MXPA01009077A - Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.

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Abstract

Se describen nuevos compuestos heterociclicos aromaticos de la formula (I) en la que Arl, Ar2, L, Q y X son como aqui se describen. Los compuestos son utiles en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades o estados patologicos. Tambien se describen procedimientos de preparacion de tales compuestos.

Description

Compuestos Heterocíclicos Aromáticos como Agentes Anti- inflamatorios CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos aromáticos de fórmula (I) : 0) en donde Ari, Ar2, X, L y Q se definen más adelante, que inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y por tanto son útiles para tratar enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención se refiere también a procedimientos de preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
REF: 132569 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de la necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicamente importantes a las que se alude colectivamente como citoquinas proinflamatorias . Estas, junto con otras varias moléculas afines, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y la regulación de infecciones generadas por agentes patógenos. Los niveles elevados de citoquinas proinfla atorias están asociados asimismo con numerosas enfermedades de autoinmunidad tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello, C.A., et al . , 1984, Rev. Infect . Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba u ocasiona gran parte de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoideo es invadido con células inflamatorias lo que da por resultado la destrucción del cartílago y del hueso (Koch, A.E., et al . , 1995 J. fnvest . Med. 43:28-38). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas enfermedades es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF (tal que se alude también en su forma libre de células secretadas denominándole TNFa) y la IL-lß. Numerosas terapias anti-citoquinas están actualmente en ensayos clínicos. Se ha demostrado eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNFa en diversas enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" Convención IBC sobre Antagonistas de Citoquinas, Filadelfia, PA, 24-5 de Abril de 1997) . Estas terapia's incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C., et al . , 1997 Bri tish J. Rheum. 35:334-342, y Stack, .A., et al . , 1997 Lancet , 349 : 521-524 ) . Se opina que el anticuerpo monoclonal funciona al unirse tanto al TNFa soluble como al TNF unido a la membrana. Ha sido construido un receptor del TNFa soluble que interacciona con el TNFa. El enfoque es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNFa; ambos agentes se unan al TNFa soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) ha demostrado recientemente eficacia en un ensayo clínico de Fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al . , 1997 Na ture Biotechnol ogy 25:1240) . Otra versión del receptor de TNFa, Ro 45-2081 (Hoffman-La Roche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos de animales de inflamación alérgica pulmonar y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida partiendo del receptor del TNF soluble, humano, de 55 kDa, fusionado a la región de la rótula del gen de IgGl de la cadena pesada y expresada en células eucarióticas (Renzetti et al . , 1997, Inflama. Res . 46:S143). La IL-1 ha sido implicada, como una molécula efectora inmunológica, en un gran número de procesos de enfermedades. El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra) ha sido examinado en ensayos clínicos en seres humanos. Se ha demostrado eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen) . En un ensayo clínico de fase III en seres humanos el IL-Ira redujo el grado de mortalidad en pacientes con síndrome del choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11 , 492) . La osteoartritis es una enfermedad progresiva, lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. Se detecta la IL-1 en el fluido sinovial y en la matriz cartilaginosa de las articulaciones osteoartríticas . Se ha puesto de manifiesto que los antagonistas de la IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz cartilaginosa en una diversidad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51 , 58) .
El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasia cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmunitaria; recientemente se ha puesto de manifiesto que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas tales como la IL-1 y el TNF son estimuladores potentes de la producción de NO. El NO es una molécula reguladora importante en el hueso, con efectos sobre las células del linaje de osteoblastos y osteoclastos (Evans et al . , 1996 J. Bone Miner Res . 11 , 300) . La promoción de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia sobre la IL-1. Algo de este daño puede ser mediado a través de otros efectores tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso regulando el nivel de expresión de tanto ciclooxigenasa II como de la expresión inducible de óxido nítrico sintetasa (McDaniel et al . , 1996, Proc . Soc. Exp. Biol . Med. , 211 , 24) . Se supone que los inhibidores de la producción de citoquinas bloquean la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2) . Se ha mostrado que la expresión de COX-2 es incrementada por las citoquinas y se piensa que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et ai.., Proc . Na tl . Acad. Sci . U. S. A. 1992, 89, 4888). Por consiguiente, se podría esperar que los inhibidores de las citoquinas tales como la IL-1 exhibieran eficacia contra aquellas afecciones tratadas actualmente con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs familiares. Estas afecciones incluyen dolor agudo y crónico así como también los síntomas de inflamación y la enfermedad cardiovascular. Se ha demostrado la elevación de diversas citoquinas' durante la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) activa. Un desequilibrio de mucosas de la IL-1 intestinal e IL-Ira se encuentra presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente del IL-lra endógeno puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli, et al . , 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49) . La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos proteínicos beta-amiloideos, nudos neurofibrilares y disfunción colinérgica a todo lo largo de la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer es debido, posiblemente, a una elevación sostenida de IL-1 (Holden et al . , 1995, Med. Hypootheses, 45, 559) . El papel que desempeña la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) ha sido identificado. El IL-lra mostró una relación clara con acontecimientos inflamatorios agudos así como también en las diferentes fases de la enfermedad en la patofisiología de la infección por HIV (Kreuzer et al . , 1997, Clin Exp Inmunol . 109, 54) . Tanto la IL-1 como el TNF están implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a una falta de regulación tanto de la IL-1 como del TNF (Howells, 1995, Oral Dis . 1, 266) . Las citoquinas proinflamatorias tales como TNFa e IL-lß también son mediadores importantes del choque séptico y la disfunción cardiopulmonar asociada, el síndrome de la insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) y la falla de múltiples órganos. El TNFa ha sido implicado también en la caquexia y la degradación muscular, asociadas con la infección por HIV (Lahdiverta et al . , 1988, Amer. J. Med. , 85, 289) . La obesidad está asociada con una incidencia creciente de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han observado anomalías en la expresión del TNFa en todas las condiciones anteriores (Loffreda et al . , 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha pensado que los niveles elevados de TNFa están implicados en otros trastornos relacionados con la alimentación tales como la anorexia y la bulimia nerviosa. Se han extraído conclusiones paralelas patofisiológicas entre la anorexia nerviosa y la caquexia ' cancerosa (Holden et al . , 1996, Med Hypotheses 41 r 423) . Se ha indicado que un inhibidor de la producción de TNFa, HU- 211, mejora el resultado del daño cerebral cerrado en un modelo experimental (Shohami, et al . , 1997, J.
Neuroimmunol . 72, 169) . Se sabe que la aterosclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que las citoquinas tales como la IL-1 y el TNF favorecen la enfermedad. En un modelo de animal se puso de manifiesto que un antagonista del receptor de la IL-1 inhibía la formación de pequeñas cantidades de grasa (Elhage et al . , 1998, Circulati on, 91, 242) . La expresión anormal de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) ha sido asociada a la hipertensión en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al . , 1998, Hypertension, 31 , 643) . La IL-1 desempeña un papel importante en la expresión de iNOS y por consiguiente puede desempeñar también un papel importante en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al . , 1996, Aner. J. Hypertension, 9, 867) . Se ha puesto de manifiesto también que la IL-1 induce la uveitis en la rata, la cual podría ser inhibida con bloqueadores de la IL-1 (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol . and. Ther. , 14, 31). Se ha indicado que las citoquinas, incluyendo la IL-1, el TNF y el GM-CSF, estimulan la proliferación de blastos de la leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res . 20, 65) . Se ha manifestado que la IL-1 era esencial para el desarrollo de la dermatitis de contacto, tanto irritante como alérgica. La sensibilización epicutánea puede prevenirse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller et al . , 1996, Am J Contact Dermat . 7, 177). Los resultados obtenidos de ratones trastornados con IL-1 indican la implicación crítica en la fiebre de esta citoquina (Kluger et al . , 1998, Clin Exp Pharmacol Physi ol . 25, 141) . Una diversidad de citoquinas incluyendo TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 inician la reacción de la fase aguda, que está estereotipada en la fiebre, el malestar, la mialgia, el dolor de cabeza, el hipermetabolismo celular y las respuestas múltiples endocrinas y enzimáticas (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813) . La producción de estas citoquinas inflamatorias sigue rápidamente al trauma o a la invasión de organismos patógenos. Otras citoquinas proinflamatorias han sido correlacionadas con numerosos estados de enfermedad. La IL-8 se correlaciona con la entrada de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Se ha demostrado que los anticuerpos de bloqueo contra la IL-8 desempeñan un papel importante para la IL-8 en el daño a tejidos asociado con neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al . , 1996, Molecular Medicine Today 2, 482) . Por tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solo o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , daño múltiple a órganos como consecuencia de traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otras afecciones del sistema nervioso central, hemodialisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrosante. Los rinovirus desencadenan la producción de diversas citoquinas proinflamatorias, predominantemente IL-8, lo que da por resultado dolencias sintomáticas tales como la rinitis aguda (Winther et al . , 1998, Am J Rhinol 12, 17) . Otras enfermedades que están afectadas por la IL-8 incluyen la isquemia miocárdica y la reperfusión, la enfermedad intestinal inflamatoria y muchos otras. La citoquina proinflamatoria IL-6 ha sido relacionada con la respuesta de la fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en numerosas enfermedades oncológicas que incluyen el mieloma múltiple y las discrasias de células plasmáticas afines (Treon et al . , 1998, Current Opinión in Hema tology, 5 : 42) . Se ha indicado también que es un mediador importante de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de IL-6 en diversas afecciones neurológicas incluyendo el complejo de demencia del AIDS, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el trauma del SNC y la meningitis vírica y bacteriana (Gruol et al . , 1997, Mol ecular Neurobi ology, 15 : 307) . La IL-6 desempeña un papel importante en la osteoporosis. En modelos murinos se ha comprobado que efectúa la resorción ósea y que induce la actividad de los osteoclastos (Ershler et ' al . , 1997, Development and Comparative Immunol . 21 : 487). Existen diferencias marcadas de las citoquinas, tales como los niveles de IL-6, in vivo entre los osteoclastos de huesos normales y huesos procedentes de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al . , 1997, Calcif Tissue Int . 61 , 16) . Se ha indicado que varias citoquinas están relacionadas con la caquexia del cáncer. La gravedad de parámetros clave de la caquexia puede reducirse por el tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6. (Strassmann, et al . , 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Diversas enfermedades infecciosas, tales como la influenza, indican a la IL-6 y el IFN alfa como factores clave en la formación de síntomas y en la defensa del huésped (Hayden, et al . , 1998, J Clin Invest . 101 , 643) . La sobreexpresión de la IL-6 ha sido relacionada con la patología de numerosas enfermedades que incluyen el mieloma múltiple, la artritis reu atoide, la enfermedad de Castleman, la psoriasis y la osteoporosis pos-menopáusica (Si pson, et al . , 1997, Protein Sci . , 6, 929). Los compuestos que interferían con la producción de citoquinas, incluyendo la IL-6 y el TNF, eran efectivos en el bloqueo de una anafilaxia cutánea pasiva en el ratón (Scholz et al . , 1998, J Med Chem . , 41 , 1050) . La GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria con importancia para numerosas enfermedades terapéuticas. Esta citoquina influye no solamente en la proliferación y la diferenciación de células pluripotentes sino que también regula otras diversas células implicadas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF ha sido intentado en diversos estados de enfermedad incluyendo la curación de heridas ocasionadas por quemaduras, la resolución de injertos de piel y también la mucositis citostática e inducida por la radioterapia (Masucci, 1996, Medi cal Oncology, 13, 149) . La GM-CSF aparece asimismo desempeñando un papel importante en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en células de linaje de macrófagos con pertinencia en el tratamiento terapéutico del AIDS (Crowe, et al . , 1997, Journal of Leukocyte Biology, 62, 41) . El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citoquinas implicadas incluyen la GM-CSF entre otras (Lee, 1998, J R Coil Physi cians Lond 32, 56) .
El interferon ? (IFN ?) ha sido relacionado con numerosas enfermedades. Este ha sido asociado con la deposición de colágeno aumentada que es una característica histopatológica central de la enfermedad de injerto frente a huésped (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol . 5, 22) . Después del trasplante de riñon se diagnosticó a un paciente con leucemia mielógena aguda. Un análisis retrospectivo de citoquinas de sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN ?. Estos niveles elevados coincidieron con una elevación en el recuento de leucocitos de la sangre periférica (Burke, et al . , 1995, Leuk Lymphoma , 19, 173) . El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) puede correlacionarse con la acumulación de células T en células del islote del páncreas que producen el IFN ? (Ablumunits, et al . , 1998, J. Autoimmun . 11 , 73) . El IFN ? junto con el TNF, la IL-2 y la IL-6 conducen a la activación de la mayor parte de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central por enfermedades tales como esclerosis múltiple (MS) y complejo de demencia por AIDS (Martino et al . , 1998, Ann Neurol . 43, 340). Las lesiones ateroscleróticas dan por resultado enfermedades arteriales que pueden conducir al infarto cardíaco y cerebral. Muchas células inmunes activadas se encuentran presentes en estas lesiones, principalmente las células T y los macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales como TNF, IL-1 e IFN ?. Se opina que estas citoquinas están implicadas en la promoción de la apoptosis o la muerte celular programada de las células de la musculatura lisa vascular circundante que dan por resultado las lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76) . Los sujetos alérgicos producen mRNA específico del IFN ? después de enfrentamiento con veneno de Vespula (Bonay et al . , 1997 Clin Exp I munol . 109, 342) . Se ha indicado que la expresión de diversas citoquinas, incluyendo el IFN ?, aumenta después de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, indicando así un papel para el IFN ? en la dermatitis atópica (Szepieto ski, et al . , 1997, Br J Dermatol . 137, 195). Los estudios histopatológicos e inmunohistológicos fueron llevados a cabo en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia de IFN ? elevado entre otras citoquinas, lo que indica un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et al . , 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Ha sido establecida la importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de diversas enfermedades infecciosas. La vía de síntesis del óxido nítrico es activada en respuesta a la infección con ciertos virus mediante la inducción de citoquinas proinflamatorias tales como el IFN ? (Akaike, et al . , 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 21 7, 64 ) . Los pacientes infectados crónicamente con el virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión génica viral y la replicación en ratones transgénicos con HBV pueden ser suprimidas mediante un mecanismo postranscripcional con mediación de IFN ?, TNF e IL-2 (Chisari, et al . , 1995, Springer Semin Immunopathol . 1 7, 261). El IFN ? puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citoquinas. Parece ser por medio de la intervención del óxido nítrico (NO) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado como un mediador de la enfermedad ósea en enfermedades tales como: la artritis reumatoide, la osteólisis asociada a tumores y la osteoporosis pos enopáusica (Evans et al . , 1996, J Bone Miner Res . 11 , 300) . Estudios llevados a cabo con ratones con deficiencia génica han demostrado que la producción de IFN ? dependiente de IL-12 es crítica para el control del crecimiento parasítico precoz. Aun cuando este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica aparece como dependiente del NO. (Alexander et al . , 1991 , Phil os Trans R Soc Lond B Biol Sci 352r 1355) . El NO es un vasodilatador importante y existe evidencia convincente de su papel en el choque cardiovascular (Kilbourn, et al . , 1997, Dis Mon, 43, 277). Se requiere el IFN ? para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), presumiblemente a través de la intervención de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH1 (Sartor, 1996 Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43) . Un nivel elevado de IgE sérica está asociado con diversas enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN ? estaba correlacionado negativamente con la IgE sérica, sugiriendo un papel importante para el IFN ? en pacientes atópicos (Teramoto et al . , 1998, Clin Exp Allergy 28, 14 ) . Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citoquinas inflamatorias antes citadas pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, el documento WO 98/52558 describe compuestos de urea heteroarílicos que se indica son útiles en el tratamiento de enfermedades que cursan con mediación de las citoquinas. La patente norteamericana No. 5,162,360 describe compuestos de urea sustituidos con N-arilo sustituido-Nt -heterocíclico que se describen como útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. El trabajo citado anteriormente apoya el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas será beneficioso para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Algunas terapéuticas proteínicas están en el desarrollo final o han sido aprobadas para el uso en enfermedades particulares. Las terapéuticas proteínicas son costosas de producir y presentan problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por consiguiente existe la necesidad de nuevos inhibidores con moléculas pequeñas de la producción de citoquinas con eficacia, y perfiles farmacocinéticos y de seguridad optimizados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El trabajo anteriormente citado sostiene el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas es beneficiosa para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Por lo tanto es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias tales como la interleuquina-1 y el factor de la necrosis tumoral. Es otro objeto de la invención proporcionar métodos para el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica.
Todavía es otro objeto de la invención proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos antes citados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : 0) en la que: ri, es un grupo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consta de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y en la que Arx puede estar sustituido con uno o más de Ri, R2 o R3; Ar2 es: fenilo, naftilo, quinoleína, isoquinoleína, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R?0; L es un grupo de enlace de: una cadena de carbono ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de C?_?0; en la que uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con 0, N, o S; en la que el grupo de enlace está opcional e independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo o uno o más grupos alquilo ramificados o sin ramificar, de C?-4 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Q se selecciona entre el grupo que consta de a) fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo [4, 5-b]piridina e imidazo [4, 5-b] piridina, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, hidroxi, mono o di-alquil (C?-3) amino, alquil (C?-6) -S (O) m y fenilamino, en el que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos que constan de halógeno, alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6; b) tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1, 3-dioxolanona, 1, 3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciciohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C?-6, alcoxi de hidroxi, mono- o di-alquil (C?_3) amino-alquilo de C?_3, fenilamino-alquilo de C?_3 y alcoxi de C?-3-alquilo de C?-3; y c) alcoxi de Ci-6, amina secundaria o terciaria en las que el nitrógeno amínico está enlazado covalentemente a grupos seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C1-3 y alcoxialquilo de C1-5, fenilamino, en el que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alcoxi de C?_6, hidroxi o mono- o di-alquil (C1-3) amino, alquil (C?_6) -S (O) r, y fenil-S (O) t, en el que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxi y mono- o di-alquil (C1-3) amino; Ri se selecciona entre el grupo que consta de: (a) alquilo de C3-10 ramificado o sin ramificar, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionado entre el grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, estando sustituido cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionado entre el grupo anteriormente descrito, con 0 a 5 grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alquilo de C?_6, ramificado o sin ramificar que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alquil (C?-3) oxi que está, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) y di-alquil (Ci-3) aminocarbonilo; (b) cicloalquilo de C3-7 seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y que, opcionalmente, puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_ 3, o un análogo de tal grupo cicloalquilo en el que uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados por grupos seleccionados independientemente entre O, S, CHOH, >C=0, >C=S y NH; (c) alquenilo ramificado de C3_?o que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado y que, opcionalmente, está sustituido con uno a tres grupos alquilo de d-= ramificado o sin ramíficar, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando cada uno de tales grupos heterocíclicos seleccionado independientemente entre el grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y estando cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar que, opcionalmente, está parcial o totalmente halogenado, cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C?-3 que, opcionalmente, está parcial o totalmente halogenado, NH2C(0), mono- o dialquil (C?_3) aminocarbonilo; (d) cicloalquenilo de C5-7, seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo, ciclo exenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en los que tal grupo cicloalquenilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno a tres grupos alquilo de C?_3; (e) ciano; y (f) metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; R2 se selecciona entre el grupo que consta de: hidrógeno, alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C?-4, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; R3 es : halógeno, -COOR4, -CN, -CONR5R6 o -CH2NHR7; R4 es H o alquilo de C?-4; R5 es hidrógeno; Re es metilo; R7 es hidrógeno, metilo o -C(0)R8; R8 es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con N(R9)2 o C00R9; R9 es alquilo de C?-6; Rio se selecciona entre el grupo que consta de: un alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C1-4, ramificado o sin ramificar que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; m es 0, 1 o 2; r es O, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; X es O (oxígeno) o S (azufre) , y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un aspecto subgenérico preferido de la invención comprende los compuestos de la fórmula (I) en la que r: se selecciona entre el grupo que consta de: son más preferidos los compuestos de la fórmula (I) en la que Ar2 es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo. Un aspecto subgenérico de la invención aun más preferido comprende los compuestos de la fórmula (I) en la que Ar2 es naftilo. Un aspecto subgenérico de la invención todavía más preferido comprende los compuestos de la fórmula (I) , según se describe en el párrafo inmediatamente anterior, en la que: Ar2 es l-naftilo; L es una cadena de carbono de C?-6, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar, en la que uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, N, o S; en la que el grupo de enlace está opcional e independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Ri es alquilo de C?-4, ramificado o sin ramificar, ciclopropilo o ciciohexilo, que, opcionalmente, pueden estar parcial o totalmente halogenados y que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3; y R3 es -COOR4, -CN, -C0NR5R6 o -CH2NHR7.
Un aspecto subgenérico adicional de la invención preferido comprende los compuestos de la fórmula (I), en la que rx es 5- e-rc-butil-3-tienilo o 5- erc-butil-3-pirrolilo . Un aspecto subgenérico adicional de la invención todavía más preferido comprende los compuestos de la fórmula (I), según se ha descrito en el párrafo inmediatamente anterior, en la que L_ es una cadena de carbono saturada de C?_5 en la que uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, N o S; y en la que dicho grupo de enlace está opcional e independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno y X es O. Las modalidades particularmente preferidas de L son propoxi, etoxi, metoxi, metilo, propilo, acetileno de C3-5 o metilamino estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos según se describe en la presente. Los siguientes compuestos son representativos de los compuestos de fórmula (I) : 1- [2-Carbometoxi-5- tejrc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-msrfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2- (N-Glicilaminometil) -5- te-rc-butil-2-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2- (N-Glicilaminometil) -5- terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- ( trans-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-tej:c-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (2-(metoximetil)morfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- ( orfolin-4-il) -1-metiletoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-(l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; l-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- e-rc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- ( 1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2- (N-Acetilaminometil) -5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-te-rc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- (4- (3-morfolin-4-il-propil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (morfolin-4-il-metil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-te.rc-butil-3-tienil] -3- (4- (2-piridin-4-il-etil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (3- (morfolin-4-il)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5- tejrc-butil-3-tienil] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (3-(tetrahidropiran-2-il-oxi) butin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- terc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il- etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metílcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2- (N-Acetilaminometil) -5- erc-butil-3-tienill-3- [4-(piridin-4-il-metoxí) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-te_rc-butíl-3-tienil) -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (3-piridin-4-il-propoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3, -dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il- etilamino) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-iso-propil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-ciclohexil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-2-Carbometoxi-5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilcicloprop-l-il) -3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilciclohex-l-il) -3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (trans-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (2- (metoximetil) morfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -1-metiletoxi) naftalen-1-íl] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (1-o?otiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-furil] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (morfolin-4-il-metil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-furil] -3- [4- (2-píridin-4-il-etil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (3- (morfolin-4-il) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) butin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil-3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- terc-butil-3-furil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (3-piridin-4-il-propoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil] -3- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furíl] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- terc-butil-3-furil] -3- [4- (piridin-4-il-metilamino) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-iso-propil-3-furil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-ciclohexil-3-furil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-2-Carbometoxi-5- (2,2, 2-trifluoroetil) -3-furil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilcicloprop-l-íl) -3-furil) -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilciclohex-l-il) -3-furil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5- erc-buti1-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- ( cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (trans-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (2- (metoximetil)morfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (morfolin-4-il) -1-metiletoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- t2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- tl-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5- erc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi~5- erc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (3-morfolin-4-il-propil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (morfolin-4-il-metil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etil) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (3-(morfolin-4-il)propin-l-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) propin-1-il) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) butin-1-il) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) ?aftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5- terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (3-piridin-4-íl-propoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-imidazol-1-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3,4-di etoxifenil) etoxi) naftalen-l-ilj -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metilamino) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-?so-propil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-ciclohexil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [5-2-Carbometoxi-5- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-pirrolil] -3-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilcicloprop-l-il) -3-pirrolil] -3-[4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Carbometoxi-5- (1-metilciclohex-l-il) -3-pirrolil] -3- [4-(2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-íl] -urea; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes son compuestos preferidos de la invención: 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- ( trans-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il]-urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- erc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il- etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi ) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxífenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil-3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5- terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-íl-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxí) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-imidazol-1-il-etoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3,4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3, -dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Cualquiera de los compuestos de esta invención que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos puede presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada uno de los carbonos estereógenos puede estar en la configuración R o en la configuración S, o en una combinación de las configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye todos estos tautómeros. Todos los términos que se emplean en la presente especificación, a menos que se establezca de otro modo, habrán de entenderse en su significado ordinario tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, alcoxi de C?-6, es un alquilo de C?-6 con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Ha de entenderse que todos los grupos alquilo son ramificados o sin ramificar, a menos que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son las siguientes: El término "aroilo", tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo". El término halógeno, tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa bromo, cloro, flúor o yodo. Los compuestos de la invención son solamente aquellos contemplados como que son ?químicamente estables', como podría apreciarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que pudiera tener una ? alencia oscilante' o un ^arbanión' no son compuestos contemplados por la invención.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de - compuestos de fórmula (I) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" alude a cualquier sal o éster, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, al administrar a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o un residuo del mismo farmacológicamente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las que se derivan de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfhídrico, nítrico, perclórico, fumáríco, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aun cuando no son en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y N- (alquil C-._, ) X . Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de los compuestos de la fórmula (I) . Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, mediante la transformación química sencilla, son modificados produciendo un compuesto de fórmula (I) . Las transformaciones químicas sencillas incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención se administra a un paciente, el profármaco puede transformarse en un compuesto de la fórmula (I) , confiriendo con ello el efecto farmacológico deseado.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) que figura más adelante, puede realizarse mediante el esquema de reacción general siguiente: La etapa 1 lleva consigo hacer reaccionar un a inoheterociclo de la fórmula (II) : Ar?~NH2, con cloroformiato de fenilo, para formar un compuesto de carbamato de la fórmula (V) : La etapa 2 consiste en hacer reaccionar el carbamato de la fórmula (V) procedente de la etapa 1, con una amina aromática de la fórmula (IV) : 10 ^Ary—L H2N -Q (TV) para formar un compuesto de la fórmula (I] en la que ri, Ar2, L, Q y X son como se ha definido anteriormente en esta memoria. Más particularmente, los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante el Método A - P ilustrado más adelante. El método de preparación puede variar dependiendo del compuesto particular deseado, y el método apropiado escogido será evidente para cualquiera de los expertos en la técnica. Los aminoheterociclos (2) intermedios deseados, de la fórmula II, pueden ser preparados mediante los métodos conocidos en la técnica y descritos en la bibliografía. El método utilizado para producir un aminoheterociclo de fórmula II dependerá de la naturaleza del heterociclo deseado. Algunos métodos generales están ilustrados en los esquemas de reacción que figuran a continuación. Los compuestos 0CN-Ar2-L-Q o NH2-Ar2-L-Q pueden estar disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de Procedimientos de Síntesis que figura seguidamente. Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como podrá reconocerse por los expertos en la técnica, los reactivos y las condiciones particulares podrían modificarse según fuera necesario para los compuestos individuales. Los productos intermedios utilizados en los esquemas que figuran seguidamente o bien se encuentran disponibles comercialmente o se preparan con facilidad por los expertos en la técnica a partir de materiales de que se dispone en el comercio.
Procedimientos de Síntesis Preparación de 1- [2-carbometoxi-5-alquil-3-tienil] -3-taril] -urea (1) : Método A: Pueden prepararse 5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos de metilo (2) partiendo de la condensación, catalizada con una base, de tioglicolato de metilo (3) y 2-alquil-2-cloroacrilonitrilo (4). La base preferida es el metóxido de sodio. El disolvente preferido es metanol y las temperaturas de reacción preferidas están entre 50-90°C. La purificación del producto puede llevarse a cabo por recristalización, destilación o cromatografía sobre gel de sílice. Este 3-aminotiofeno (2) puede tratarse con cloroformiato de fenilo en presencia de una base. La base preferida es la piridina o la trietilamina y el disolvente preferido es el THF. El tiofeno-fenilcarbamato (5) resultante se hace reaccionar con una amina aromática (6) en DMSO con una base, tal como la trietilamina, para obtener el producto de urea (1) que puede purificarse mediante recristalización o la cromatografía sobre gel de sílice.
Método A: Método B: Se disuelve 3-aminotiofeno (2) en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se enfría a 0°C. Se añade fosgeno y el isocianato de tiofeno (7) se separa de la capa acuosa, se seca y se hace reaccionar con una amina aromática (6) y una base tal como la trietílamina, en un disolvente aprótico, tal como el THF, para obtener el producto de urea (1) .
Método B: Método C: Se disuelve la amina aromática (6) en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se enfría a 0°C. Se añade fosgeno y el isocianato aromático (8) se separa de la capa acuosa, se seca y se hace reaccionar con la amina de tiofeno (2) para obtener el producto de urea (1) .
M 1 Preparación de 1- [2-metilcarbamoil-5-alquil-3-tienil] -3- [aril]-urea (10). Método D: Los 2-metíIcarbamoil-5-alquil-3-aminotiofenos (13) pueden prepararse a partir de 5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos de metilo (2) haciendo reaccionar el grupo amino con cloroformiato de bencilo en un disolvente aprótico, tal como tolueno, y una base, tal como carbonato de sodio. El 3- (N-carbobenciloxiamino) -5-alquil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (11) resultante puede ser tratado con metilamina y NaCN en un disolvente prótico, tal como metanol, en un recipiente herméticamente cerrado a temperaturas elevadas. Las temperaturas preferidas están entre 50-90°C. La purificación del 2-metilcarbamoil-5-alquil-3- (N-carbobenciloxiamino) tiofeno (12) puede llevarse a cabo con la cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo carbobenciloxi puede efectuarse con HBr en ácido acético proporcionando la amina (13) . La formación de urea con esta amina puede llevarse a cabo mediante los Métodos A, B o C, anteriormente indicados, para obtener la 1- [2-metilcarbamoil-5-alquil-3-tienil] -3- [aril]-urea (10) .
Método D: Preparación de 1- [2- (N-acetilaminometil) -5-alquil-3-tienil] -3- [aril] -urea (14). Método E: La 1- [2- (aminometil) -5-alquil-3-tienil] -3- [aril] -urea (15) puede prepararse mediante el tratamiento de la 1-[2-carbamoil-5-alquil-3-tienil] -3- [aril] -urea (16), que puede ser preparada según el Método D reemplazando la metilamina con amoníaco, con un agente reductor de tipo hidruro, tal como borano en THF en un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas elevadas, tales como entre 50-90°C, y la purificación por la cromatografía sobre gel de sílice. Puede prepararse una amida (16) mediante el acoplamiento de esta amina con una glicina protegida en el N, tal como la N-carbo- erc-butoxiglicina (17) , con reactivos estándar que forman péptidos, tales como la diciclohexilcarbodiimida y el hidroxibenzotriazol, en un disolvente aprótico, tal como THF, y la purificación del producto mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La formación del producto acetilado en el N (14) puede llevarse a cabo por el tratamiento de (16) con ácido para obtener la amina (17) y la reacción subsiguiente con un reactivo de acilación, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, en un disolvente aprótico, tal como THF, y la purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice.
Método E: Preparación de 1- [2-carbometoxi-5-alquil-3-furil] -3- [aril]-urea (18). Método F: Puede prepararse el 5-alquil-furan-2-carboxilato (19) por tratamiento de 2-alquilfurano (20) con una base fuerte, tal como butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas de -78 - 0°C y apagando con dióxido de carbono. El 5-alquil-3-amino-furan-2-carboxilato de metilo (21) puede prepararse mediante el tratamiento del 5-alquil-furan-2-carboxilato (19) con una base fuerte, tal como butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas de -78 - 0°C y apagando con tosilazida. El ácido carboxílico puede ser esterificado con TMSCHN2 en metanol - - para obtener el 5-alquil-3-amino-furan-2-carboxilato de metilo (22) . La formación de urea con esta amina puede llevarse a cabo por el Método A, B o C, según se ha descrito anteriormente, para proporcionar la 1- [2-carbometoxi-5-alquil-3-furil] -3- [aril] -urea (18) .
Método F: Preparación de 1- [2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil] -3- [aril]-urea (23). Método G: El 5-alquil-pirrol-2-carboxilato de metilo (24) puede prepararse mediante el tratamiento del pirrol-2-carboxilato de metilo (25) con un ácido de Lewis, tal como A1C13, en el seno de un disolvente aprótico, tal como diclorometano, y un cloroalcano, tal como el 2-cloro-2-metilpropano. La nitración de este producto (24) puede llevarse a cabo con ácido nítrico fumante obteniendo el 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26) que por hidrogenación con un catalizador de paladio en el seno de un disolvente prótico, tal como metanol, y la purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice proporcionaría el 5-alquil-3-aminopirrol-2-carboxilato de metilo (27 ) . La formación de urea con esta amina por el Método A, B o C, según se ha descrito anteriormente, proporcionaría la 1- [2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil ] -3- [aril ] -urea (23) .
Método G: 27 23 Preparación de 1- [2-metilcarbamoil-5-alquil-3-pirrolil] -3- [aril] -urea (28): Método H: El 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato (29) puede prepararse a partir del 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26) , preparado anteriormente, mediante el tratamiento con un álcali, tal como el hidróxido de sodio, en el seno de mezclas de disolventes, tales como THF, metanol y agua, a temperaturas entre 50-90°C. La purificación del producto puede llevarse a cabo mediante la trituración o la cromatografía sobre gel de sílice. La conversión del 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato (29) a 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-nitropirrol (30) puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con metilamina y reactivos que forman amidas, tales como EDCI, en el seno de disolventes apróticos, tales como THF y DMF. El 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-aminopirrol (31) puede prepararse mediante la reducción del grupo nitro por hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo. La formación de urea con esta amina (31) puede realizarse por el Método A, B o C, según se ha descrito anteriormente, obteniendo la 1- [2-metilcarbamoil-5-alquil-3-pirrolil] -3- [aril]-urea (28) .
Método H: Preparación de 1- [ l-metil-2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil] -3- [aril] -urea (32). Método I: El l-metil-5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (33) puede ser preparado tratando el 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26) con un álcali, tal como NaOH, en el seno de una mezcla de un disolvente aprótico, tal como el cloruro de metileno y agua, con un catalizador de transferencia de fase, tal como el bromuro de benciltributilamonio, y un agente de metilación, tal como el sulfato de dimetilo. La temperatura preferida está entre 0-25°C. La purificación del l-metil-5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (33) puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La reducción del grupo nitro puede completarse con hidrógeno y un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón. La formación de urea con esta amina (34) puede llevarse a cabo mediante el Método A, B o C, como se ha descrito anteriormente, obteniendo la 1- [l-metil-2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil] -3- [aril] -urea (32).
Método I: 32 Preparación de 1- [2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil-3- [aril]-urea (35). Método J: El 2-carbometoxi-5-terc-butil-3-aminotiofeno (36) puede ser preparado mediante la condensación de cianoacetato de metilo (37), 3, 3-dimetilbutiraldehído (38) y azufre, en el seno de una base aprótica, tal como DMF, y una base tal como trietilamina. La purificación del producto puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La formación de urea con esta amina (36) puede llevarse a cabo como se ha descrito por el Método A, B o C, según se ha indicado anteriormente, obteniendo la 1- [2-carbometoxi-5- erc-butil-3-tienil] -3- [aril]-urea (35) . 35 Preparación de H2N-Ar2-L-Q (IV) = l-amino-4- (2- (morfolin-4-il) etoxi) naftaleno (39). Método K: El clorhidrato de 4-amino-l-naftsl (40) puede neutralizarse con una base, tal como n-butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, y hacerse reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo ((BOC)20) a temperaturas entre -78 - 25°C. El producto, 4- terc-butiloxicarbonilamino-1-naftol (41) puede alquilarse con clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonato de potasio pulverizado, a temperaturas entre 60-80°C. La purificación del producto, 4- erc-butilsxicarbonilamino-1- (2- (morfolin-4-il) etoxi) naftaleno (42) puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC puede realizarse con HCl en el seno de un disolvente aprótico, tal como dioxano, obteniendo el l-amino-4- (2-morfolin-4-il) etoxi) naftaleno (39) como la sal de clorhidrato.
Método Preparación de H2N-Ar2-L-Q ( IV) 1- amino- 4- (pirídin-4-il-metoxi ) naf taleno (43 ) . Método L : El 4-terc-butiloxicarbonilamino-l-naftol (41) puede ser alquilado con clorhidrato de 4-clorometilpiridina en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonate de potasio pulverizado, a temperaturas entre 60-80°C. La purificación del producto 4- terc-butiloxicarbonilamino-1- (piridin-4-il-metil) naftaleno (44) puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC puede realizarse con HCl en el seno de un disolvente aprótico, tal como dioxano, proporcionando el 1-amino-4- (piridin-4-il-metoxi) naftaleno (43) como la sal de clorhidrato.
Preparación de H2N-Ar2-L-Q (IV) l-amino-4- (2- ( 1-oxo-tiomorfolin-4-il) etoxi) naftaleno (45). Método M: El 4- erc-butiloxicarbonilamino-1-naftol (41) puede ser alquilado con l-bromo-2-cloroetano en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonate de -potasio pulverizado, a temperaturas entre 60-80 °C. La purificación del producto 4-terc-butiloxicarbonilamino-1- (2-cloroetoxi) naftaleno (46) puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La conversión del 4- erc-butiloxicarbonilamino-1- (2-cloroetoxi) naftaleno (46) en 4-terc-butiloxicarbonilamino-1- (2-yodoetoxi) naftaleno (47) puede llevarse a cabo con el Nal en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetona, a temperaturas elevadas. El tratamiento de (47) con tiomorfolina en el seno de un disolvente aprótico, tal como DMF, y una base, tal como di-iso-propil-etilamina (DIPEA) , a temperatura ambiente, puede proporcionar el 4- erc-butiloxicarbonilamino-1- (2- (tiomorfolin-4-il) etoxi) naftaleno (48). La oxidación de la tiomorfolina para obtener el 4- erc-butiloxicarbonilamino-1- (2- (l-oxo-tiomorfolin-4-il) etoxi) naftaleno (49) puede llevarse a cabo con peryodato sódico en el seno de un disolvente prótico, tal como etanol, a temperaturas entre 0-25°C- La purificación del producto puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC de (49) puede ejecutarse con ácido trifluoroacético en el seno de un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, obteniendo el l-amino-4- (2- (l-oxo-tiomorfolin-4-il) etoxi) naftal.eno (45).
Preparación de H2N-Ar2-L-Q (IV) = 1-amino- - (3, 4-dimetoxifenil) metoxi) naftaleno (50). Método N: El clorhidrato de 4-amino-l-naftol (40) puede neutralizarse con una base, tal como una solución acuosa de bicarbonato de sodio, eh el seno de un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo, y hacerse reaccionar con alcohol 3, 4-dimetoxibencílico, trifenil fosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEADC) en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas entre 0-25°C. La purificación del l-amino-4- (3, 4-dimetoxifenil)metoxi) naftaleno (50) puede llevarse a cabo mediante la cromatografía sobre gel de sílice.
Preparación de (1) en el que Ar2-L-Q = 3- ( tetrahidropiran-2-il-oxi) propin-1-il) naftal-1-eno (51). Método O: El tetrahidro-2- (2-propiniloxi) -2H-pirano (52) puede tratarse con una base fuerte, tal como n-butil-litio en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas entre -78-25°C y apagarse con cloruro de tributilestaño obteniendo el derivado de tributilestaño (53) . El acoplamiento de (53) y la bromopaftaleno urea (54), preparada según se describe en el Método A, B o C empleando l-amino-4-bromonaftaleno como IV, en el seno de un disolvente aprótico, tal como tolueno, en presencia de BHT y un catalizador de paladio (O), tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) , a temperaturas entre 100-110°C, proporcionaría, después de la purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice, el producto (51) .
Método O MÉTODOS DE USO TERAPÉUTICO Los compuestos de la invención bloquean eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias procedentes de las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un medio interesante para evitar y tratar una diversidad de trastornos asociados con la producción de citoquinas en exceso, por ejemplo, enfermedades y estados patológicos que implican inflamación. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales estados. Estos abarcan enfermedades inflamatorias crónicas que incluyen, pero no se limitan a ellas, la osteoartritis, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis, la enfermedad de injerto frente a huésped, el lupus eritematoso sistémico y la diabetes mellitus dependiente de insulina. Los compuestos de la invención pueden ser empleados también para tratar otras afecciones asociadas con la actividad de niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, tales como respuestas a diversos agentes infecciosos, y numerosas enfermedades de autoinmunidad tales como la artritis reumatoide, el síndrome del choque tóxico, la diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria no relacionada con las anteriormente citadas, se discuten en el Fundamento de la invención . Además, es de esperar que los compuestos de la invención que son inhibidores de la producción de citoquinas bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. Se ha puesto de manifiesto que la expresión de COX-2 es incrementada por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al . , Proc. Na tl . Acad. Sci . U. S. A. , 1992, 89, 4888). Por consiguiente, se supone que los presentes nuevos compuestos podrían exhibir eficacia contra aquellos trastornos actualmente tratados con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs familiares. Estos trastornos incluyen el dolor agudo y crónico así como también los síntomas de la inflamación y la enfermedad cardiovascular . Como se ha discutido en el Fundamento de la invención, la IL-8 desempeña un papel importante en la entrada de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Por consiguiente, todavía en otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, aislados o después de un tratamiento terapéutico trombolítico, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , daño orgánico múltiple resultante de traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorias agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoféresis, síndromes granulocíticos asociados con las transfusiones y enterocolitis necrotizante . Para el uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma de dosificación convencional de cualquier modo convencional. Las vías de administración incluyen, aun cuando no se limitan a, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intrasinovialmente, por infusión, sublingualmente, transdérmicamente, oralmente, tópicamente o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso. Los compuestos de la invención pueden ser administrados de forma aislada o en mezcla con coadyuvantes que mejoren la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionen una disolución o dispersión aumentadas, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una terapia auxiliar, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales tratamientos terapéuticos en combinación utilizan dosis inferiores de los compuestos terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos que ocurren cuando esos agentes se usan como monoterapias . Los compuestos de la invención pueden combinarse físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros coadyuvantes en una composición farmacéutica única. Ventajosamente, los compuestos pueden administrarse entonces juntos en una forma farmacéutica única. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de la fórmula (I) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) puede variar y se encuentra dentro del alcance de los expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos pueden ser administrados por separado (o bien en serie o en paralelo) . La administración por separado permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación. Como se ha citado anteriormente, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por los expertos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos excipientes y coadyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias a base de celulosa. Las formas farmacéuticas preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, "caplets", líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, trociscos, jarabes, polvos reconstituibles, granulos, supositorios, y parches transdérmícos . Los métodos de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos (véase, por ejemplo, la publicación de H.C. Ansel y N. G. Popovish, Pharmaceuti cal Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a edición, Lea y Febiger (1990) ) . Los niveles de dosis y sus necesidades están bien reconocidos en la técnica y pueden seleccionarse por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles adecuadas para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosis varían entre aproximadamente 10-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aun cuando una dosis por día puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales pueden necesitarse hasta 2000 mg/día. Como el técnico experimentado podrá apreciar, pueden requerirse dosis inferiores o superiores dependiendo de los factores particulares. Por ejemplo, la dosis especifica y los regímenes de tratamiento dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y el curso de la enfermedad del paciente o de la disposición para ello, y del criterio del médico que está llevando a cabo el tratamiento.
VALORACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS Inhibición de la producción de TNF en células THP La inhibición de la producción de citoquinas puede ser observada midiendo la inhibición de TNFA en células THP estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y los reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM) , penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml de cada una) y suero fetal bovino (FBS, 3%) (GIBCO, todos como concentración final) . El ensayo se lleva a cabo en condiciones estériles; solamente la preparación del compuesto en ensayo es no estéril. Se preparan soluciones de reserva iniciales en DMSO seguido por la dilución en RPMI 1640 dos veces superior a la concentración de ensayo final deseada. Células THP.l confluentes (2xl06 células/ml, concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD) son añadidas a placas de cultivo de fondo redondo, de polipropileno, de 96 pocilios (Costar 3790; estériles) conteniendo 125 µl de compuesto de ensayo (doblemente concentrado) o vehiculo de DMSO (testigos, blancos). La concentración de DMSO no debe exceder de 0.2% al final. La mezcla de células se deja preincubar durante 30 minutos, a 37 °C, C02 al 5% antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 µg/ml final; Siga L-2630, procedente de E. coli serotipo 0111. B4; mantenida como una reserva de 1 mg/ml en H20 destilada protegida de endotoxina a -80°C) . Los blancos (sin estimular) reciben vehículo de H20; el volumen final de incubación es 250 µl . La incubación durante la noche (18 - 24 horas) tiene lugar como se ha descrito anteriormente. El ensayo se termina centrifugando las placas 5 minutos, a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g) ; los sobrenadantes se hacen pasar luego a placas de 96 pocilios limpias y se mantienen a -80°C hasta que son analizados para determinar el TNFa humano mediante un estuche ELISA del que se dispone en el comercio (Biosource # KHC3015, Camarillo, CA) . Los resultados son analizados mediante la regresión no lineal (ecuación de Hill) generando una curva de dosis respuesta usando el Sistema de Soporte lógico (Software) SAS (SAS Institute, Inc., Cary, NC) . El valor de IC50 calculado es la concentración del compuesto de ensayo que causaba una disminución de 50% en la producción máxima de TNFa. Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad en la que la IC50 < 10 µM en este ensayo.
Inhibición de otras citoquinas Por métodos similares, empleando células monociticas de sangre periférica, estímulos apropiados y estuches ELISA de los que se dispone en el comercio para una citoquina particular, puede demostrarse la inhibición de IL-lß, GM-CSF, IL-6 e IL-8, por compuestos preferidos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (D caracterizado porque: Ari se selecciona entre el grupo que consta de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y en donde ri puede estar sustituido con uno o más Ri, R2 o R3; Ar es fenilo, naftilo, quinoleina, isoquinoleina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinoleina, tetrahidro-isoquinoleina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rio; L es una cadena de carbono, ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de C?-?0; en la que uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, N o S; en donde L está opcional e independientemente sustituida con 0-2 grupos oxo o uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C?_4, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Q se selecciona entre el grupo que consta de: a) fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo [4, 5-b] piridina e imidazo [4, 5-b] piridina, que están sustituidos opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, hidroxi, mono- o di- (alquil C?_3) amino, alquil (C?_6, ) -S (0)m y fenilamino, en donde el anillo de fen.ilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alquilo de C?_6, y alcoxi de C?-6," b) tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1, 3-dioxolano, 1, 3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciciohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de tetrametileno, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, hidroxi, mono- o di- (alquil C?_3) aminoalquilo de C?_3, fenilamino-alquilo de C?_3 y alcoxi de C?-3-alquilo de C?-3; y c) alcoxi de C?-6, amina secundaria o terciaria en la que el nitrógeno amino está enlazado covalentemente a grupos seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C?_3 y alcoxialquilo de C?_5, fenilamino, en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alcoxi de C?_6, hidroxi o mono- o di- (alquil C?_3) amino, alquil de C?-6-S(0)r, fenil-S(0)t en donde el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con uno a dos grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alcoxi de C?-6, hidroxi o mono- o di- (alquil C?-3) amino; Ri se selecciona entre el grupo que consta de: a) alquilo de C?-?0, ramificado o sin ramificar, que puede estar, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, y sustituido opcionalmente con uno a tres grupos fenilo, naftilo o heterociclilo seleccionados entre el grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; estando cada uno de tales fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionado entre el grupo antes descrito, sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados entre el grupo que consta de halógeno, alquilo de C?-6, ramificado o sin ramificar, que esta, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C?-3 que está, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) y dialquil (C?-3) aminocarbonilo; (b) cicloalquilo de C3-7 seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado y que, opcionalmente, puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_3, o un análogo de tal grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados con grupos seleccionados independientemente entre O, S, CHOH, >C=0, >C=S y NH; (c) alquenilo ramificado de C_?o que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado y que, opcionalmente, está sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-5, ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando cada uno de tales grupos heterocíclicos seleccionado independientemente entre el grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y estando cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo de C?_6, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, está parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C?_3 que, opcionalmente, está parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) y mono- o di-alquil (C?-3) aminocarbonilo; (d) cicloalquenilo de C5_7, seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en los que tal grupo cicloalquenilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno a tres grupos alquilo de C?_3; (e) ciano; y (f) metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; R2 se selecciona entre el grupo que consta de: hidrógeno, alquilo de C?_6, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C1-4, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; R3 es : halógeno, -C00R4, -CN, -CONR5R6 o -CH2NHR7; R4 es hidrógeno o alquilo de C?_4; R5 es hidrógeno; Re es metilo; R7 es hidrógeno, metilo o -C(0)R8; Rs es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con N(R9)2 o COORg; R9 es alquilo de C?-6," Rio se selecciona entre el grupo que consta de: un alquilo de C1-6, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi de C?-4, ramificado o sin ramificar, que, opcionalmente, puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo; m es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; X es O o S, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ari se selecciona entre el grupo que consta de:
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ar2 es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar2 es naftilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar2 es l-naftilo; L es una cadena de carbono de C?_6, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar, en la que uno o más grupos metileno están, opcionalmente, independientemente reemplazados con O, N o S; en donde L está, opcionalmente, independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?_4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; Ri es alquilo de C?_4, ramificado o sin ramificar, ciclopropilo o ciciohexilo que, opcionalmente, pueden estar parcial o totalmente halogenados y que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3; y R3 es -COOR4, -CN, -CONR5R6 o -CH2NHR7.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque L es una cadena de carbono saturada de C1-.5 en donde uno o más grupos metileno están opcionalmente, independientemente, reemplazados con O, N o S; en donde el grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?_4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; y X es O.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L es propoxi, etoxi o metoxi, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C1-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque L es etoxi, opcionalmente sustituido con un grupo oxo y uno o más grupos alquilo de C?-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L es metilo o propilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L es acetileno de C3_ s opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo de C?-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L es metilamino opcionalmente sustituido con un grupo oxo y uno o más grupos alquilo de C1-4, ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ari, se selecciona entre el grupo que consta de 5-terc-butil-3-tienilo y 5-terc-butil-3-pirrolilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ri o R como se han definido anteriormente en la reivindicación 5.
13. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consta de: 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- ( trans2, 6-dimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-(l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil] -3- [4- (2- (tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- (4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2-imidazol-l-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3,4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil] -3- [4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrol] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5- terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(1-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) aftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(tetrahidropiran-4-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(l-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [l-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-(l-oxo-tetrahidrotiofen-3-il) etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4-(piridin-4-il-metoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2-imidazol-1-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3,4-dimetoxifenil) -etoxi) naftalen-1-il] -urea; 1- [2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil] -3- [4- (2- (3,4-dimetoxifenil) -etoxi) naftalen-1-il] -urea; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
14. Un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria está seleccionada entre los grupos constituidos por osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto frente a huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes.
16. Un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad autoinmune está seleccionada entre los grupos constituidos por enfermedades tales como artritis reumatoide, síndrome del choque tóxico, diabetes y enfermedad intestinal inflamatoria.
18. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada directa o indirectamente por las citoquinas, en donde la enfermedad esta seleccionada entre el grupo constituido por osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y dolor agudo y crónico, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
19. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por neutrófilos, seleccionada entre el grupo constituido por apoplejía, infarto de miocardio, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) , daño orgánico múltiple resultante de trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis aguda purulenta, hemodialisis, leucoferisis, síndromes de granulocitos asociados a transfusiones y enterocolitis necrotizante, el método está caracterizado porque comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad la reivindicación 1.
20. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, a> en donde Ari, Ar2, L y Q se definen como en la reivindicación 1, y X es O; caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un aminoheterociclo de la fórmula (II) : Ar?~NH2 con cloroformiato de fenilo, en el seno de un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto de carbamato de la fórmula (V) : (b) hacer reaccionar el carbamato de la fórmula (V) procedente de la etapa (a) , con una arilamina de la fórmula (IV) , en el seno de un disolvente polar adecuado, en presencia de una base adecuada: ^Ar2—L —Q H2N (IV) para formar un compuesto de la fórmula (I) .
21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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