ES2151467T3 - Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras. - Google Patents
Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.Info
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Abstract
Un método para el tratamiento de una enfermedad, distinta del cáncer, mediada por p38, que comprende administrar un compuesto de fórmula I **fórmula I** en la cual A es arilo C6-12 o heteroarilo C5-12 opcionalmente sustituido; B es **fórmula II** R1 es H o alquilo C1-4; R2 y R3 son cada uno independientemente halógeno, -COOR1 , -CN, -CONR7 R8, o-CH2NHR9; R5 es alquilo C3-5; R6 es alquilo C1-6; R7 es hidrógeno; R8 es metilo; R9 es hidrógeno, metilo o -CO-R10 ; y R10 es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con NR62 o COOR6.
Description
Arilureas para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias o inmunomoduladoras.
Esta invención se refiere al uso de un grupo de
arilureas para uso como medicamentos para tratar enfermedades
inflamatorias o inmunomoduladoras mediadas por citoquinas y
mediadas por enzimas proteolíticas.
Dos clases de moléculas efectoras que son
críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las
citoquinas pro-inflamatorias y las proteasas
degradantes de los tejidos. Recientemente, se ha descrito una
familia de quinasas que es instrumental en el control de la
transcripción y traducción de los genes estructurales que codifican
estas moléculas efectoras.
La familia de quinasas MAP está constituida por
una serie de serina/treonina-quinasas dirigidas por
prolina y estructuralmente relacionadas que son activadas por
factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK),
o por IL-1, TNF\alpha o por estrés (p38, JNK). Las
quinasas MAP son responsables de la activación de una gran
diversidad de factores de transcripción y proteínas
implicados(as) en el control transcripcional de la
producción de citoquinas. Un par de nuevas
proteína-quinasas implicadas en la regulación de la
síntesis de citoquinas ha sido descrito recientemente por un grupo
de SmithKline Beecham (Lee et al. Nature 1994,
372, 739). Estas enzimas se aislaron sobre la base de su
afinidad para fijarse a una clase de compuestos, denominados CSAIDs
(fármacos anti-inflamatorios supresivos de
citoquinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs,
piridinil-imidazoles, tienen actividad inhibidora
de las citoquinas tanto in vitro como in vivo. Las
enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de fijación
de CSAID 1 y 2) han sido clonadas y expresadas. Un homólogo murino
para CSBP-2, p38, ha sido consignado también (Han
et al. Science 1994, 265, 808).
Estudios iniciales sugerían que los CSAIDs
funcionan por interferir con sucesos de traducción de
m-RNA durante la biosíntesis de las citoquinas. Se
ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción
de citoquinas (v.g., TNF\alpha, IL-1,
IL-6, IL-8; Lee et al.
N.Y. Acad. Sci. 1993, 696, 149) como la
producción de enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1,
MMP-3; Ridley et al. J. Immunol.
1997, 158, 3165) in vitro y/o in
vivo.
Estudios clínicos han relacionado la producción
y/o señalización de TNF\alpha con numerosas enfermedades que
incluyen artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians
London 1996, 30, 344). Adicionalmente, niveles
excesivos de TNF\alpha han sido implicados en una gran diversidad
de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, que incluyen
fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet
1997, 349, 1170), resorción ósea (Pacifici et
al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82,
29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J.
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(Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996,
77, 110), sepsis gram-negativa (Debets et
al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308,
463), choque séptico (Tracey et al. Nature
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1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha
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Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New.
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et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13,
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sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis
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112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today
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al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei
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insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J.
Cardiol. 1996, 54, 257; McMurray et al.
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subsiguiente a enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol.
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Neuroimmunol. 1996, 66, 115) con inclusión de
desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis
múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996,
6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J.
Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25),
enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev.
Immunol. 1996, 46, 31), pancreatitis (Exley et
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complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda (Mckay et
al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación
deteriorada de las heridas en infecciones, inflamaciones y cáncer
(Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149,
195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al. Int. J.
Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso
sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989,
32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J.
Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis
intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988,
81, 1328), psoriasis (Christophers, Austr. J.
Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiaciones
(Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157,
1705), y toxicidad subsiguiente a la administración de anticuerpos
monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology
1996, 46, 1633). Los niveles de THF\alpha han sido
relacionados también con reacciones de rechazo inverso (Piguet
et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) con
inclusión de la lesión por reperfusión de la isquemia (Colletti
et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333)
y rechazos de aloinjertos que incluyen los de riñón (Maury et
al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado
(Imagawa et al. Transplantation 1990,
50, 219), corazón (Bolling et al.
Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens
et al. Transplant. Proc. 1990, 22,
1924), rechazo de aloinjertos de pulmón (Grossman et al.
Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153)
con inclusión de rechazo crónico de aloinjertos de pulmón
(bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac.
Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como
complicaciones debidas a reemplazamiento total de la cadena (Cirino
et al. Life Sci. 1996, 59, 86).
THF\alpha ha sido relacionado también con enfermedades
infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med.
1993, 21, 5423; Degre Biotherapy 1996,
8, 219) con inclusión de tuberculosis (Rook et al.
Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección
por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera
péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997,
112, 136), enfermedad de Chaga's resultante de infección por
Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de
la toxina de tipo Shiga resultantes de la infección por E.
Coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992,
56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultantes de la
infección por Staphylococcus (Fischer et al. J.
Immunol. 1990, 144, 4663), infección por
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355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci.
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burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol.
1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin
et al. Infect. Immunol. 1989, 57,
2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir.
Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus de la gripe
(Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34,
491A), virus Sendai (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad.
Sci. USA 1989, 87, 1490), virus de la
encefalomielitis de Theiler (Sierra et al. Immunology
1993, 78, 329), y el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990,
87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990,
4, 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997,
185, 55).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de la producción de TNF\alpha, los inhibidores de p38
serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba
enumeradas.
Cierto número de enfermedades están mediadas por
la actividad excesiva o indeseada de metaloproteasas (MMP)
destructoras de la matriz o por un desequilibrio en la relación de
las MMPs a los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas
(TIMPs). Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al. J.
Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide
(Mullins et al. Biochem. Biophys. Acta 1983,
695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum.
1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis
Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams
et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533),
metástasis de tumores (Reich et al. Cancer Res.
1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc.
Nat'l. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9413),
enfermedades periodontales (Overall et al. J. Periodontal
Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns
et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989,
30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem.
J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria causada
por rotura de la placa ateroesclerótica (Henney et al.
Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8154),
enfermedad aórtica aneurismal (Vine et al. Clin. Sci
1991, 81, 233), epidermólisis bullosa distrófica
(Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982,
79, 208), pérdida degenerativa de cartílago subsiguiente a
lesión articular traumática, osteopenias mediadas por actividad de
MMP, enfermedad de la articulación
tempero-mandibular, y enfermedades desmielinantes
del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem.
1988, 50, 688).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán
útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.
Los inhibidores de p38 son activos en modelos
animales de producción de TNF\alpha, que incluyen un modelo de
producción de TNF\alpha por lipopolisacáridos (LPS) murinos. Los
inhibidores de p38 son activos en cierto número de modelos estándar
animales de enfermedades inflamatorias, que incluyen edema inducido
por carragenano en las patas de la rata, edema inducido por ácido
araquidónico en las patas de la rata, peritonitis inducida por ácido
araquidónico en el ratón, resorción de los huesos largos de la rata
fetal, artritis murina inducida por colágeno tipo II, y artritis
inducida por adyuvante de Freund en la rata. Así pues, los
inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de enfermedades
mediadas por una o más de las citoquinas y/o enzimas proteolíticas
mencionadas anteriormente.
La necesidad de nuevas terapias es esencialmente
importante en el caso de las enfermedades artríticas. El principal
efecto incapacitante de osteoartritis, artritis reumatoide y
artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago articular y
con ello de la función normal de las articulaciones. Ningún agente
farmacéutico comercializado es capaz de prevenir o ralentizar esta
pérdida de cartílago, aunque se han administrado fármacos
antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) para controlar el dolor
y la hinchazón. El resultado final de estas enfermedades es la
pérdida total de función de la articulación, que es tratable
únicamente por cirugía de reemplazamiento articular. Los inhibidores
de p38 detendrán o invertirán la progresión de la pérdida de
cartílago y harán innecesaria la intervención quirúrgica o
la
retardarán.
retardarán.
Han aparecido varias patentes que reivindican
poli-arilimidazoles y/o compuestos que contienen
poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et
al., documento WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591;
Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451).
Se ha comunicado que los arilimidazoles se complejan a la forma
férrica del citocromo P450_{cam} (Harris et al. Mol.
Eng. 1995, 5, 143, y las referencias citadas en
dicho lugar), lo que causa preocupación en el sentido de que estos
compuestos pueden presentar toxicidad relacionada con su estructura
(Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol.
1987, 15, 369). Por consiguiente, persiste necesidad
de inhibidores de p38 mejorados.
Esta invención proporciona compuestos, descritos
generalmente como aril-ureas, que incluyen análogos
tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben los sucesos
mediados por p38 e inhiben por tanto la producción de citoquinas
(tales como TNF\alpha, IL-1 e
IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como
MMP-1 y MMP-3). La invención
proporciona también el uso de los compuestos de acuerdo con la
presente invención para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora,
preferiblemente en la cual la enfermedad está mediada por una
citoquina o proteasa regulada por p38. Ejemplos de tales citoquinas
incluyen TNF\alpha, IL-1 e IL-8.
Ejemplos de tales proteasas incluyen colagenasa
(MMP-1) y estromelisina (MMP-3).
De acuerdo con ello, estos compuestos son agentes
terapéuticos útiles para enfermedades inflamatorias y/o
inmunomoduladoras agudas y crónicas tales como artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea,
osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis
gram-negativa, choque séptico, choque endotóxico,
síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias con inclusión de
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de
Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad
respiratoria de los adultos, enfermedades fibróticas pulmonares
agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades respiratorias alérgicas,
silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón, lesión
alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante la
inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria con inclusión
de malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral,
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), fallo
cardiaco congestivo, deterioro subsiguiente a enfermedad cardiaca,
ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión
cerebral, esclerosis múltiple (MS), con inclusión de desmielinación
y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple, cáncer
avanzado, enfermedades malignas linfoides, metástasis de tumores,
pancreatitis, con inclusión de complicaciones sistémicas en la
pancreatitis aguda, curación deteriorada de las heridas en
infecciones, inflamaciones y cáncer, enfermedades periodontales,
ulceración corneal, proteinuria, síndromes mielodisplásticos, lupus
eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal,
psoriasis, lesión por radiaciones, toxicidad subsiguiente a la
administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3,
reacciones de rechazo inverso con inclusión de la lesión por
reperfusión de la isquemia y rechazos de aloinjertos con inclusión
de rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel,
rechazo de aloinjertos pulmonares con inclusión del rechazo crónico
de aloinjerto pulmonar (bronquitis obliterante) así como
complicaciones debidas al reemplazamiento total de la cadera, y
enfermedades infecciosas con inclusión de tuberculosis, infección
por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera
péptica, enfermedad de Chaga's resultante de la infección por
Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina de tipo Shiga
resultante de infección por E. coli, efectos de la
enterotoxina A resultante de infección por Staphylococcus,
infección meningocócica, e infecciones de Borrelia burgdorferi,
Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de
la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV).
De acuerdo con ello, la presente invención está
dirigida a un compuesto de Fórmula I,
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, v.g. por alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, -NR^{1}_{2};
- B
- es
2
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente halógeno, -COOR^{1}, -CN, -CONR^{7}R^{8},
o
-CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5;}
- R^{6}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es hidrógeno;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente con NR^{6}_{2} o COOR^{6},
para uso como
medicamento.
Adicionalmente, el compuesto de Fórmula I puede
ser utilizado para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora. La
enfermedad puede estar mediada por p38, v.g., mediada por una o más
citoquinas o enzimas proteolíticas producidas y/o activadas por un
proceso mediado por p38.
En la Fórmula I, los grupos heteroarilo A
adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, anillos aromáticos
de 5-10 átomos de carbono o sistemas de anillos que
contienen 1-2 anillos, al menos uno de los cuales es
aromático, en los cuales uno o más, v.g., 1-4
átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar
reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo
tiene típicamente 5-6 átomos. Por ejemplo, A puede
ser 2- o 3-tienilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo, 7-indolilo, u
8-quinolinilo, o fenilo que puede estar
adicionalmente sustituido, 2- o 3-tienilo,
1,3,4-tiadiazolilo, etc. Por ejemplo, A puede ser
4-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo o
5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo adecuados y porciones alquilo de
grupos, v.g. alcoxi, etc. a todo lo largo de esta memoria incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los
isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Grupos cicloalquilo adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo,
fenilo y 1- y 2-naftilo.
Grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o
I, siendo posible desde una sola sustitución a
per-sustitución (es decir en la cual todos los
átomos H de un grupo están reemplazados por un átomo de halógeno),
siendo también posible la sustitución mixta de tipos de átomos de
halógeno en un resto dado.
Compuestos preferidos de Fórmula I incluyen
aquéllos en los cuales R^{2} o R^{3} es -COOR^{1} o
-CONR^{7}R^{8}; R^{1} es alquilo C_{1-4};
R^{7} es H; y R^{8} es metilo, y aquéllos en los cuales R^{5}
es isopropilo o terc-butilo.
La invención se refiere también a compuestos
per se, de Fórmula II
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, v.g. con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, -NR^{1}_{2};
- B
- es
4
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- es -COOR^{1}, -CONR^{7}R^{8}, o -CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5;}
- R^{6}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es H;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente con NR^{6}_{2} o COOR^{6},
con las salvedades de que A no es
naftilo insustituido; y si A es fenilo
insustituido,
- R^{2}
- es -COOR^{1} o -COONR^{7}R^{8}, R^{1} es alquilo C_{2-4}, y R^{5} es isopropilo o terc-butilo.
La invención se refiere también a compuestos de
Fórmula III
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12}, sustituido cada uno opcionalmente, v.g., con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, -NR^{1}_{2};
- B
- es
6
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
- R^{3}
- es -COOR^{1}, -CONR^{7}R^{8}, o -CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5;}
- R^{6}
- es C_{1-6}-alquilo;
- R^{7}
- es H;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente con NR^{6}_{2} o COOR^{6},
con las salvedades de
que
- (a)
- A no es naftilo insustituido;
- (b)
- si A es fenilo insustituido, entonces R^{3} es -COOR^{1} o -CONR^{7}R^{8}, y R^{5} es isopropilo o terc-butilo; y
- (c)
- si R^{5} es isopropilo, entonces A no es fenilo sustituido con halógeno, o -OR^{1}.
La invención se refiere adicionalmente a
compuestos de Fórmula IV
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, v.g., con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, -NR^{1}_{2};
- B
- es
8
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- es -COOR^{1}, -CONR^{7}R^{8}, o -CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5;}
- R^{6}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es H;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente con NR^{6}_{2} o COOR^{6},
con la salvedad de que si A es
fenilo insustituido, R^{2} es COOR^{1} o -CONR^{7}R^{8},
R^{1} es alquilo C_{2-4}, y R^{5} es
isopropilo o
terc-butilo.
La invención incluye adicionalmente compuestos de
Fórmula V
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido, v.g., con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, -NR^{1}_{2};
- B
- es
10
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- es -COOR^{1}, -CONR^{7}R^{8}, o -CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5;}
- R^{6}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es H;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente con NR^{6}_{2} o COOR^{6}.
La presente invención está dirigida también a
sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I. Sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los
expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y
ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente aceptables
de Fórmula I pueden formarse con un catión farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, en el caso en que un grupo sustituyente
comprende un resto carboxi. Cationes adecuados farmacéuticamente
adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, e
incluyen cationes alcalinos (tales como Li^{+}, Na^{+} o
K^{+}), cationes alcalino-térreos (tales como
Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión amonio, y cationes
orgánicos, con inclusión de amonio sustituido alifático y
aromático, y cationes amonio cuaternario tales como los procedentes
de trietilamina, N,N-dietilamina,
N,N-diciclohexilamina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non5-eno
(DBN) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
Los compuestos de Fórmulas I-V, o
bien son conocidos en la técnica, o se pueden preparar mediante el
uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo,
se presentan los métodos preparativos generales siguientes para
ayudar a un experto en la técnica a sintetizar los inhibidores de
la invención, presentándose ejemplos particulares más detallados en
la sección experimental.
Pueden generarse
5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos
de metilo por la reacción de tioglicolato de metilo con
2-alquil-2-cloroacrilonitrilo
en presencia de una base, preferiblemente NaOMe (Ishizaki et
al., JP 6025221, Método A). La formación de urea puede implicar
tratamiento de la amina así formada con un isocianato, o un
equivalente de isocianato (Método A), o la conversión de la amina
en un isocianato o un equivalente de isocianato por tratamiento con
fosgeno o un equivalente de fosgeno, seguido por reacción con una
segunda amina (Método B).
Método
A
Método
B
Si uno o más de los grupos arilo está(n)
sustituido(s) con NO_{2}, o su equivalente, este resto
puede reducirse sea utilizando hidrogenación catalítica, v.g. con
H_{2} y paladio sobre carbono, o por utilización de un reactivo
hidruro (v.g., KBH_{4}) con CuCl, para dar la amina
correspondiente (Método C).
Método
C
\newpage
La transesterificación de la urea puede tener
lugar en un disolvente alcohólico utilizando un catalizador ácido de
Lewis, v.g. alcóxido de titanio (Método D).
Método
D
Alternativamente, la protección de la amina,
v.g., como el carbamato de terc-butilo, seguido por
saponificación del éster, proporciona el ácido carboxílico
amino-protegido correspondiente (Método E). La
formación del éster puede emplear uno de una gran diversidad de
protocolos estándar, v.g. acoplamiento mediado por carbodiimida,
dependiendo del grupo protector de la amina. Finalmente, la
desprotección, utilizando por ejemplo una fuente de ácido tal como
HCl o ácido trifluoroacético para el carbamato de
terc-butilo, seguida por formación de urea, como se ilustra
en el Método A o el Método B, generará análogos de ésteres.
Método
E
Los análogos de amidas pueden generarse de manera
similar a la descrita en el Método E. La protección de la amina,
v.g. como el bencil-carbamato, seguida por formación
de amida, v.g. utilizando una amina en presencia de cianuro como
catalizador, da la amida protegida (Método F). La desprotección, por
ejemplo con HBr/ácido acético o hidrogenación catalítica para el
bencil-carbamato, seguida por formación de urea
como se ilustra en el Método A, generará análogos de amidas.
Método
F
La saponificación de los ésteres
3-aminotiofeno-2-carboxilato
(v.g. con KOH) proporciona el ácido carboxílico que, por tratamiento
con fosgeno o un equivalente de fosgeno, da la
2H-tieno[3,2-d]oxazina-2,4(1H)-diona
(Método R). La reacción de la tieno-oxazina con una
aril-amina proporciona luego la
2-carboxitienil-urea sustituida. La
activación, v.g. con SOCl_{2}, seguida por tratamiento con un
alcohol, proporciona el éster correspondiente. Alternativamente, el
tratamiento del compuesto intermedio activado con una amina
primaria o secundaria proporciona la amida correspondiente.
Método
R
Los análogos amídicos pueden generarse también
por tratamiento directo del éster metílico con un amiduro de
aluminio (Método G), seguido por formación de urea como se ilustra
en el Método A.
Método
G
La generación de análogos de ácidos carboxílicos
puede realizarse por hidrólisis de los ésteres correspondientes.
Por ejemplo, la hidrogenación catalítica del bencil-éster
C-2, v.g. utilizando H_{2} y paladio sobre
carbono, proporciona el ácido
tiofeno-2-carboxílico (Método
H).
Método
H
Las ureas que contienen amidas primarias pueden
reducirse a los análogos aminometílicos utilizando, por ejemplo, una
solución de BH_{3}\cdotTHF (Método I). La amina así generada
puede funcionalizarse luego en caso deseado. La formación de amida
puede realizarse utilizando cloruros de ácido o su equivalente, o
mediante protocolos de acoplamiento estándar. Por ejemplo, la amina
puede acoplarse con una glicina amino-protegida,
v.g. N-BOC-glicina, en presencia de un
catalizador de carbodiimida, v.g. DCC, seguido por la eliminación
estándar del grupo protector, utilizando por ejemplo una fuente de
ácido tal como HCl o ácido trifluoroacético para el
terc-butil-carbamato (Método I).
Método
I
Las aminas adecuadas (A-NH_{2},
donde A es como en las Fórmulas I-V) pueden estar
disponibles comercialmente, o se pueden generar por cualquier
reacción de formación de aminas, tal como el uso de cualquier
variación de la transposición de Schmidt. Así, por ejemplo, un
ácido carboxílico puede tratarse con un equivalente de fosgeno, tal
como cloroformiato de etilo, y una fuente de azida para generar el
isocianato (Método J). El isocianato puede tratarse con agua para
proporcionar la amina correspondiente, o hacerse reaccionar
directamente con una segunda amina para proporcionar una urea
(Método J).
Método
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La litiación de 2-alquilfuranos,
utilizando por ejemplo n-BuLi, seguida por extinción del
2-furil-litio con CO_{2}
proporciona el ácido
furan-2-carboxílico (Método K). La
formación de dianión, utilizando por ejemplo n-BuLi, seguida
por reacción con tosil-azida, y tratamiento
posterior con un equivalente de diazometano, da el azido-éster.
Finalmente, análogos furánicos de
5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos
de metilo pueden generarse por reducción de la azida, por ejemplo
con H_{2} y paladio sobre carbono (Método K). Los análogos
aminofuránicos pueden convertirse en ureas de una manera similar a
la ilustrada en el Método A o el Método B.
Método
K
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres
5-alquil-3-aminofuran-2-carboxilato
pueden generarse también por la reacción de glicolato de metilo con
2-alquil-2-cloroacrilonitrilo
en presencia de una base (Método L-1).
Alternativamente, los ésteres de
5-alquil-3-aminofuran-2-carboxilato
pueden generarse a partir de \alpha-cianocetonas
(Método L-2). Por ejemplo, el tratamiento de una
\alpha-cianocetona con un glicolato de alquilo en
condiciones de Mitsunobu (v.g. trifenilfosfina y un
azodicarboxilato de dialquilo) proporciona el
\beta-ciano-enol-éter. El
tratamiento del enol-éter con una base adecuada, tal como
KOBu-t, NaH, o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-3-eno
(DBU), genera luego el aminofurano deseado. Los análogos
aminofuránicos pueden convertirse en ureas de manera similar a la
ilustrada en el Método A o el Método B.
Método
L-1
Método
L-2
Los análogos amídicos de los ácidos
aminofurancarboxílicos pueden generarse por tratamiento directo del
éster metílico (a partir de L-1 o
L-2) con un amiduro de aluminio (Método M), seguido
por formación de urea como se ilustra en el Método A.
Método
M
La esterificación del ácido
pirrol-2-carboxílico seguida por
alquilación de Friedel-Crafts, proporciona el
análogo de 5-alquilo (Método N-1).
La nitración electrófila del pirrol con ácido nítrico en ácido
sulfúrico proporciona una mezcla separable del compuesto nitrado en
posición 3 que se muestra a continuación y el análogo dinitrado en
3,4 (Método N-1). La reducción del grupo nitro, por
ejemplo utilizando hidrógeno y paladio sobre carbono, proporciona la
amina, que puede convertirse en la urea de una manera similar a la
ilustrada en el Método B (Método N-1), o por
tratamiento con un isocianato (Método N-2).
Método
N-1
Método
N-2
Como se muestra en el Método N-3,
los análogos amídicos de pirroles pueden generarse por conversión
del ácido
5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxílico
en la amida correspondiente utilizando condiciones de acoplamiento
estándar (v.g.
1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida,
EDCI), seguido por reducción del grupo nitro y formación de urea,
como se ilustra en los Métodos N-1 y
N-2.
Método
N-3
El 3-nitropirrol generado en el
Método N-1 puede tratarse también con agentes de
alquilación para formar el
N-alquil-3-nitropirrol
(Método O). La reducción del resto nitro y la formación de urea
proceden de una manera similar a la ilustrada en el Método
N-1.
Método
O
Los
5-terc-butil-2-aminotiofeno-3-carboxilatos
de metilo se pueden generar por la reacción de cianoacetato de
metilo con 3,3-dimetilbutilaldehído en presencia de
azufre elemental (Gewald et al. Chem. Ber.
1966, 99, 94, Método E). La formación de urea puede o
bien implicar el tratamiento de la amina así formada con un
isocianato, o un equivalente de isocianato (Método B), o la
conversión de la amina en un isocianato o un equivalente de
isocianato por tratamiento con fosgeno (Método Q) o un equivalente
de fosgeno (Métodos S y T), seguido por reacción con una segunda
amina.
Método
P
Método
Q
Métodos S y
T
Análogamente, la formación de la
3-carbamoil-2-tienilamina
seguida por tratamiento con un isocianato proporciona la urea
correspondiente (Método U).
Método
U
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmulas
I-V, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vías
oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía
rectal en formulaciones de dosis unitarias. La expresión
"administración por inyección" incluye inyecciones
intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como
el uso de técnicas de infusión. Uno o más compuestos pueden estar
presentes en asociación con uno o más vehículos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes
activos.
Las composiciones propuestas para uso oral pueden
prepararse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de
proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas
contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no
tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la
fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes
granulantes y desintegradores, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido
algínico; y agentes aglomerantes, por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de
recubrimiento o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas
para retardar la desintegración y adsorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar con ello una acción prolongada
durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un
material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar
también en forma sólida, que se libera fácilmente.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el
ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o
como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo
está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de
cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Pueden utilizarse también suspensiones acuosas
que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales
excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente
naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de
un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
poli(oxietileno-estearato), o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxietanol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de
polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas
pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo, o de n-propilo, uno o más
agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y gránulos adecuados para
preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes
de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente.
Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por
ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden encontrar también en la
forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g. suspensiones
aceitosas que se pueden formular por suspensión de los ingredientes
activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete,
aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un
aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones
aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de
abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes
edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes
saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables.
Estas composiciones pueden conservarse por adición de un
anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por
ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Agentes
emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente,
por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes
naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por
ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de
dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo
monooleato de polioxietilen-sorbitán). Las
emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y
saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol,
propilen-glicol, sorbitol o sacarosa. Tales
formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante
y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en
la forma de supositorios para administración rectal del fármaco.
Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del fármaco con un
excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperaturas
ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y que por
consiguiente fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen manteca de cacao y
polietilen-glicoles.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta
memoria para los compuestos de Fórmula I-V, el
régimen de dosificación oral diario será preferiblemente desde 0,01
a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para
administración por inyección, con inclusión de inyecciones
intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso
de técnicas de infusión, será preferiblemente desde 0,01 a 200
mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria
rectal será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal
total. El régimen de dosificación diaria tópica será
preferiblemente desde 0,1 a 200 mg administrados entre 1 y 4 veces
al día. El régimen de dosificación diario por inhalación será
preferiblemente desde 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Los expertos en la técnica apreciarán que el
método particular de administración dependerá de una diversidad de
factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se
administran los productos terapéuticos. Será apreciado también por
un experto en la técnica que el nivel de dosis específico para un
paciente dado depende de una diversidad de factores, que incluyen
actividad específica del compuesto administrado, edad, peso
corporal, salud, sexo, dieta, hora y vía de administración, tasa de
excreción, etc. Será apreciado adicionalmente por los expertos en
la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo
de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de las
Fórmulas I-V, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, dado para un número definido de días, puede ser
averiguado por los expertos en la técnica utilizando ensayos
convencionales de curso del tratamiento.
Los ejemplos siguientes se dan únicamente para
propósitos ilustrativos.
Todas las reacciones se efectuaron en material de
vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión
positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron
magnéticamente a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y
soluciones sensibles se transfirieron por la vía de una jeringuilla
o cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través
de tapones de goma. A no ser que se indique otra cosa, la expresión
"concentración a presión reducida" se refiere al uso de un
evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg. Se realizaron
concentraciones matraz-a-matraz
utilizando un aparato con tubo de bolas Aldrich, y en estos casos
las temperaturas se refieren también a temperaturas del horno.
Todas las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC) sin corregir. A no ser que se indique otra cosa, todas las
partes y porcentajes se expresan en volumen.
Se utilizaron reactivos y disolvente de calidad
comercial sin purificación ulterior, excepto que el
tetrahidrofurano (THF) y el 1,2-dimetoxietano (DME)
se destilaron dos veces sobre potasio, el dietil-éter se destiló a
partir de cetil-benzofenona sódica, y el
CH_{2}Cl_{2} se destiló a partir de CaH_{2}.
La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó
sobre placas de gel de sílice 60A F-254 Whatman®
60A F-254 de 250 \mum
pre-recubiertas con respaldo de vidrio. La
visualización de las placas se efectuó por una o más de las técnicas
siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapores
de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido
fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión
de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por
calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución
etanólica ácida de 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida
por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía
súbita) se realizó utilizando gel de sílice EM Science® de malla
230-400. La cromatografía rotativa se realizó
utilizando placas de SiO_{2} previamente coladas (Alltech®) en un
instrumento Harrison Research Chromatotron.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron
utilizando un aparato de punto de fusión
Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión
automático Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros
infrarrojos por transformada de Fourier se obtuvieron utilizando un
espectrofotómetro Mattson 4020 Galaxy Series. Los espectros de
resonancia magnética nuclear (NMR) del protón (^{1}H) se midieron
con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300
(300 MHz) con Me_{4}Si (d 0,00) o disolvente protonizado residual
(CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49)
como patrón. Se midieron los espectros NMR (^{13}C) de carbono
con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300
(75 MHz) con disolvente (CDCl_{3}, \delta 77,0;
MeOD-d_{3} \delta 49,0;
DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Los
espectros de masas de baja resolución (MS) y los espectros de masas
de alta resolución (HRMS) se obtuvieron, o bien como espectros de
masas por impacto de electrones (EI), o como espectros de masas por
bombardeo con átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas por
impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un
espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda
de Ionización Vacumetrics Desorption Chemical para introducción de
la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización
por impacto de electrones se realizó con una energía electrónica de
70 eV y una corriente de captura de 300 \muA. Los espectros de
masas de iones secundarios con cesio líquido
(FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo de
átomos rápidos, se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos
Concept 1-H. Los espectros de masas de ionización
química (CI-MS) se obtuvieron utilizando una
máquina MS Hewlett Packard (5989A) con metano o amoniaco como el gas
reactivo (1 x 10^{-4} Torr a 2,5 x 10^{-4} Torr). La sonda de
ionización química con desorción (DCI) por inserción directa
(Vaccumetrics, Inc.) se hizo aumentar desde 0-1,5
amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que
desaparecieron totalmente las trazas de la muestra (\sim
1-2 min). Los espectros se barrieron desde 5 a 800
amu a 2 s por barrido. Los espectros de masas por pulverización
electrónica HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron
utilizando un equipo de HPLC Hewlett-Packard 1100
una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable,
una columna C-18, y un espectrómetro de masas por
atrapamiento iónico Finnigan LCQ, con ionización por pulverización
electrónica. Los espectros se barrieron desde 120 a 800 amu
utilizando un tiempo de iones variable de acuerdo con el número de
iones en la fuente. Los espectros de cromatografía de
gases-espectrometría de masas iónicas selectivas
(GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases
Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de
metil-silicona HP-1 (recubrimiento
0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett
Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis
elementales fueron realizados por Robertson Microlit Labs, Madison
NJ.
Todos los compuestos exhibían espectros NMR, LRMS
y análisis elementales o HRMS consistentes con las estructuras
asignadas.
| AcOH | Ácido acético |
| CI | Ionización química |
| DMAP | 4-(N,N-dimetilamino)piridina |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| DME | 1,2-dimetoxietano |
| DMSO | Dimetil-sulfóxido |
| EDCI | 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| EI | Impacto de electrones |
| Et_{3}N | Trietilamina |
| Et_{2}O | Dietil-éter |
| EtOAc | Acetato de etilo |
| EtOH | Etanol |
| FAB | Bombardeo de átomos rápidos |
| GC-MS | Cromatografía de gases-espectrometría de masas |
| hex | N-hexano |
| FTIR | Infrarrojo por transformada de Fourier |
| HPLC ES-MS | Cromatografía líquida de alta presión- espectro de masas por pulverización electrónica |
| HRMS | Espectro de masas de alta resolución |
| KOAc | Acetato de potasio |
| LRMS | Espectro de masas de baja resolución |
| MeOH | Metanol |
| NaOMe | Metóxido de sodio |
| Éter pet. | Éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60^{o}C) |
| THF | Tetrahidrofurano |
| Ti(OEt)_{4} | Tetraetoxititanio(IV) |
| TMSCl | Cloruro de trimetilsililo |
| TLC | Cromatografía en capa delgada |
| TMSCHN | (Trimetilsilil)diazometano |
Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de NaOMe (14 g) en MeOH (1 l) se
añadió tioglicolato de metilo (22,3 ml). La mezcla se agitó durante
5 min, se añadió luego una solución de
3-cloro-4-metil-2-pentenonitrilo
(32,4 g) en MeOH (200 ml) y la solución se calentó a la temperatura
de reflujo durante 90 min. Después de enfriar a 20ºC, la mezcla se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se
lavó con una solución 1 N de HCl, se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (EtOAc/hexano) para proporcionar
3-amino-5-isopropiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (8,0 g, 16%).
Paso
2
A una solución de
3-amino-5-isopropiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (0,050 g, 0,25 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió
isocianato de fenilo (0,024 ml, 0,25 mmol, 1,0 equiv) y la mezcla
resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 h, y se
enfrió luego a 20ºC, durante lo cual cristalizó
N-(2-carbometoxi-5-isopropil-3-tienil)-L'-(fenil)urea
(0,014 g, 18%) a partir de la solución: pf
108-10ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,3 (d,
6H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m,
3H), 7,83 (s, 1H); EI-LRMS m/z 318
(M^{+}).
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método A:
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-fenil)urea
(Ejemplo 5): pf 124-6ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,34 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,12 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (brs, 1H),
7,87 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta
20,8, 31,7 (3C), 35,2, 51,6, 104,9, 117,2, 121,4 (2C), 129,7 (2C),
134,0, 135,1, 145,9, 152,2, 164,4, 165,0.
\newpage
Método
B
Paso
1
A una solución de fosgeno (1,93 M en tolueno, 7,9
ml, 15,2 mmol, 3,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se
añadió una solución de
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (1,08 g, 5,07 mmol) y piridina (1,6 ml, 20,3 mmol, 4,0
equiv) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó a dicha
temperatura durante 30 min. La suspensión resultante se concentró a
presión reducida para dar una mezcla de isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienilo
e hidrocloruro de piridinio como un sólido amarillo. Isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienilo:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,55
(s, 1H). La mezcla se utilizó en el paso siguiente sin purificación
ulterior.
Paso
2
El isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienilo
preparado en el método B, Paso 1 se disolvió en THF anhidro (100
ml). Se añadió 4-fluoroanilina (1,13 g, 10,1 mmol,
2,0 equiv) y la solución resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 14 h. La mezcla resultante se diluyó con CHCl_{3}
(200 ml), y se lavó luego con una solución 1 N de HCl (2 x 100 ml)
y una solución saturada de NaCl (100 ml). Las capas acuosas
reunidas se extrajeron de nuevo con CHCl_{3} (100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a presión reducida para dar un sólido amarillo-pardo
(1,61 g), que se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}) para dar
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-fluorofenil)urea
como un sólido blanco (1,34 g, 75% en dos pasos): pf
160-2ºC; TLC (20% EtOAc/hexano) R_{f}
0,45; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 9H), 3,77 (s, 3H),
7,01 (dd, J = 8,8, 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,39 (m,
2H), 7,49 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 31,7 (3C), 35,2, 51,6, 105,1, 115,9 (d,
J_{C-F} = 22,0 Hz, 2C), 117,1, 123,2 (d,
J_{C-F} = 7,3 Hz, 2C), 133,7 (d,
J_{C-F} = 2,4 Hz, 1C), 145,8, 148,6, 152,2,
159,6 (d, J_{C-F} = 244,1 Hz, 1C), 164,7,
165,1; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa)
351 (M+H, 33%).
Compuestos seleccionados sintetizados utilizando
el Método B:
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-metil-fenil)urea
(Ejemplo 9): pf 70-2ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,75 (br s, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,7 (s,
1H); FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 347
(m+H, 56%).
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(5-ciclo-propil-2-tiadiazolil)urea
(Ejemplo 16): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,20-140 (m, 4H), 1,40 (s, 9H),
2,25-2,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 10,00
(s, 1H); FAB-LRMS m/z (abundancia relativa)
381 (M+H, 18%).
Método
C
La
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2-nitrofenil)urea
se sintetizó de una manera análoga a la descrita en el Método
B.
Una suspensión de
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2-nitrofenil)urea
(0,078 g, 0,21 mmol) y 10% Pd/C (0,010 g) en MeOH (15 ml) se agitó
bajo H_{2} (1 atm) durante 18 h a 20ºC. Se añadió Celite® y se
filtró la suspensión. La solución resultante se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía súbita
(gradiente desde 20% EtOAc/hexano a 50% EtOAc/hexano) para
proporcionar
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2-aminofenil)urea
como una espuma (0,060 g, 83%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, espectro
parcial) \delta 1,4 (s, 9H), 3,6 (s, 3H), 6,8-7,3
(m, 4H), 7,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); FAB-LRMS
m/z (abundancia relativa) 348 (M+H, 34%).
Método
D
Una solución de Ti(OEt)_{4} (0,10
ml, 0,476 mmol, 11,8 equiv),
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,014 g, 0,040 mmol), y EtOH (10 ml) se calentó a la temperatura
de reflujo durante 36 h. La mezcla resultante se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se
disolvió en EtOAc y se purificó por cromatografía súbita (gradiente
desde 10% EtOAc/hexano a 20% EtOAc/hexano) para proporcionar
N-(2-carboetoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)-urea
(0,0086 g, 59%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,30 (d,
J = 7,4 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 4,24 (q,
J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,68 (s,
1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,3, 20,8, 31,8 (3C),
35,2, 60,6, 105,1, 117,2, 121,0 (2C), 129,7 (2C), 133,8, 135,8,
145,9, 152,1, 164,2, 164,8.
Método
E
Paso
1
A una solución de
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (10,0 g, 47 mmol) y DMAP (6,57 g, 47 mmol, 1,0 equiv) en
piridina (188 ml) a 0ºC se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (11,3 g, 51,7 mmol, 1,1 equiv). Se dejó
calentar la solución en piridina a la temperatura ambiente, y se
agitó durante 6 días. La mezcla resultante se concentró a presión
reducida para dar un sólido anaranjado, que se separó entre
CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y una solución 1 M de H_{3}PO_{4}
(100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} (100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido
anaranjado claro resultante se recristalizó (EtOH/H_{2}O) para dar
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo como un sólido blanquecino (12,00 g, 82%): TLC (10%
EtOAc) R_{f} 0,65; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (s, 1H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 28,6 (3C), 32,0 (3C), 35,4,
51,8, 81,1, 105,2, 116,6, 145,7, 152,4, 164,5, 165,0.
Paso
2
A una solución de
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (10,7 g, 34,1 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF, MeOH y
H_{2}O (340 ml) se añadió NaOH (4,09 g, 102,3 mmol, 3,0 equiv).
La solución resultante se calentó a 60ºC durante 18 h, se enfrió a
la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El
residuo se separó entre H_{2}O (500 ml) y EtOAc (250 ml). La fase
acuosa se ajustó a pH 2 con una solución de HCl al 10%, y se
extrajo luego con EtOAc (2 x 400 ml). La fase orgánica se lavó con
una solución saturada de NaCl (250 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a presión reducida para proporcionar ácido
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxílico
como un sólido anaranjado (6,6 g, 65%). Este material se utilizó en
el paso siguiente sin purificación ulterior. Una muestra analítica
del ácido carboxílico se purificó ulteriormente: pf
187-8ºC, TLC (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
R_{f} 0,17; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s,
9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 28,2 (3C), 31,8 (3C), 35,4, 81,3, 104,6,
116,7, 146,7, 151,9, 166,6, 169,3; FAB-LRMS
m/z (abundancia relativa) 300 (M+H, 30%).
Paso
3
A una solución de ácido
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxílico
(0,20 g, 0,67 mmol), alcohol alílico (0,042 g, 0,73 mmol, 1,1
equiv) y DMAP (0,008 g, 0,07 mmol, 10%) en CH_{3}Cl_{2} (2 ml)
se añadió EDCI\cdotHCl (0,14 g, 0,73 mmol, 1,1 equiv). La mezcla
en CH_{2}Cl_{2} se agitó a la temperatura ambiente durante 3
días, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución 1N
de HCl (5 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para
proporcionar
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de alilo (0,15 g, 65%) como un aceite incoloro; TLC (50%
CH_{2}Cl_{2}/hexano) R_{f} 0,63; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 4,74 (ddd,
J = 5,5, 1,5, 1,5 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz,
1H), 5,37 (dd, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H),
5,87-5,98 (m, 1H), 7,68, 9,35; ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 28,2 (3C), 31,8 (3C), 35,2, 64,9, 80,8, 104,9,
116,4, 118,1, 132,0, 145,6, 152,1, 164,0, 164,4.
Paso
4
Se disolvió
3-(N-carbo-terc-butoxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de alilo (0,14 g, 0,41 mmol) en solución de HCl en dioxano (4 N,
11,0 ml, 4,1 mmol, 10 equiv). La solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 días, se diluyó con CHCl_{3} (5
ml), se lavó con una solución 1 N de HCl (5 ml) y una solución
saturada de NaCl (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
a presión reducida. El residuo se filtró a través de un bloque de
SiO_{2} con ayuda de una solución al 10% de
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} para dar
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de alilo como un aceite amarillo (0,088 g, 95%): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,32 (s, 9H), 4,72 (ddd, J = 4,1, 1,5,
1,5 Hz, 2H), 5,21 (ddd, J = 10,3, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 5,36
(ddd, J = 17,3, 3,1, 1,5, 1H), 5,42 (br s, 2H),
5,92-6,03 (m, 1H), 6,34 (s, 1H). Este material se
utilizó sin purificación ulterior.
Paso
5
A una solución de
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de alilo (0,088 g, 0,39 mmol) y piridina (0,12 g, 1,56 mmol, 4,0
equiv) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC se añadió una solución de
fosgeno en tolueno (1,93 M, 0,6 ml, 1,17 mmol, 3,0 equiv). Se dejó
que la mezcla de reacción se calentara lentamente a la temperatura
ambiente, y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se concentró
a presión reducida. El residuo se disolvió en THF anhidro (4 ml),
se añadió 4-metilanilina (0,083 g, 0,78 mmol, 2,0
equiv), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 14 h. La mezcla de THF se diluyó con CHCl_{3} (10 ml) y
la solución resultante se lavó con una solución 1 N de HCl (10 ml)
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (gradiente desde hexano a 10% EtOAc/hexano)
para dar
N-(2-(carbo-1-prop-2-eniloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
como un sólido blanco (0,087 g, 60%): pf 52-62ºC,
TLC (10% EtOAc/hexano) R_{f} 0,34; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,36 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 4,69 (dt aparente, J =
5,5, 1,5 Hz, 2H), 5,25 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,35 (dd,
J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,87-5,98 (m, 1H),
7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,88 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 20,8,
31,7 (3C), 35,2, 65,0, 104,9, 117,2, 118,2, 121,3 (2C), 129,7 (2C),
131,9, 134,0, 135,0, 146,1, 151,2, 164,3, 165,6;
FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 373 (M+H,
13%).
Compuestos seleccionados sintetizados utilizando
el Método E:
N-(2-(Carbo-1-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(Ejemplo 7): pf 72-86ºC, TLC (10% EtOAc/
hexano) R_{f} 0,34; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 5,11 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,76 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 20,8, 21,9 (2C), 31,8 (3C), 35,2, 68,2, 105,6, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,8, 135,1, 145,7, 152,1, 163,9, 164,4; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 375 (M+H 70%).
hexano) R_{f} 0,34; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 5,11 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,76 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 20,8, 21,9 (2C), 31,8 (3C), 35,2, 68,2, 105,6, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,8, 135,1, 145,7, 152,1, 163,9, 164,4; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 375 (M+H 70%).
N-(2-(carbo-1-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(Ejemplo 53): pf 59-66ºC, TLC (10% EtOAc/
hexano) R_{f} 0,38; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,69 (hex aparente, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 10,3, 20,8, 22,0, 31,7 (3C), 35,2, 66,1, 105,3, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,9, 135,0, 145,7, 152,1, 164,2, 164,8; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 375 (M+H 36%).
hexano) R_{f} 0,38; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,69 (hex aparente, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 10,3, 20,8, 22,0, 31,7 (3C), 35,2, 66,1, 105,3, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,9, 135,0, 145,7, 152,1, 164,2, 164,8; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 375 (M+H 36%).
Método
F
Paso
1
Una solución de
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (20,0 g, 93,9 mmol), cloroformiato de bencilo (80,4 ml,
563 mmol), Na_{2}CO_{3} (1,10 g, 9,93 mmol), tolueno (400 ml) y
agua (50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 h.
Las materias volátiles se eliminaron a presión reducida. El aceite
resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y una solución
concentrada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida para proporcionar
3-(N-carbobenciloxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo como un aceite bruto con rendimiento cuantitativo.
Paso
2
A una solución saturada de metilamina en MeOH
(200 ml) en un recipiente con tapón roscado se añadió
3-(N-carbobenciloxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (13,6 g, 39,2 mmol) y NaCN (0,98 g, 20 mmol). El
recipiente se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC durante 8 h. La solución resultante se vertió en agua
(500 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua
y una solución concentrada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por
cromatografía súbita (EtOAc/hexano) proporcionando
N-(metil-3-(N-carbobenciloxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxamida
(2,76 g, 20%).
Paso
3
Se disolvió
N-(metil-3-(N-carbobenciloxiamino)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxamida
(2,76 g, 8 mmol) en una solución 1:1 v/v de 48% HBr y AcOH (100 ml)
y se calentó a 30ºC durante 24 h. La solución ácida se enfrió y se
ajustó a pH 4 con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se añadió
metilamina (4 ml, 2 M en THF) y la mezcla resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se concentró a presión reducida
para proporcionar
N-metil-3-amino-5-terc-butiltienil-2-carboxamida
(0,092 g, 54%).
Paso
4
Una solución de
N-metil-3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxamida
(0,60 g, 2,83 mmol) e isocianato de 4-metilfenilo
(0,36 ml, 2,83 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a la temperatura
de reflujo durante 18 h. La solución resultante se concentró a
presión reducida y el sólido resultante se purificó por
cromatografía súbita (EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,42 g, 44%): pf 202-4ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,38 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,9 Hz,
3H), 5,59 (bs, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Método
G
Paso
1
Una suspensión de hidrocloruro de metilamina
(9,51 g, 141 mmol, 3,1 equiv) en tolueno anhidro (600 ml) a 0ºC se
trató con AlMe_{3} (2M en tolueno, 70 ml, 141 mmol, 3,1 equiv)
durante 10 min. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y
se dejó calentar luego a la temperatura ambiente, después de lo
cual se agitó durante 40 min. Se añadió
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (9,87 g, 46 mmol) a la solución de amiduro de aluminio.
La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante
3 días, se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota una solución 6 N de
HCl. La mezcla extinguida se alcalinizó con una solución de KOH al
20% (95 ml). La suspensión resultante se repartió entre H_{2}O
(300 ml) y EtOAc (300 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3
x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para
proporcionar
N-metil-3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxamida
como un sólido verde-amarillo (9,47 g, 97%): pf
230-1ºC; TLC (20% EtOAc/CH_{2}Cl_{2})
R_{f} 0,23; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO)
\delta 1,28 (s, 9H), 2,63 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,29 (br s,
2H), 6,37 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,22 (q, J = 4,0 Hz,
1H).
Paso
2
Una suspensión de
N-metil-3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxamida
(7,63 g, 36 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo
(4,93 g, 36 mmol, 1,0 equiv) en tolueno anhidro (100 ml) se calentó
a la temperatura de reflujo durante 3 h, durante cuyo tiempo la
mezcla se clarificó y generó luego un precipitado nuevo, que se
filtró mientras estaba caliente. Los sólidos resultantes se lavaron
con hexano y se secaron a presión reducida para proporcionar
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butiltienil)-N'-(4-fluoro-fenil)urea
(10,2 g, 81%): pf 203-4ºC; TLC (5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,61; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 9H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H),
7,07-7,13 (m, 2H), 7,49-7,54 (m,
2H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H),
10,46 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 25,8, 31,6 (3C),
34,5, 107,4, 115,2 (d, J_{C-F} = 22,0 Hz,
2C) 117,3, 120,1 (d, J_{C-F} = 7,3 Hz,
2C), 136,1 (d, J_{C-F} = 2,4 Hz, 2C),
143,1, 151,6, 157,4 (d, J_{C-F} = 238,1
Hz, 1C), 158,0, 164,3; EI-LRMS m/z
(abundancia relativa) 349 (M^{+}, 13%).
Compuestos seleccionados sintetizados utilizando
el Método G:
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-etil-fenil)urea
(Ejemplo 23): pf 101-4ºC; TLC (20%
EtOAc\cdothe-
xano) R_{f} 0,18; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,20 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,59 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,64 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (br m, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 15,6, 26,3, 28,2, 31,8 (3C), 35,0, 106,8, 118,1, 120,2 (2C), 128,3 (2C), 135,9, 139,5, 144,5, 152,1, 159,5, 165,6; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 360 (M+H, 14%).
xano) R_{f} 0,18; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,20 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,59 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,64 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (br m, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 15,6, 26,3, 28,2, 31,8 (3C), 35,0, 106,8, 118,1, 120,2 (2C), 128,3 (2C), 135,9, 139,5, 144,5, 152,1, 159,5, 165,6; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 360 (M+H, 14%).
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-isopro-pilfenil)urea
(Ejemplo 24): pf 113-20ºC; TLC (20%
EtOAc\cdothexano) R_{f} 0,20; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 9H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,82 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 15,8 (2C), 25,9, 27,5, 31,6 (3C), 34,5, 107,3, 118,5 (2C), 127,8 (2C), 137,2, 137,5, 143,2, 151,6, 157,9, 164,3; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 374 (M+H, 50%).
EtOAc\cdothexano) R_{f} 0,20; ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 9H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,82 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 15,8 (2C), 25,9, 27,5, 31,6 (3C), 34,5, 107,3, 118,5 (2C), 127,8 (2C), 137,2, 137,5, 143,2, 151,6, 157,9, 164,3; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 374 (M+H, 50%).
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,4-dimetilfenil)urea
(Ejemplo 27): pf 195-6ºC; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 1,32 (s, 9H), 2,17 (s, 3H),
2,23 (s, 3H), 2,71 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 6,93 (br d, J
= 8,1 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,89 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,31 (s, 1H);
EI-LRMS m/z (abundancia relativa) 359
(M^{-}, 7%).
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea
(Ejemplo 28): pf 178-9ºC; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 1,31 (s, 9H), 2,24 (s, 3H),
2,72 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H),
7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (br q, J
= 4,3 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); EI-LRMS
m/z (abundancia relativa) 379 (M^{+}, 30%), 381
(M^{+}+2, 14%).
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
(Ejemplo 29): pf 182-3ºC; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 1,32 (s, 9H), 2,13 (d,
J_{F-H} = 1,5 Hz, 3H), 2,70 (d, J =
4,4 Hz, 3H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,42 (dd, J =
1,8, 12,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (q, J = 4,8 Hz, 1H),
9,94 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); FAB- LRMS m/z (abundancia
relativa) 364 (M+H, 10%).
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
(Ejemplo 30): pf 203-4ºC; ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 1,34 (s, 9H), 2,72 (d,
J = 4,4 Hz, 3H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,77 (s,
1H), 7,84 (dm, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (br q, J = 4,4
Hz, 1H), 10,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); FAB-LRMS
m/z (abundancia relativa) 359 (M+H, 52%), 386 (M+2+H,
22%).
Método
H
La
N-(2-carbobenciloxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
se sintetizó como se describe en el Método D.
A una solución de
N-(2-carbobenciloxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,19 g, 0,40 mmol) en EtOH (19 ml) se añadió 10% Pd/C (0,010 g).
La suspensión resultante se trató con H_{2} (52 psi (3,64
kg/cm^{2})) en un aparato de sacudidas Parr® durante 18 h. La
suspensión se filtró a través de un pequeño bloque de Celite® y se
concentró a presión reducida para proporcionar
N-(2-carboxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,12 g, 90%): ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
13 (s, 9H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (s, 9H);
FAB-LRMS m/z 333 (M+H).
Método
I
Paso
1
La
N-(2-carbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
se sintetizó de una manera análoga a la descrita en el Método
F.
A una solución de BH_{3}\cdotTHF (1,8 ml, 1 M
en THF) se añadió una solución de
N-(2-carbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
en THF (3 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante
48 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió una
solución concentrada de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución
saturada de Na_{2}CO_{3} y una solución saturada de NaCl, se
secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía (SiO_{2}, 0,1% NH_{4}OH/10% MeOH
CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
N-(2-aminometil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,18 g, 85%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,34
(s, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H);
FAB-LRMS m/z 318 (M+H).
Paso
2
A una solución de
N-(2-aminometil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,20 g, 0,63 mmol) y N-carbo-terc-butoxiglicina
(0,11 g, 0,63 mmol, 1,0 equiv) en THF (2 ml) a la temperatura
ambiente se añadieron diciclohexilcarbodiimida (0,13 g, 0,63 mmol,
1,0 equiv) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado
(0,008 g, 0,06 mmol, 10%). La mezcla resultante se dejó en agitación
durante 18 h, se diluyó con EtOAc (5 ml), y se lavó con una
solución saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (gradiente desde 30% EtOAc/hexano a 50%
EtOAc/hexano) para proporcionar
N-(2-(N-(N-carbo-terc-butoxiglicil)aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,12 g, 40%, ejemplo 52): pf 174-176ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,27 (m, 3H), 4,38 (m, 2H),
6,67 (bs, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 8,58 (bs,
1H); FAB-LRMS a m/z 475 (M+H).
Paso
3
A una solución de
N-(2-(N-(N-carbo-terc-butoxi-glicil)aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfen-il)urea
(0,050 g, 0,105 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (0,50 ml, 6,49 mmol, 62 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 3 h, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a opresión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (para CH_{2}Cl_{2} hasta 20% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar N-(2-(N-glicil-aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea (0,019 g, 48%): pf 93-6ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,14 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (br s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H).
(0,050 g, 0,105 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente, se añadió ácido trifluoroacético (0,50 ml, 6,49 mmol, 62 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 3 h, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a opresión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (para CH_{2}Cl_{2} hasta 20% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar N-(2-(N-glicil-aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea (0,019 g, 48%): pf 93-6ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,14 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (br s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H).
Compuestos seleccionados sintetizados utilizando
el Método I:
N-(2-(N-Acetilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(Ejemplo 50): pf 203-5ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}/
d^{6}-DMSO) \delta 1,3 (s, 9H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 8,6 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 360 (M^{+}H).
d^{6}-DMSO) \delta 1,3 (s, 9H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 8,6 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 360 (M^{+}H).
Método
J
Paso
1
Una solución de 3-metiltiofeno (5
ml, 51,75 mmol), persulfato de sodio (18,48 g, 77,6 mmol) y acetato
de paladio (5,81 g, 25,88 mmol) en ácido acético (500 ml) se
calentó a la temperatura de reflujo. Se borboteó una corriente lenta
de monóxido de carbono a través de la solución durante 3 h. La
mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió
Celite® y la solución se filtró, se pasó luego a través de un
bloque de gel de sílice, y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución 2 N de
KOH. La capa acuosa se lavó con EtOAc, se ajustó el pH a cero con
una solución concentrada de HCl y la mezcla resultante se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de
NaCl y se concentró a presión reducida para dar una mezcla de ácido
3-metiltiofeno-2-carboxílico
y ácido
4-metiltiofeno-2-carboxílico
(1,86 g, 25%).
Paso
2
A una solución de una mezcla de ácido
3-metiltiofeno-2-carboxílico
y ácido
4-metiltiofeno-2-carboxílico
(1,11g, 7,81 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,38 mmol) en acetona
(75 ml) a -15ºC se añadió lentamente cloroformiato de etilo (1,12
ml, 11,72 mmol). La solución en acetona se agitó durante 15 min y se
añadió una solución de NaN_{3} (0,86 g, 13,3 mmol) en agua (15
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se diluyó luego
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una mezcla 1:1 v/v de una
solución saturada de NaCl y agua. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía súbita (EtOAc/hexano) para dar una
mezcla de azidoésteres (0,91 g, 70%) que se utilizaron en el paso
inmediatamente siguiente sin purificación adicional.
Paso
3
La mezcla de azidoésteres (0,120 g, 0,72 mmol) se
disolvió en tolueno (3 ml) y se calentó a 100ºC durante 5 h,
después de lo cual se enfrió a 20ºC. Se añadió
3-amino-5-terc-butiltiofeno-2-carboxilato
de metilo (0,11 g, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a
95ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 20ºC y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (EtOAc/hexano) seguido por HPLC en fase normal
(CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-2-tienil)urea
(0,082 g, 46%) y
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-metil-2-tienil)urea
(0,018 g, 10%).
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-metil-2-tienil)urea:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,75
(s, 3H), 6,45 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,85 (s, 1H),
9,70 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (abundancia
relativa) 353 (M+H, 88%).
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-2-tienil)urea:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,75
(s, 3H), 6,55 (bs, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,80 (s,
1H); FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 353
(M+H, 30%).
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método J:
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(5-metil-2-tienil)urea
(Ejemplo 14): pf 118-20ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,35 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,55 (bs, 2H),
7,90 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 9,75 (s, 1H); FAB-LRMS
m/z (abundancia relativa) 353 (M+H, 56%).
Método
K
Paso
1
A una solución de 2-terc-butilfurano (4,5
g, 36 mmol) en THF anhidro (60 ml) a -78ºC bajo N_{2} se añadió
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 25 ml, 40
mmol, 1,1 equiv) gota a gota. Después de 30 min, se reemplazó el
baño de refrigerante con un baño de hielo y la mezcla se agitó a
0ºC durante 1 h. Se borboteó CO_{2} seco, generado a partir de
hielo seco y secado sobre una torre de Na_{2}SO_{4} anhidro, a
través de la mezcla de reacción durante 20 min a -78ºC y luego a
0ºC. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con una solución 1 M
de HCl, y se extrajo luego con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
una solución concentrada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar ácido
5-terc-butilfuran-2-carboxílico
como un sólido amarillo pálido (4,2 g, 69%): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 6,11 (d, 1H, J = 3,3
Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 11,0 (br s, 1H).
Paso
2
Una solución de ácido
5-terc-butilfuran-2-carboxílico
(2,0 g, 11,9 mmol) en THF anhidro (30 ml) se enfrió a
-78ºC bajo N_{2}, y se añadió luego gota a gota n-butil-litio (1,6 M en solución en hexano, 15,6 ml, 25 mmol, 2,1 equiv). Después de 30 min, se añadió gota a gota TsN (2,3 g, 11,9 mmol, 1,1 equiv) en THF anhidro (3 ml) por medio de una cánula, seguido por una porción de THF anhidro para lavado (3 ml). La solución amarilla se dejó calentar a 0ºC durante 2 h, se añadieron luego 6 g de KOAc (6 g, 60 mmol, 5 equiv) y la suspensión se agitó rápidamente a la temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y se extrajo con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con una solución 1 M de HCl, y se extraj o luego concienzudamente con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución concentrada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El aceite rojo resultante se diluyó con Et_{2}O (150 ml) y MeOH (20 ml) y se trató luego con TMSCHN_{2} (2,0 M en hexano, 45 ml, 90 mmol). Después de 30 min, se concentró la mezcla, y el aceite se purificó por cromatografía súbita (10% EtOAc/hexano) para dar un aceite incoloro (1,72 g). El análisis del producto por ^{1}H NMR indicó una mezcla aproximadamente 2:3 de 3-azido-5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo y 5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo, que se eluían juntos. 3-Azido-5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,99 (s, 1H); FTIR (puro) 2965 (s), 2118 (s), 1723 (s) cm^{-1}. La mezcla se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
-78ºC bajo N_{2}, y se añadió luego gota a gota n-butil-litio (1,6 M en solución en hexano, 15,6 ml, 25 mmol, 2,1 equiv). Después de 30 min, se añadió gota a gota TsN (2,3 g, 11,9 mmol, 1,1 equiv) en THF anhidro (3 ml) por medio de una cánula, seguido por una porción de THF anhidro para lavado (3 ml). La solución amarilla se dejó calentar a 0ºC durante 2 h, se añadieron luego 6 g de KOAc (6 g, 60 mmol, 5 equiv) y la suspensión se agitó rápidamente a la temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y se extrajo con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con una solución 1 M de HCl, y se extraj o luego concienzudamente con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución concentrada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El aceite rojo resultante se diluyó con Et_{2}O (150 ml) y MeOH (20 ml) y se trató luego con TMSCHN_{2} (2,0 M en hexano, 45 ml, 90 mmol). Después de 30 min, se concentró la mezcla, y el aceite se purificó por cromatografía súbita (10% EtOAc/hexano) para dar un aceite incoloro (1,72 g). El análisis del producto por ^{1}H NMR indicó una mezcla aproximadamente 2:3 de 3-azido-5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo y 5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo, que se eluían juntos. 3-Azido-5-terc-butilfuran-2-carboxilato de metilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,99 (s, 1H); FTIR (puro) 2965 (s), 2118 (s), 1723 (s) cm^{-1}. La mezcla se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
3
Una mezcla de
3-azido-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo y
5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo (1,72 g) y 10% Pd/C (0,50 g) en Cellosolve (30 ml) se
llevó a vacío y se purgó tres veces sucesivamente con H_{2}. La
mezcla de reacción se agitó luego mediante sacudidas bajo H_{2}
(40 psi (2,81 kg/cm^{2})) durante 1 h, se diluyó con EtOAc y se
filtró a través de un pequeño bloque de Celite®. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se purificó luego por cromatografía
súbita (20% EtOAc/hexano) para dar
5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo (0,73 g, 34%) seguido por
3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo (0,59 g, 25% de rendimiento a partir de ácido
5-terc-butilfuran-2-carboxílico).
3-Amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 4,24 (br
s, 2H), 5,76 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 28,3,
32,8, 50,5, 98,3, 124,1, 144,9 (br), 160,5, 168,1, 178,7; FTIR
(puro) 3330-2950 (br, s), 2850 (m), 1680 (s), 1637
(s), 1537 (s), 1346 (s), 1131 (s) cm^{-1}.
Se añadió rápidamente fosgeno (1,93 M en tolueno,
1,3 ml, 2,5 mmol, 10 equiv) a una solución de
3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo (0,050 g, 0,25 mmol) y piridina anhidra (1,0 ml) en
tolueno anhidro (5 ml) a la temperatura ambiente. Después de 30
min, la suspensión de color anaranjado se concentró a presión
reducida, se cargó luego sucesivamente con tolueno seco (1 ml) y se
concentró (2 x). Finalmente, se añadió tolueno anhidro (3 ml)
seguido por p-toluidina (0,100 g, 0,93 mmol, 3,7 equiv). La
mezcla de color anaranjado se agitó durante una noche, se diluyó
con EtOAc, se lavó con una solución 1 M de HCl y una solución
concentrada de NaCl, se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita para
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,080 g, 96%) como un aceite amarillo pálido: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 7,02
(s, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 7,87 (br s, 1H), 8,68 (br s, 1H); ^{13}C NMR
(CDCl_{3}) \delta 20,6, 28,3 (3C), 33,0, 51,0, 100,1, 121,4
(2C), 126,0, 129,5 (2C), 134,0, 134,8, 137,7, 152,5, 160,5, 168,2;
FTIR (puro) 3400-3200 (br, m), 2966 (s), 1676 (s),
1622 (s), 1536 (s), 1306 (s), 1097 (m) cm^{-1}.
Método
L-1
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se preparó
3-cloro-4,4-dimetil-2-pentenonitrilo
siguiendo un procedimiento de la bibliografía (Hatcher et
al. J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1575).
Se añadió lentamente POCl_{3} (22,4 ml, 0,24 mol, 2,4 equiv) a
una solución mantenida a 0ºC de DMF (20,2 ml, 0,26 mmol, 2,6 equiv)
manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. El sólido de color
rosado resultante se calentó a 40ºC, se añadió pinacolona (12,5 ml,
0,10 mol) a la solución roja resultante, y esta mezcla se calentó a
55ºC durante 2 h y a 75ºC durante 2 h. Se añadió
NH_{2}OH\cdotHCl (16,7 g, 0,24 mol, 2,4 equiv) a la mezcla a
75ºC lentamente (porciones inferiores a 100 mg: PRECAUCIÓN,
desprendimiento de gas y formación de espuma).
La solución resultante se calentó a 85ºC durante
2 h, y se dejó luego enfriar a la temperatura ambiente durante una
noche. El gel amarillo resultante se separó entre H_{2}O (500 ml)
y EtOAc (300 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml).
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada
de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión
reducida para dar
3-cloro-4,4-dimetil-2-pentenonitrilo
como un aceite pardo (13,2 g, 93%); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,23 (s, 9H), 5,56 (s, 1H); GC-LRMS
m/z (abundancia relativa) 143 (28%), 145 (11%). Este material
se utilizó en el paso inmediatamente siguiente sin purificación
ulterior.
Paso
2
A una suspensión de NaH (5,98 g, 0,24 mol, 2,6
equiv) en DME anhidro (82 ml) a 0ºC se añadió glicolato de metilo
(23,0 g, 0,26 mol, 2,8 equiv) durante 20 min. La mezcla se agitó
durante 1 h a la temperatura ambiente y se añadió una solución de
3-cloro-4,4-dimetil-2-penteno-nitrilo
(13,1 g, 0,091 mol) en DME (100 ml). La solución resultante se
calentó a 85ºC durante 42 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y
se trató con H_{2}O (100 ml). La mezcla resultante se separó
entre H_{2}O (200 ml) y EtOAc (300 ml). La capa acuosa se extrajo
con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
una solución saturada de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron a presión reducida. El aceite residual se purificó por
cromatografía súbita (300 g SiO_{2}, gradiente desde 50%
CH_{2}Cl_{2}/hexano al 30% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar
3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo como un sólido amarillo (2,98 g, 17%): pf
91-2ºC; TLC (20% EtOAc/hexano) R_{f} 0,36;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,54
(br s, 2H); 5,75 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 28,5
(3C), 33,0, 50,7, 98,5, 128,8, 131,0, 160,7, 168,3.
Paso
3
A una solución de fosgeno (1,23 M en tolueno, 9,7
ml, 18,6 mmol, 3,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a 0ºC se
añadió una solución de
3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de metilo (1,23 g, 6,2 mmol) y piridina (1,97 g, 24,9 mmol, 4,0
equiv) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar lentamente a la temperatura ambiente y formó rápidamente
un precipitado. La suspensión resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida para
dar isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furilo
e hidrocloruro de piridinio. Isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furilo:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 9H), 4,85 (s, 3H), 5,90
(s, 1H). La mezcla se utilizó en el paso siguiente sin purificación
ulterior.
Paso
4
El isocianato de
2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furilo
preparado en el Paso 3 se disolvió en tolueno anhidro (40 ml), se
añadió p-toluidina (2,05 g, 6,2 mmol, 1,0 equiv), y la
solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla toluénica se concentró a presión reducida, y se diluyó
luego con CHCl_{3} (150 ml). La solución orgánica se lavó con una
solución 1 N de HCl (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl
(100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (100 g
SiO_{2}, gradiente desde hexano a 10% EtOAc/hexano) para dar
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-metilfenil)urea
como un sólido amarillo (0,71 g, 35): pf 78-9ºC;
TLC (20% EtOAc/hexano) R_{f} 0,46; ^{1}H NMR \delta
1,28 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (br s,
1H), 7,15 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 8,60 (brs, 1H); ^{13}C NMR \delta 20,8, 28,5 (3C), 33,2
(5C), 100,3, 121,7 (brs, 2C), 126,2, 129,8 (br s, 2C), 134,3 (br
s), 135,0, 137,5 (br s), 152,6, 160,8, 168,5;
FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 331 (M+H,
64%).
Método
L-2
Paso
1
Una solución a 0ºC de trifenilfosfina (2,72 g,
10,4 mmol, 1,3 equiv) en THF anhidro (50 ml) se trató con
azodicarboxilato de dietilo (1,81 g, 10,4 mmol, 1,3 equiv),
glicolato de etilo (1,08 g, 10,4 mmol, 1,3 equiv) y
4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo
(1,00 g, 8,0 mmol). La solución resultante se dejó calentar a la
temperatura ambiente, se agitó durante 15 h y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(11 cm x 22 cm SiO_{2}, gradiente desde 5% EtOAc/hexano a 8%
EtOAc/hexano) para proporcionar
(Z)-4,4-dimetil-3-(etoxicarbonilmetoxi)pentenonitrilo
(1,36 g, 80%) como un aceite incoloro: TLC (5% EtOAc/hexano)
R_{f} 0,26; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,12 (s,
9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 4,55 (s, 1H), 5,00 (s, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta
13,9, 27,8, 38,2, 61,5, 67,1, 67,3, 117,0, 167,1, 180,7;
CI-LRMS m/z (abundancia relativa) 212 (M+H,
100%). Análisis calculado para C_{11}H_{17}NO_{3}: C, 62,54;
H, 8,11; N, 6,63. encontrado: C, 62,57; H, 7,90; N, 6,47.
Paso
2
A una suspensión de hidruro de sodio (62 mg, 2,6
mmol, 1,1 equiv) en THF anhidro (50 ml) se añadió
(Z)-4,4-dimetil-3-(etoxicarbonilmetoxi)pentenonitrilo
(0,50 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se
trató con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 ml), y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (50 g SiO_{2}, 10% EtOAc/hexano) para
proporcionar
3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxilato
de etilo (0,44 g, 88%) como un sólido blanco; pf
44-45ºC; TLC (10% EtOAc/hexano) R_{f} 0,19;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 9H), 1,36 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,51 (br s, 2H); 5,75
(s, 1H); FAB-LRMS m/z (abundancia relativa)
212 (M+H, 100%). Análisis calculado para C_{11}H_{17}NO_{3}:
C, 62,54; H, 8,11; N, 6,63. Encontrado; C, 62,48; H, 8,06; N,
6,61.
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método L-1 o L-2:
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(Ejemplo 33): pf 81-2ºC; TLC (20% EtOAc/hexano)
R_{f} 0,37; ^{1}H NMR \delta 1,28 (s, 9H), 3,82 (s,
3H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (td aparente, J = 8,6, 2,2 Hz, 2H),
7,30-7,39 (m, 2H), 8,63 (brs, 1H); ^{13}C NMR
\delta 28,5 (3C), 33,3, 51,4, 100,2, 116,0 (t,
J_{C-F} = 22,0 Hz, 2C), 123,0 (br d,
J_{C-F} = 4,9 Hz, 2C), 126,3, 133,5 (d,
J_{C-F} = 3,7 Hz, 1C), 152,3, 159,8 (d,
J_{C-F} = 242,9 Hz, 1C), 168,6;
FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 335 (M+H,
60%).
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea
(Ejemplo 34): pf 195-7ºC; TLC (20% EtOAc/
hexano) R_{f} 0,58; ^{1}H NMR \delta 1,31 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 8,76 (br s, 1H); ^{13}C NMR \delta 28,5 (3C), 33,3, 51,5, 100,1, 113,3, 119,7, 125,0, 126,5, 127,6, 132,9, 136,4, 137,5, 150,9, 161,1, 168,5; EI-LRMS m/z (abundancia relativa) 385 (M^{+}, 100%), 387 (M^{+}+2, 71%), 389 (M^{+}+4, 13%).
hexano) R_{f} 0,58; ^{1}H NMR \delta 1,31 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 8,76 (br s, 1H); ^{13}C NMR \delta 28,5 (3C), 33,3, 51,5, 100,1, 113,3, 119,7, 125,0, 126,5, 127,6, 132,9, 136,4, 137,5, 150,9, 161,1, 168,5; EI-LRMS m/z (abundancia relativa) 385 (M^{+}, 100%), 387 (M^{+}+2, 71%), 389 (M^{+}+4, 13%).
Método
M
Paso
1
Una suspensión de hidrocloruro de metilamina
(1,03 g, 15,2 mmol, 3,0 equiv) en tolueno anhidro (60 ml) a 0ºC se
trató con AlMe_{3} (2 M en tolueno, 7,6 ml, 15,2 mmol, 3,0
equiv). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y se
dejó calentar a la temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió
luego a la solución de amiduro de aluminio
3-amino-5-terc-butil-2-furancarboxilato
de metilo (1,00 g, 5,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a la
temperatura de reflujo durante 20 h, se enfrió a la temperatura
ambiente, y se añadió gota a gota una solución 6 N de HCl. La
mezcla extinguida se alcalinizó con una solución 1 N de NaOH
(aproximadamente 100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión
reducida para proporcionar
N-metil-3-amino-5-terc-butil-2-furancarboxamida
como un sólido amarillo (0,90 g, 91%): TLC (20%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,26; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,23 (s, 9H), 2,93 (d, J = 4,8 Hz,
3H), 4,51, (br s, 1H), 5,73 (s, 1H).
Paso
2
A una solución de
N-metil-3-amino-5-terc-butilfuran-2-carboxamida
(0,15 g, 0,76 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) a la temperatura de
reflujo se añadió lentamente isocianato de
4-fluorofenilo (0,10 g, 076 mmol, 1,0 equiv). La
solución resultante se dejó en agitación a la temperatura de reflujo
durante 14 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(15 g SiO_{2}, gradiente desde 50% CH_{2}Cl_{2}/hexano a 100%
CH_{2}Cl_{2}, luego a 20% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butilfuril)-N'-(4-fluorofenil)urea
(0,16 g, 61%): pf 109-11ºC, TLC (30%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,21; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H),
6,02 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,98 (td aparente, J =
16,6, 4,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H),
8,05 (br s, 1H), 9,14 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta
25,5, 18,7 (3C), 33,1, 100,7, 115,6 (d,
J_{C-F} = 23,2 Hz, 2C), 121,5 (d,
J_{C-F} = 7,3 Hz, 2C); 128,3, 134,5 (br s),
152,4, 158,9 (d, J_{C-F} = 242,9 Hz, 1C),
161,6, 165,8; FAB-LRMS m/z (abundancia
relativa) 334 (M+H, 100%).
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método M:
N-(2-Metilcarbamoil-5-terc-butilfuril)-N'-(4-metilfenil)-urea
(Ejemplo 35): pf 190-3ºC; TLC (30% EtOAc/
CH_{2}
Cl_{2}) R_{f} 0,25; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,99 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (br s, 1H), 9,12 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 20,8, 25,4, 28,7 (3C), 33,8, 100,7, 120,1 (2C), 128,4, 129,7 (2C), 133,1, 134,5, 135,7, 152,3, 161,6, 165,6; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 330 (M+H, 100%).
Cl_{2}) R_{f} 0,25; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,99 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (br s, 1H), 9,12 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 20,8, 25,4, 28,7 (3C), 33,8, 100,7, 120,1 (2C), 128,4, 129,7 (2C), 133,1, 134,5, 135,7, 152,3, 161,6, 165,6; FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 330 (M+H, 100%).
Método
N-1
Paso
1
A una solución de ácido
pirrol-2-carboxílico (6,28 g, 56,5
mmol) en MeOH anhidro (100 ml) bajo N_{2} a la temperatura
ambiente, se añadió TMSCl (17,9 ml, 141 mmol, 2,5 equiv) en una
sola porción. Después de agitar durante una noche, la mezcla de
reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para dar
pirrol-2-carboxilato de metilo como
un sólido semicristalino de color canela (4,62 g, 65%): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 3,86 (s, 3H), 6,29 (br q, 1H), 6,92 (br m,
1H), 6,96 (br m, 1H), 9,30 (br s, 1H). Este material se utilizó en
el paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
2
A una solución de
pirrol-2-carboxilato de metilo (0,30
g, 2,42 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (12 ml)
bajo N_{2} a la temperatura ambiente se añadió AlCl_{3} (0,710
g, 5,33 mmol, 2,2 equiv) en una sola porción. Se añadió
2-cloro-2-metilpropano
(0,26 ml, 2,42 mmol, 1,0 equiv) en una sola porción por medio de una
jeringuilla. Después de 2 h, la reacción se extinguió vertiéndola
lentamente en una solución saturada de NaHCO_{3}. La suspensión
blanca resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a presión reducida para dar un sólido blanquecino (0,40 g), que se
purificó por cromatografía súbita (60% CH_{2}Cl_{2}/hexano)
para dar
5-terc-butilpirrol-2-carboxilato
de metilo como un sólido amorfo blanco (0,36 g, 81%): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,31 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 6,00 (t, J
= 3,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 8,82 (br s,
1H).
Paso
3
A una mezcla heterogénea de
5-terc-butilpirrol-2-carboxilato
de metilo (1,65 g, 9,10 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (19 ml)
bajo N_{2} a temperatura ambiente se añadió ácido nítrico fumante
(0,57 ml, 13,6 mmol, 1,5 equiv) en una sola porción por medio de
una jeringuilla. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió en
agua con hielo y la mezcla resultante se ajustó cuidadosamente a pH
7 con Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla resultante se extrajo con
Et_{2}O (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía
súbita (70% CH_{2}Cl_{2}/hexano) para dar
5-terc-butil-3,4-dinitropirrol-2-carboxilato
de metilo (0,27 g) seguido por
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo (0,44 g). La repetición del sometimiento de las
fracciones mixtas a las condiciones de cromatografía súbita
proporcionó
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo adicional (0,22 g, 0,66 g total, 32% de rendimiento
total).
5-terc-Butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 9H), 3,93 (s,
3H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,22 (br s, 1H).
5-terc-Butil-3,4-dinitropirrol-2-carboxilato
de metilo: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,52 (s, 9H), 3,91 (s,
3H), 9,17 (br s, 1H).
Paso
4
Una mezcla de
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo (0,014 g, 0,062 mmol) y 10% Pd/C (3 mg) en MeOH seco (1
ml) se llevó a vacío y se purgó con H_{2} tres veces
sucesivamente, después de lo cual se agitó mediante sacudidas en
atmósfera de H_{2} (35 psi (2,46 kg/cm^{2})) durante 1 h, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un pequeño
bloque de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida para
dar
3-amino-5-terc-butilpirrol-2-carboxilato
de metilo como un aceite amarillo brillante (0,012 g, 100%). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 5,52 (d,
J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (br s, 2H). Este material se utilizó
en el paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
5
A una solución de
3-amino-5-terc-butilpirrol-2-carboxilato
de metilo (12 mg, 0,062 mmol) y piridina anhidra (0,25 ml, 3,06
mmol, 49,4 equiv) en tolueno anhidro (1 ml) se añadió rápidamente
fosgeno (1,93 M en tolueno, 0,32 ml, 0,62 mmol, 10 equiv). Después
de 30 min, la suspensión anaranjada se concentró a presión
reducida, se cargó luego sucesivamente con tolueno anhidro (1 ml) y
se concentró (2 x). Finalmente, se añadió tolueno (2 ml) seguido por
p-toluidina (10 mg, 0,094 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC
durante 3 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se
purificó por TLC preparativa (2 placas, 20 x 20 cm x 0,25 mm, 2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). La banda principal activa en UV se aisló y
el producto se extrajo de la sílice utilizando 5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metilfenil)urea
como un sólido amorfo amarillo pálido (0,016 g, 80%): ^{1}H NMR
(d^{6}-DMSO) \delta 1,23 (s, 9H), 2,20 (s, 3H),
3,78 (s, 3H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,51
(s, 1H), 10,85 (br d, J = 2,2 Hz, 1H); ^{13}C NMR (MeOD,
CDCl_{3}, espectro parcial) \delta 19,7, 29,0 (3C), 31,5, 50,0,
97,4, 105,9, 119,6 (2C), 128,9 (2C), 132,2, 136,2, 147,6, 153,5,
161,9; FTIR (KBr) 3341 (f), 2947 (m), 1676 (f), 1583 (f), 1548 (f),
1456 (f), 1279 (f), 1208 (f), 1094 (f); cm^{-1};
FAB-LRMS m/z (abundancia relativa) 330 (M+H,
47%).
Compuesto seleccionados sintetizados utilizando
el Método N-1:
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(fenil)urea
(Ejemplo 37): ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
1,23 (s, 9H), 3,78 (s, 3H), 6,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,26
(dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,95
(br d, J = 1,8 Hz, 1H); FAB-LRMS m/z
(abundancia relativa) 384 (M+H, 93%).
N-(2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
(Ejemplo 39): ^{1}H NMR (d^{6}-DMSO) \delta
1,23 (s, 9H), 3,78 (s, 3H), 6,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,92
(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,4, 8,5 Hz, 2H),
7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,88
(br d, J = 1,5 Hz, 1H); FAB-LRMS m/z
(abundancia relativa) 316 (M+H, 95%).
Método
N-2
A una solución de
3-amino-5-terc-butilpirrol-2-carboxilato
de metilo (0,99 g, 5,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) a
la temperatura ambiente se añadió una solución de isocianato de
2,3-diclorofenilo (0,948 g, 5,00 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla resultante se dejó en
agitación durante una noche. El precipitado blanco resultante
formado durante la noche se separó y se lavó con CH_{2}Cl_{2}
para dar la urea deseada (1,39 g, 67%) como un polvo blanco: pf
200-201ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 3,78 (s, 3H),
6,50 (d, J = 2,95 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H),
7,88-7,91 (m, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),
10,91 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 384 (M+H).
Análisis calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}Cl_{2}: C,
53,14; H, 4,98; N, 10,94. Encontrado: C, 53,03; H, 4,79; N,
10,86.
Método
N-3
Paso
1
Se preparó
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo como se describe en el Método N-1, Paso 3.
A una solución de
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo (10,38 g, 45,9 mmol) en una mezcla
THF-MeOH-H_{2}O (1,0:1,0:0,5, 250
ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución 1N de NaOH (92
ml, 92 mmol) por medio de una pipeta. El color de la mezcla de
reacción cambió de verde a rojo. La mezcla se calentó a la
temperatura de reflujo, se mantuvo durante 3 horas, se enfrió a la
temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo se
acidificó utilizando una solución de ácido cítrico al 10% y se
extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una
solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a
vacío. El residuo se trituró con hexanos para dar ácido
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxílico
(9,70 g, 99%) como un polvo verde: ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 6,41 (d,
J = 2,9 Hz, 1H), 12,19 (br s, 1H), 13,50 (br s, 1H).
Paso
2
A una solución de ácido
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxílico
(2,01 g, 9,5 mmol) en una solución de THF anhidro y DMF anhidra
(3:1, 100 ml) a 0ºC se añadió N-metilmorfolina (2,1 ml, 19
mmol, 2,0 equiv), seguida por metilamina (2 M en THF, 5,93 ml, 11,1
mmol, 1,25 equiv) y EDCI\cdotHCl (2,85 g, 14,9 mmol, 1,57 equiv).
La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y
se agitó a dicha temperatura durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml), se acidificó luego con una
solución de ácido cítrico al 10%, y se extrajo con EtOAc (2 x 50
ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (15%
CH_{2}Cl_{2}/hex) para dar 2-(N-metilcarbamoil)
-5-terc-butil-3-nitropirrol
(1,40 g, 66%) como un sólido amarillo: ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 9H), 2,76 (d,
J = 4,4 Hz, 3H), 6,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
8,59-8,60 (m, 1H), 12,19 (br s, 1H).
Paso
3
A una solución de
2-(N-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-nitropirrol
(1,0 g, 0,4 mmol) en EtOAc (50 ml) en atmósfera de Ar se añadió 10%
Pd/C (50 mg). La mezcla se llevó a vacío y se puso luego bajo una
atmósfera estática de H_{2} (1 atm) durante 24 h. La suspensión
resultante se filtró a través de un pequeño bloque de Celite® con
ayuda de EtOAc, y el filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar
2-(N-metilcarbamoil)-3-amino-5-terc-butilpirrol
(0,61 g, 70%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,16 (s, 9H), 2,66 (d,
J = 4,41 Hz, 3H), 4,89 (br s, 2H), 5,27 (d J = 2,58
Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 9,52 (br s, 1H).
Paso
4
A una solución de
2-(N-metilcarbamoil)-3-amino-5-terc-butilpirrol
(0,14 g, 0,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a la temperatura
ambiente se añadió isocianato de p-tolilo (0,088 ml, 0,70
mmol, 1,0 equiv) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la
temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante
se separó y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,17 g, 74%) pf 164-166ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,23 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,75 (d, J = 4,41 Hz, 3H), 6,49
(d, J = 2,57 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33
(d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 9,45
(s, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,17 (br s, 1H); FAB-LRMS
m/z 329 (M+H).
Método
O
Paso
1
A una solución fría (0-10ºC) de
5-terc-butil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo (0,100 g, 0,44 mmol), bromuro de benciltributilamonio
(0,16 mg, 0,44 mmol, 1 equiv), y sulfato de dimetilo (46 \mul,
0,49 mmol, 1,1 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadió una
solución de NaOH al 50% (0,21 g, 2,65 mmol, 6 equiv). Después de 5
min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y una solución de
NH_{4}OAC al 10% (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
a presión reducida para dar un aceite amarillo brillante. El aceite
se purificó por cromatografía súbita (70% CH_{2}Cl_{2}/hexano)
para dar
5-terc-butil-1-metil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo como un aceite amarillo pálido que solidifica al dejarlo
en reposo (0,061 g, 62%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38
(s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,47 (s, 1H).
Paso
2
Se redujo
5-terc-butil-1-metil-3-nitropirrol-2-carboxilato
de metilo de una manera similar a la descrita en el Método N, Paso
4 para dar
3-amino-5-terc-butil-1-metilpirrol-2-carboxilato
de metilo como un aceite (0,059 g, 100%, rendimiento bruto):
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,85
(s, 3H), 4,34 (br s, 2H), 5,48 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 29,7, 31,9, 34,7, 50,6, 95,7, 107,4, 142,3, 149,0,
162,2.
Paso
3
A una solución de
3-amino-5-terc-butil-1-metilpirrol-2-carboxilato
de metilo (0,059 g, 0,280 mmol) y piridina seca (1 ml) en tolueno
anhidro (2 ml) se añadió rápidamente fosgeno (1,93 M en tolueno,
1,45 ml, 2,80 mmol, 10 equiv). Se añadió tolueno anhidro adicional
(3 ml) para favorecer la agitación de la mezcla heterogénea.
Después de 30 min, la suspensión anaranjada se concentró a presión
reducida, se cargó luego sucesivamente con tolueno anhidro (1 ml) y
se evaporó (2 x). Por último, se añadió tolueno (3 ml) seguido por
p-toluidina (0,11 mg, 1,04 mmol, 3,7 equiv). La mezcla
homogénea resultante se agitó durante una noche, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución 1M de HCl. La capa
acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las fases
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(10% a 25% EtOAc/hexano) para dar
N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metil-2-tienil)urea
como un sólido amarillo pálido (0,066 g, 69%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 2,31
(s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,11 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d aparente, J = 8,4 Hz, 3H),
8,81 (br s, 1H): ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 29,8 (3C),
31,4, 32,1, 35,0, 50,4, 98,8, 108,8, 122,0 (2C), 129,5 (2C), 133,8,
134,0, 135,3, 148,6, 153,0, 162,0; FTIR (KBr) 2364 (f), 2335 (f),
1659 (m), 1579 (m), 1542 (m), 1354 (d), 1232 (d) cm^{-1}.
Método
P
Paso
1
A una solución de cianoacetato de metilo (4,00 g,
40,4 mmol), azufre (1,29 g, 40,4 mmol) y DMF (20 ml) a la
temperatura ambiente se añadió Et_{3}N (3,04 ml, 21,8 mmol). Se
añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (5,08 g, 40,4 mmol)
y la mezcla se agitó durante 1 h antes de verterla en agua (200
ml). Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se filtró a través de un bloque
de gel de sílice y se concentró a presión reducida. El producto
bruto se purificó por cromatografía súbita para proporcionar
2-amino-5-terc-butiltiofeno-3-carboxilato
de metilo (4,19 g, 49%).
Paso
2
Se condensó
2-amino-5-terc-butiltiofeno-3-carboxilato
de metilo con isocianato de 4-metilfenilo de una
manera similar a la descrita en el Método A, Paso 2 para producir
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-fenil)urea
(0,029 g, 18%): pf 109-111ºC; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,75
(bs, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 10,37 (s, 1H).
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método P:
N-(3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(fenil)urea
(Ejemplo 43): pf 80-2ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,36 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 6,73 (br s, 1H), 6,84 (s, 1H),
7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t aparente, J = 7,4
Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 10,43 (br s, 1H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 32,2 (3C), 34,2, 51,7, 109,9,
117,0, 121,3 (2C), 124,8, 129,4 (2C), 137,7, 146,0, 149,6, 151,8,
166,4; EI-LRMS m/z 333 (M^{+}).
Método
Q
Se sintetizó
2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxilato
de metilo de una manera análoga a la descrita en el Método P, Paso
1.
A una solución de
2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxilato
de metilo (0,20 g, 1,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml)
se añadió fosgeno (1,93 M en tolueno, 2,1 ml, 4,01 mmol, 4,0 equiv)
y piridina anhidra (0,32 ml, 4,01 mmol, 4,0 equiv). La mezcla en
CHCl_{3} se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
luego durante 3 h. La mezcla resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se suspendió en tolueno anhidro (10 ml) y se
añadió p-toluidina (0,11 mg, 1,00 mmol, 1,0 equiv). La
mezcla resultante se agitó durante una noche, y se separó luego
entre EtOAc (50 ml) y H_{2}O (50 ml). La fase orgánica se lavó
con una solución 1 M de HCl (2 x 25 ml), una solución saturada de
NaHCO_{3} (2 x 20 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 25 ml),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía rotativa CH_{2}Cl_{2}, seguido
por HPLC preparativa (SiO_{2}, 10% EtOAc/hexano) para dar
N-(3-carbometoxi-5-isopropil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,15 g, 45%): pf 49-51ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,02 (sept
d, J = 6,4, 1,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,96
(br s, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 10,4 (s, 1H); FAB-LRMS m/z 333
(M+H).
Compuesto seleccionado sintetizado utilizando el
Método Q:
N-(3-Carbometoxi-5-isopropil-2-tienil)-N'-(fenil)urea
(Ejemplo 41): pf 64-5ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,02 (sept d, J =
6,8, 1,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H),
7,07 (br s, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t aparente,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 10,4
(s, 1H); FAB-LRMS m/z 319 (M+H).
Método
R
Paso
1
Una mezcla de
5-terc-butil-3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo (6,39 g, 30,0 mmol) y KOH (5,04 g, 90,0 mmol) en MeOH
acuoso (1:1; 40 ml) se agitó a 80-90ºC durante 6 h y
la solución clara resultante se concentró a presión reducida. El
residuo amarillo gomoso se disolvió en H_{2}O (500 ml), se trató
con una solución de fosgeno (20% en tolueno; 60 ml) gota a gota
durante 2 horas y se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. Los sólidos amarillos resultantes se separaron por
filtración, se trituraron con acetona (30 ml), y se secaron a
presión reducida para proporcionar
7-terc-butil-2H-tieno[3,2-d]oxazina-2,4(1H)-diona
(4,25 g, 63%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS
m/z (abundancia relativa) 226 ((M+H)^{+}, 100%).
Paso
2
A una solución de
7-terc-butil-2H-tieno[3,2-d]oxazina-2,4(1H)-diona
(0,18 g, 0,80 mmol) en THF (6 ml) se añadió
3,4-dicloroanilina (0,14 g, 0,86 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 70ºC durante 4 h, se trató con resina Dowex
50WX2 (0,060 g) y resina de
poli(4-(4-hidroximetilfenoxi)metilestireno)
(0,4 g) y se agitó a 70ºC durante 30 minutos adicionales. La
suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró a
presión reducida para dar
N-(2-carboxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea
(0,061 g, 20%): HPLC ES-MS m/z (abundancia
relativa) 386
\hbox{((M+H) ^{+} ).}
Método
S
Paso
1
A una solución de cloroformiato de triclorometilo
(difosgeno; 7,0 g, 35,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió
2-amino-5-terc-butiltiofeno-3-carboxilato
de metilo (5,0 g, 23,5 mmol) y piridina (2,8 g, 35,3 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante
10 h, se filtró a través de un pequeño bloque de sílice, y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y la
solución resultante se concentró a presión reducida para dar
3-metoxicarbonil-5-terc-butiltiofeno-2-isocianato
contaminado con un producto secundario.
3-Metoxicarbonil-5-terc-butiltiofeno-2-isocian-ato:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,34 (s, 9H),
3,88 (s, 3H), 6,95 (s, 1H). Producto secundario:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) d 1,37 (s, 9H), 3,89 (s,
3H), 6,88 (s, 1H), 10,92 (br s, 1H). Este material se utilizó en el
paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
2
Una solución de
3-metoxicarbonil-5-terc-butiltiofeno-2-isocianato
en tolueno (0,16 M, 2,5 ml, 0,4 mmol) se añadió a
3-metilanilina (0,053 g, 0,5 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 60ºC durante 4 h, se enfrió a la temperatura
ambiente, y se trató luego con una solución 2M de H_{2}SO_{4}
(0,7 ml). Se añadió EtOAc (4 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente.
La mezcla se pasó a través de un cartucho de filtración (0,8 g de
Extrelute® y 3 g de gel de sílice) con ayuda de EtOAc (8 ml), se
concentró luego a presión reducida (Speedvac: 2 h a 43ºC; 1 h a
60ºC) para proporcionar
N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(3-metilfenil)urea
(0,11 g, 80%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
1,35 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,82 (s, 1H),
6,93-7,01 (m, 2H), 7,13-7,29 (m,
2H), 7,35 (br s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Método
T
Una solución de
3-metoxicarbonil-5-terc-butiltiofeno-2-isocianato
en tolueno (0,16 M, 2,5 ml, 0,4 mmol) se añadió a
4-(N,N-dimetilamino)anilina (0,054 g, 0,4 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 h, y se concentró
luego a presión reducida (Speedvac: 2h a 43ºC; 1 h a 60ºC). El
producto bruto se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2},
EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar
N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(4-dimetilaminofenil)urea
(0,099 g, 66%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
1,35 (s, 9H), 3,0 (br s, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,6-7,0
(m, 3H), 7,1-7,5 (m, 3H), 10,25 (br s, 1H).
Método
U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una mezcla de
\alpha-cianoacetamida (1,68 g, 20 mmol), azufre
(0,64 g, 20 mmol) y 3,3-dimetilbutanal (2,0 g, 20
mmol) en MeOH (20 ml) se calentó a la temperatura de reflujo y se
añadió morfolina (1,74 g, 20 mmol) en el transcurso de 10 min. La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 8,5
h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía súbita (50% EtOAc/50% éter de petróleo) para dar
2-amino-5-terc-butiltiofeno-3-carboxamida
(2,94 g, 74%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,3 (s, 9H), 5,48
(br s, 4H), 6,37 (s, 1H).
Paso
2
Una solución de
2-amino-5-terc-butiltiofeno-3-carboxamida
(0,14 g, 0,7 mmol) e isocianato de p-tolilo (0,093 g, 0,7
mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla
de reacción se separó entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase
acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 10 ml), y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (25
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2};
gradiente desde 20% EtOAc/80% éter de petróleo a 30% EtOAc/70 éter
de petróleo) para dar
N-(3-carbamoil-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,092 g, 40%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
1,38 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 5,58 (br s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,13 (d
aparente, 2H), 7,35 (d aparente, 2H), 7,45 (br, 1H), 11,23 (br
s,
1H).
1H).
Los compuestos siguientes se han sintetizado de
acuerdo con los métodos generales indicados anteriormente:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las propiedades inhibidoras in vitro de
los compuestos se determinaron utilizando un ensayo de inhibición
de la quinasa p38. La actividad de p38 se detectó utilizando un
ensayo de quinasas in vitro realizado en placas de
microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante
(0,5 \mug/ml) con sustrato (proteína básica mielina, 5 \mug/ml)
en tampón de quinasa (Hepes 25 mM, MgCl_{2} 20 mM y NaCl 150 mM)
y compuesto. Se añadió 1 \muCi/pocillo de ATP marcado con
^{33}P (10 \muM) a un volumen final de 100 \mul. La reacción
se llevó a cabo a 32ºC durante 30 min y se paró con una solución 1M
de HCl. La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato se
determinó por atrapamiento del sustrato marcado sobre papel de
filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una
solución de ácido fosfórico al 1%, y se leyó con un contador de
centelleo. Los controles negativos incluyeron sustrato más ATP
solo.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores
CI_{50} de p38 comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Las propiedades inhibidoras in vivo de
compuestos seleccionados se determinaron utilizando un modelo de
producción de TNF\alpha in vivo inducida por LPS en
murinos. Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories;
Kingston, NY), divididos en grupos de diez, se trataron con
vehículo o compuesto por la vía indicada. Al cabo de 1 hora, se
administró por vía intraperitoneal (i.p.) la endotoxina (100 \mug
de lipopolisacárido (LPS) de E. coli). Al cabo de 90 minutos
se practicó la eutanasia a los animales por asfixia con dióxido de
carbono y se obtuvo plasma de animales individuales por punción
cardiaca, pasándolo a tubos heparinizados. Las muestras se
clarificaron por centrifugación a 12.000 x g durante 5 min a 4ºC.
Los sobrenadantes se decantaron a tubos nuevos, que se guardaron en
caso necesario a -20ºC. Los niveles de TNF\alpha en suero se
midieron utilizando un estuche comercial de murinos TNF ELISA
(Genzyme).
Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con
éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las
condiciones de operación de esta invención descritas genérica o
específicamente en sustitución de las utilizadas en los ejemplos
que anteceden.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
cual
- A
- es arilo C_{6-12} o heteroarilo C_{5-12} opcionalmente sustituido;
- B
- es
82
- R^{1}
- es H o alquilo C_{1-4};
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente halógeno, -COOR^{1}, -CN, -CONR^{7}R^{8},
o
-CH_{2}NHR^{9};
- R^{5}
- es alquilo C_{3-5};
- R^{6}
- es alquilo C_{1-6};
- R^{7}
- es hidrógeno;
- R^{8}
- es metilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, metilo o -CO-R^{10}; y
- R^{10}
- es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con NR^{6}_{2} o COOR^{6}
para uso como
medicamento.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual la enfermedad está mediada por una citoquina o proteasa
regulada por p38.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual A es arilo C_{6-12} o heteroarilo
C_{5-12} opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
halógeno, -OH, -OR^{1}, o -NR^{1}_{2}.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual R^{5} es isopropilo o terc-butilo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual A es fenilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo, 7-indolilo, u
8-quinolinilo, sustituido cada uno de ellos
opcionalmente con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, halógeno, -OH, -OR^{1}, o
-NR^{1}_{2}.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual A es 4-metilfenilo,
4-fluorofenilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo, o
5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual R^{2} o R^{3} es -COOR^{1} o CH_{2}NHR^{9}, y
R^{1} es alquilo C_{1-4}, R^{7} es H, y
R^{8} es alquilo C_{1-10}.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad eficaz
para inhibir p38.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
cual la enfermedad está mediada por TNF\alpha,
MMP-1, MMP-3, IL-1,
IL-6, o IL-8.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual la enfermedad es artritis reumatoide, osteoporosis, asma,
choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, o el
resultado de reacciones de rechazo inverso.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto es
N-(2-carbometoxi-5-isopropil-3-tienil)-N'-(fenil)urea;
(N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-
tienil)-N'-(5-ciclopropil-2-tiadiazolil)urea; N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2-aminofenil)urea; N-(2-car-
boetoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-1-prop-2-eniloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-2-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-1-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-fluorofenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-etilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-isopropil-fenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,4-dimetilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-
butil-3-tienil)-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil(3-tienil)-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)
urea; N-(2-carboxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-glicilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-(N-carbo-terc-butoxiglicil)aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-acetilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-2-
tienil)urea; o N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(5-metil-2-tienil)urea.
tienil)-N'-(5-ciclopropil-2-tiadiazolil)urea; N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2-aminofenil)urea; N-(2-car-
boetoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-1-prop-2-eniloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-2-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(carbo-1-propiloxi)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-fluorofenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-etilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-isopropil-fenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,4-dimetilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-
butil-3-tienil)-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea; N-(2-metilcarbamoil)-5-terc-butil(3-tienil)-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)
urea; N-(2-carboxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-glicilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-(N-carbo-terc-butoxiglicil)aminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-(N-acetilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(4-metil-2-
tienil)urea; o N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(5-metil-2-tienil)urea.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto es
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-furil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-furil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
o
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butilfuril)-N'-(4-metilfenil)-urea.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto es
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(fenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
o
N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(5-metil-2-tienil)urea.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto es
N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(fenil)urea;
N-(3-carbometoxi-5-isopropil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)urea;
o
N-(3-carbometoxi-5-isopropil-2-tienil)-N'-(fenil)urea.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
cual el compuesto es
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-furil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2-naftil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea;
N-(2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea;
N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil)
-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(1-naftil)-urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(1-naftil)urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(N-metil-2-carbo-metoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-
pirrolil)-N'-(fenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(3-metilfenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(3-metoxifenil)urea; o N-(3-carbamoil-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)
urea.
-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(2-metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(1-naftil)-urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(1-naftil)urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(N-metil-2-carbo-metoxi-5-terc-butil-3-pirrolil)-N'-(4-metilfenil)urea; N-(N-metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-
pirrolil)-N'-(fenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(3-metilfenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(2,3-dicloro-4-hidroxifenil)urea; N-(3-carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(3-metoxifenil)urea; o N-(3-carbamoil-5-terc-butil-2-tienil)-N'-(4-metilfenil)
urea.
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