ES2251360T3 - Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.

Info

Publication number
ES2251360T3
ES2251360T3 ES00909993T ES00909993T ES2251360T3 ES 2251360 T3 ES2251360 T3 ES 2251360T3 ES 00909993 T ES00909993 T ES 00909993T ES 00909993 T ES00909993 T ES 00909993T ES 2251360 T3 ES2251360 T3 ES 2251360T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
urea
tert
butyl
naphthalen
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00909993T
Other languages
English (en)
Inventor
Pier F. Cirillo
Eugene R. Hickey
John R. Regan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Application granted granted Critical
Publication of ES2251360T3 publication Critical patent/ES2251360T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en donde: Ar1, se selecciona del grupo que consta de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y en donde Ar1 puede estar sustituido con uno o más de R1, R2 ó R3; Ar2 es: naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R10; L es una cadena carbonada, ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de C1-10; en donde uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, N, ó S; en donde L está opcional e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo o uno o más grupos alquilo ramificados o sin ramificar de C1-4, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos heterocíclicos aromáticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos aromáticos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, X, L y Q se definen más adelante, que inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y por tanto son útiles para tratar enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención se refiere también a procedimientos de preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Fundamento de la invención
El factor de necrosis tumoral (abreviadamente TNF por la expresión inglesa Tumor Necrosis Factor) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicamente importantes que se denominan colectivamente citoquinas proinflamatorias. Éstas, junto con otras varias moléculas afines, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y la regulación de infecciones generadas por agentes patógenos.
Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están asociados asimismo con numerosas enfermedades de autoinmunidad, tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, las diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba u ocasiona gran parte de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide es invadido por células inflamatorias lo que da como resultado la destrucción del cartílago y del hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43:28-38). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas enfermedades, es la reducción de citoquinas proinflamatorias, tales como el TNF (también denominado, en su forma libre de células secretadas, TNF\alpha) y la IL-1\beta. Numerosas terapias anti-citoquinas están actualmente en ensayos clínicos. Se ha demostrado eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF\alpha en diversas enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF\alpha Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-5 de Abril de 1997). Estas terapias incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35:334-342 y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet, 349:521-524). Se piensa que el anticuerpo monoclonal actúa uniéndose tanto al TNF\alpha soluble como al TNF unido a membranas.
Se ha construido por ingeniería genética un receptor del TNF\alpha soluble que interacciona con el TNF\alpha. El enfoque es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF\alpha; ambos agentes se unen al TNF\alpha soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) ha demostrado recientemente eficacia en un ensayo clínico de Fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15:1240). Otra versión del receptor de TNF\alpha, Ro 45-2081 (Hoffman-La Roche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos de animales, de inflamación alérgica pulmonar y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida partiendo del receptor del TNF soluble, humano, de 55 kDa, fusionado a la región de la bisagra del gen de IgG1 de la cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti et al.,1997, Inflamm. Res. 46:S143).
La IL-1 ha estado implicada, como molécula efectora inmunológica, en un gran número de procesos de enfermedades. El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) ha sido examinado en ensayos clínicos en seres humanos. Se ha demostrado eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase III en seres humanos la IL-1ra redujo el grado de mortalidad en pacientes con síndrome del choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad progresiva, lenta, caracterizada por la destrucción del cartílago articular. Se detecta IL-1 en el fluido sinovial y en la matriz cartilaginosa de las articulaciones osteoartríticas. Se ha puesto de manifiesto que los antagonistas de IL-1 disminuyen la degradación de los componentes de la matriz cartilaginosa en una diversidad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother, 51, 58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmune; recientemente se ha puesto de manifiesto que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas tales como la IL-1 y el TNF son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una molécula reguladora importante en el hueso, con efectos sobre las células del linaje de osteoblastos y osteoclastos (Evans et al., 1996, J. Bone Miner Res. 11: 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina, muestra dependencia de la IL-1. Algo de este daño puede ser mediado a través de otros efectores, tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso regulando el nivel de expresión tanto de ciclooxigenasa II como de óxido nítrico-sintetasa inducible (McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 211: 24).
Se espera que los inhibidores de citoquinas bloqueen la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2). Se ha demostrado que la expresión de COX-2 es aumentada por citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89: 4888). Por consiguiente, podría esperarse que los inhibidores de citoquinas, tales como la IL-1, exhibieran eficacia contra las trastornos tratados actualmente con inhibidores de COX, tales como los conocidos fármacos anti-inflamatorios no esteroides (abreviadamente NSAID, por la expresión inglesa non-steroid anti-inflammatory drugs). Estos trastornos incluyen dolor agudo y crónico, así como también los síntomas de inflamación y la enfermedad cardiovascular.
Se ha demostrado la elevación de diversas citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria (abreviadamente IBD por la expresión inglesa inflammatory bowel deisease) activa. Un desequilibrio de mucosas de IL-1 intestinal e IL-1ra se encuentra presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-1ra endógena puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10: 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos proteínicos beta-amiloides, marañas neurofibrilares y disfunción colinérgica a todo lo largo de la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer es debido, posiblemente, a una elevación prolongada de IL-1 (Holden et al., 1995, Med. Hypootheses, 45: 559). Se ha identificado la función que desempeña la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La IL-1ra mostró una relación clara con acontecimientos inflamatorios agudos, así como también en las diferentes fases de la enfermedad, en la patofisiología de la infección por VIH (Kreuzer et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109: 54). La IL-1 y el TNF, ambos, están implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a una falta de regulación tanto de la IL-1 como del TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1: 266).
Las citoquinas proinflamatorias tales como TNF\alpha e IL-1\beta son, asimismo, mediadores importantes del choque séptico y la disfunción cardiopulmonar asociada, el síndrome de la insuficiencia respiratoria aguda (abreviadamente ARDS por la expresión inglesa acute respiratory distress syndrome) y la insuficiencia orgánica múltiple. El TNF\alpha ha estado implicado también en la caquexia y la degradación muscular, asociadas con la infección por VIH (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85: 289). La obesidad está asociada con una incidencia creciente de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Anomalías en la expresión del TNF\alpha han sido observadas en cada uno de los estados anteriores (Loffreda et al., 1998, FASEB J. 12: 57). Se ha propuesto que niveles elevados de TNF\alpha están implicados en otros trastornos relacionados con la alimentación, tales como la anorexia y la bulimia nerviosa. Conclusiones paralelas patofisiológicas han sido extraídas entre la anorexia nerviosa y la caquexia cancerosa (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47: 423). Se ha indicado que un inhibidor de la producción de TNF\alpha, el HU-211, mejora el resultado del daño cerebral cerrado en un modelo experimental (Shohami et al., 1997, J. Neuroimmunol. 72: 169). Se sabe que la aterosclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que favorecen la enfermedad citoquinas tales como la IL-1 y el TNF. En un modelo de animal se puso de manifiesto que un antagonista del receptor de la IL-1 inhibía la formación de pequeñas cantidades de grasa (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
La expresión anormal de la óxido nítrico-sintetasa inducible (abreviadamente iNOS, por la expresión inglesa inducible nitric oxide synthetase) ha sido asociada a la hipertensión en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al., 1998, Hypertension, 31: 643). La IL-1 desempeña una función importante en la expresión de iNOS y por consiguiente puede desempeñar también una función importante en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9: 867).
Se ha puesto de manifiesto también que la IL-1 induce uveitis en ratas, que podía ser inhibida con bloqueadores de IL-1 (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and. Ther., 14, 31). Se ha mostrado que las citoquinas, con inclusión de IL-1, TNF y GM-CSF, estimulan la proliferación de blastos en la leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Se ha mostrado que la IL-1 era esencial para el desarrollo de la dermatitis de contacto, tanto irritante como alérgica. La sensibilización epicutánea puede prevenirse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alergeno (Muller et al., 1996, Am. J. Contact Dermat., 7: 177). Los datos obtenidos de ratones abatidos (knock out) con IL-1 indican la implicación crítica en la fiebre de esta citoquina (Kluger et al., 1998, Clin. Exp. Phrmacol. Physiol., 25: 141). Una diversidad de citoquinas incluyendo TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 inician la reacción de la fase aguda, que está estereotipada en fiebre, desazón, mialgia, dolor de cabeza, hipermetabolismo celular y las respuestas múltiples endocrina y enzimática (Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr., 62: 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias sigue rápidamente al trauma o a la invasión de organismos patógenos.
Otras citoquinas proinflamatorias han sido correlacionadas con numerosos estados de enfermedad. La IL-8 se correlaciona con la entrada de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Anticuerpos de bloqueo contra la IL-8 han demostrado desempeñar una función importante para la IL-8 en el daño a tejidos asociado con neutrófilos, en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today, 2: 482). Por tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades que cursan predominantemente con mediación por neutrófilos, tales como la apoplejía (ictus) y el infarto de miocardio, solos o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (abreviadamente ARDS por la expresión inglesa adult respiratory distress syndrome), daño múltiple a órganos como consecuencia de traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados a hemodiálisis, leucoféresis, transfusión de granulocitos y enterocolitis necrosante.
Los rinovirus desencadenan la producción de diversas citoquinas proinflamatorias, predominantemente IL-8, lo que da como resultado enfermedades sintomáticas, tales como la rinitis aguda (Winther et al., 1998, Am. J. Rhinol. 12: 17).
Otras enfermedades que están afectadas por la IL-8 incluyen la isquemia miocárdica y la reperfusión, la enfermedad intestinal inflamatoria y muchas otras.
La citoquina proinflamatoria IL-6 ha sido relacionada con la respuesta de la fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en numerosas enfermedades oncológicas que incluyen el mieloma múltiple y las discrasias de células plasmáticas relacionadas (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hematology, 5: 42). Se ha indicado también que es un mediador importante de la inflamación dentro del sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de
IL-6 en diversos trastornos neurológicos incluyendo el complejo de demencia por SIDA, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el trauma del SNC y la meningitis vírica y bacteriana (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology, 15: 307,). La IL-6 desempeña una función importante en la osteoporosis. En modelos murinos se ha comprobado que efectúa resorción ósea y que induce actividad de los osteoclastos (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol., 21: 487). Diferencias acusadas de citoquinas, tales como niveles de IL-6, existen in vivo entre los osteoclastos de huesos normales y huesos procedentes de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al., 1997, Calcif. Tissue Int. 61: 16) Se ha indicado que varias citoquinas están relacionadas con la caquexia del cáncer. La gravedad de parámetros claves de la caquexia puede reducirse por tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6. (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol. Ther. 1: 107). Diversas enfermedades infecciosas, tales como la gripe, indican a la IL-6 y el TFN\alpha como factores clave en la formación de síntomas y en la defensa del hospedante (Hayden, et al., 1998, J. Clin. Invest. 101: 643). La sobreexpresión de IL-6 ha estado implicada con la patología de numerosas enfermedades que incluyen el mieloma múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Castleman, la psoriasis y la osteoporosis posmenopáusica (Simpson, et al., 1997, Protein Sci., 6: 929). Los compuestos que interferían con la producción de citoquinas, incluyendo la IL-6 y el TNF, eran eficaces en el bloqueo de una anafilaxis cutánea pasiva en el ratón (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41: 1050),
La GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria con importancia para numerosas enfermedades terapéuticas. Esta citoquina influye no solamente en la proliferación y diferenciación de células madres, sino que también regula otras diversas células implicadas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF ha sido intentado en diversos estados de enfermedad incluyendo la curación de heridas ocasionadas por quemaduras, la resolución de injertos de piel y también la mucositis citostática e inducida por radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology,13: 149). La GM-CSF parece asimismo desempeñar una función importante en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células de linaje de macrófagos con pertinencia en el tratamiento terapéutico del SIDA (Crowe, et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology, 62: 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citoquinas implicadas incluyen la GM-CSF entre otras (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32: 56).
El interferón-gamma (IFN\gamma) ha estado implicado con numerosas enfermedades. Ha sido asociado con el aumento de deposición de colágeno que es una característica histopatológica central de enfermedad de injerto frente a hospedante (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5: 22). Después del trasplante de riñón se diagnosticó a un paciente leucemia mielógena aguda. Un análisis retrospectivo de citoquinas de sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN\gamma. Estos niveles elevados coincidían con una elevación en el recuento de leucocitos de la sangre periférica (Burke, et al.,1995, Leuk Lymphoma, 19: 173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) puede correlacionarse con la acumulación de células T en las células del islote del páncreas que producen IFN\gamma (Ablumunitis, et al.,1998, J. Autoimmun. 11: 73). El IFN\gamma junto con el TNF, la IL-2 y la IL-6 conducen a la activación de la mayor parte de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central por enfermedades tales como esclerosis múltiple (EM) y complejo de demencia por SIDA (Martino et al., 1998, Ann. Neurol. 43: 340). Las lesiones ateroscleróticas dan como resultado enfermedades arteriales que pueden conducir a infarto cardíaco y cerebral.
Muchas células del sistema inmune activadas se encuentran presentes en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales como TNF, IL-1 e IFN\gamma. Se cree que estas citoquinas están implicadas en la promoción de la apoptosis o muerte celular programada de las células de la musculatura lisa vascular circundante que da como resultado las lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl, 12: 76). Los sujetos alérgicos producen mRNA específico del IFN\gamma después de enfrentamiento con veneno de Vespula (Bonay et al., 1997, Clin. Exp. Immunol., 109: 342). Se ha indicado que la expresión de diversas citoquinas, incluyendo el IFN\gamma, aumenta siguiendo a un tipo retardado de reacción de hipersensibilidad, indicando así una función que desempeña el IFN\gamma en la dermatitis atópica (Szepietowski, et al., 1997, Br. J. Dermatol., 137:195). Se llevaron a cabo estudios histopatológicos e inmunohistológicos en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia de IFN\gamma elevado entre otras citoquinas, lo que indica una función en esta enfermedad (Udomsangpetch et al.,1997 Am. J. Trop. Med. Hyg. 57: 501). Ha sido establecida la importancia de las especies de radicales libres en la patogénesis de diversas enfermedades infecciosas. La vía de síntesis del óxido nítrico es activada en respuesta a la infección con ciertos virus mediante la inducción de citoquinas proinflamatorias tales como el IFN\gamma (Akaike, et al., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 217: 64). Los pacientes infectados crónicamente con virus de la hepatitis B (VHB) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión génica viral y la replicación en ratones transgénicos con VHB pueden ser suprimidas mediante un mecanismo postranscripcional mediado por IFN\gamma, TNF e IL-2 (Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17: 261). El IFN\gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida con citoquinas. Parece ser que esta vía es la intermediación del óxido nítrico (NO) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado como mediador de la enfermedad ósea en enfermedades tales como: la artritis reumatoide, la osteolisis asociada a tumores y la osteoporosis posmenopáusica (Evans et al.,1996, J. Bone Miner Res., 11: 300). Estudios llevados a cabo con ratones con deficiencia génica han demostrado que la producción de IFN\gamma dependiente de IL-12 es crítica para el control del crecimiento parásito precoz. Aun cuando este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica aparece como dependiente del NO (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci., 352: 1355). El NO es un vasodilatador importante y existe evidencia convincente de su función en el choque cardiovascular (Kilbourn, et al.,1997, Dis Mon, 43: 277). Se requiere IFN\gamma para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn, y la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), presumiblemente a través de la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH1 (Sartor, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un nivel elevado de IgE sérica está asociado a diversas enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN\gamma estaba correlacionado negativamente con la IgE sérica, sugiriendo un papel importante para el IFN\gamma en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin. Exp. Allergy, 28: 74).
Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citoquinas inflamatorias antes citadas, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, el documento WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril-urea que se indica son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
La patente de EE.UU. Nº 5.162.360 describe compuestos de N-arilo sustituido-N'-heterociclo sustituido-urea que se describen como útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
El documento WO 96/25157 describe compuestos de N,N'-difenilsustituido-urea y -tiourea en el tratamiento de estados morbosos mediados por IL-8.
El documento WO 99/32106 describe N-aril-N'-heteroaril-ureas para la inhibición de raf-quinasa.
Los documentos WO 99/32110, WO 99/32110 y WO 99/32463 describen N-aril-N'-heteroaril-ureas para la inhibición de p38-quinasas.
El trabajo citado anteriormente apoya el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas será beneficiosa para el tratamiento de diversos estados morbosos. Algunas terapéuticas proteínicas están en el desarrollo final o han sido aprobadas para usar en enfermedades particulares. Las terapéuticas proteínicas son costosas de producir y presentan problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos inhibidores de pequeño tamaño molecular, de la producción de citoquinas con eficacia, y perfiles farmacocinéticos y de seguridad optimizados.
Sumario breve de la invención
El trabajo anteriormente citado sostiene el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas es beneficiosa para el tratamiento de diversos estados morbosos.
Es, por tanto, un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias, tales como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral.
Es otro objeto de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica.
Es, todavía, otro objeto de la invención proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos antes citados.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
100
en donde:
Ar_{1}, se selecciona del grupo que consta de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; y en donde Ar_{1} puede estar sustituido con uno o más de R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar_{2} es:
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R_{10};
L es un grupo de enlace de:
una cadena carbonada, ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de C_{1-10};
en donde uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, N, ó S; en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo o uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4} que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
Q se selecciona del grupo que consta de:
a)
fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazo[4,5-b]piridina, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-alquil(C_{1-3})-amino, alquil(C_{1-6})-S(O)_{m} y fenilamino, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos que constan de halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
b)
tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-sulfóxido, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, pentametileno-sulfuro, pentametileno-sulfóxido, pentametileno-sulfona, tetrametileno-sulfuro, tetrametileno-sulfóxido y tetrametileno-sulfona, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-alquil-(C_{1-3})amino-alquilo C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
(a)
alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{3-10}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionados del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, estando sustituido cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionado del grupo anteriormente descrito, con 0 a 5 grupos seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-3})oxi que está, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, NH_{2}C(O) y di-alquil (C_{1-3})-aminocarbonilo;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} seleccionado del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y que opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de tal grupo cicloalquilo, en donde uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados por grupos seleccionados independientemente de O, S, CHOH, >C=O, >C=S y NH;
(c)
alquenilo ramificado de C_{3-10}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y que opcionalmente está sustituido con uno a tres grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-5}, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando cada uno de tales grupos heterociclilo seleccionado independientemente del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y estando cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-3} que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, NH_{2}C(O), mono- o di- alquil (C_{1-3})-aminocarbonilo;
(d)
cicloalquenilo C_{5-7}, seleccionado del grupo que consta de ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde tal grupo cicloalquenilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
(e)
ciano; y
(f)
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
hidrógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi, ramificado o sin ramificar, de C_{1-4}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} es:
halógeno, -COOR_{4}, -CN, -CONR_{5}R_{6} o -CH_{2}NHR_{7};
R_{4} es H o alquilo C_{1-4};
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es metilo;
R_{7} es hidrógeno, metilo o -C(O)R_{8};
R_{8} es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con N(R_{9})_{2} o COOR_{9};
R_{9} es alquilo de C_{1-6};
R_{10} se selecciona del grupo que consta de:
un alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi C_{1-4}, ramificado o sin ramificar, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2;
t es 0, 1 ó 2;
X es O (oxígeno) o S (azufre), y
sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto subgenérico preferido de la invención comprende compuestos de la fórmula (I) en donde Ar_{1} se selecciona del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto subgenérico de la invención aun más preferido, comprende compuestos de la fórmula (I) en donde Ar_{2} es naftilo.
Un aspecto subgenérico de la invención todavía más preferido, comprende compuestos de la fórmula (I), según se describe en el párrafo inmediatamente anterior, en donde:
Ar_{2} es 1-naftilo;
L es una cadena carbonada, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar, de C_{1-6}, en donde
uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, N, ó S; en donde dicho grupo de enlace está opcional e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
R_{1} es alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-4}, ciclopropilo o ciclohexilo, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y que opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}; y
R_{3} es -COOR_{4}, -CN, -CONR_{5}R_{6} ó -CH_{2}NHR_{7}.
Un aspecto subgenérico adicional de la invención preferido comprende compuestos de la fórmula (I) en donde Ar_{1} es 5-terc-butil-3-tienilo o 5-terc-butil-3-pirrolilo.
Un aspecto subgenérico adicional de la invención todavía más preferido comprende compuestos de la fórmula (I), según se ha descrito en el párrafo inmediatamente anterior, en donde L es una cadena carbonada saturada de C_{1-5}, en donde uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, N ó S; y
en donde dicho grupo de enlace está opcional e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y X es O.
Son realizaciones de L particularmente preferidas, propoxi, etoxi, metoxi, metilo, propilo, acetileno C_{3-5} o metilamino, estando cada uno de ellos, opcionalmente, sustituido, según se describe en esta memoria.
Los compuestos que siguen son representativos de los compuestos de fórmula (I):
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-(N-Glicilaminometil)-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-(N-Glicilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-
1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(2-(metoximetil)morfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-(N-Acetilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il)metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-(N-Acetilaminometil)-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-iso-propil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-ciclohexil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-2-Carbometoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilcicloprop-1-il)-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilciclohex-1-il)-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(2-(metoximetil)morfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-furil]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-iso-propil-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-ciclohexil-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-2-Carbometoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilcicloprop-1-il)-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilciclohex-1-il)-3-furil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(2-(metoximetil)morfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)butin-1-il)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-iso-propil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-ciclohexil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-2-Carbometoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilcicloprop-1-il)-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-(1-metilciclohex-1-il)-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes son compuestos preferidos de la invención:
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-
1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Cualesquiera compuestos de esta invención que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada uno de los carbonos estereógenos puede estar en la configuración R o en la configuración S, o en una combinación de las dos configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautómera. La invención incluye todos tales tautómeros.
Todos los términos y expresiones que se emplean en esta memoria descriptiva, a menos que se especifique de otro modo, habrán de entenderse en su significado ordinario tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6} es un alquilo C_{1-6} con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Ha de entenderse que todos los grupos alquilo son ramificados o sin ramificar, a menos que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son las siguientes:
El término "aroilo", tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo".
El término "halógeno", tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa bromo, cloro, flúor o yodo.
Los compuestos de la invención son solamente los que se considera que son "químicamente estables", como podrá apreciarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que pudiera tener una "valencia oscilante" o un "carbanión" no son compuestos considerados por la invención.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster, farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, tras administrar a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o un resto del mismo farmacológicamente activo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las que derivan de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aun cuando no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales que derivan de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalino-térreos (por ejemplo magnesio), amonio y N-(alquil C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de la fórmula (I). Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, por transformación química sencilla, son modificados produciendo un compuesto de fórmula (I). Las transformaciones químicas sencillas incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención se administra a un paciente, el profármaco puede transformarse en un compuesto de fórmula (I), impartiendo con ello el efecto farmacológico deseado.
Métodos generales de síntesis
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) que figura más adelante, puede realizarse mediante el esquema general siguiente:
La etapa 1 comprende hacer reaccionar un aminoheterociclo de la fórmula (II): Ar_{1}-NH_{2}, con cloroformiato de fenilo, para formar un compuesto carbamato de la fórmula (V):
3
La etapa 2 consiste en hacer reaccionar el carbamato de la fórmula (V) procedente de la etapa 1, con una amina aromática de la fórmula (IV):
4
para formar un compuesto de la fórmula (I),
5
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, L, Q y X son como se ha definido anteriormente en esta memoria.
Más particularmente, los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante el Método A - P ilustrado más adelante. El método de preparación puede variar dependiendo del compuesto particular deseado, y el método apropiado escogido será evidente para cualquiera de los expertos ordinarios en la técnica.
Los aminoheterociclos (2) intermedios deseados, de la fórmula II, pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica y descritos en la bibliografía. El método utilizado para producir un aminoheterociclo de fórmula II dependerá de la naturaleza del heterociclo deseado. Algunos métodos generales están ilustrados en los esquemas que figuran a continuación. Los compuestos OCN-Ar_{2}-L-Q ó NH_{2}-Ar_{2}-L-Q pueden estar disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de Procedimientos de Síntesis que figura seguidamente.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como podrá reconocerse por los expertos en la técnica, los reactivos y las condiciones particulares podrían modificarse según fuera necesario, para compuestos individuales. Los intermedios utilizados en los esquemas que figuran seguidamente o bien se encuentran disponibles comercialmente o se preparan con facilidad por los expertos en la técnica a partir de materiales de los que se dispone en el comercio.
Procedimientos de síntesis Preparación de 1-[2-carbometoxi-5-alquil-3-tienil]-3-[aril]urea (1)
Método A
Pueden prepararse 5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos de metilo (2) partiendo de la condensación, catalizada con una base, de tioglicolato de metilo (3) y 2-alquil-2-cloro-acrilonitrilo (4). La base preferida es metóxido de sodio. El disolvente preferido es metanol y las temperaturas de reacción preferidas están entre 50-90ºC. La purificación del producto puede llevarse a cabo por recristalización, destilación o cromatografía sobre gel de sílice. Este 3-aminotiofeno (2) puede tratarse con cloroformiato de fenilo en presencia de una base. La base preferida es piridina o trietil- amina y el disolvente preferido es THF. El tiofeno-fenil-carbamato (5) resultante se hace reaccionar con una amina aromática (6) en el seno de DMSO, con una base tal como la trietilamina, para obtener el producto de urea (1) que puede purificarse mediante recristalización o cromatografía sobre gel de sílice.
Método A
6
Método B
Se disuelve 3-aminotiofeno (2) en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se enfría a 0ºC. Se añade fosgeno y de la capa acuosa se separa isocianato de tiofeno (7), se seca y se hace reaccionar con una amina aromática (6) y una base, tal como trietilamina, en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, para obtener el producto de urea (1).
Método B
7
Método C
Se disuelve la amina aromática (6) en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se enfría a 0ºC. Se añade fosgeno y se separa de la capa acuosa el isocianato aromático (8), se seca y se hace reaccionar con la tiofeno-amina (2) para obtener el producto de urea (1).
Método C
8
Preparación de 1-[2-metilcarbamoil-5-alquil-3-tienil]-3-[aril]urea (10)
Método D
Los 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-aminotiofenos (13) pueden prepararse a partir de 5-alquil-3-aminotiofeno-2-carboxilatos de metilo (2) haciendo reaccionar el grupo amino con cloroformiato de bencilo en el seno de un disolvente aprótico, tal como tolueno, y una base, tal como carbonato de sodio. El 3-(N-carbobenciloxiamino)-5-alquil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (11) resultante puede ser tratado con metilamina y NaCN en el seno de un disolvente prótico, tal como metanol, en un recipiente herméticamente cerrado, a temperaturas elevadas. Las temperaturas preferidas están entre 50-90ºC.La purificación del 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-(N-carbobenciloxiamino)tiofeno (12) puede llevarse a cabo por cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo carbobenciloxi puede efectuarse con HBr en ácido acético, obteniéndose la amina (13). La formación de urea con esta amina puede llevarse a cabo mediante los Métodos A, B o C, anteriormente indicados, para obtener la 1-[2-metilcarbamoil-5-alquil-3-tienil]-3-[aril]urea (10).
Método D
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-[2-(N-acetilaminometil)-5-alquil-3-tienil]-3-[aril]urea (14)
Método E
La 1-[2-(aminometil)-5-alquil-3-tienil-3-[aril]urea (15) puede prepararse por tratamiento de 1-[2-carbamoil-5-alquil-3-tienil]-3-[aril]urea (16), que puede ser preparada según el Método D reemplazando la metilamina con amoniaco, con un agente reductor de tipo hidruro, tal como borano en THF en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas elevadas, tales como entre 50-90ºC, y purificación por cromatografía sobre gel de sílice. Puede prepararse una amida (16) por acoplamiento de esta amina con una glicina protegida en N, tal como la N-carbo-terc-butoxiglicina (17), con reactivos estándar de formación de péptidos, tales como diciclohexilcarbodiimida y hidroxibenzotriazol, en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, y purificación del producto por cromatografía sobre gel de sílice. La formación del producto acetilado en el N (14) puede llevarse a cabo por tratamiento de (16) con ácido para obtener la amina (17) y reacción subsiguiente con un reactivo de acilación, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Método E
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-[2-carbometoxi-5-alquil-3-furil]-3-[aril]urea (18)
Método F
Puede prepararse el 5-alquil-furan-2-carboxilato (19) por tratamiento de 2-alquil-furano (20) con una base fuerte, tal como butil-litio, en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas de -78 – 0ºC y deteniendo la reacción con dióxido de carbono. El 5-alquil-3-amino-furan-2-carboxilato de metilo (21) puede prepararse por tratamiento del 5-alquil-furan-2-carboxilato (19) con una base fuerte, tal como butil-litio, en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas de -78 – 0ºC y deteniendo la reacción con tosilazida. El ácido carboxílico puede ser esterificado con TMSCHN_{2} en metanol para obtener 5-alquil-3-amino-furan-2-carboxilato de metilo (22). La formación de urea con esta amina puede llevarse a cabo por el Método A, B ó C, según se ha descrito anteriormente, para proporcionar la 1-[2-carbometoxi-5-alquil-3-furil]-3-[aril]urea (18).
Método F
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-[2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (23)
Método G
El 5-alquil-pirrol-2-carboxilato de metilo (24) puede prepararse por tratamiento de pirrol-2-carboxilato de metilo (25) con un ácido de Lewis, tal como AlCl_{3}, en el seno de un disolvente aprótico, tal como diclorometano, y un cloroalcano, tal como 2-cloro-2-metilpropano. La nitración de este producto (24) puede llevarse a cabo con ácido nítrico fumante obteniéndose el 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26) que por hidrogenación con un catalizador de paladio en el seno de un disolvente prótico, tal como metanol, y purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionaría el 5-alquil-3-aminopirrol-2-carboxilato de metilo (27). La formación de urea con esta amina por el Método A, B ó C, según se ha descrito anteriormente, proporcionaría la 1-[2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (23).
Método G
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-[2-metilcarbamoil-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (28)
Método H
El 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato (29) puede prepararse a partir del 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26), preparado como antes, por tratamiento con un álcali, tal como hidróxido de sodio, en el seno de mezclas de disolventes, tales como THF, metanol y agua, a temperaturas entre 50-90ºC. La purificación del producto puede llevarse a cabo por trituración o por cromatografía sobre gel de sílice. La conversión del 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato (29) en 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-nitropirrol (30) puede llevarse a cabo por tratamiento con metilamina y reactivos que forman amidas, tales como EDCI, en el seno de disolventes apróticos, tales como THF y DMF. El 2-metilcarbamoil-5-alquil-3-aminopirrol (31) puede prepararse por reducción del grupo nitro mediante hidrógeno, en presencia de un catalizador de paladio, en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo. La formación de urea con esta amina (31) puede realizarse por el Método A, B o C, según se ha descrito anteriormente, obteniéndose la 1-[2-metilcarbamoil-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (28).
Método H
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 1-[1-metil-2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (32)
Método I
El 1-metil-5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (33) puede ser preparado tratando el 5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (26) con un álcali, tal como NaOH, en el seno de una mezcla de un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno y agua, con un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de benciltributilamonio, y un agente de metilación, tal como sulfato de dimetilo. La temperatura preferida está entre 0-25ºC. La purificación del 1-metil-5-alquil-3-nitropirrol-2-carboxilato de metilo (33) puede llevarse a cabo por cromatografía sobre gel de sílice. La reducción del grupo nitro puede completarse con hidrógeno y un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón. La formación de urea con esta amina (34) puede llevarse a cabo mediante el Método A, B o C, como se ha descrito anteriormente, obteniéndose la 1-[1-metil-2-carbometoxi-5-alquil-3-pirrolil]-3-[aril]urea (32).
Método I
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
Preparación de 1-[2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[aril]urea (35)
Método J
El 2-carbometoxi-5-terc-butil-3-aminotiofeno (36) puede ser preparado mediante la condensación de cianoacetato de metilo (37), 3,3-dimetilbutiraldehído (38) y azufre, en el seno de una base aprótica, tal como DMF, y una base tal como la trietilamina. La purificación del producto puede llevarse a cabo por cromatografía sobre gel de sílice. La formación de urea con esta amina (36) puede llevarse a cabo como se ha descrito por el método A, B o C, según se ha indicado anteriormente, obteniéndose la 1-[2-carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[aril]urea (35).
Método J
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de H_{2}N-Ar_{2}-L-Q (IV) = 1-amino-4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)naftaleno (39)
Método K
El hidrocloruro de 4-amino-1-naftol (40) puede neutralizarse con una base, tal como n-butil-litio, en un disolvente aprótico, tal como THF, y hacerlo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo ((BOC)_{2}O), a temperaturas
entre -78-25ºC. El producto, 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-naftol (41) puede alquilarse con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonato de potasio pulverizado, a temperaturas entre 60-80ºC. La purificación del producto, 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-(morfolin-4-il)etoxi)naftaleno (42) puede llevarse a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC puede realizarse con HCl en el seno de un disolvente aprótico, tal como dioxano, obteniéndose el 1-amino-4-(2-morfolin-4-il)etoxi)naftaleno (39) como la sal hidrocloruro.
Método K
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de H_{2}N-Ar_{2}-L-Q (IV) = 1-amino-4-(piridin-4-il-metoxi)naftaleno (43)
Método L
El 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-naftol (41) puede ser alquilado con hidrocloruro de 4-clorometilpiridina en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonato de potasio pulverizado, a temperaturas entre 60-80ºC. La purificación del producto 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(piridin-4-il-metil)naftaleno (44) puede llevarse a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC puede realizarse con HCl en el seno de un disolvente aprótico, tal como dioxano, proporcionando el 1-amino-4-(piridin-4-il-metoxi)naftaleno (43) como la sal hidrocloruro.
Método L
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de H_{2}N-Ar_{2}-L-Q (IV) = 1-amino-4-(2-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)etoxi)naftaleno (45)
Método M
El 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-naftol (41) puede ser alquilado con 1-bromo-2-cloroetano en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, con una base, tal como carbonato de potasio pulverizado, a temperaturas entre
60-80ºC. La purificación del producto 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-cloroetoxi)naftaleno (46) puede llevarse a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice. La conversión del 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-cloroetoxi)naftaleno (46) en 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-yodoetoxi)naftaleno (47) puede llevarse a cabo con el Nal en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetona, a temperaturas elevadas. El tratamiento de (47) con tiomorfolina en el seno de un disolvente aprótico, tal como DMF, y una base, tal como di-iso-propil-etilamina (DIPEA), a temperatura ambiente, puede proporcionar el 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-(tiomorfolin-4-il)etoxi)naftaleno (48). La oxidación de la tiomorfolina para obtener 4-terc-butiloxicarbonilamino-1-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftaleno (49) puede llevarse a cabo con peryodato sódico en el seno de un disolvente aprótico, tal como etanol, a temperaturas entre
0-25ºC. La purificación del producto puede llevarse a cabo por cromatografía sobre gel de sílice. La separación del grupo de protección BOC de (49) puede ejecutarse con ácido trifluoro-acético en el seno de un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, obteniéndose el 1-amino-4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftaleno (45).
Método M
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de H_{2}N-Ar_{2}-L-Q (IV) = 1-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)metoxi)naftaleno (50)
Método N
El hidrocloruro de 4-amino-1-naftol (40) puede neutralizarse con una base, tal como solución acuosa de bicarbonato de sodio, en el seno de un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo, y hacerse reaccionar con alcohol
3,4-dimetoxibencílico, trifenil fosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEADC) en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas entre 0-25ºC. La purificación de 1-amino-4-(3,4-dimetoxifenil)metoxi)naftaleno (50) puede llevarse a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Método N:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (1) en donde Ar_{2}-L-Q = 3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-1-il)naftal-1-eno (51)
Método O
El tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-piran (52) puede tratarse con una base fuerte tal como n-butil-litio en el seno de un disolvente aprótico, tal como THF, a temperaturas entre -78-25ºC y detención de la reacción con cloruro de tributilestaño obteniéndose el derivado de tributilestaño (53). El acoplamaiento de (53) y la bromonaftaleno-urea (54), preparada según se describe en el Método A, B o C empleando 1-amino-4-bromonaftaleno como IV, en el seno de un disolvente aprótico, tal como tolueno, en presencia de BHT y un catalizador de paladio(0), tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), a temperaturas entre 100-110ºC, proporcionaría, después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, el producto (51).
Método O
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
Métodos de uso terapéutico
Los compuestos de la invención bloquean eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias por las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un medio atractivo para evitar y tratar una diversidad de trastornos asociados con la producción de citoquinas en exceso, por ejemplo, enfermedades y estados patológicos que implican inflamación. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales estados. Estos abarcan enfermedades inflamatorias crónicas que incluyen, pero no se limitan a ellas, osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto frente a hospedante, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus dependiente de insulina. Los compuestos de la invención pueden ser empleados también para tratar otros trastornos asociados con la actividad de niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, tales como respuestas a diversos agentes infecciosos, y numerosas enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, síndrome del choque tóxico, diabetes y enfermedad intestinal inflamatoria, no relacionadas con las anteriormente citadas, que se enumeran en el Fundamento de la invención.
Además, los compuestos de la invención que son inhibidores de la producción de citoquinas, es de esperar que bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. Se ha puesto de manifiesto que la expresión de COX-2 se aumenta por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89: 4888,). Por consiguiente, se supone que los presentes nuevos compuestos podrían exhibir eficacia contra aquellos trastornos actualmente tratados con inhibidores de la COX, tales como los conocidos NSAID. Estos trastornos incluyen dolor agudo y crónico, así como también los síntomas de la inflamación y la enfermedad cardiovascular.
Como se ha analizado en el Fundamento de la invención, la IL-8 desempeña una función importante en la entrada de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Por consiguiente, todavía en otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos, tales como la apoplejía (ictus) e infarto de miocardio, aislados o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), daño orgánico múltiple resultante de traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoféresis, síndromes granulocíticos asociados con las transfusiones y enterocolitis necrotizante.
Para uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma farmacéutica convencional de cualquier modo convencional. Las vías de administración incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intrasinovialmente, por infusión, sublingualmente, transdérmicamente, oralmente, tópicamente o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en mezcla con coadyuvantes que mejoren la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionen una disolución o dispersión aumentadas, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una terapia auxiliar, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales tratamientos terapéuticos en combinación utilizan dosis inferiores de los compuestos terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos que ocurren cuando esos agentes se usan como monoterapias. Los compuestos de la invención pueden combinarse físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros coadyuvantes en una composición farmacéutica única. Ventajosamente, los compuestos pueden administrarse entonces juntos en una forma farmacéutica única. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de fórmula (I) puede variar y esto se encuentra dentro del alcance de los expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos pueden ser administrados por separado (o bien en serie o en paralelo). La administración por separado permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha citado anteriormente, las formas farmacéuticas de los compuestos de esta invención incluyen vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por los expertos con experiencia ordinaria en la técnica. Estos vehículos y coadyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tampón, agua, sales o electrólitos y sustancias a base de celulosa. Las formas farmacéuticas preferidas incluyen, comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas (denominados en inglés caplets), líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas para chupar, jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios, y parches transdérmicos. Los métodos de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos (véase, por ejemplo, la publicación de H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th edition, Lea and Febiger (1990)). Los niveles de dosis y sus necesidades están bien reconocidos en la técnica y pueden seleccionarse por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles adecuadas para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosis varían entre aproximadamente 10-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aun cuando una dosis por día puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales pueden necesitarse hasta 2000 mg/día. Como el técnico experimentado podrá apreciar, pueden requerirse dosis inferiores o superiores dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, la dosis específica y los regímenes de tratamiento dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y el curso de la enfermedad del paciente o de la disposición para ello, y del criterio del médico que está llevando a cabo el tratamiento.
Valoración de propiedades biológicas Inhibición de la producción de TNF en células THP
La inhibición de la producción de citoquinas puede ser observada midiendo la inhibición de TNF\alpha en células THP estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y los reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml de cada una) y suero fetal bovino (FBS, 3%) (GIBCO, todos como concentración final). El ensayo se lleva a cabo en condiciones estériles; solamente la preparación del compuesto en ensayo es no estéril. Se preparan soluciones de reserva iniciales en DMSO seguido de dilución en RPMI 1640 dos veces superior a la concentración de ensayo final deseada. A placas de cultivo de fondo redondo, de polipropileno, de 96 pocillos (Costar 3790; estériles) que contienen 125 \mul de compuesto de ensayo (doble concentrado) o vehículo de DMSO (testigos, blancos) se añaden células THP.1 confluentes (2x10^{6} células/ml, concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD). La concentración de DMSO no debe exceder de 0,2% al final. La mezcla de células se deja preincubar durante
30 minutos, a 37ºC, CO_{2} al 5%, antes de estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 \mug/ml, final; Siga L-2630, procedente de E. coli serotipo 0111.B4; mantenida como una reserva de 1 mg/ml en H_{2}O destilada exenta de endotoxina,
a - 80ºC). Los blancos (sin estimular) reciben vehículo de H_{2}O; el volumen final de incubación es 250 \mul. La incubación durante la noche (18 - 24 horas) tiene lugar como se ha descrito anteriormente. El ensayo se termina centrifugando las placas 5 minutos, a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); los sobrenadantes se hacen pasar luego a placas de 96 pocillos limpias y se mantienen a -80ºC hasta que son analizados para determinar el TNF\alpha humano mediante un kit ELISA del que se dispone en el comercio (Biosurce nº KHC3015, Camarillo, CA). Los resultados se analizan mediante regresión no lineal (ecuación de Hill) generando una curva de dosis-respuesta usando el programa de ordenador SAS (SAS Institute, Inc., Cary, NC). El valor de la Cl_{50} calculado es la concentración del compuesto de ensayo que causaba una disminución de 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad en donde la CI_{50} < 10 \muM en este ensayo.
Inhibición de otras citoquinas
Por métodos similares, empleando células monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y kits ELISA de los que se dispone en el comercio para una citoquina particular, puede demostrarse la inhibición de IL-1\beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8, por los compuestos preferidos.

Claims (21)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
Ar_{1}, se selecciona del grupo que consta de pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno;
y en donde Ar_{1} puede estar sustituido con uno o más de R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar_{2} es:
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R_{10};
L es una cadena carbonada, ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de C_{1-10}; en donde uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados por O, N, ó S; en donde L está opcional e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo o uno o más grupos alquilo ramificados o sin ramificar de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
Q se selecciona del grupo que consta de:
a)
fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazo[4,5-b]piridina, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-alquil(C_{1-3})-amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{m} y fenilamino, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
b)
tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-sulfóxido, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, pentametileno-sulfuro, pentametileno-sulfóxido, pentametileno-sulfona, tetrametileno-sulfuro, tetrametileno-sulfóxido y tetrametileno-sulfona, que están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-alquil-(C_{1-3})amino-alquilo C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
R_{1} se selecciona del grupo que consta de:
(a)
alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{3-10}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionados del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; estando sustituido cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo, seleccionado del grupo anteriormente descrito, con 0 a 5 grupos seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo de C_{5-8}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-3})-oxi que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, NH_{2}C(O) y di-alquil(C_{1-3})-aminocarbonilo;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} seleccionado del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado y que opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de tal grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos metileno del anillo están reemplazados por grupos seleccionados independientemente de O, S, CHOH, >C=O, >C=S y NH;
(c)
alquenilo ramificado de C_{3-10} que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, y que opcionalmente está sustituido con uno a tres grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-5}, fenilo, naftilo o heterociclilo, estando cada uno de tales grupos heterociclilo seleccionado independientemente del grupo que consta de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y estando cada uno de tales grupos fenilo, naftilo o heterociclilo sustituido con 0 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-3} que opcionalmente está parcial o totalmente halogenado, NH_{2}C(O), mono- o di- alquil (C_{1-3})-aminocarbonilo;
(d)
cicloalquenilo C_{5-7}, seleccionado del grupo que consta de ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde tal grupo cicloalquenilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
(e)
ciano; y
(f)
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consta de:
hidrógeno, alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi, ramificado o sin ramificar, de C_{1-4}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} es:
halógeno, -COOR_{4}, -CN, -CONR_{5}R_{6} ó -CH_{2}NHR_{7};
R_{4} es H o alquilo C_{1-4};
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es metilo;
R_{7} es hidrógeno, metilo o -C(O)R_{8};
R_{8} es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido con N(R_{9})_{2} ó COOR_{9};
R_{9} es alquilo de C_{1-6};
R_{10} se selecciona del grupo que consta de:
un alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-6}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi, ramificado o sin ramificar, de C_{1-4}, que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
m es 0, 1 ó 2;
r es 0, 1 ó 2;
t es 0, 1 ó 2;
X es O (oxígeno) o S (azufre), y
sus derivados farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar_{1} se selecciona del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Ar_{2} es naftilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde
Ar_{2} es 1-naftilo
L es una cadena carbonada, saturada o insaturada, ramificada o sin ramificar, de C_{1-6}, en donde
uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, N, ó S; en donde L está opcional e independientemente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
R_{1} es alquilo, ramificado o sin ramificar, de C_{1-4}, ciclopropilo o ciclohexilo, que opcionalmente, pueden estar parcial o totalmente halogenados y que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno a tres grupos alquilo C_{1-3}; y
R_{3} es -COOR_{4}, -CN, -CONR_{5}R_{6} ó -CH_{2}NHR_{7}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde L es una cadena carbonada saturada de C_{1-5}, en donde uno o más grupos metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, N ó S; en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;
y
X es O
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es propoxi, etoxi o metoxi, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde L es etoxi opcionalmente sustituido con un grupo oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es metilo o propilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es acetileno C_{3-5} opcionalmente sustituido con
0 - 2 grupos oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde L es metilamino opcionalmente sustituido con un grupo oxo y uno o más grupos alquilo, ramificados o sin ramificar, de C_{1-4}, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde:
Ar_{1} se selecciona del grupo que consta de 5-terc-butil-3-tienilo y 5-terc-butil-3-pirrolilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{1} ó R_{3} como se ha definido anteriormente en la reivindicación 4.
12. Un compuestos seleccionado del grupo que consta de:
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(2-dimetilaminometildimetilmorfolin-4-il)etoxi)naftalen-
1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[3-Carbometoxi-5-terc-butil-2-tienil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(1-oxotetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il)metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-tienil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[1-Metil-2-carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-il)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Carbometoxi-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
1-[2-Metilcarbamoil-5-terc-butil-3-pirrolil]-3-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)etoxi)naftalen-1-il]urea;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como un medicamento.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo constituido por osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto frente a hospedante, lupus eritematoso sistémico y diabetes.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo constituido por artritis reumatoide, síndrome del choque tóxico, diabetes y enfermedades intestinales inflamatorias.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada directa o indirectamente por citoquinas, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y dolor agudo y crónico.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por neutrófilos, seleccionada del grupo constituido por apoplejía (ictus), infarto de miocardio, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), daño orgánico múltiple secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis aguda purulenta, síndromes asociados a hemodiálisis, leucoféresis, transfusiones de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
20. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, L y Q se definen como en la reivindicación 1, y X es O; que comprende:
(a)
hacer reaccionar un aminoheterociclo de la fórmula (II): Ar_{1}-NH_{2}, con cloroformiato de fenilo, en el seno de un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, para formar un compuesto carbamato de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
hacer reaccionar el carbamato de la fórmula (V) procedente de la etapa (a), con una arilamina de la fórmula (IV), en el seno de un disolvente polar adecuado, en presencia de una base adecuada:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de la fórmula (I).
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.
ES00909993T 1999-03-12 2000-01-31 Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios. Expired - Lifetime ES2251360T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12414799P 1999-03-12 1999-03-12
US124147P 1999-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2251360T3 true ES2251360T3 (es) 2006-05-01

Family

ID=22413056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00909993T Expired - Lifetime ES2251360T3 (es) 1999-03-12 2000-01-31 Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6297381B1 (es)
EP (1) EP1163236B1 (es)
JP (1) JP2002539206A (es)
AT (1) ATE309237T1 (es)
CA (1) CA2361998C (es)
DE (1) DE60023853T2 (es)
ES (1) ES2251360T3 (es)
MX (1) MXPA01009077A (es)
WO (1) WO2000055152A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
ATE312823T1 (de) * 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
CA2389360C (en) * 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
MXPA03010487A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios.
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
EP1414810B1 (en) 2001-06-05 2006-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AU2002344854B2 (en) * 2001-06-11 2008-11-06 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
EP1709965A3 (en) * 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
WO2003005999A2 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US8110587B2 (en) 2002-02-11 2012-02-07 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
DE60319066T2 (de) * 2002-02-25 2009-02-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
CA2494824A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003294748A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
EP1572632B1 (en) * 2002-12-09 2008-08-13 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as vanilloid receptor antagonists
ES2345438T3 (es) 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2004218463B2 (en) * 2003-03-03 2009-07-16 Array Biopharma, Inc. p38 inhibitors and methods of use thereof
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
GB0308511D0 (en) * 2003-04-14 2003-05-21 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1626961B1 (en) * 2003-05-17 2011-11-02 Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
BR122016015715B8 (pt) 2003-07-23 2021-05-25 Bayer Healthcare Llc composições farmacêuticas de metilamida de ácido 4[4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi)-piridina-2-carboxílico
AU2005238484A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 The Procter & Gamble Company Tri-substituted ureas as cytokine inhibitors
JP2007535565A (ja) 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7741479B2 (en) 2004-12-07 2010-06-22 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of MAP kinases
CA2589274A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2009522363A (ja) * 2006-01-04 2009-06-11 ローカス ファーマシューティカルズ、インク． プロテインキナーゼの阻害剤
EP1981851B1 (en) * 2006-01-31 2012-01-25 Array Biopharma, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
PL2104674T3 (pl) 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Canada Incorporated Analogi tiofenu do leczenia lub zapobiegania zakażeniom flawiwirusowym
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR102485100B1 (ko) 2014-07-17 2023-01-04 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (es)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS60169469A (ja) * 1983-12-27 1985-09-02 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド ４ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−オン化合物
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
KR930702334A (ko) * 1990-09-13 1993-09-08 데이비드 로버트 5 하이드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌우레아
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
RU94046149A (ru) 1992-05-28 1996-11-27 Пфайзер Инк. (US) Новые n-арил и n-гетероарил производные мочевины как ингибиторы ацил кофермента а:холестерин ацил трансферазы (асат) фармацевтическая композиция, способ ингибирования (асат)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
NZ274063A (en) 1993-09-17 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997044467A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE p38-2 AND METHODS OF USE THEREFOR
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
JP2001501481A (ja) 1996-10-09 2001-02-06 メディカル、リサーチ、カウンシル Ｍａｐキナーゼ：ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびその使用
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
AU7585498A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
AUPP003197A0 (en) * 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
TR200100918T2 (tr) 1997-12-22 2001-06-21 Bayer Corporation Aril ve heteroaril sübstitüentli üreler kullanılarak RAF kinazın inhibe edilmesi
AU739642B2 (en) * 1997-12-22 2001-10-18 Bayer Healthcare Llc Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
SK286213B6 (sk) * 1997-12-22 2008-05-06 Bayer Corporation Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutický prípravok ich obsahujúci a ich použitie
IL136768A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
DE1042305T1 (de) * 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Ag HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
EA200100637A1 (ru) * 1998-12-09 2001-12-24 Американ Хоум Продактс Корпорейшн Ингибиторы вирусов герпеса на основе тиомочевины
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60023853D1 (de) 2005-12-15
MXPA01009077A (es) 2002-03-27
EP1163236B1 (en) 2005-11-09
US6297381B1 (en) 2001-10-02
ATE309237T1 (de) 2005-11-15
US6476023B1 (en) 2002-11-05
DE60023853T2 (de) 2006-05-24
WO2000055152A1 (en) 2000-09-21
JP2002539206A (ja) 2002-11-19
CA2361998C (en) 2009-04-07
CA2361998A1 (en) 2000-09-21
EP1163236A1 (en) 2001-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2251360T3 (es) Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios.
ES2284887T3 (es) Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
ES2299689T3 (es) Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
KR100669839B1 (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법
ES2225095T3 (es) Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios.
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US7485657B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
JP2005506350A (ja) サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
PT1725544E (pt) 3-[4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidas como inibidores da produção de citocinas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas
JP2002537397A (ja) 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
ES2343787T3 (es) Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
ES2297265T3 (es) Benzimidazolonas y su empleo como inhibidoras de citoquinas.
ES2339364T3 (es) 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.
EP1709965A2 (en) Methods of treating cytokine mediate diseases