los 3-sustituido-5aminoisoxazoles (3) están disponibles mediante la reacción hidroxilamina con una a-cianocetona (2). La cianocetona 2, a su vez, es asequible por la reacción del ion acetamidato con un derivado de acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido de ácido. La reacción de una a-cianocetona con hidrazina (R2=H), o una hidrazina monosustituida, da el 3-sustituido- o 1,3-disustituido-5-aminopirazol (5). Los pirazoles no sustituidos en N-1 (R2=H) se pueden acilar en N-1, por ejemplo usando bicarbonato de di-terc-butilo, para dar el pirazol 7. De forma similar, la reacción del nitrilo 8 con un éster de a-tioacetato da el 5-sustituido-3-amino-2-tiofencarboxilato (9, Ishizaki et al., documento JP 6025221). La descarboxilación del éster 9 se puede lograr mediante protección de la amina, por ejemplo como el terc-butoxi (BOC) carbamato (10), seguido de la saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ir acompañada de desprotección, dando la sal de 3tiofenoamonio sustituida 11. Como alternativa, la sal de amonio 11 se puede generar directamente por saponificación del éster 9, seguido del tratamiento con ácido.
Las anilinas sustituidas se pueden generar usando métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva 5 York (1989)). Como se muestra en el Esquema II, las arilaminas se sintetizan habitualmente por reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, e H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos también se pueden reducir directamente usando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 (Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers:
10 Nueva York (1991)), o usando un metal en estado de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).
Esquema II. Reducción de Nitroarilos a Arilaminas
Los nitroarilos se forman habitualmente mediante nitración aromática electrófila usando HNO3, o una fuente alternativa de NO2+. Los nitroarilos pueden elaborarse además antes de la reducción.
De este modo, los nitroarilos sustituidos con grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución al tratarlos con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema III):
10 Esquema III. Sustitución Nucleófila Aromática Seleccionada usando Nitroarilos
Como se muestra en el Esquema IV, la formación de urea puede implicar la reacción de un heteroaril-isocianato (17) con una arilamina (16). El heteroaril-isocianato se puede sintetizar a partir de una heteroaril-amina mediante tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o N,N’-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede obtenerse también a partir de
15 un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado de ácido 21 con una fuente de azida, seguida de la transposición, proporciona el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (22) se puede someter también a transposiciones de tipo Curtius usando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo similar. También se puede generar una urea a partir de la reacción de un aril-isocianato (20) con una amina heterocíclica.
Esquema IV. Métodos Seleccionados de Formación de Ureas (Het = heterociclo)
Los ésteres carboxílicos 1-amino-2-heterocíclicos (ejemplificados con el tiofeno 9, Esquema V) se pueden convertir en un anhídrido similar a isatoico (25) a través de la saponificación, seguido del tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno. La reacción del anhídrido 25 con una arilamina puede generar el ácido 26, que se puede descarboxilar espontáneamente, o se puede aislar. Si se aísla, la descarboxilación del ácido 26 se puede inducir al calentarlo.
10 Finalmente, las ureas se pueden manipular posteriormente usando métodos familiares para los expertos en la técnica.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de esta invención como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, o por vías
15 vaginal, rectal o sublingual en formulaciones de dosificación unitaria. La expresión “administración por inyección” incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica. Puede estar presente uno o más compuestos en asociación con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar preparaciones de sabor agradable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden carecer de revestimiento, o se pueden revestir mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y adsorción en el tubo digestivo y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida que se libera rápidamente.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Para la fabricación de suspensiones acuosas, también se pueden usar suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo phidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden encontrar también en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo suspensiones oleosas, que se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar preparaciones orales de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden encontrar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se fundirá en el recto
o la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica usando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien, “Transdermal Controlled Systemic Medications”; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO94/04157, 3 de marzo del 94). Por ejemplo, una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes mejoradores de la penetración se puede combinar con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular en formas de dosificación siguiendo procedimientos conocidos. Adicionalmente, al tratarla con agentes emulsionantes y agua, una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula I se puede formular en una loción
o pomada.
Disolventes adecuados para procesar sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Los disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Los materiales adecuados mejoradores de la penetración para el sistema de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxialcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados, tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados, tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos, tales como ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, nbutílico, sec-butílico, isobutílico, terc-butílico o de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los agentes mejoradores de la penetración adicionales incluyen derivados fosfatidílicos tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbida y dietilenglicol-monoetil-éter. Las formulaciones mejoradoras de la penetración adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi- o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos de C8-C18 saturados o insaturados, ácidos grasos de C8-C18 saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatidílicos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Los materiales aglutinantes adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden usar éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de la matriz. Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos, para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta memoria para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 a 200 mg, administrados entre 1 y 4 veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Se apreciará por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran productos terapéuticos.
Se comprenderá también, sin embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específica empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado en general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección sometida a terapia.
Se apreciará además por una persona experta en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dado durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica usando ensayos convencionales de curso de tratamiento.
Los ejemplos siguientes se dan únicamente con fines ilustrativos.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y disoluciones sensibles se trasfirieron mediante jeringuilla o cánula, y se introdujeron en las vasijas de
reacción a través de tapones de caucho. A no ser que se indique otra cosa, la expresión “concentración a presión reducida” hace referencia al uso de un evaporador giratorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC) sin corregir. A no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes están en peso.
Se usaron reactivos y disolventes de calidad comercial, sin purificación posterior. La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de 250 !m de gel de sílice 60A F-254 pre-revestidas y con respaldo de vidrio Whatman®. La visualización de las placas se efectuó mediante una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una disolución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguido de calentamiento, (d) inmersión de la placa en una disolución de sulfato de cerio, seguido de calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una disolución de 2,4-dinitrofenilhidrazina en etanol ácido, seguido de calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía ultrarrápida) se llevó a cabo usando gel de sílice EM Science® de malla 230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático de Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros infrarrojos con transformada de Fourier se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 Galaxy Series. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón (1H) se midieron con un espectrómetro General Electric GM-Omega 300 (300 MHz) empleando como patrón Me4Si (8 0,00) o disolvente protonado residual (CHCl3 8 7,26; MeOH 8 3,30; DMSO 8 2,49). Los espectros de RMN del carbono (13C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl3 8 77,0; MeOD-d3; 8 49,0; DMSO-d6 8 39,5) como patrón. Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron como espectros de masas por impacto de electrones (EI) o como espectros de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los efectos de masas por impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química por Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70 eV y una corriente de atrapamiento de 300 !A. Los espectros de masas de iones secundarios con cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo con átomos rápidos, se obtuvieron usando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas por ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un equipo Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como gas reactivo (1 x 10-4 torr a 2,5 x 10-4 torr). La sonda de ionización química por desorción (DCI) de inserción directa (Vacumetrics Inc.) se aumentó rápidamente desde 0 a 1,5 amps en 10 s y se mantuvo a 10 amps hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (~ 1-2 min). Los espectros se escanearon desde 50 a 800 uma, a 2 s por escaneo. Los espectros de masas por electropulverización -HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron usando un aparato Hewlett Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas de atrapamiento iónico Finnigan LCQ con ionización por pulverización electrónica. Los espectros se escanearon desde 120 a 800 uma usando un tiempo de ión variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de masas por iones selectivos - cromatografía de gases (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (revestimiento 0,33 mM, 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV).
Los análisis elementales se llevaron a cabo por Roberson Microlit Labs. Madison NJ. Todas las ureas presentaron espectros RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.
Lista de abreviaturas y acrónimos:
AcOH
ácido acético
Anh
anhídrido
BOC
terc-butoxicarbonilo
Conc
concentrado
Dec
descomposición
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DPPA
azida difenilfosforílica
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et2O
éter dietílico
Et3N
trietilamina
m-CPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH
metanol
éter pet.
Éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Tf
trifluorometanosulfonilo
A. Métodos Generales para Síntesis de Aminas Heterocíclicas A2. Síntesis General de 5-Amino-3-alquilisoxazoles (no es parte de la invención reivindicada)
5 Etapa 1. 3-Oxo-4-metilpentanonitrilo: Una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 10,3 g, 258 mmoles) en benceno (52 ml) se calentó hasta 80ºC durante 15 min., después se añadió gota a gota, vía un embudo de adición, una disolución de acetonitrilo (13,5 ml, 258 mmoles) en benceno (52 ml), seguido de una disolución de isobutirato de etilo (15 g, 129 mmoles) en benceno (52 ml). La mezcla de reacción se calentó toda la noche, después se enfrió con un baño de agua con hielo y se paralizó mediante adición, vía un embudo de adición, de 2-propanol
10 (50 ml) seguido de agua (50 ml). La capa orgánica se separó y se dejó aparte. Se añadió EtOAc (100 ml) a la capa acuosa, y la mezcla resultante se acidificó hasta aproximadamente pH 1 (HCl conc.) con agitación. La capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron con la capa orgánica original, se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío para dar la a-cianocetona como un aceite amarillo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2. 5-Amino-3-isopropilisoxazol: Se añadió lentamente hidrocloruro de hidroxilamina (10,3 g, 148 mmoles) a una disolución enfriada con hielo de NaOH (25,9 g, 645 mmoles) en agua (73 ml), y la disolución resultante se vertió en una disolución de 3-oxo-4-metilpentanonitrilo bruto mientras se agitaba. La disolución amarilla resultante se calentó a 50ºC durante 2,5 horas para producir un aceite amarillo menos denso. La mezcla de reacción caliente se extrajo inmediatamente con CHCl3 (3 x 100 ml) sin enfriamiento. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío. El sólido oleoso amarillo resultante se filtró a través de una almohadilla de sílice (10% de acetona/90% de CH2Cl2) para producir el isoxazol deseado como un sólido amarillo (11,3 g, 70%): p.f. 6365ºC; TLC Rf (5% de acetona/95% de CH2Cl2) 0,19; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,12 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,72 (sept, J=7,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 127 ((M+H)+; 67%).
A3. Método General para la Preparación de 5-Amino-1-alquil-3-alquilpirazoles
5-Amino-3-terc-butil-1-(2-cianoetil)pirazol: Una disolución de 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5,6 g, 44,3 mmoles) y 2-cianoetil hidrazina (4,61 g, 48,9 mmoles) en EtOH (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche, después de lo cual el análisis mediante TLC mostró que la reacción no estaba terminada. La mezcla se concentró a
5 presión reducida, y el residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 40% de EtOAc/60% de hexano hasta 70% de EtOAc/30% de hexano), y el material resultante se trituró (Et2O/hexano) para producir el producto deseado (2,5 g, 30%): TLC (30% de EtOAc/70% de hexano) Rf 0,31; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,12 (br s, 2H), 5,13 (s, 1H).
A4. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos (no es parte de la invención reivindicada)
10 A4a. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos mediante Descarboxilación Térmica de Ácidos Tiofencarboxílicos
Etapa 1. 7-terc-Butil-2H-tieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-diona: Una mezcla de 3-amino-5-terc-butiltiofencarboxilato de metilo (7,5 g, 35,2 mmoles) y KOH (5,92 g) en MeOH (24 ml) y agua (24 ml) se agitó a 90ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (600 ml). Se añadió fosgeno (20% en tolueno, 70 ml) gota a gota durante un período de 2 h. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y el precipitado resultante se trituró (acetona) para producir el anhídrido deseado (5,78 g, 73%): RMN 1H (CDCl3) 8 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 226 ((M+H)+, 100%).
Etapa 2. N-(5-terc-Butil-2-carboxi-3-tienil)-N’-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea: Una disolución de 7-terc-butil-2H
20 tieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-diona (0,176 g, 0,78 mmoles) y 4-(4-piridinilmetil)anilina (0,144 g, 0,78 mmoles) en THF (5 ml) se calentó a la temp. de reflujo durante 25 h. Después de enfriar hasta la temp. ambiente, el sólido resultante se trituró con Et2O para producir la urea deseada (0,25 g, 78%): p.f. 187-189ºC; TLC (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0,04; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J=7Hz, 2H), 7,20 (d, J=3 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7 Hz, 2H), 7,80 (s 1H), 8,45 (d, J=3 Hz, 2H) 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia
25 relativa) 410 ((M+H)+; 20%).
Etapa 3. N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea: Un vial que contiene N-(5-terc-butil-2-carboxi-3tienil)-N’-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea (0,068 g, 0,15 mmoles) se calentó hasta 199ºC en un baño de aceite. Después de que se detuvo el desprendimiento de gas, el material se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18; gradiente desde 20% de CH3CN/79,9% de H2O/0,1% de TFA hasta 99,9% de H2O/0,1% de TFA) para dar el producto deseado (0,024 g, 43%): TLC (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0,18; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,33 (s, 9H), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (d, J=7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (d, J=7 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS m/z 365 (M+).
A4b. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos a partir de ésteres de 3-Amino-5-alquil-2-tiofencarboxilato (no es parte de la invención reivindicada)
Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenamonio: A una disolución de 3-amino-5-terc-butil-2-tiofen-carboxilato de metilo (5,07 g, 23,8 mmoles, 1,0 equiv.) en EtOH (150 ml) se añadió NaOH (2,0 g, 50 mmoles, 2,1 equiv.). La disolución resultante se calentó a la temp. de reflujo durante 2,25 h. Se añadió gota a gota, con agitación, una disolución de HCl conc. (aproximadamente 10 ml), y se observó desprendimiento de gas. La agitación se continuó durante 1 h, y después la disolución se concentró a presión reducida. El residuo blanco se suspendió en EtOAc (150 ml), y se añadió una disolución saturada de NaHCO3 (150 ml) para disolver. La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) y con una disolución saturada de NaCl (150 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida para dar la sal amónica deseada como un aceite amarillo (3,69 g, 100%). Este material se usó directamente en la formación de urea sin purificación adicional.
A4c. Síntesis de 3-Amino-5-alquiltiofenos a partir de ésteres de N-BOC 3-Amino-5-alquil-2-tiofencarboxilato (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. 3-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofencarboxilato de Metilo: A una disolución de 3-amino-5terc-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (150 g, 0,70 moles) en piridina (2,8 l) a 5ºC se añadió dicarbonato de di-tercbutilo (171,08 g, 0,78 moles, 1,1 equiv.) y N,N-dimetilaminopiridina (86 g, 0,70 moles, 1,00 equiv.), y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 7 d. La disolución oscura resultante se concentró a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg) a aproximadamente 20ºC. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en CH2Cl2 (3 l), y se lavaron secuencialmente con una disolución 1 M de H3PO4 (2 x 750 ml), una disolución saturada de NaHCO3 (800 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 800 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida. Los sólidos naranjas resultantes se disolvieron en EtOH abs. (2 l) calentando hasta 49ºC, y después se trataron con agua (500 ml) para producir el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%): RMN 1H (CDCl3) 8 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (brs, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)+, 45%).
Etapa 2. Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofencarboxílico: A una disolución de 3-(tercbutoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (90,0 g, 0,287 moles) en THF (630 ml) y MeOH (630 ml) se añadió una disolución de NaOH (42,5 g, 1,06 ml) en agua (630 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 h, se concentró hasta aproximadamente 700 ml a presión reducida, y se enfrió hasta 0ºC. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 con una disolución 1,0 N de HCl (aproximadamente 1 l), mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. La mezcla resultante se trató con EtOAc (4 l). El pH se ajustó hasta aproximadamente 2 con una disolución 1,0 N de HCl (500 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (4 x 1,5 l), se secó (Na2SO4), y se concentró hasta aproximadamente 200 ml a presión reducida. El residuo se trató con hexano (1 l) para formar un rosa claro (41,6 g). El resometimiento del licor madre al protocolo de concentración-precipitación dio producto adicional (38,4 g, 93% de rendimiento total): RMN 1H (CDCl3) 8 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ((M+H)+, 50%).
Etapa 3. Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenamonio: Una disolución de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil2-tiofencarboxílico (3,0 g, 0,010 moles) en dioxano (20 ml) se trató con una disolución de HCl (4,0 M en dioxano, 12,5 ml, 0,050 moles, 5,0 equiv.), y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La disolución turbia resultante se dejó enfriar hasta la temp. ambiente formando algo de precipitado. La suspensión se diluyó con EtOAc (50 ml) y se enfrió hasta -20ºC. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron toda la noche a presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1,72 g, 90%): RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J=1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
A5. Método General para la Síntesis de Pirazoles Protegidos con BOC
5-Amino-3-terc-butil-N’-(terc-butoxicarbonil)pirazol: A una disolución de 5-amino-3-terc-butilpirazol (3,93 g, 28,2 mmoles) en CH2Cl2 (140 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,22 g, 28,5 mmoles) en una porción. La disolución resultante se agitó a temp. ambiente durante 13 h, y después se diluyó con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró (100 ml hexano) para dar el carbamato deseado (6,26 g, 92%): p.f. 63-64ºC; TLC Rf (5% de acetona/95% de CH2Cl2); RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)+).
A6. Método General para la Síntesis de 2-Aminotiadiazoles (no es parte de la invención reivindicada)
2-Amino-5-(1-(1-etil)propil)tiadiazina: A ácido sulfúrico concentrado (9,1 ml) se añadió lentamente ácido 2
25 etilbutírico (10,0 g, 86 mmoles, 1,2 equiv.). A esta mezcla se añadió lentamente tiosemicarbazida (6,56 g, 72 mmoles, 1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 7 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se trató con una disolución concentrada de NH4OH hasta hacerla básica. Los sólidos resultantes se filtraron para producir el producto 2-amino-5-(1-(1-etil)propil)tiadiazina, que se aisló vía filtración a vacío como un sólido beige (6,3 g, 51%): p.f. 155-158ºC; TLC (5% de MeOH/95% de CHCl3) Rf 0,14; RMN 1H (DMSO-d6) 8 0,80 (t,
30 J=7,35 Hz, 6H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (br s, 2H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+).
A7. Método General para la Síntesis de 2-Aminooxadiazoles (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. Hidrazida Isobutírica: Una disolución de isobutirato de metilo (10,0 g) e hidrazina (2,76 g) en MeOH (500 ml) se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche y después se agitó a 60ºC durante 2 semanas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir hidrazida isobutírica como un aceite amarillo (1,0 g, 10%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 2-Amino-5-isopropiloxadiazol: A una mezcla de hidrazida isobutírica (0,093 g), KHCO3 (0,102 g), y agua (1 ml) en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió bromuro de cianógeno (0,10 g). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 h, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 d, y después se trató con CH2Cl2 (5 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para producir 2-amino-5-isopropiloxadiazol como un sólido blanco: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
A8. Método General para la Síntesis de 2-Aminooxazoles (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. 3,3-Dimetil-1-hidroxi-2-butanona: Una muestra pura de 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona (33,3 g) a 0ºC se trató con una disolución 1N de NaOH, y después se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar 3,3dimetil-1-hidroxi-2-butanona (19 g, 100%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 2-Amino-4-isopropil-1,3-oxazol: A una disolución de 3,3-dimetil-1-hidroxi-2-butanona (4,0 g) y cianimida (50% p/p, 2,86 g) en THF (10 ml) se añadió una disolución 1N de NaOAc (8 ml), seguido de hidróxido de tetra-nbutilamonio (0,4 M, 3,6 ml), y después de una disolución 1N de NaOH (1,45 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua (3 x 25 ml), y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se trataron con una disolución 1N de NaOH hasta hacerlas básicas, y después se extrajeron con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para producir 2-amino-4-isopropil-1,3-oxazol (1,94 g, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((M+M+)).
A9. Método para la Síntesis de 5-aminotetrazoles sustituidos (no es parte de la invención reivindicada)
A una disolución de 5-aminotetrazol (5 g), NaOH (2,04 g) y agua (25 ml) en EtOH (115 ml) a la temperatura de reflujo se añadió 2-bromopropano (5,9 g). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 d, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. La mezcla acuosa resultante se lavó con CH2Cl2 (3 x 25 ml), y después se concentró a presión reducida con la ayuda de un liofilizador para producir una mezcla de 1- y 2-isopropil-5-aminotetrazol (50%), que se usó sin purificación adicional: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+).
B. Métodos generales para la Síntesis de Anilinas Sustituidas
B1. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Hidrogenación de un Nitroareno
4-(4-Piridinilmetil)anilina: A una disolución de 4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68 mmoles) en EtOH (200 ml) se añadió Pd al 10%/C (0,7 g), y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) usando a agitador Parr. Después de 1 h, la TLC y la RMN 1H de una alícuota indicaron que la reacción había terminado. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para producir un sólido blanco (5,4 g, 90%): RMN 1H (DMSO-d6) 8 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Este material se usó en reacciones de formación de urea sin purificación adicional.
B2. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Reducción con Metal Disolvente de un Nitroareno
4-(2-Piridiniltio)anilina: A una disolución de 4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmoles) y H2O (0,5 ml) en AcOH (5 ml) se añadió polvo de hierro (0,317 g, 5,68 mmoles), y la disolución resultante se agitó durante 16 h a temp. ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y H2O (50 ml), y se basificó hasta pH 10 añadiendo K2CO3 sólido en porciones (Precaución: formación de espuma). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó mediante MPLC (30% de EtOAc/70% de hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (30% de EtOAc/70% de hexanos) Rf 0,20.
B3a. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno: A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmoles) en DMF (100 ml) a temp. ambiente se añadió gota a gota una disolución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmoles) en DMF (50 ml). La reacción se agitó 1 h, y después se añadió gota a gota una disolución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,0 g, 49 mmoles) en DMF (50 ml) para formar una disolución verde oscura. La reacción se calentó a 95ºC toda la noche, después se enfrió hasta la temp. ambiente, se paralizó con H2O, y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y H2O (200 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con H2O (2 x 200 ml), una disolución saturada de NaHCO3 (200 ml), y una disolución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo se trituró (Et2O/hexano) para producir 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,2 g, 100%): RMN 1H (CDCl3) 8 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Etapa 2. 4-(4-Metoxifenoxi)anilina: A una disolución de 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,0 g, 49 mmoles) en EtOAc (250 ml) se añadió Pt al 5%/C (1,5 g), y la disolución resultante se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® con la ayuda de EtOAc, y se concentró a vacío para dar un aceite que solidificó lentamente (10,6 g, 100%): RMN 1H (CDCl3) 8 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
B3b. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno: Una disolución de 4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23,5 mmoles), y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmoles) en DMF anhidra (80 ml) se agitó a temperatura ambiente y bajo argón toda la noche. La TLC mostró que la reacción había terminado. La mezcla se diluyó con Et2O (100 ml) y agua (100 ml), y la capa acuosa se volvió a extraer con Et2O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et2O para producir el producto deseado como un sólido bronceado (3,8 g, 54%): TLC (30% de EtOAc/70% de hexano) Rf 0,06; RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
Etapa 2. 3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: Una suspensión de 3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno (3,8 g, 12,7 mmoles), polvo de hierro (4,0 g, 71,6 mmoles), ácido acético (100 ml), y agua (1 ml) se agitó a temp. ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con Et2O (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH 4 con una disolución 4 N de NaOH. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 60% de EtOAc/40% de hexano) para producir el producto deseado (3,3 g): TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0,10; RMN 1H (DMSO-d6) 8 6,21 (s, 2H), 6,846,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
B3c. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno: Una disolución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4,0 g, 20,7 mmoles) en DMF (40 ml) se trató con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,3 ml, 21,7 mmoles), seguido de K2CO3 (3,18 g, 23 mmoles), y la mezcla se calentó a aproximadamente a 65ºC toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró con una disolución de Et2O/hexano para producir el producto deseado (6,1 g): TLC (25% de EtOAc/75% de hexano) Rf 0,49; RMN 1H (CDCl3) 8 7,35-7,47 (m, 3H), 7,587,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 2. 4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina: El 4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno se redujo de manera análoga a la usada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: TLC (25% de EtOAc/75% de hexano) Rf 0,18; RMN 1H (CDCl3) 8 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
B3d. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmoles) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (6,5 g, 45,8 mmoles) en DMF anh. (50 ml) se añadió K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a la temp. de reflujo con agitación durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío para producir el producto deseado (8,7 g, 83%). Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 4-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina: Una disolución de 4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (4,0 g, 17,3 mmoles) en EtOAc (150 ml) se añadió a Pd al 10%/C (0,500 g, 0,47 mmoles), y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temp. ambiente. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para producir el producto deseado como un sólido bronceado (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
B3e. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmoles) y 1fluoro-4-nitrobenceno (700 !l, 6,4 mmoles) en DMF anh. (20 ml) se añadió K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura. de reflujo con agitación durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla se vertió entonces en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío para producir el producto deseado (0,8 g, 54%). El producto bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina: Una disolución de 4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-1-nitrobenceno (0,8 g, 3,2 mmoles) en EtOAc (50 ml) se añadió a Pd al 10%/C (0,100 g), y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temp. ambiente. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para producir el producto deseado como un sólido blanco (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
B3f. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmoles), 1-bromo-3nitrobenceno (5,9 g, 29,0 mmoles) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmoles) en DMF anh. (50 ml) se añadió K2CO3 10
(8,0 g, 58,1 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se calentó a la temp. de reflujo con agitación durante 18 h y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla se vertió entonces en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (30% de EtOAc/70% de hexano) para producir el producto deseado (2,0 g, 32%). Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2. 3-(3-Piridiniloxi)anilina: Una disolución de 3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (2,0 g, 9,2 mmoles) en EtOAc (100 ml) se añadió a Pd al 10%/C (0,200 g), y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temp. ambiente. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para producir el producto deseado como un aceite rojo (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M+).
B3g. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmoles), 1-bromo-3-nitrobenceno (12,0 g, 59,6 mmoles) y yoduro de cobre(I) (10,0 g, 73,3 mmoles) en DMF anh. (50 ml) se añadió K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a la temp. de reflujo con agitación durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla se vertió entonces en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (30% de EtOAc/70% de hexano) para producir el producto deseado (1,2 g, 13%).
Etapa 2. 3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: Una disolución de 3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (1,2 g, 5,2 mmoles) en EtOAc (50 ml) se añadió a Pd al 10%/C (0,100 g), y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temp. ambiente. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para producir el producto deseado como un aceite rojo (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
B3h. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina: A una disolución de 2-cloro-5-nitropiridina (6,34 g, 40 mmoles) en DMF (200 ml) se añadieron 4-metilfenol (5,4 g, 50 mmoles, 1,25 equiv.) y K2CO3 (8,28 g, 60 mmoles, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó toda la noche a temp. ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 ml) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 h, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con una disolución 1 N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y éter de petróleo (25 ml) para dar el producto deseado (7,05 g, 76%):
p.f. 80-82ºC; TLC (30% de EtOAc/70% de éter de petróleo) Rf 0,79; RMN 1H (DMSO-d6) 8 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231 ((M+H)+), 100%).
Etapa 2. Dihidrocloruro de 5-amino-2-(4-metilfenoxi)piridina: Una disolución de 5-nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina (6,94 g, 30 mmoles, 1 eq.) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) se purgó con argón y después se trató con Pd al 10%/C (0,60 g). La mezcla de reacción se colocó entonces bajo una atmósfera de H2 y se agitó vigorosamente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se añadió gota a gota una disolución de HCl en Et2O al filtrado. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7,56 g, 92%): p.f. 208-210ºC (desc.); TLC (50% de EtOAc/50% éter de petróleo) Rf 0,42; RMN 1H (DMSOd6) 8 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M+, 100%).
B3i. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno: A una disolución de 4-nitrotiofenol (80% puro; 1,2 g, 6,1 mmoles), 3bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmoles) y óxido de cobre(II) (0,5 g, 3,7 mmoles) en DMF anhidra (20 ml) se añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 130ºC con agitación durante 42 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla de reacción se vertió entonces en una mezcla de hielo y una disolución 6N de HCl (200 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una disolución 1M de NaOH (2 x 100 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% de EtOAc/90% de hexano hasta 5% de EtOAc/95% de hexano) para producir el producto deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
Etapa 2. 4-(3-Tieniltio)anilina: El 4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B1.
B3j. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina: Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmoles) en DMF (20 ml), y después se añadieron 5bromopirimidina (1,46 g, 9,2 mmoles) y K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmoles). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, temperatura a la cual el análisis mediante GC-MS indicó que quedaba algo de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temp. ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. Los sólidos residuales se purificaron mediante MPLC (50% de EtOAc/50% de hexanos) para dar la amina deseada (0,650 g, 38%).
B3k. Método General para la Formación de Anilinas Sustituidas vía Formación de un Nitroareno a través de Sustitución Nucleófila Aromática, Seguido de Reducción
Etapa 1. 5-Bromo-2-metoxipiridina: Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmoles) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmoles) en MeOH (60 ml) se calentó a 70ºC en una vasija de reacción cerrada herméticamente durante 42 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4,1 g, 95% de rendimiento): TLC (10% de EtOAc/90% de hexano) Rf 0,57.
Etapa 2. 5-Hidroxi-2-metoxipiridina: A una disolución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,9 g, 47,9 mmoles) en THF (175 ml) a -78ºC se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexano; 28,7 ml, 71,8 mmoles), y la mezcla resultante se dejó agitar a -78ºC durante 45 min. Se añadió borato de trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmoles) vía una jeringuilla, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción naranja brillante se calentó hasta 0ºC, y se trató con una mezcla de una disolución 3 N de NaOH (25 ml, 71,77 mmoles) y una disolución de peróxido de hidrógeno (30%; aprox. 50 ml). La mezcla de reacción amarilla y ligeramente turbia resultante se calentó hasta la temp. ambiente durante 30 min., y después se calentó hasta la temp. de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar después hasta la temp. ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una disolución 1N de HCl, y después se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
Etapa 3. 4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno: A una suspensión agitada de NaH (97%, 1,0 g, 42 mmoles) en DMF anh. (100 ml) se añadió una disolución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3,5 g, 28 mmoles) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a temp. ambiente durante 1 h, y se añadió 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmoles) vía una jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó hasta 95ºC toda la noche, y después se trató con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El aceite marrón residual se cristalizó (EtOAc/hexano) para producir cristales amarillos (5,23 g, 75%).
Etapa 4. 4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina: El 4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B3d, Etapa 2.
B4a. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleófila Aromática usando una Halopiridina
3-(4-Piridiniltio)anilina: A una disolución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anh. (90 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles), seguido de K2CO3 (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 1,5 h, y después se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 70% de EtOAc/30% de hexano), y el
material resultante se trituró con una disolución de Et2O/hexano para producir el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (100% de acetato de etilo) Rf 0,29; RMN 1H (DMSO-d6) 8 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8, 2H).
B4b. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleófila Aromática usando una Halopiridina
4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina: A una disolución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmoles) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmoles) en DMPU anh. (50 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC con agitación durante 18 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50% de EtOAc/50% de hexano) para producir el producto deseado como un aceite amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+FD+).
B4c. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Sustitución Nucleófila Aromática usando una Halopiridina (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. Metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina: A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13,2 mmoles) y K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmoles) en DMPU (30 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (2,36 g, 15,77 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80% de EtOAc/20% de hexanos hasta 100% de EtOAc) para producir metil(4-nitrofenil)-4piridilamina (0,42 g).
Etapa 2. Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina: La metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina se redujo de manera análoga a la descrita en el Método B1.
B5. Método General de Síntesis de Anilinas Sustituidas vía Alquilación de un Fenol, Seguido de Reducción de un Nitroareno
Etapa 1. 4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno: A una disolución de 4-(4-nitrofeniltio)fenol (1,50 g, 6,07 mmoles) en DMF anh. (75 ml) a 0ºC se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmoles). La suspensión marrón se agitó a 0ºC hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (15 min.), y después se añadió gota a gota una disolución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmoles) en DMF anh. (20 ml) durante 15 min. a 0ºC. La reacción se agitó a temp. ambiente durante 18 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron yodobutano (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmoles, 0,05 equiv.) y NaH (13 mg, 0,334 mmoles) adicionales. La reacción se agitó durante otras 6 h a temp. ambiente, y después se paralizó mediante adición de agua (400 ml). La
mezcla resultante se extrajo con Et2O (2 x 500 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 20% de EtOAc/80% de hexano hasta 50% de EtOAc/50% de hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,75; RMN 1H (DMSO-d6) 8 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,42 (hex ap., J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 9 Hz, 2H).
Etapa 2. 4-(4-Butoxifenil)tioanilina: El 4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la usada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina (Método B3b, Etapa 2): TLC (33% de EtOAc/77% de hexano) Rf 0,38.
B6. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas mediante la Acilación de Diaminoarenos
4-(4-terc-Butoxicarbamoilbencil)anilina: A una disolución de 4,4’-metilendianilina (3,00 g, 15,1 mmoles) en THF anh. (50 ml) a temp. ambiente se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmoles) en THF anh. (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temp. de reflujo durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de metilendianilina sin reaccionar. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo adicional (0,664 g, 3,03 mmoles, 0,02 equiv.), y la reacción se agitó a la temp. de reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con Et2O (200 ml), se lavó secuencialmente con una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml), con agua (100 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 33% de EtOAc/67% de hexano hasta 50% de EtOAc/50% de hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (2,09 g, 46%): TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0,45; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (M+).
B7. Método General para la Síntesis de Arilaminas vía Nitración Electrófila, Seguido de Reducción
Etapa 1. 3-(4-Nitrobencil)piridina: Una disolución de 3-bencilpiridina (4,0 g, 23,6 mmoles) y ácido nítrico al 70% (30 ml) se calentó toda la noche a 50ºC. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta la temp. ambiente, y después se vertió en agua con hielo (350 ml). Después, la mezcla acuosa se basificó con una disolución 1N de NaOH, y después se extrajo con Et2O (4 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y con una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 50% de EtOAc/50% de hexano) y después recristalización (EtOAc/hexano) para producir el producto deseado (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+).
Etapa 2. 3-(4-Piridinil)metilanilina: La 3-(4-nitrobencil)piridina se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B1.
B8. Método General para la Síntesis de Arilaminas vía Sustitución con Haluros de Nitrobencilo, Seguido de Reducción
Etapa 1. 4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno: A una disolución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmoles) y bromuro de 4nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmoles) en acetonitrilo anh. (30 ml) se añadió K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 18 h, y después se vertió en agua (200 ml) y la disolución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 25% de EtOAc/75% de hexano) para producir el producto deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M+).
Etapa 2. 4-(1-Imidazolilmetil)anilina: El 4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B2.
B9. Formación de Hidroximetilanilinas Sustituidas mediante Oxidación de Compuestos Nitrobencílicos Seguido de Reducción
15 Etapa 1. 4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno: A una disolución agitada de 3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmoles) en CH2Cl2 (90 ml) se añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmoles) a 10ºC, y la mezcla se agitó a temp. ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una disolución de NaHSO3 al 10% (50 ml), con una disolución saturada de K2CO3 (50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo resultante (2,68 g) se disolvió en anhídrido acético anh. (30 ml)
20 y se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se trató con una disolución acuosa de NH3 al 20% (30 ml). La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 1 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (80% de EtOAc/20% de hexano) para producir el producto deseado como un sólido
25 blanco (0,53 g, 8%): p.f. 110-118ºC; TLC (80% de EtOAc/20% de hexano) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%).
Etapa 2. 4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metilanilina: El 4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)-metil-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B3d, Etapa 2.
B10. Formación de 2-(N-metilcarbamoil)piridinas vía la reacción de Menisci (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. 2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina. (Precaución: ésta es una reacción muy peligrosa, potencialmente explosiva). A una disolución de 4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida (250 ml) en argón a temp. ambiente se 10
añadió H2SO4 conc. (3,55 ml) (exotermia). A esto se añadió H2O2 (17 ml, 30% en peso en H2O), seguido de FeSO4·7H2O (0,55 g), para producir una exotermia. La reacción se agitó en la oscuridad a temp. ambiente durante 1 h, y después se calentó lentamente durante 4 h a 45ºC. Cuando remitió el burbujeo, la reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. La disolución marrón opaca se diluyó con H2O (700 ml), seguido de una disolución de NaOH al 10% (250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml), y las capas orgánicas se lavaron separadamente con una disolución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo marrón se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 80% de EtOAc/20% de hexano). El aceite amarillo resultante cristalizó a 0ºC durante 72 h para dar 2-(N-metilcarbamoil)-4cloropiridina con un rendimiento de (0,61 g, 5,3%): TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0,50; MS; RMN 1H (CDCl3): 8 8,44 (d, 1 H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, metilo); CI- MS m/z 171 ((M+H)+).
B11. Método General para la Síntesis de r-Sulfonilfenil Anilinas
Etapa 1. 4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de 4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitrobenceno (2 g, 7,66 mmoles) en CH2Cl2 (75 ml) a 0ºC se añadió lentamente mCPBA (57-86%, 4 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con una disolución 1 N de NaOH (25 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución 1N de NaOH (25 ml), con agua (25 ml) y con una disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 4-(4metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno como un sólido (2,1 g).
Etapa 2. 4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina: El 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a la descrita en el Método B3d, etapa 2.
B12. Método General para la Síntesis de r-Alcoxi-r-carboxifenilanilinas
Etapa 1. 4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno: A una disolución de -(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1nitrobenceno (preparado de manera análoga a la descrita en el Método B3a, etapa 1, 12 mmoles) en acetona (50 ml) se añadió K2CO3 (5 g) y sulfato de dimetilo (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La disolución resultante se concentró a presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/50% de hexano) para dar 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g): p.f. 115-118ºC.
Etapa 2. 4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno: Una mezcla de 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1nitrobenceno (1,2 g), KOH (0,33 g), y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml), y la mezcla acuosa se acidificó con una disolución 1N de HCl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,04 g).
C. Métodos Generales de Formación de Urea
C1a. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato (no es parte de la invención reivindicada)
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(4-fenoxifenil)urea: A una disolución de cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenamonio (preparado como se describe en el Método A4b; 7,28 g, 46,9 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF anh. (80 ml) se añadió isocianato de 4-fenoxifenilo (8,92 g, 42,21 mmoles, 0,9 equiv.) en una porción. La disolución resultante se agitó a 505 60ºC toda la noche, y después se diluyó con EtOAc (300 ml). La disolución resultante se lavó secuencialmente con H2O (200 ml), con una disolución 1 N de HCl (50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El sólido blanquecino resultante se recristalizó (EtOAc/hexano) para dar un sólido blanco (13,7 g, 88%), que estaba contaminado con aproximadamente 5% de bis(4-fenoxifenil)urea. Una porción de este material (4,67 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (9% de EtOAc/27% de
10 CH2Cl2/64% de ciclohexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (3,17 g).
C1b. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato (no es parte de la invención reivindicada)
N-(3-terc-Butil-5-isoxazolil)-N’-(4-fenoxifenil)urea: A una disolución de 5-amino-3-terc-butilisoxazol (8,93 g, 63,7 mmoles, 1 eq.) en CH2Cl2 (60 ml) se añadió gota a gota isocianato de 4-feniloxifenilo (15,47 g, 73,3 mmoles, 1,15 15 eq.). La mezcla se calentó a la temp. de reflujo durante 2 días, añadiendo eventualmente CH2Cl2 adicional (80 ml). La mezcla resultante se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó (EtOAc) para dar el producto deseado (15,7 g, 70%): p.f. 182-184ºC; TLC (5% de acetona/95% de acetona) Rf 0,27; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J=0,2, 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd,
20 J=2,2, 6,6 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 352 ((M+H)+,70%).
C1c. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-metilfenil)oxifenil)urea: Una disolución de 5-amino-3-terc-butilpirazol (0,139 g, 1,0 mmoles, 1,0 equiv.) e isocianato de 4-(4-metilfenoxi)fenilo (0,225 g, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) se 25 calentó a la temp. de reflujo toda la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la temp. ambiente, y se paralizó con MeOH (unos pocos ml). Después de agitar durante 30 min., la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (sílice, 50% de EtOAc/50% de hexano) para dar el producto deseado (0,121 g, 33%):
p.f. 204ºC; TLC (5% de acetona/95% de CH2Cl2) Rf 0,92; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s,
1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,20 30 (brs, 1H), 11,94 (brs, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).
C1d. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato (no es parte de la invención reivindicada)
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea: Se añadió piridina (0,163 ml, 2,02 mmoles) a una suspensión de cloruro de 5-terc-butiltiofenamonio (Método A4c; 0,30 g, 1,56 mmoles) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (0,32 ml, 2,02 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) para aclarar la mezcla, y la disolución resultante se agitó a temp. ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida, y el residuo se separó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de NaHCO3 (15 ml), una disolución 1N de HCl (15 ml) y una disolución saturada de NaCl (15 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. Una porción del residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18; 60% de acetonitrilo/40% de agua/0,05% de TFA) para dar la urea deseada (0,180 g, 34%): p.f. 169-170ºC; TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,57; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J=1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) 8 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+, 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%).
C1e. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(3,4-diclorofenil)urea: Una disolución de 5-amino-3-terc-butil-N’-(tercbutoxicarbonil)pirazol (Método A5; 0,150 g, 0,63 mmoles) e isocianato de 3,4-diclorofenilo (0,118 g, 0,63 mmoles) en tolueno (3,1 ml) se agitó a 55ºC durante 2 d. El tolueno se eliminó a vacío, y el sólido se redisolvió en una mezcla de CH2Cl2 (3 ml) y TFA (1,5 ml). Después de 30 min., el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y una disolución de NaCl (5 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente desde 40% de EtOAc/60% de hexano hasta 55% de EtOAc/5% de hexano) para dar el producto deseado (0,102 g, 48%): p.f. 182-184ºC; TLC (40% de EtOAc/60% de hexano) Rf 0,05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)+).
C2a. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, y después Reacción con Anilina Sustituida (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. Isocianato de 3-terc-butil-5-isoxazolilo: A una disolución de fosgeno (20% en tolueno, 1,13 ml, 2,18 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) a 0ºC se añadió piridina anh. (0,176 ml, 2,18 mmoles), seguido de 5-amino-3-tercbutilisoxazol (0,305 g, 2,18 mmoles). La disolución resultante se dejó calentar hasta la temp. ambiente durante 1 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo sólido se secó a vacío durante 0,5 h.
Etapa 2. N-(3-terc-Butil-5-isoxazolil)-N’-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea: El isocianato de 3-terc-butil-5-isoxazolilo bruto se suspendió en tolueno anh. (10 ml), y se añadió rápidamente 4-(4-piridiniltio)anilina (0,200 g, 0,989 mmoles). La suspensión se agitó a 80ºC durante 2 h, después se enfrió hasta la temp. ambiente y se diluyó con una disolución de EtOAc/CH2Cl2 (4:1, 125 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 2% de MeOH/98% de CH2Cl2 hasta 4% de MeOH/6% de CH2Cl2) para producir una espuma, que se trituró (Et2O/hexano), en combinación con tratamiento con ultrasonidos, para dar el producto como un polvo blanco (0,18 g, 49%): TLC (5% de MeOH/95% de CH2Cl2) Rf 0,21; RMN 1H
(DMSO-d6) 8 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1H), 6,95 (d, J=5 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5 Hz, 2H), 9,13 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)+).
C2b. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguido de la Reacción con Anilina Sustituida (no es parte de la invención reivindicada)
Etapa 1. Isocianato de 5-terc-butil-3-isoxazolilo: A una disolución de fosgeno (148 ml, 1,93 M en tolueno, 285 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (1 l) se añadió 3-amino-5-terc-butilisoxazol (10,0 g, 71 mmoles), seguido de piridina (46 ml, 569 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta la temp. ambiente y se agitó toda la noche (aprox. 16 h), y después la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF anh. (350 ml) y se agitó durante 10 min. El precipitado naranja (hidrocloruro de piridinio) se eliminó, y el filtrado que contiene el isocianato (aproximadamente 0,2 M en THF) se usó como una disolución madre: GC-MS (alícuota obtenida antes de la concentración) m/z 166 (M+).
Etapa 2. N-5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea: A una disolución de isocianato de 5-terc-butil-3isoxazolilo (247 ml, 0,2 M en THF, 49,4 mmoles) se añadió 4-(4-piridiniltio)anilina (5 g, 24,72 mmoles), seguido de THF (50 ml) y después piridina (4,0 ml, 49 mmoles), para neutralizar cualquier ácido residual. La mezcla se agitó toda la noche (aprox. 18 h) a temp. ambiente. Después se diluyó con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución saturada de NaCl (100 ml), con una disolución saturada de NaHCO3 (100 ml), y con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. El material resultante se purificó mediante MPLC (2 x 300 g de gel de sílice, 30% de EtOAc/70% de hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (8,24 g, 90 %): p.f. 178-179ºC; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,28 (s, 9H), 6,51 (s, 1H), 6,96 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,33 (d, J=6,25 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).
C2c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguido de la Reacción con Anilina Sustituida
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea: A una disolución de fosgeno (1,9 M en tolueno, 6,8 ml) en CH2Cl2 anhidro (13 ml) a 0ºC se añadió lentamente piridina (0,105 ml) durante 5 min., después se añadió 4-(4piridiniloxi)anilina (0,250 g, 1,3 mmoles) en una alícuota, haciendo que aparezca un color amarillo transitorio. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se dejó calentar hasta la temp. ambiente durante 1 h. La disolución resultante se concentró a vacío, y después el sólido blanco se suspendió en tolueno (7 ml). A esta suspensión se añadió en una alícuota 5-amino-3-terc-butil-N’-(terc-butoxicarbonil)pirazol (0,160 g, 0,67 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 12 h formando un precipitado blanco. Los sólidos se disolvieron en una disolución 1N de HCl, y se dejó agitar a temp. ambiente durante 1 h para formar un nuevo precipitado. El sólido blanco se lavó (50% de Et2O/50% de éter de petróleo) para producir la urea deseada (0,139 g, 59%): p.f. >228ºC desc.; TLC (10% de MeOH/90% de CHCl3) Rf 0,239; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,53 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,92 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H); EI-MS m/z abundancia rel. 351 (M+, 24%).
C3a. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N’-Carbonildiimidazol, Seguido de la Reacción con una Anilina Sustituida
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea: A una disolución de 5-amino-3-terc-butil-1metilpirazol (189 g, 1,24 moles) en CH2Cl2 anh. (2,3 l) se añadió N,N’-carbonildiimidazol (214 g, 1,32 moles) en una porción. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 h antes de añadir 4-(4-piridiniloxi)anilina. La mezcla de reacción se calentó hasta 36ºC durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la temp. ambiente, se diluyó con EtOAc (2 l) y se lavó con H2O (8 l) y con una disolución saturada de NaCl (4 l). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cristalización (44,4% de EtOAc/44,4% de Et2O/11,2% de hexano, 2,5 l) para producir la urea deseada como un sólido blanco (230 g, 51%): p.f. 149-152ºC; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+).
C3b. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N’-Carbonildiimidazol, Seguido de la Reacción con una Anilina Sustituida
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea: A una disolución de 5-amino-3-terc-butil-N’-(tercbutoxicarbonil)pirazol (0,282 g, 1,18 mmoles) en CH2Cl2 (1,2 ml) se añadió N,N’-carbonildiimidazol (0,200 g, 1,24 mmoles), y la mezcla se dejó agitar a temp. ambiente durante 1 día. Se añadió 3-(4-piridiniltio)anilina (0,239 g, 1,18 mmoles) a la disolución de la reacción en una alícuota, y la mezcla resultante se dejó agitar a temp. ambiente durante 1 día. Después, la disolución resultante se trató con una disolución de ácido cítrico al 10% (2 ml) y se dejó agitar durante 4 h. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y la disolución resultante se dejó agitar durante 4
h. La mezcla de reacción trifluoroacética se basificó con una disolución saturada de NaHCO3, y después se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5% de MeOH/95% de CH2Cl2). El sólido marrón resultante se trituró con tratamiento con ultrasonidos (50% de Et2O/50% de éter de petróleo) para dar la urea deseada (0,122 g, 28%):
p.f. >224ºC desc.; TLC (5% de MeOH/95% de CHCl3) Rf 0,067; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J=13,24 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,36 (dm, J=15,44 Hz, 2H), 8,96 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 (M+, 100%).
C4a. Reacción de Anilina Sustituida con N,N’-Carbonildiimidazol, Seguido de la Reacción con una Amina Heterocíclica
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea: A una disolución de 4-(4-piridinilmetil)anilina (0,200 g, 1,08 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió N,N’-carbonildiimidazol (0,200 g, 1,23 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual el análisis mediante TLC indicó que no quedaba anilina de partida. La mezcla de reacción se trató entonces con 5-amino-3-terc-butil-1-metilpirazol (0,165 g, 1,08 mmoles), y se agitó a 40-45ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temp. ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 20% de acetona/80% de CH2Cl2 hasta 60% de acetona/40% de CH2Cl2), y los sólidos resultantes se cristalizaron (Et2O) para producir la urea deseada (0,227 g,
58%): TLC (4% de MeOH/96% de CH2Cl2) Rf 0,15; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,45-8,42 (m, 3H), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/ z 364 (M+H)+).
C4b. Reacción de Anilina Sustituida con N,N’-Carbonildiimidazol, Seguido de la Reacción con una Amina Heterocíclica
N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(3-(2-benzotiazoliloxi)fenil)urea: Una disolución de 3-(2-benzotiazoliloxi)anilina (0,24 g, 1,0 mmoles, 1,0 equiv.) y N,N’-carbonildiimidazol (0,162 g, 1,0 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) se agitó a temp. ambiente durante 1 h. Se añadió 5-amino-3-terc-butilpirazol (0,139 g, 1,0 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a la temp. de reflujo toda la noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se disolvieron en una cantidad mínima de CH2Cl2. Se añadió éter de petróleo, y el precipitado blanco resultante se volvió a someter al protocolo de cristalización para producir el producto deseado (0,015 g, 4%): p.f. 110-111ºC; TLC (5% de acetona/95% de CH2Cl2) Rf 0,05; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,24 (s, 9H), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 11,98 (br s, 1H); EI-MS m/z 408 (M+).
C4c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguido de la Reacción con Anilina Sustituida (no es parte de la invención reivindicada)
N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea: A una disolución de fosgeno enfriada en hielo (1,93 M en tolueno; 0,92 ml, 1,77 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió una disolución de 4-(4-piridiniloxi)anilina (0,30 g, 1,61 mmoles) y piridina (0,255 g, 3,22 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temp. ambiente y se agitó durante 1 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 ml), y después se trató con cloruro de 5-terc-butiltiofenamonio (Método A4c; 0,206 g, 1,07 mmoles), seguido de piridina (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 1 h, y después se trató con 2(dimetilamino)etilamina (1 ml), seguido de agitación a temp. ambiente durante otros 30 min. La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc (50 ml), se lavó secuencialmente con una disolución saturada de NaHCO3 (50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 30% de EtOAc/70% de hexano hasta 100% de EtOAc) para dar el producto deseado (0,38 g, 97%): TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0,13; RMN 1H (CDCl3) 8 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J=1,48 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=1,47, 4,24 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,47 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,83 Hz, 2H), 8,39 (brs, 2H), 8,41 (d, J=1,47 Hz, 2H); RMN 13C (CDCl3) 8 32,1 (3C), 34,4, 106,2, 112,0 (2C), 116,6, 121,3 (2C), 121,5 (2C), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2C), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 368 ((M+H)+, 100%).
C5. Método General para la Reacción de una Anilina Sustituida con Trifosgeno, Seguido de la Reacción con una Segunda Amina Sustituida
N-(3-terc-Butil-4-metil-5-isoxazolil)-N’-(2-fluorenil)urea: A una disolución de trifosgeno (55 mg, 0,185 mmoles, 0,37 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml) se añadió una disolución de 5-amino-4-metil-3-terc-butilisoxazol (77,1 mg, 0,50 10
mmoles, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,60 mmoles, 1,2 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2 h, se enfrío hasta la temp. ambiente, y se trató con una disolución de 2aminofluoreno (30,6 mg, 0,50 mmoles, 1,0 eq.) y diisopropiletilamina (0,087 ml, 1,0 eq.) en 1,2-dicloroetano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 3 h, y después a RT durante 17 h, para producir un precipitado. Los sólidos se lavaron con Et2O y hexanos para dar la urea deseada como un sólido beige (25 mg, 14%): p.f. 179-181ºC; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,28 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)+).
C6. Método General para la Formación de Ureas mediante Transposivión de Curtius y Atrapamiento de Carbamato
Etapa 1. 5-Metil-2-(azidocarbonil)tiofeno: A una disolución de ácido 5-metil-2-tiofencarboxílico (1,06 g, 7,5 mmoles) y Et3N (1,25 ml, 9,0 mmoles) en acetona (50 ml) a -10ºC se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,07 ml, 11,2 mmoles) para mantener la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se añadió una disolución de azida sódica (0,83 g, 12,7 mmoles) en agua (6 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. La mezcla resultante se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con CH2Cl2 (10 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% de EtOAc/90% de hexanos) para dar el azidoéster (0,94 g, 75%). El azidoéster (100 mg, 0,6 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml) se calentó hasta reflujo durante 1 h, y después se enfrió hasta rt. Esta disolución se usó como una disolución madre para reacciones subsiguientes.
Etapa 2. 5-Metil-2-tiofenoisocianato: El 5-metil-2-(azidocarbonil)tiofeno (0,100 g, 0,598 mmoles) en tolueno anh. (10 ml) se calentó a la temp. de reflujo durante 1 h, y después se enfrió hasta la temp. ambiente. Esta disolución se usó como una disolución madre para reacciones subsiguientes.
Etapa 3. N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(5-metil-2-tienil)urea: A una disolución de 5-metil-2-tiofenoisocianato (0,598 mmoles) en tolueno (10 ml) a temp. ambiente se añadió 3-amino-5-terc-butilisoxazol (0,092 g, 0,658 mmoles), y la mezcla resultante se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con una disolución 1 N de HCl (2 x 25 ml) y con una disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC (20% de EtOAc/80% de hexano) para dar la urea deseada (0,156 g, 93%): p.f. 200-201ºC; TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (M+).
C7. Métodos Generales para la Formación de Ureas mediante Transposición de Curtius y Atrapamiento de Isocianato
Etapa 1. 3-Cloro-4,4-dimetilpent-2-enal: Se añadió POCl3 (67,2 ml, 0,72 moles) a DMF enfriada (0ºC) (60,6 ml, 0,78 moles) a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 20ºC. La suspensión viscosa se calentó hasta que los sólidos se fundieron (aproximadamente 40ºC), y después se añadió pinacolona (37,5 ml, 0,30 moles) en una porción. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 55ºC durante 2 h, y hasta 75ºC durante otras 2 h. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta la temp. ambiente, después se trató con THF (200 ml) y agua (200 ml), se agitó vigorosamente durante 3 h, y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con una
disolución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (CH2Cl2) para dar el aldehído deseado como un aceite naranja (15,5 g, 35%): TLC (5% de EtOAc/95% de hexano) Rf 0,54; RMN 1H (CDCl3) 8 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J=7,0 Hz, 1H), 10,05 (d, J=6,6 Hz, 1H).
Etapa 2. 5-terc-Butil-2-tiofencarboxilato de metilo: A una disolución de 3-cloro-4,4-dimetilpent-2-enal (1,93 g, 13,2 mmoles) en DMF anh. (60 ml) se añadió una disolución de Na2S (1,23 g, 15,8 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 15 min. para generar un precipitado blanco, y después la suspensión se trató con bromoacetato de metilo (2,42 g, 15,8 mmoles) para disolver lentamente los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 1,5 h, y después se trató con una disolución 1 N de HCl (200 ml) y se agitó durante 1 h. La disolución resultante se extrajo con EtOAc. (300 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución 1 N de HCl (200 ml), con agua (2 x 200 ml) y con una disolución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (5% de EtOAc/95% de hexano) para producir el producto deseado (0,95 g, 36%): TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,79; RMN 1H (CDCl3) 8 1,39 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,1 Hz, 1H); GC-MS m/z (abundancia relativa) 198 (M+, 25%).
Etapa 3. Ácido 5-terc-butil-2-tiofencarboxílico: Se añadió 5-terc-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (0,10 g, 0,51 mmoles) a una disolución de KOH (0,33 M en 90% de MeOH/10% de agua, 2,4 ml, 0,80 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Se añadió EtOAc (5 ml) a la mezcla de reacción, y después el pH se ajustó hasta aproximadamente 3 usando una disolución 1 N de HCl. La fase orgánica resultante se lavó con agua (5 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida (0,4 mmHg) para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo (0,067 g, 73%): TLC (20% de EtOAc/79,5% de hexano/0,5% AcOH) Rf 0,29; RMN 1H (CDCl3) 8 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,7 Hz, 1H), 12,30 (br s, 1H); RMN 13C (CDCl3) 8 32,1 (3C), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.
Etapa 4. N-(5-terc-Butil-2-tienil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea: Una mezcla de ácido 5-terc-butil-2-tiofencarboxílico (0,066 g, 0,036 mmoles), DPPA (0,109 g, 0,39 mmoles) y Et3N (0,040 g, 0,39 mmoles) en tolueno (4 ml) se calentó hasta 80ºC durante 2 h, se añadió 2,3-dicloroanilina (0,116 g, 0,72 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante otras 2 h. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta la temp. ambiente y se trató con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución 1 N de HCl (3 x 50 ml), con una disolución saturada de NaHCO3 (50 ml), y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de EtOAc/95% de hexano) para producir la urea deseada como un sólido violeta (0,030 g, 24%): TLC (10% de EtOAc/90% de hexano) Rf 0,28; RMN 1H (CDCl3) 8 1,34 (s, 9H), 6,59 (br s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H), 8,13 (dd, J=2,9, 7,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3) 8 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC ES-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)+, 100%), 345 ((M+H+2)+, 67%), 347 ((M+H+4)+, 14%).
C8. Método Combinatorio para la Síntesis de Difenil Ureas Usando Trifosgeno
Una de las anilinas a acoplar se disolvió en dicloroetano (0,10 M). Esta disolución se añadió a un vial de 8 ml (0,5 ml) que contenía dicloroetano (1 ml). A esto se añadió una disolución de trifosgeno (0,12 M en dicloroetano, 0,2 ml,
0,4 equiv.), seguido de diisopropiletilamina (0,35 M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equiv.). El vial se tapó y se calentó a 80ºC durante 5 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente durante aproximadamente 10 h. Se añadió la segunda anilina (0,10 M en dicloroetano, 0,5 ml, 1,0 equiv.), seguido de diisopropiletilamina (0,35 M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 4 h, se enfrío hasta la temperatura ambiente y se trató con MeOH (0,5 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y los productos se purificaron mediante HPLC de fase inversa.
D. Métodos Misc. de Síntesis de Ureas
D1. Halogenación Electrófila
N-(2-Bromo-5-terc-butil-3-tienil)-N’-(4-metilfenil)urea: A una suspensión de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N’-(4-metilfenil)urea (0,50 g, 1,7 mmoles) en CHCl3 (20 ml) a temp. ambiente se añadió lentamente una disolución de Br2 (0,09 ml, 1,7 mmoles) en CHCl3 (10 ml) vía un embudo de adición, haciendo que la mezcla de reacción se volviera homogénea. La agitación se continuó durante 20 min., después de lo cual el análisis mediante TLC indicó que la reacción había terminado. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró (2 x Et2O/hexano) para dar el producto bromado como un polvo bronceado (0,43 g, 76%): p.f. 161-163ºC; TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,71; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) 8 20,3, 31,6 (3C), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2C), 129,2 (2C), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 367 ((M+H)+, 98%), 369 (M+2+H)+, 100%).
D2. Síntesis de r-Alcoxi Ureas
Etapa 1. N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(4-(4-hidroxifenil)oxifenil)urea: Una disolución de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N’-(4(4-metoxifenil)oxifenil)urea (1,2 g, 3 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se trató con BBr3 (1,0 M en CH2Cl2, 4,5 ml, 4,5 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota vía una jeringuilla. La mezcla amarilla brillante resultante se calentó lentamente hasta la temp. ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), después se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (50 ml) y con una disolución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía ultrarrápida (gradiente desde 10% de EtOAc/90% de hexano hasta 25% de EtOAc/75% de hexano) para dar el fenol deseado como una espuma bronceada (1,1 g, 92%): TLC (20% de EtOAc/80% de hexano) Rf 0,23; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7H), 6,97 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,37 (dm, J=9,19 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 383 ((M+H)+, 33%).
Etapa 2. N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N’-(4-(4-etoxifenil)oxifenil)urea: A una mezcla de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N’-(4-(4hidroxifenil)oxifenil)urea (0,20 g, 0,5 mmoles) y Cs2CO3 (0,18 g, 0,55 mmoles, 1,1 equiv.) en acetona de grado reactivo (10 ml) se añadió yoduro de etilo (0,08 ml, 1,0 mmoles, 2 equiv.) vía una jeringuilla, y la disolución resultante se calentó a la temp. de reflujo durante 17 h. La reacción se enfrió, se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los orgánicos combinados se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó vía HPLC preparativa (60% de CH3CN/40% de H2O/0,05% de TFA) para dar la urea deseada como un polvo incoloro (0,16 g, 73%): p.f. 155-156ºC;
TLC (20% de EtOAC/80% de hexano) Rf 0,40; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, J=6,99 Hz, 3H), 3,97 (q, J=6,99 Hz, 2H), 6,80 (d, J=1,47 Hz, 1H), 6,86 (dm, J=8,82 Hz, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, J=1,47, 1H), 7,40 (dm, J=8,83 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) 8 14,7, 32,0 (3C), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2C), 116,3, 118,4 (2C), 119,7 (2C), 119,8 (2C), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 411 ((M+H)+, 15%).
D3. Síntesis de r-Carbamoil Ureas
N-(3-terc-Butil-1-metil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-acetaminofenil)metilfenil)urea: A una disolución de N-(3-terc-butil-1metil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-aminofenil)metilfenil)urea (0,300 g, 0,795 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) a 0ºC se añadió cloruro de acetilo (0,057 ml, 0,795 mmoles), seguido de Et3N anhidro (0,111 ml, 0,795 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta la temp. ambiente durante 4 h, y después se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una disolución 1M de HCl (125 ml), después con agua (100 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de sílice (EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0,160 g, 48%): TLC (EtOAc) Rf 0,33; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
D4. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Alcohol
N-(N’-(2-Hidroxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea: Una disolución de N-(N’-(2-(2,3diclorofenilamino)carboniloxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea (preparada como se describe en el Método A3; 0,4 g, 0,72 mmoles) y NaOH (0,8 ml, 5N en agua, 4,0 mmoles) en EtOH (7 ml) se calentó a �65ºC durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se acidificó con una disolución 2 N de HCl (3 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó (Et2O) para producir el producto deseado como un sólido blanco (0,17 g, 64%): TLC (60% de EtOAc/40% de hexano) Rf 0,16; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,23 (s, 9H), 3,70 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J=5,7 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 371 ((M+H)+, 100%).
D5a. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Ester en Ureas que Contienen Amida
Etapa 1. N-(N’-(Carboximetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea: Una disolución de N-(N’(etoxicarbonilmetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea (preparada como se describe en el Método A3, 0,46 g, 1,11 mmoles) y NaOH (1,2 ml, 5N en agua, 6,0 mmoles) en EtOH (7 ml) se agitó a temp. ambiente durante 2 h, en cuyo momento la TLC indicó que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se acidificó con una disolución 2 N de HCl (4 ml). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó (Et2O/hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (0,38 g, 89%): TLC (10% de MeOH/90% de CH2Cl2) Rf
0,04; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 385 ((M+H)+, 100%).
Etapa 2. N-(N’-((Metilcarbamoil)metil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea: Una disolución de N-(N’(carboximetil)-3-terc-butil-5-pirazolil-)-N’-(2,3-diclorofenil)urea (100 mg, 0,26 mmoles) y N,N’-carbonildiimidazol (45 mg, 0,28 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a temp. ambiente 4 h, en cuyo momento la TLC indicó la formación del anhídrido correspondiente (TLC (50% de acetona/50% de CH2Cl2) Rf 0,81). Después se añadió hidrocloruro de metilamina seco (28 mg, 0,41 mmoles), seguido de diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente toda la noche, después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua (30 ml), con una disolución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 10% de acetona/90% de CH2Cl2 hasta 40% de acetona/60% de CH2Cl2), y el residuo se cristalizó (Et2O/hexano) para producir el producto deseado (47 mg, 46%): TLC (60% de acetona/40% de CH2Cl2) Rf 0,59; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,20 (s, 9H), 2,63 (d, J=4,5 Hz, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (brs, 1H), 9,20 (brs, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 398 ((M+H)+, 30%).
D5b. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Ester en Ureas que Contienen Amida
Etapa 1. N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-carboxifenil)oxifenil)urea: A una disolución de N-(5-terc-butil-3isoxazolil)-N’-(4-(4-etoxioxicarbonilfenil)-oxifenil)urea (0,524 g, 1,24 mmoles) en una mezcla de EtOH (4 ml) y THF (4 ml) se añadió una disolución 1M de NaOH (2 ml), y la disolución resultante se dejó agitar toda la noche a temp. ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se trató con una disolución 3 M de HCl (20 ml) para formar un precipitado blanco. Los sólidos se lavaron con agua (50 ml) y con hexano (50 ml), y después se secaron (aproximadamente 0,4 mmHg) para producir el producto deseado (0,368 g, 75%). Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-(N-metilcarbamoil)-fenil)oxifenil)urea: Una disolución de N-(5-tercbutil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-carboxifenil)oxifenil)urea (0,100 g, 0,25 mmoles), metilamina (2,0 M en THF; 0,140 ml, 0,278 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (76 mg, 0,39 mmoles), y N-metilmorfolina (0,030 ml, 0,27 mmoles) en una mezcla de THF (3 ml) y DMF (3 ml) se dejó agitar toda la noche a temp. ambiente, después se vertió en una disolución 1M de ácido cítrico (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 ml) y con una disolución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (60% de EtOAc/40% de hexano) para producir el producto deseado como un sólido blanco (42 mg, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+).
D6. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen r-Amina en Ureas que Contienen Amida
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-aminofenil)oxifenil)urea: A una disolución de N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N’(4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)oxifenil)urea (preparada de manera análoga a los métodos B6 y después C2b; 0,050 g, 0,11 mmoles) en 1,4-dioxano anh. (3 ml) se añadió una disolución conc. de HCl (1 ml) en una porción, y la
5 mezcla se dejó agitar toda la noche a temp. ambiente. La mezcla se vertió entonces en agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y se basificó usando una disolución 1M de NaOH (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y con una disolución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío para producir el producto deseado como un sólido blanco (26 mg, 66%). EI-MS m/z 367 ((M+H)+).
10 D7. Método General para la Oxidación de Ureas que Contienen Piridina
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(N-oxo-4-piridinil)metilfenil)urea: A una disolución de N-(5-terc-butil-3isoxazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea (0,100 g, 0,29 mmoles) en CHCl3 (10 ml) se añadió m-CPBA (70% puro, 0,155 g, 0,63 mmoles), y la disolución resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se
15 trató entonces con una disolución saturada de K2CO3 (10 ml). Después de 5 min., la disolución se diluyó con CHCl3 (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHSO3 (25 ml), con una disolución saturada de NaHCO3 (25 ml) y con una disolución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó mediante MPLC (15% de MeOH/85% de EtOAc) para dar el N-óxido (0,082 g, 79%).
20 D8. Método General para la Acilación de una Urea que Contiene Hidroxi
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-acetoxifeniloxi)fenil)urea: A una disolución de N-(5-terc-butil-3-isoxazolil)-N’(4-(4-hidroxifeniloxi)fenil)urea (0,100 g, 0,272 mmoles), N,N-dimetilaminopiridina (0,003 g, 0,027 mmoles) y Et3N (0,075 ml, 0,544 mmoles) en THF anh. (5 ml) se añadió anhídrido acético (0,028 ml, 0,299 mmoles), y la mezcla 25 resultante se agitó a temp. ambiente durante 5 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml). La disolución resultante se lavó secuencialmente con una disolución de ácido cítrico al 5% (10 ml), con una disolución saturada de NaHCO3 (10 ml) y con una disolución saturada de NaCl (10 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró a presión reducida para dar un aceite que solidificó lentamente hasta un cristal (0,104 g, 93%) al reposar a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg): TLC (40% de EtOAc/60% de hexano) Rf 0,55;
30 FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).
D9. Síntesis de r-Alcoxipiridinas
Etapa 1. N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(2(1H)-piridinon-5-il)oxifenil)-urea: Una disolución de N-(5-terc-butil-3isoxazolil)-N’-(4-(5-(2-metoxi)piridil)-oxianilina (preparada de manera análoga a la descrita en los Métodos B3k y C3b; 1,2 g, 3,14 mmoles) y yoduro de trimetilsililo (0,89 ml, 6,28 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) se dejó agitar toda la noche a temp. ambiente, y después hasta 40ºC durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 80% de EtOAc/20% de hexanos hasta 15% de MeOH/85% de EtOAc) para dar el producto deseado (0,87 g, 75%): p.f. 175-180ºC; TLC (80% de EtOAc/20% de hexano) Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((M+H)+, 100%).
10 Etapa 2. N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(5-(2-etoxi)piridil)oxifenil)urea: Una suspensión de N-(5-terc-butil-3isoxazolil)-N’-(4-(2(1H)-piridinon-5-il)oxifenil)urea (0,1 g, 0,27 mmoles) y Ag2CO3 (0,05 g, 0,18 mmoles) en benceno (3 ml) se agitó a temp. ambiente durante 10 min. Se añadió yodoetano (0,023 ml, 0,285 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a la temp. de reflujo en la oscuridad toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temp. ambiente, y se filtró a través de un tapón de Celite®, y después se concentró a presión reducida. El residuo
15 se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 25% de EtOAc/75% de hexano hasta 40% de EtOAc/60% de hexano) para producir el producto deseado (0,041 g, 38%): p.f. 146ºC; TLC (40% de EtOAc/60% de hexano) Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((M+H)+, 100%).
D10. Reducción de una Urea que Contiene Aldehído o Cetona a una Urea que Contiene Hidróxido
20 N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(4-(1-hidroxietil)fenil)oxifenil)urea: A una disolución de N-(5-terc-butil-3isoxazolil)-N’-(4-(4-(1-acetilfenil)oxifenil)urea (preparada de manera análoga a la descrita en los Métodos B1 y C2b; 0,060 g, 0,15 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH4 (0,008 g, 0,21 mmoles) en una porción. La mezcla se dejó agitar durante 2 h a temp. ambiente, y después se concentró a vacío. Se añadieron agua (20 ml) y una disolución 3 M de HCl (2 ml), y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
25 lavaron con agua (3 x 10 ml) y con una disolución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío. El sólido blanco resultante se purificó mediante trituración (Et2O/hexano) para producir el producto deseado (0,021 g, 32 %): p.f. 80-85ºC; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M+H)+).
30 D11. Síntesis de Ureas Sustituidas con Nitrógeno mediante Transposición de Curtius de Ureas Sustituidas con Carboxi
N-(5-terc-Butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(3-(benciloxicarbonilamino)fenil)-oxifenil)urea: A una disolución de la N-(5terc-butil-3-isoxazolil)-N’-(4-(3-carboxifenil)oxifenil)urea (preparada de manera análoga a la descrita en los Métodos B3a, Etapa 2 y C2b; 1,0 g, 2,5 mmoles) en tolueno anh. (20 ml) se añadió Et3N, (0,395 ml, 2,8 mmoles) y DPPA (0,610 ml, 2,8 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC con agitación durante 1,5 h, y después se dejó enfriar hasta la 5 temp. ambiente. Se añadió alcohol bencílico (0,370 ml, 3,5 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC con agitación durante 3 h, y después se dejó enfriar hasta la temp. ambiente. La mezcla resultante se vertió en una disolución de HCl al 10% (50 ml), y la disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y con NaCl saturado (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacío. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna (30% de EtOAc/70% de hexano) para producir el
10 producto deseado como un sólido blanco (0,7 g, 60 %): p.f. 73-75ºC; RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron según los Métodos Generales enumerados anteriormente:
Tabla 3. N1-Sustituido-3-terc-butil-5-pirazolilureas
Ej.
R1 R2 p.f. (ºC) TLC Rf Sistema disolvente Espec. de masas Fuente Método de síntesis
212
H 0,27 50% de EtOAc/ 50% de hexano 351 (M+H)+ FAB C1c
213
H 0,59 50% de EtOAc/ 50% de hexano 327 (M+H)+ FAB C1c
214
H 0,30 60% de acetona/ 40% de CH2CI2 350 (M+H)+ FAB C4a
215
H 204 0,06 5% de acetona/ 95% de CH2CI2 364 (M+) El C3b
216
H 110111 0,05 5% de acetona/ 95% de CH2CI2 408 (M+H+) FAB C3b
217
H 228232 desc. 0,24 10% de MeOH/ 90% de CHCI3 351 (M+) El C3a
218
H 182184 0,05 40% de EtOAc/ 60% de hexano 327 (M+H)+ FAB A5, C1e
219
H 110112 326 (M+) El A5, C1e
220
H 0,07 5% de MeOH/ 95% de CHCI3 368 (M+H)+ FAB B4a, C4a
Ej.
R1 R2 p.f. (ºC) TLC Rf Sistema disolvente Espec. de masas Fuente Método de síntesis
221
H 0,18 5% de MeOH/ 95% de CHCI3 364 (M+) El B4a, C4a
222
H 160161 408 (M+H)+ FAB A5, B6, C3b aislado como sal de TFA
223
H 181183 381 (M+H)+ FAB C2b
224
Me 0,35 70% de acetona /30% de CH2CI2 382 (M+H)+ FAB B4a, C4a
225
Me 0,46 70% de acetona / 30% de CH2CI2 382 (M+H)+ FAB C4a, B4a
226
Me 0,47 100% de EtOAc 497 (M+H)+ FAB B3c, C4a
227
Me 0,46 100% de EtOAc 464 (M+H)+ FAB B3c, C4a
228
Me 0,50 100% de EtOAc 540 (M+H)+ FAB B3c, C4a
229
Me 0,52 100% de EtOAc 506 (M+H)+ FAB B3c, C4a
230
Me 0,51 100% de EtOAc 509 (M+H)+ FAB B3c, C4a
231
Me 0,75 100% de EtOAc 421 (M+H)+ FAB B3c, C4a
232
Me 0,50 100% de EtOAc 465 (M+H)+ FAB B3c, C4a
233
Me 0,50 100% de EtOAc 349 (M+H)+ FAB C4a
234
Me 0,09 50% de EtOAc/ 50% de hexano 381 (M+H)+ FAB C4a
235
Me 0,60 100% de EtOAc 471 (M+H)+ FAB B2, C4a
236
Me 0,61 100% de EtOAc 397 (M+H)+ FAB B3c, C4a
Ej.
R1 R2 p.f. (ºC) TLC Rf Sistema disolvente Espec. de masas Fuente Método de síntesis
237
Me 0,42 100% de EtOAc 439 (M+H)+ FAB B5, C4a
238
Me 0,25 50% de EtOAc/ 50% de hexano 453 (M+H)+ FAB B5, C4a
239
Me 0,65 100% de EtOAc 462 (M+H)+ FAB B6, C4a
240
Me 0,67 100% de EtOAc 478 (M+H)+ FAB B6, C4a
241
Me 0,50 100% de EtOAc 378 (M+H)+ FAB C4a
242
Me 0,30 100% de EtOAc 557 (M+H)+ FAB C4a
243
Me 0,33 100% de EtOAc 420 (M+H)+ FAB C4a, D3
244
Me 0,60 10% de agua/ 90% de CH3CN 478 (M+H)+ FAB C4a, D3
245
Me 0,28 100% de EtOAc 559 (M+H)+ FAB C4a
246
Me 0,40 100% de EtOAc 436 (M+H)+ FAB C4a, D3
247
Me 0,46 50% de acetona/ 50% de CH2CI2 422 (M+H)+ FAB C4a, D3
248
Me 0,50 100% de EtOAc 464 (M+H)+ FAB C4a, D3
249
Me 0,55 100% de EtOAc 434 (M+H)+ FAB C4a, D3
Ej.
R1 R2 p.f. (ºC) TLC Rf Sistema disolvente Espec. de masas Fuente Método de síntesis
250
Me 0,52 100% de EtOAc 380 (M+H)+ FAB C4a
251
Me 0,25 60% de acetona/ 40% de CH2CI2 366 (M+H)+ FAB C4a
252
Me 0,52 100% de EtOAc 452 (M+H)+ FAB C4a, D3
253
Me 0,52 100% de EtOAc 466 (M+H)+ FAB C4a, D3
256
Me 147149 365 (M+H)+ FAB C1c
257
Me 173175 341 (M+H)+ FAB C1c
258
Me 185187 341 (M+H)+ HPLC/ ES-MS C1c
259
Me 195197 429 (M+H)+ FAB C1c
260
Me 0,25 50% de EtOAc/ 50% de hexano 373 (M+H)+ FAB C1c
261
Me 161162 0,15 4% de MeOH/ 96% de CH2CI2 364 (M+H)+ FAB C2b
262
Me 228 desc. 379 (M+H)+ FAB C2b
263
Me 0,30 5% de MeOH/ 95% de CH2CI2 422 (M+H)+ FAB C2b
264
Me 0,32 70% de acetona/ 30% de CH2CI2 450 (M+H)+ FAB B3b, C4a
265
Me 0,15 40% de acetona/ 60% de CH2CI2 379 (M+H)+ FAB B1, B2, C3a
268
Me 0,48 30% de acetona/ 70% de CH2CI2 378 (M+H)+ FAB B1, C3a
Ej.
R1 R2 p.f. (ºC) TLC Rf Sistema disolvente Espec. de masas Fuente Método de síntesis
269
-CH2CF3 0,22 30% de EtOAc/ 70% de hexano 433 (M+H)+ FAB A3, C1b
270
-CH2CF3 0,38 30% de EtOAc/ 70% de hexano 409 (M+H)+ FAB A3, C1b
271
-(CH2)2CN 0,53 70% de EtOAc/ 30% de hexano 380 (M+) HPLC/ ES-MS A3, C1b
272
-(CH2)2CN 0,37 70% de EtOAc/ 30% de hexano 404 (M+H)+ HPLC/ ES-MS A3, C1b
273
-(CH2)2OH 0,15 60% de EtOAc/ 40% de hexano 371 (M+H)+ FAB A3, C1b, D4
274
0,49 40% de acetona/ 60% de CH2CI2 432 (M+H)+ FAB A3, C4a
275
-CH2CO2Et 0,44 50% de EtOAc/ 50% de hexano 413 (M+H)+ FAB A3, C1b
276
NHMe 0,59 60% de acetona/ 40% de CH2CI2 398 (M+H)+ FAB A3, C1b, D5a
277
159161 508 (M+H)+ FAB A5, B6, C2b
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensayo de cinasa p38:
Las propiedades inhibidoras in vitro de los compuestos se determinaron utilizando un ensayo de inhibición de cinasa
5 p38. La actividad de p38 se detectó usando un experimento de ensayo de cinasas in vitro en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante (0,5 !g/ml) con sustrato (proteína básica de mielina, 5 !g/ml) en tampón de cinasa (Hepes 25 mM, MgCl2 20 mM y NaCl 150 mM) y compuesto. Se añadió 1 !Ci/pocillo de ATP marcado con 33P (10 !M), hasta un volumen final de 100 !l. La reacción se realizó a 32ºC durante 30 min, y se detuvo con una disolución 1M de HCl. La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato
10 se determinó atrapando el sustrato marcado sobre papel de filtro de fibra de vidrio cargado negativamente, usando una disolución de ácido fosfórico al 1%, y se leyó con un contador de centelleo. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores IC50 de p38 comprendidos entre 1 nM y 10 !M.
Producción de TNFa Inducida por LPS en Ratones:
15 Las propiedades inhibidoras in vivo de compuestos seleccionados se determinaron usando un modelo murino in vivo de producción de TNFa inducida por LPS. Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) se trataron en grupos de 10 con vehículo o compuesto por la ruta indicada. Después de una hora, se administró por vía intraperitoneal (i.p.) endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. Coli, 100 !g). Después de 90 min, se practicó la eutanasia a los animales por asfixia con dióxido de carbono y se obtuvo plasma de animales individuales por punción cardiaca en tubos heparinizados. Las muestras se clarificaron por centrifugación a 12.500 x g durante 5 min a 4ºC. Los sobrenadantes se decantaron a tubos nuevos, que se guardaron en caso necesario a -20ºC. Se midieron los niveles de TNFa en los sueros usando un kit comercial ELISA de TNF murino (Genzyme).
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con éxito similar sustituyendo las sustancias reaccionantes y/o las condiciones de operación de esta invención descritas genérica o específicamente por las utilizadas en los ejemplos anteriores.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de fórmula I
    en la que B se selecciona del grupo que consiste en
    que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, y
    en el que n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, alcoxi de C110, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alquilheteroarilo de C4-C23, y alquilo de C1-C10 sustituido, alquenilo de C2-10 sustituido, alcoxi de C1-10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido y -Y-Ar;
    en el que si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ y halógeno hasta perhalosustitución;
    en los que R5 y R5’ se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo de C2-10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido,
    en los que Y es -O-, o -S-,
    y
    Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que tiene 0-4 miembros del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalo y está opcionalmente sustituida con Zn1, en la que n1 es 0 a 3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, C(O)R5, =O, -SO2R5, -SO2NR5R5’, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido; en la que si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilheteroarilo de C4-C24 y alquilarilo de C7-C24, y
    A es
    en la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C1-C13, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-24, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, heteroarilo de C1-C13 hasta perhalosustituido, arilo de C6-14 hasta perhalosustituido, y alquilarilo de C7-24 hasta perhalosustituido;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido,
    cuando R2 es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-CN, - CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4, y halógeno hasta perhalosustitución,
    en la que R3 y R3’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OR4, -SR4, -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido; y
    en la que R4 y R4’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido, y
    Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, o se combina con R1 y los átomos de carbono anulares a los que están unidos R1 y Rc para formar un anillo cicloalquílico, arílico o heteroarílico de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 distinta de cáncer, en la que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.
  2. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que B es
    en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O- o -S-. Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 5 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que
    consiste en N, O y S, no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalosustitución, y X, Z, n y n1 son como se definen en la reivindicación 1, y s = 0 o 1.
  3. 3. El uso según la reivindicación 2, en el que Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, Q1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y
    benzotiazolilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, o -Y-Q1 es ftalimidinilo no sustituido
    o sustituido con halógeno hasta perhalosustitución, y
    Z y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R6, -OR6 y -NHR7, en los que R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C10 o cicloalquilo de C3-C10, y R7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en los que R6 y R7 pueden estar sustituidos con halógeno o hasta perhalosustitución.
  4. 4. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de la fórmula
    en la que R1 y R2 y B son como se definen en la reivindicación 1.
  5. 5. El uso según la reivindicación 4, en el que B es 2,3-diclorofenilo o de la fórmula
    en la que Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, o-S-, X es CF3, y Z es -OH, -Cl o NHC(O)-CpH2p+1, en el que p = 2-4, s = 0 ó 1, n = 0 y n1 = 0 ó 1.
  6. 6.
    El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(2,3-diclorofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-hidroxifenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-etilaminocarbonilfenil)-oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-isobutilaminocarbonil-fenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)tio-3-(trifluorometil)-fenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-((4-piridinil)metiltio)-fenil)urea; N-(1-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(2-Hidroxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Etoxicarbonilmetil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(2-Cianoetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(3-Hidroxifenil)metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(2,3-diclorofenil)-urea; N-(1-Ciclohexil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridinil)metil-fenil)urea; N-(1-metil-3-fenil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(3-trifluorometil-4-(4-piridiltio)fenil)urea; N-(3-terc-butil-5-piralil)-N’-(3-(4-piridil)oxifenil)urea; y
    N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N’-(4-(4-piridil)oxifenil)urea. y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7.
    El uso según la reivindicación 4, en el que R1 es t-butilo.
  8. 8.
    El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I presenta actividad de p38 (IC50) mejor que 10 !m, según se determina mediante un ensayo de cinasa in vitro.
  9. 9.
    El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad está mediada por una citosina o proteasa regulada por p38.
    5 10. El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir p38.
  10. 11.
    El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir la producción de una citosina o proteasa que media una enfermedad.
  11. 12.
    El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad está mediada por TNFa , MMP-1, MMP-3, IL-1, IL-6 o IL-8.
    10 13. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
  12. 14.
    El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es una enfermedad inmunomoduladora.
  13. 15.
    El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, osteoporosis, osteoartritis, asma, choque séptico, enfermedad intestinal inflamatoria, o el resultado de reacciones de rechazo inverso.
  14. 16. Un compuesto de una de las fórmulas 15 d)
    en la que R2 es -CH2-CF3, -C2H4-OH, -CH2-(3-HOC6H4), -CH2C(O)NH3, -CH2C(O)OC2H5, -C2H4CN, o
    o 20 e)
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  15. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo fisiológicamente aceptable.
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Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1047418B1 (en) * 1997-12-22 2005-07-27 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU2006201959B2 (en) * 1997-12-22 2008-09-04 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US20020065296A1 (en) * 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DK1690853T3 (da) * 1999-01-13 2010-06-07 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyaryl-substituerede diphenylurinstoffer til anvendelse som raf-kinaseinhibitorer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) * 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
PL350357A1 (en) 1999-03-12 2002-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
GEP20053476B (en) 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
JP4955171B2 (ja) 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
SE9904177D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab Novel compounds
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
FR2812633A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
FR2815030A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6946476B2 (en) 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
ES2316486T3 (es) * 2000-12-21 2009-04-16 Schering Corporation Antagonsitas de los receptores y5 del neuropeptido y heteroaril-urea.
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2002255284B2 (en) 2001-04-27 2007-10-04 Kyowa Kirin Co., Ltd. Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
DE60214392T2 (de) 2001-06-05 2008-01-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2357502T3 (es) 2001-09-26 2011-04-27 Pfizer Italia S.R.L. Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
JP4629978B2 (ja) 2002-02-25 2011-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療に有用な１，４−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物
EP1506176B1 (en) * 2002-05-17 2013-04-24 Pfizer Italia S.r.l. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
EP1537075B1 (en) * 2002-09-05 2009-07-01 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7399866B2 (en) * 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
MXPA05009104A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
JP4927533B2 (ja) * 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
EP1611128A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
RS52625B (sr) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
AU2005211448A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
EP1609789A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
CA2589271A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
CA2628039A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
ES2480440T3 (es) * 2005-12-21 2014-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos
WO2007076460A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US20080045589A1 (en) 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US20100150863A1 (en) 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
WO2008125014A1 (fr) * 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
AU2008242720A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
BRPI0920707A2 (pt) 2008-10-02 2015-12-29 Respivert Ltd compostos
WO2010067130A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
BR112012003661A2 (pt) * 2009-08-19 2017-04-25 Ambit Biosciences Corp "compostos de biarila e métodos de uso dos mesmos."
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP2508184A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Æterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine derivatives and their use
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103172648B (zh) * 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
ES2917222T3 (es) 2011-12-28 2022-07-07 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Normalización del cultivo de células endoteliales de la córnea
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2920166B1 (en) 2012-11-13 2016-11-02 Array Biopharma, Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
EP2922844B1 (en) 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
HUE042591T2 (hu) 2013-02-19 2019-07-29 Ono Pharmaceutical Co TRK-gátló vegyület
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
JP6730701B2 (ja) 2013-11-14 2020-07-29 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
LT3154959T (lt) 2014-05-15 2019-09-25 Array Biopharma, Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)karbamidas kaip trka kinazės inhibitorius
US10023567B2 (en) 2014-07-18 2018-07-17 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
MX381233B (es) 2014-09-10 2025-03-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
EP3240778A4 (en) 2014-12-31 2018-07-11 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
KR20210020866A (ko) 2018-06-12 2021-02-24 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도
EP3938363A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP7818502B2 (ja) 2019-08-12 2026-02-20 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
SI4084778T1 (sl) 2019-12-30 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitorja amorfne kinaze in načini njihove uporabe
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
WO2021167840A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
CN116102522A (zh) * 2021-11-09 2023-05-12 河南省化工研究所有限责任公司 一种阳离子蓝染料中间体的制备方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646059A (en) * 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
EP0525197B1 (en) * 1991-01-21 1997-08-27 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analogs
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
AU7726898A (en) * 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
PL336990A1 (en) * 1997-05-22 2000-07-31 Searle & Co 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38
DE69826695T2 (de) * 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
EP1023066A4 (en) * 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
EP1028953A1 (en) * 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
DE69834842T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
DE69836563T2 (de) * 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
EP1047418B1 (en) * 1997-12-22 2005-07-27 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

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