ES2339364T3 - 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde n es 1, 2 o 3; Ar se elige entre los anillos (i), (ii), (iii) y (iv) que siguen: **(Ver fórmula)** en donde uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R1 está unido covalentemente a A o B, y cuando nitrógeno es N-R1 no está presente el doble enlace entre A y B; R1 se elige entre hidrógeno, NO2, -N(Rc)2, J-C(O)-N(Rc)-, J-S(O)m-N(Rc)-, o R1 se elige entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquiltio C1-5, o cicloalquiltio C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxilo C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; o R1 es, donde P puede ser O, >CR9 o >NR9 **(Ver fórmula)** en donde g es 1 a 4, de preferencia 1 a 2, R9 se elige entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, alquilotiol C1-5 o cicloalquilotiol C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxilo C1-5, acilamino C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; R2 se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5 alcoxilo C1-5, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-5, oxo, alquilo C1-5S(O)m- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C1-5, arilo o aril alquilo C1-5; **(Ver fórmula)** en donde R1'' se elige entre hidrógeno, J-S(O)m-, J-S(O)m-NH-, J-NHS(O)m-, alquilo C1-6, cilcoalquilo C3-7, alcoxilo C1-5 o cicloalcoxilo C3-7, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, heterociclo, heteroci-cloalquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril alquilo C1-6 y nitri-lo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; R2'', se elige entre nitrilo, J-S(O)m-, J-O-C(O)-O-, NH2-C(O)-(CH2)w-, H, halógeno, alquilo C1-5, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5 alcoxilo C1-5, hidroxilo, hidroxialquilo C1-5 y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C1-5, arilo o aril alquilo C1-5; **(Ver fórmula)** en donde c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heerocíclico de 5-7 miembros; (iv) un nitrógeno de 5 miembros conteniendo heteroarilo o anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R1 p Rx; cada uno de Rx se elige entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C1-4, aroilo, alcoxilo C1-4, que puede opcionalmente estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3; cada J se elige independientemente entre alquilo C1-10 y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por Rb; Rb se elige entre hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxil alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxilo C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxilo C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los antes citados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados, o Rb se elige entre alquilsulfonilamino C1-5, hidroxilo, oxo, halógeno, nitro y nitrilo; Q es CRP; Y es -N(Rc)- cada Rc, Rp, Rv y Ry son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-5; X es >C=O, -CH2-, -N(Rc)-, -O- o -S-; Z1 es -N- o >CH; Z2 es -N(Rc)-,-O- o >CH2; Ry y R6 pueden combinarse para formar un grupo puenteado a partir de los átomos de anillo a los que están unidos; cada m independientemente 0,1 o 2; w es 1-4; cada R3, R4 y R5 se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y halógeno; R6 se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR7R8-, J-S(O)m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define mas adelante, -C(O)-NR7R8, -C(O)-C(O)-NR7R8, -NR7R8, alquilo C1-5 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-5, acilo C1-3, alquilo C1-3 (OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, hete-roarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isotiazolilo o arilo cada alquilo, alquenilo, acilo, heterociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxi, oxo, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-5, -NR7R8 o NR7R8-C(O)-; cada R7 y R8 son independientemente hidrógeno, fenil-alquilo C0-3 opcionalmente sustitido por halógeno, alquilo C1-3 o dialquilamino C1-5, o R7 y R8 son acilo C1-2, benzoilo o alquilo C1-5 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C1-4, hidroxilo o mono o dialquilamino C1-3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

2-Arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.
1. Campo técnico
Este invento se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
Los compuestos del invento inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y so útiles por tanto para el tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica. Este invento se refiere también a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
2. Información de antecedentes
El factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes referidas colectivamente como citoquinas proinflamatorias que juegan un papel en enfermedades mediadas por citoquina. Estas, junto con varias otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de infecciones patogénicas.
Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están también asociados con una serie de enfermedades de autoinmunidad tales como síndrome de shock tóxico, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes y enfermedad de intestinos inflamatoria (Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades la elevación de inflamación crónica exacerba o causa mucho de la patofisiología observada. Por ejemplo, tejido sinovial reumatoide resulta invadido con células inflamatorias que resulta en la destrucción de cartílago y hueso (Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Estudios sugieren que cambios inflamatorios mediados por citoquinas pueden estar implicados en patogénesis de células endoteliales incluyendo restenosis después de angioplastia coronaria transluminal (PTCA) (Tashiro, H., et al., 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13). Un medio terapeútico importante y aceptado para intervención de fármaco potencial en estas enfermedades es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales como FNT (referido también en su forma de célula libre secretada como FNT\alpha e IL-1\beta. Una serie de terapias de anti-citoquina se encuentran corrientemente en pruebas clínicas. La eficacia se ha demostrado con un anticuerpo monoclonal dirigido contra FNT\alpha en una serie de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Abril 24-5, 1997). Estos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). El anticuerpo monoclonal se considera que funciona ligando FNT\alpha soluble y FNT unido a membrana.
Se ha determinado por ingeniería un receptor de FNT\alpha soluble que interactúa con FNT\alpha. El método es similar al descrito antes para anticuerpos monoclonales dirigidos contra FNT\alpha; ambos agentes ligan FNT\alpha soluble, reduciendo así su concentración. Una versión de este sistema, llamado Enbrel (Immunex, Seatle, WA) demostró recientemente eficacia en una prueba clínica de Fase III para el tratamiento de artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de FNT\alpha, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos animales de inflamación de pulmón alérgica y lesión de pulmón aguda. Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor de FNT humano 55 kDa fusionado a la región bisagra del gen IgGl de cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
IL-1 ha sido implicado como una molécula efectora inmunológica en un gran número de procesos de enfermedad. El antagonista receptor de IL-1 (IL-1ra) se ha examinado en pruebas clínicas de humanos. La eficacia se ha demostrado para el tratamiento de artritis reumatoide (Antril, Amgen). En una prueba clínica humana de fase III IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de shock séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). La osteoartrítis es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular.
IL-1 se detecta en fluido sinovial y en la matriz de cartílago de uniones osteoartríticas. Los antagonistas de IL-1 han demostrado que disminuyen la degradación de los componentes de matriz de cartílago en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (ON) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, neurotransmisión y función inmune; recientemente se ha mostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación del hueso. Las citoquinas tales como IL-1 y FNT son estimuladores potentes de producción de ON. El ON es una molécula reguladora importante en el hueso con efectos sobre células de linaje del osteoblasto y osteoclasto (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a diabetes mellitus dependiente de insulina muestra dependencia sobre IL-1. Algo de este daño puede ser mediado a través de otros efectores tales como prostaglandinas y tromboxanos. IL-1 puede realizar este proceso controlando el nivel de ciclooxigenasa II y de la expresión de sintetasa de óxido nítrico inducible (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
Se espera que los inhibidores de producción de citoquina bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. La expresión de COX-2 se ha mostrado aumentada por citoquinas y esto se considera que es la isoforma de ciclooxigenasa la responsable de inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888.). Así pues, los inhibidores de citoquinas tal como IL-1 cabría esperar que exhibieran eficacia contra estos trastornos tratados corrientemente con inhibidores de COX tales como las NSAIDs familiares. Estos trastornos incluyen dolor crónico agudo, así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular.
La elevación de varias citoquinas se ha demostrado durante la enfermedad de intestino inflamatorio activa (IBD). Un desequilibro de la mucosa de IL-1 y IL-1ra intestinal está presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-1ra endógeno puede contribuir a la patogénesis de IBD (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica a través de la región hipocampal. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente a una elevación mantenida de IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado un papel de IL-1 en la patogénesis del virus de inmunode-ficiencia humano (VIH). IL-1ra mostró una relación clara frente a los eventos inflamatorios agudos, así como frente a las diferentes etapas de enfermedad en la patofisiología de infección de VIH (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-12 y TNF están ambos implicados en enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a una disregulación de ambos IL-1 y TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Las citoquinas proinflamatorias tales como FNT\alpha e IL-1\beta son también mediadores importantes de shock séptico y disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) y fallo de órgano múltiple. En un estudio de pacientes que presentaban en un hospital sepsis se encontró una correlación entre niveles de FNT\alpha e IL-6 y complicaciones sépticas (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). El FNT\alpha se ha implicado también en caquexia y degradación muscular, asociado con infección de VIH (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). La obesidad está asociada con una incidencia en aumento de infección, diabetes y enfermedad cardiovascular. Se han notado anormalidades en la expresión de FNT\alpha en cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto que niveles elevados de FNT\alpha están implicados en otros trastornos relacionados con el comer tales como anorexia y bulimia nerviosa. Se trazan paralelos patofisiológicos entre anorexia nerviosa y caquexia por cáncer (Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Un inhibidor de producción de FNT\alpha, HU-211, demostró mejorar el desenlace de traumatismo craneal cerrado en un modelo experimental (Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Se sabe que la ateroesclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que citoquinas tales como IL-1 y FNT promueven la enfermedad. En un modelo animal un antagonista receptor de IL-1 demostró inhibir la formación de estrías grasas (Elhage et al., 1998, Circulation. 97, 242).
Los niveles de FNT\alpha son elevados en las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y pueden contribuir a la patogénesis de esta enfermedad (M.A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). El FNT\alpha circulante puede contribuir también a pérdida de peso asociada con esta enfermedad (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crii. Care Med.,161 (4Pt 1), 1179). se ha encontrado también niveles de FNT\alpha elevados asociados con fallo cardiaco congestivo y el nivel se ha correlacionado con la severidad de la enfermedad (A.M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). En adición el FNT\alpha ha sido implicado en lesión de reperfusión en el pulmón (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), kidney (Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959) y el sistema nervioso (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192).
El FNT\alpha es también un potente agente osteoclastogénico y está implicado en resorción ósea y enfermedades que implican resorción ósea (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Se ha encontrado también altamente expresado en condrocitos de pacientes con artritis traumática (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). El FNT\alpha ha demostrado también que juega un papel clave en el desarrollo de glomerulonefritis (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625).
La expresión anormal de sinteasa de óxido nítrico inducible (iNOS) se ha asociado con hipertensión en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 tiene un papel en la expresión de iNOS y por consiguiente puede tener también un papel en la patogénesis de hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
IL-1 ha mostrado también inducir uveítis en ratas que podría inhibirse con bloqueadores de IL-1. (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Citoquinas incluyendo IL-1, FNT y GM-CSF han mostrado estimular la proliferación de blastos de leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). IL-1 mostró ser esencial para el desarrollo de dermatitis de contacto irritante y alérgica. La sensibilización epicutánea puede prevenirse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de aplicación epicutánea de un alérgeno (Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Datos obtenidos de ratones knock out de IL-1 indica la implicación crítica en fiebre por esta citoquina (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Una variedad de citoquinas incluyendo TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 inicia la reacción de fase aguda que se estereotipa en fiebre, malestar, mialgia, dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y respuestas endocrinas y enzimáticas múltiples (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias rápidamente es seguida de trauma o invasión de organismos patogénicos.
Otras citoquinas proinflamtorias se han correlacionado con una variedad de estados de enfermedad. La IL-8 se correlacionada con influjo de neutrófilos en sitios de inflamación o lesión. El bloqueo de anticuerpos frente a IL-8 ha demostrado un papel para IL-8 en la lesión de tejido asociada con neutrófilos en inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Por consiguiente, un inhibidor de producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos tales como ictus e infarto de miocardio, solo o seguido de terapia trombolítica, lesión termal, síndrome de distrés respiratorio de adultos (ARDS), lesión de órgano múltiple secundaria a trauma, glomeruloneferitis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados a transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
Los rinovirus disparan la producción de varias citoquinas proinflamatorias, predominantemente IL-8, que resulta en enfermedades sintomáticas tales como rinitis aguda (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades que están afectadas por IL-8 incluyen isquemia miocardial y reperfusión, enfermedad de intestinos inflamatoria y muchas otras.
La citoquina IL-6 proinflamatoria ha sido implicada con la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en una serie de enfermedades oncológicas incluyendo mieloma múltiple y discrasias de células plasmáticas relacionadas (Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). También ha demostrado ser un mediador importante de inflamación dentro del sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de IL-6 en varios trastornos neurológicos incluyendo complejo de demencia del SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus eritematosos sistémico, trauma del SNC y meningitis viral y bacteriano (Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). La IL-6 juega también un papel significante en osteoporosis. En modelos murinos se ha mostrado que causa resorción ósea e induce actividad de osteoclastos (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Existen in vivo marcadas diferencias de citoquinas, tal como niveles de la IL-6, entre osteoclastos de hueso normal y hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Una serie de citoquinas han sido mostradas como implicadas en caquexia por cáncer. La severidad de parámetros clave de caquexia puede reducirse mediante tratamiento con anticuerpos de anti IL-6 o con antagonistas receptores de IL-6 (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, tales como gripe, indican IL-6 e IFN alfa como factores clave en la formación de síntomas y en defensa del huésped (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 ha sido implicada en la patología de una serie de enfermedades incluyendo mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis post-menopausal (Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Compuestos que interfieren con la producción de citoquinas incluyendo IL-6 y TNF fueron efectivos en el bloqueo de una anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria con relevancia para una serie de enfermedades terapéuticas. Influencia no solo la proliferación y diferenciación de células madre sino también regula varias otras células implicadas en inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF se ha intentado en una serie de estados de enfermedad incluyendo curado de heridas por quemado, resolución de injerto de piel, así como mucositis citostática e inducida por radioterapia (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF parece también jugar un papel en la réplica del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en células de linage macrofago con relevancia a terapia de SIDA (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citoquinas implicadas incluyen GM-CSF entre otras (Lee, 1998, JR Coll Physicians Lond 32, 56).
El interferón \gamma (IFN \gamma) ha sido implicado en una serie de enfermedades. Ha estado asociado con deposición incrementada de colágeno que es una característica histopatológica central de enfermedad de injerto contra huésped (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Después de transplante de hígado un paciente fue diagnosticado con leucemia mielogenosa aguda. Análisis retrospectivos de citoquinas de sangre periférica revelaron niveles elevados de GM-CSF e IFN \gamma. Estos niveles elevados coincidieron con una elevación en la cuenta de células blancas en la sangre periférica (Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). El desarrollo de diabetes insulino dependiente (Tipo I) puede correlacionarse con la acumulación en células de los islotes pancreáticos de células T que producen IFN \gamma (Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN \gamma junto con TNF, IL-2 e IL-6 conduce a la activación de la mayoría de células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central por enfermedades tales como esclerosis múltiple (EM) y complejo de demencia por SIDA (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). En enfermedades arteriales resultan lesiones ateroescleróticas que pueden conducir a infarto cardiaco y cerebral. En estas lesiones se presentan muchas células inmunes activadas, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales como FNT, IL-1 e IFN \gamma. Estas citoquinas se consideran implicadas en promover apoptosis o muerte celular programada de las células del músculo liso vascular circundante resultando en lesiones ateroescleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Sujetos alérgicos producen mRNA específico para IFN \gamma después de enfrentamiento con Vespula venom (Bonay, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). La expresión de una serie de citoquinas, incluyendo IFN \gamma ha mostrado aumento después de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado indicando así un papel de IFN \gamma en una dermatitis atópica (Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Estudios histopatológicos e inmunohistológicos se llevaron a cabo en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia de IFN \gamma elevado entre otras citoquinas indicando un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Se ha establecido la importancia de especies de radical libre en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. Se activa la ruta de síntesis de óxido nítrico en respuesta a infección con ciertos virus vía la inducción de citoquinas proinflamatorias tales como IFN \gamma (Akaike, et al, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Pacientes, infectados crónicamente con virus de hepatitis B (VHB) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión de gen viral y réplica en ratones transgénicos de VHB puede suprimirse mediante un mecanismo post-transcripcional mediado por IFN \gamma, TNF y IL-2 (Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFN \gamma puede inhibir selectivamente resorción ósea inducida por citoquina. Parece actuar de este modo vía la intermediación de óxido nítrico (ON) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El ON puede estar implicado como un mediador de enfermedad ósea para enfermedades tales como: artritis reumatoide, osteólisis asociada con tumor y osteopórisis postmenopausal (Evans, et al., 1996, J Bone Miller Res. 11, 300). Estudios con ratones deficientes en genes han demostrado que la IL-12 dependiente de la producción de IFN \gamma es crítica en el control del crecimiento parasítico temprano. Si bien este proceso es independiente de óxido nítrico el control de infección crónica no parece ser dependiente de ON (Alexander et al., 1997, Philos Trains R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). El ON es un importante vasodilatador y existe convincente evidencia de su papel en shock cardiovascular (Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). El IFN \gamma es requerido para la progresión de inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como enfermedad de Crohn y enfermedad de intestino inflamatoria (IBD) presumiblemente con la intermediación de linfocitos CD4+ probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un nivel elevado de IgE en suero está asociado con varias enfermedades atípicas tales como asma bronquial y dermatitis atópica. El nivel de IFN \gamma se correlacionó negativamente con IgE en suero sugiriendo un papel de IFN \gamma en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy 28, 74).
La WO 01/01986 describe compuestos particulares a los que se les supone la capacidad de inhibir FNT-alfa. Ciertos compuestos descritos en la WO 01/01986 son indicados como efectivos en el tratamiento de las enfermedades siguientes: demencia asociada con infección de VIH, glaucoma, neuropatía óptica, neuritis óptica, isquemia retinal, daño óptico inducido por láser, vitreorretinopatía proliferativa inducida por cirugía o trauma, isquemia cerebral, hipoxia-isquemia, hipoglicemia, envenenamiento por ácido dómico, envenenamiento por monóxido de carbono o manganeso o cianuro, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis, esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, escleroris lateral amiotrófica, trauma craneal y de médula espinal, ataques, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, síndromes de MERRF y MELAS, enfermedad de Leber, encefalopatía de Wermicke, síndrone de Rett, homocisteinuria, hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglicinemia no cetósica, aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa, enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía de plomo, síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adición a drogas, tolerancia a drogas, dependencia a drogas, depresión, ansiedad y esquizofrenia. La WO 02/32862 describe que inhibidores de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo FNT\alpha son considerados útiles para el tratamiento de inflamación aguda y crónica en el pulmón causado por inhalación de humo tal como humo del cigarrillo. Los antagonistas de FNT\alpha son también útiles aparentemente para el tratamiento de endometriosis, véase la EP 1022027 A1. El infliximab, en pruebas clínicas para AR, ha sido indicado también como útil para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedad de Behcet, uveitis y espondilitis anquilosante. La pancreatitis puede regularse también mediante producción de mediador inflamatorio, véase J Surg Res 15 de mayo 2000 90(2)95-101; Shock 1998 sep. 10(3):160-75, La vía quinasa p38MAP juega un papel en la inflamación causada por B.burgdorferi y puede ser útil en el tratamiento de inflamación inducida por el agente de enfermedad de Lyme. Anguita, J. et. al., The Journal of Immunology, 2002,-168:6352-6357.
Los compuestos que modulan la liberación de uno o mas de las citoquinas inflamatorias antes citadas pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, la WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril urea que están indicados como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina. La WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes anti-inflamatorios. La WO 99/32463 se refiere a aril ureas y su empleo en el tratamiento de enfermedades de citoquina y enfermedad mediada por enzima proteolítica. La WO 00/41698 describe aril ureas como útiles en el tratamiento de enfermedades de la quinasa p38 MAP.
Compuestos activos contra la quinasa p38 MAP pueden ser también útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer como se describe en la WO 03/068223.
La patente U.S. No. 5.162.360 describe compuestos de urea sustituidos con heterociclo en N' y sustituidos con arilo en N que se describen como útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia y aterosclerosis. Compuestos de arilo y heteroarilo di-sustituidos se describen también en las patentes estadounidenses núms. 6.080.763; 6.319.921; 6.297.381 y 6.358.945. Los compuestos en las patentes se considera que poseen actividad anti-citoquina y son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con inflamación.
Otros compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se describen en la WO 03/087085.
El trabajo citado antes soporta el principio de que la inhibición de producción de citoquina será beneficioso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina. Por consiguiente existe una necesidad de inhibidores de pequeñas moléculas para el tratamiento de estas enfermedades con eficacia optimizada, perfiles farmacocinéticos y de seguridad.
Breve resumen del invento
El trabajo citado antes soporta el principio de que la inhibición de producción de citoquina con compuestos de moléculas pequeñas será beneficioso en el tratamiento de varios estados de enfermedad.
Es por consiguiente un objeto del invento el proporcionar compuestos de fórmula (I)
2
Otro objeto del invento es proporcionar compuestos que sean apropiados para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina y condiciones patológicas que impliquen inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica, utilizando los nuevos compuestos del invento.
Es todavía otro objeto del invento el proporcionar composiciones farmacéuticas y procedimientos para la preparación de los nuevos compuestos antes citados.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
En un amplio aspecto genérico del invento se proporciona un compuesto de la fórmula (I)
3
en donde
n es 1, 2 o 3;
Ar se elige entre los anillos (i), (ii), (iii) y (iv) que siguen:
4
en donde uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R^{1} está unido covalentemente a A o B, y cuando nitrógeno es N-R^{1} no está presente el doble enlace entre A y B;
R^{1} se elige entre hidrógeno, NO_{2}, -N(R^{c})_{2}, J-C(O)-N(R^{c})-, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, o R^{1} se elige entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-5}, o cicloalquiltio C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; o R^{1} es, donde P puede ser O, >CR^{9} o >NR^{9}
5
en donde
g es 1 a 4, de preferencia 1 a 2,
R^{9} se elige entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, alquilotiol C_{1-5} o cicloalquilotiol C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1-5}, oxo, alquilo C_{1-5}S(O)m- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, arilo o aril alquilo C_{1-5};
6
en donde
R^{1'} se elige entre hidrógeno, J-S(O)m-, J-S(O)m-NH-, J-NHS(O)_{m}-, alquilo C_{1-6}, cilcoalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6} y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2'}, se elige entre nitrilo, J-S(O)_{m}-, J-O-C(O)-O-, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{w}-, H, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-5} y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, arilo o aril alquilo C_{1-5};
7
en donde c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heerocíclico de 5-7 miembros;
(iv) un nitrógeno de 5 miembros conteniendo heteroarilo o anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R^{1} p R^{x};
cada uno de R^{x} se elige entre alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C_{1-4}, aroilo, alcoxilo C_{1-4}, que puede opcionalmente estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbociclosulfonilo y -SO_{2}-CF_{3};
cada J se elige independientemente entre alquilo C_{1-10} y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por R^{b};
R^{b} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, hidroxil alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxilo C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, cada uno de los antes citados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados, o R^{b} se elige entre alquilsulfonilamino C_{1-5}, hidroxilo, oxo, halógeno, nitro y nitrilo;
Q es CR^{P};
Y es -N(R^{c})-
cada R^{c}, R^{p}, R^{v} y R^{y} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5};
X es > C=O, -CH_{2}-, -N(R^{c})-, -O- o -S-;
Z_{1} es -N- o >CH;
Z_{2} es -N(R^{c})-,-O- o > CH_{2};
R^{y} y R^{6} pueden combinarse para formar un grupo puenteado a partir de los átomos de anillo a los que están unidos;
cada m independientemente 0,1 o 2;
w es 1-4;
cada R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define mas adelante, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3} (OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, heteroarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isotiazolilo o arilo cada alquilo, alquenilo, acilo, heterociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxi, oxo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, -NR^{7}R^{8} o NR^{7}R^{8}-C(O)-;
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenil-alquilo C_{0-3} opcionalmente sustitido por halógeno, alquilo C_{1-3} o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son acilo C_{1-2}, benzoilo o alquilo C1-5 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o dialquilamino C_{1-3};
o sus sales y/o isómeros farmacéuticamente aceptables.
En otra realización se proporciona un compuesto del invento como se ha descrito inmediatamente antes y en donde:
Y es -NH-, -N(CH_{2}CH_{3})- o -N(CH_{3})-;
si Ar es (i) entonces:
R^{1} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1-5}, oxo, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, fenilo o fenil alquilo C_{1-5};
si Ar es (ii) entonces:
R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1-6}, J-S(O)m-, J-S(O)_{m} NH-, J-NHS(O)_{m}-, alcoxilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, NH_{2}-C (O)-(CH_{2})w-, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-6}, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro y nitrilo;
R^{2'} se elige entre alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_{1-5} y alcoxilo C_{1-5};
o si Ar es (iii) entonces:
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
En otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
Y es -N(CH_{3})-;
X es >C=O, -CH_{2}- u -O-;
Q es CH;
si Ar es (i) entonces,
R^{1} se elige entre hidrógeno, alquilo C1-6 o nitrilo;
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, oxo o alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-;
si Ar es (ii) entonces:
R^{1'} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-NH-, alcoxilo C_{1-5}, (alquilo C_{1-5})NH-C(O)-O-, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, morfolino alquilo C_{1-6}, heteroarilo elegido entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;
R^{2'} se elige entre alquilo C_{1-5} S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_{1-5} y alcoxilo C_{1-5};
o si Ar es (iii) entonces:
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros de modo que los anillos c y d se funden para formar lo siguiente:
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8
en donde cada R es independientemente H o alquilo C_{1-3};
En todavía otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones antes mostradas y en donde
J se elige entre alquilo C_{1-10}, arilo y cicloalquilo C_{3-7} cada uno opcionalmente sustituido o R^{b};
R^{x} se elige independientemente entre alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alkoxilo C_{1-4}, que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO_{2}-CF_{3};
R^{b} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-8} alquilo C_{0-2}, arilo, alcoxilo C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, sulfonilamino C_{1-5}, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo,
o R^{b} se elige de heterociclo elegido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, dioxalanilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidoni1o, sulfuro de pentametileno, sulfoxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilensulfona y heteroarilo elegido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; y
R^{7} es hidrógeno.
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En otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
J se elige entre alquilo C_{1-10}, fenilo, naftilo y cicloalquilo C_{3-7} cada uno opcionalmente sustituido por R^{b};
cada R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En todavía otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
R^{6} está presente, y se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_{m}-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)m, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3}(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, y arilo elegido entre fenilo y naftilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y arilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o di-alquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5};
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_{0-3} opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son acilo C_{1-2}, benzoilo o alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o di alquilamino C_{1-3}.
En todavía otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)_{m}-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3} (OH), oxo, hetero-ciclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o dialquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5};
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_{0-2} opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o dialquilamino C_{1-3}.
En todavía otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_{m}-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)_{m}-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3}(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o dialquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5}.
En todavía otra realización se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito inmediatamente antes y en donde
R^{y} y R^{6} forman opcionalmente un grupo puenteado de metileno de los átomos de anillo a los que están unidos.
Para cualquiera de las realizaciones antes descritas, las realizaciones preferidas en donde Ar es (i) incluyen:
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Mas preferidas son
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Para cualquiera de las realizaciones anteriores, las realizaciones preferidas en donde Ar es (ii) incluyen:
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en donde R en estas estructuras es alquilo C_{1-5};
mas preferidos son
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Los que siguen son compuestos reprentativos del invento.
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TABLA I 
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o sus sales y/o isómeros farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos que siguen son representativos del invento, los cuales pueden obtenerse a partir de los esquemas generales y ejemplos y métodos conocidos en el arte.
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TABLA II 
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o sus sales y/o isómeros farmacéuticamente aceptables.
En todos los compuestos descritos antes en este solicitud de patente, en el caso de que la nomenclatura este en conflicto con la estructura, debe entenderse que el compuesto se define por la estructura.
De particular importancia de conformidad con el invento son los compuestos de fórmula (I), para uso como composiciones farmacéuticas con una actividad anti-citoquina.
El invento se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I), para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por citoquina
El invento se refiere también a preparados farmacéuticos que contienen como sustancia activa uno o mas compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinado con excipientes y/o vehículos convencionales.
Los compuestos del invento incluyen también sus formas isotópicamente etiquetadas. Una forma isotópicamente etiquetada de un agente activo de una combinación del presente invento es idéntica a dicho agente activo pero por el hecho de que uno o mas átomos de dicho agente activo se ha sustituido por un átomo o átomos que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa de dicho átomo que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente en el comercio y que pueden incorporarse en el agente activo de una combinación del presente invento de conformidad con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforos, flúor y cloro, por ejemplo ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{19}F y ^{36}Cl, respectivamente. Un agente activo de una combinación del presente invento, un profármaco respectivo, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos que contiene uno o mas de los isótopos antes citados y/u otros isótopos de otros átomos se contemplan comprendidos dentro del presente invento.
El invento incluye el uso de cualquiera de los compuestos de los descritos antes conteniendo uno o mas átomos de carbono asimétricos pudiendo estar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los isómeros se definirán como siendo enantiómeros y diastereómeros. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en el presente invento. Cada carbono estereogénico puede tener la configuración R o S, o una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en mas de una forma tautomérica. El invento incluye métodos que utilizan todos estos tautómeros.
Todos los términos como aquí se utilizan en esta descripción, a menos que se indique de otro modo, deben entenderse en su significado ordinario como se conoce en el arte. Por ejemplo "alcoxilo C_{1-4}" es un alquilo C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo. Todos los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo deben entenderse como estando ramificados o sin ramificar donde sea estructuralmente posible y a menos que se indique de otro modo. Otras definiciones mas específicas son como sigue:
Carbociclos incluyen anillos hidrocarburos conteniendo de tres a doce átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillo no aromáticos pueden ser mono- o poliinsaturados. Los carbociclos preferidos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos para cicloalquilo, tal como ciclobutanilo y ciclobutilo deben utilizarse intercambiadamente.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo estable monocíclico no aromático de 4-8 miembros (pero de preferencia 5 o 6 miembros) o bicíclico no aromático de 8-11 miembros que puede ser saturado insaturado. cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o mas, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede unirse a cualquier átomo del ciclo, que resulte en la creación de una estructura estable. A menos que se indique de otro modo los heterociclos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfoxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona, dioxalanilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona.
El término "heteroarilo" debe entenderse que significa un anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros conteniendo 1-4 heteroátomos tal como N, O y S. A menos que se indique de otro modo, estos heteroarilos incluyen aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetra-zolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo [3,4-b]piridinilo, tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "heteroátomo" como aquí se utiliza debe entenderse que significa átomos distintos de carbono, tal como O, N, S y P.
En todos los grupos de alquilo o cadenas de carbono pueden sustituirse opcionalmente uno o mas átomos de carbono por heteroátomos: O, S o N, debe entenderse que si N no está sustituido entonces es NH, debiendo entenderse también que los heteroátomos pueden sustituir átomos de carbono terminales o átomos de carbono internos dentro de una cadena de carbono ramificada o sin ramificar. Estos grupos pueden estar sustituidos como se ha descrito antes por grupos tales como oxo para resultar en definiciones tales, pero sin limitación, de: alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo" como aquí se utiliza debe entenderse que significa carbociclo aromático o heteroarilo como aquí se define. Cada arilo o heteroarilo a menos que se indique de otro modo incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados tales como tetrahidronaftilo. Otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos de arilo y heteroarilo aquí descritos resultarán evidentes para un experto ordinario en el arte.
Como aquí se utiliza, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical de -S-alquilo C_{1-6}, a menos que se indique de otro modo, se entenderá que este incluye -S-(O)alquilo C_{1-6} y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}.
El término "halógeno" como se utiliza en la presente descripción deberá entenderse que significa bromo, cloro, fluoro o yodo, de preferencia fluoro. Las definiciones "parcial o totalmente halogenado"; parcial o totalmente luorado; "sustituido por uno o mas átomos de halógeno", incluye, por ejemplo, derivados mono, di o tri halo en o uno o mas átomos de carbono. Para alquilo un ejemplo no limitativo sería -CH_{2}CHF_{2}, -CF_{3} etc.
Los compuestos del invento son solo aquellos que se contemplan como "químicamente estables" como se apreciara por los expertos en el arte. Por ejemplo, un compuesto que tuviese una "valencia libre", o un "carbanión" no son compuestos contemplados por los métodos del invento aquí descritos.
El invento incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal o éster farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, después de administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención, o un metabolito farmacológicamente activo o su residuo farmacológicamente activo. Un metabolito farmacológicamente activo debe entenderse que significa cualquier compuesto del invento capaz de metabolizarse enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados de la fórmula (I).
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleíco, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, si bien no de por sí farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio), amonio y N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Métodos sintéticos generales
El invento proporciona adicionalmente métodos de obtención de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos del invento pueden prepararse con los métodos generales y ejemplos expuestos a continuación, y métodos conocidos por los expertos ordinarios en el arte. Referencia adicional a este respecto puede obtenerse de las patentes estadounidenses núms. 6.358.945, 6.492.393, 6.608.052, 6.765.009 y 6.743.788, publicación estadounidense nº. 2003-0008868 A1. La patente estadounidense nº. 6.703.525 ilustra métodos adicionales para la preparación de intermedios de sulfonamida.
En todos los esquemas, a menos que se indique de otro modo, Ar, Q, X, Y, Z_{1}, Z_{2}, n, R^{3}-R^{6} y R^{y} en las fórmulas que se muestran a continuación tendrán los significados definidos para estos grupos en la definición de la fórmula (I) del invento, descrito antes. Los intermedios utilizados en la síntesis que sigue se encuentran en el comercio o se preparan fácilmente con métodos conocidos por los expertos en el arte. El progreso de la reacción puede controlarse con métodos convencionales tales como cromatografía de capa fina (CCF). Los intermedios y productos pueden purificarse con métodos conocidos en el arte, incluyendo cromatografía de columna HPLC o recristalización.
Los compuestos del invento en donde X es un grupo carbonilo y Z_{1} = N pueden prepararse como se describe en el Esquema I.
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Esquema I
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Como se ilustra en el Esquema I una amina que comporta Ar se acopla con el ácido carboxílico III, en donde P es un grupo protector, utilizando condiciones de acoplamiento corrientes conocidas en el arte (véase por ejemplo M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag). Por ejemplo, se puede acoplar III y II mediante tratamiento con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) seguido de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente apropiado tal como DMF. La separación del grupo protector P para proporcionar V puede obtenerse con procedimientos corrientes conocidos en el arte. Por ejemplo, si P es un grupo bencilo, este puede separarse mediante tratamiento de IV con gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como carbón paladiado en un disolvente apropiado tal como EtOH.
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La conversión de V a un éster de trifluorome-tansulfonato, por ejemplo mediante tratamiento con N-fenil-bis-(trifluorometansulfonimida) proporciona VI. Este puede luego hacerse reaccionar con el heterociclo deseado VII (Z_{1} = NH) en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)C_{12} en un disolvente apropiado tal como DMF para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I (X = un grupo carbonilo, Z1 = N) o un precursor que puede modificarse con métodos conocidos en el arte para proporcionar el compuesto de fórmula I deseado.
Los compuestos de fórmula I que tienen X = CH_{2} y Z_{1} = N pueden prepararse como se ilustra en el Esquema II
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Esquema II
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Como se ha ilustrado antes, el intermedio VIII se convierte en éster triflato IX como se describe para la conversión de V a VI en el Esquema I. Una reacción de Stille de IX con tributil(vinil)estaño en presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) proporciona el intermedio de olefina X. El éster se hidroliza luego para proporcionar ácido carboxílico XI y se acopla con ArNH_{2}, como se ha descrito en la primera etapa del Esquema I, para proporcionar el intermedio amida XII. La oxidación de la olefina terminal, por ejemplo mediante tratamiento con tetróxido de osmio en presencia de 4-metilmorfolina-N-oxido, seguido de ulterior oxidación del diol intermedio con NaIO_{4} proporciona el aldehido XIII. La aminación reductiva XIII mediante tratamiento con amina heterociclo VII bajo condiciones de reducción, por ejemplo mediante tratamiento con NaBH(OAc)_{3} en ácido acético, proporciona el compuesto deseado de fórmula (X = CH_{2}, Z_{1} = N) o un precursor que puede modificarse ulteriormente par obtener el compuesto deseado de fórmula I.
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Los compuestos de fórmula I que tienen X = -O-, -S-, o -N(R_{c})- y Z_{1} = CH pueden prepararse como se ilustra en el Esquema III
Esquema III
33
Como se ha ilustrado antes, el intermedio VIII se hace reaccionar con un heterociclo que comporta un éster de ácido sulfónico que deja el grupo XIV, en donde R puede ser, por ejemplo, un grupo p-tolilo, 4-bromofenilo o trifluorometilo, para proporcionar el intermedio de éter XV. La hidrólisis del éster proporciona intermedio de ácido carboxílico XVI que puede acoplarse con ArNH_{2} como se ha descrito en los Esquemas I y II para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I (Z_{1} = CH) o un precursor que puede modificarse adicionalmente para obtener el compuesto deseado de fórmula I.
El Esquema IV ilustra la preparación de compuestos que tienen X = CH_{2} y Z_{1} = CH. La reacción de Wittig de una cetona heterocíclica XVII con bromuro de metil-trifenilfosfonio en presencia de una base fuerte tal como butil litio proporciona la olefina XVIII. La reacción de XVIII con el intermedio triflato IX en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl_{2} y un agente reductor tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonil trifluoro-metansulfonato (9-BBN) proporciona el intermedio XIX. La hidrólisis del éster al ácido carboxílico XX y acoplamiento con ArNH_{2} como en los esquemas anteriores proporciona el compuesto deseado de fórmula I (X = CH_{2}, Z_{1} = CH) o un precursor que puede modificarse adicionalmente para obtener el compuesto deseado de fórmula I.
Esquema IV
34
En la sección que sigue de Ejemplos Sintéticos se describen varios ejemplos que utilizan los métodos que se encuentran en los Esquemas I-IV.
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Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de éster etílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indole-7-carbonil]-piperacin-1-carboxílico
(BI00601447)
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35 
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(100222-056)
A una solución de ácido N-(3-amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-metanesulfonamida (760 mg, 2,65 mmol), 7-benciloxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (620 mg, 2,20 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 376 mg, 2,65 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 517 mg, 2,65 mmol), seguido de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP, 27 mg, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 3 días. Se adicionó agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 10-50% (gradiente) EtOAc-hexano dió 850 mg (72%) de la amida
deseada.
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(100222-076)
Una mezcla de la amida anterior (850 mg, 1,59 mmol) y Pd sobre carbón al 10% en EtOH (10 ml) y EtOAc (10 ml) se agitó bajo un balón lleno de H_{2} a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se concentró.
La purificación mediante cromatografía de gel de sílice dió 700 mg (99%) del hidroxiindol deseado.
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(100222-090)
Se calentó a 70ºC durante la noche una solución del hidroxiindol anterior (700 mg, 1,57 mmol) y N-fenil-bis-(trifluorometansulfinimida)(567 mg, 1,57 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). Se adicionó N-fenil-bis-(trifluoro-metansulfonimida) adicional (500 mg) y se calentó la mezcla durante 4 horas mas. La CCF mostró el completado de la reacción. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice dió 790 mg (87%) del éster triflato deseado.
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(100285-008)
Se calentó a 80ºC bajo CO (1 atm) durante la noche una solución del éster triflato anterior (37 mg, 0,064 mmol), N-piperacincarboxilato de etilo (30 mg, 0,192 mmol) y Pd(dppf)C_{12}.CH_{2}Cl_{2} (10 mg, 0,009 mmol) en DMF (desgaseado, 2 mL). Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice dió 19 mg (48%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. ESI MS m/z 614,36
[M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 Síntesis de éster ter-butílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperacin-1-carboxílico 
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(BI00601800)
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36 
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(100388-016, 100386-009)
A una solución de éster etílico del ácido 7-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (3,5 g, 16,0 mmol) y N-fenil-trifluorometansulfonimida (7,47 g, 20,7 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (50 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (5,56 mL, 32 mmol). La mezcla resultante se calentó bajo nitrógeno a 70ºC durante 24 h. Luego se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto, el éster triflato deseado (3,14 g, 56%) en forma de un sólido blanco.
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(100386-010)
A una suspensión de cloruro de litio (secado, 1,58 g, 37,3 mmol) en DMF seca (50 mL), bajo Ar, se adicionó el éster triflato (3,17 g, 9,02 mmol), tributil(vinil)estaño (2,7 mL, 9,02 mmoL), 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol (237,6 45 mg, 1,06 mmoL) y cloruro de bis(trifenilfosfi-na)paladio (II) (191,6 mg, 0,280 mmol). Se evacuó el matraz y se rellenó con argón 3 veces. Se calentó la mezcla reaccional a 90ºC durante 4 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se adicionó agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar una mezcla del etenilindol deseado e impurezas de estaño, total (3,39 g).
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(100386-011)
El producto crudo obtenido de lo anterior se disolvió en THF (30 ml). Se adicionó una solución de NaOH (1N, 15 mL, 15 mmol). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se adicionó agua (40 ml) y la masa de orgánico se separó en vacío. Se lavó la fase acuosa con Et_{2}O y se acidificó a pH de alrededor de 2. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 40 mL). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con salmuera, secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para dar el ácido carboxílico deseado en forma de un sólido blanco (1,3 g, 6,46 mmol, rendimiento del 72.0% para dos etapas).
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(100306-090, 093)
A una solución del ácido carboxílico anterior (1,6g, 8,2 mmol) en DMF (80 mL) se adicionó N-(3-amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida (2,21 g, 8,14 mmoL), O-(7-azobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrauroniohexafluorofosfato (HATU, 3,15 g, 8,260 mmol), 2,56 ml de trietilamina (2,56 ml, 18,4 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (HOAT, 307,4 mg, 2,240 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó la mezcla reaccional con EtOAc, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice lo que dió 2,12 g (56,8%) de la etilendiol amida deseada.
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(100386-095)
A una solución de la etenilendiol amida anterior (2,3 g, 5,06 mmol) en acetona (90 ml) y agua (30 ml) se adicionó tetraóxido de osmio (2,5% en peso en t-BuOH, 690 \mul, 0,230 mmol) y N-oxido 4-metilmorfolina (2,99 g, 25,5 mmol). Se agitó la mezcla amarilla resultante durante 2 horas. Se enfrió la reacción con la adición de Na_{2}SO_{3} (4,6 g) en agua (35 ml). Luego se extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, lo que dió (2,34 g, 94,6%) del intermedio diólico deseado, que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
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(100373-018)
A una suspensión de gel sílice (7,5 g) en diclorometano (45 ml) se adicionó a gotas una solución de NaIO_{4} (525 mg, 2,455 mmol) en H_{2}O (4 ml) con vigorosa agitación. Se adicionó una solución del intermedio diólico anterior (550 mg, 1,123 mmol) en diclorometano (5 ml). Se agitó la mezcla vigorosamente durante 2 horas cuando la CCF indicó que se había completado la reacción. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó el gel de sílice con varias porciones de diclorometano. Se secaron los filtrados combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el aldehido deseado (455 mg, 87,6%) en forma de una espuma amarillenta.
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(100373-010)
A una solución del aldehido anterior (600 mg, 1,31 mmol) y ter-butl N-piperazincarboxilato (2,44 g, 13,1 mmol) en dicloroetano (48 ml) se adicionó ácido acético (1.5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se adicionó luego triacetoxi-borohidruro sódico (1,11g, 5,24 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió con NaHCO_{3} saturado. Luego se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 495 mg (60%) del compuesto del epígrafe. ESI MS m/z 628,69 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 Síntesis del éster etílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonlamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperacin-1-carboxílico
(BI00601716)
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37
(100373-010)
A una solución de (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-formil-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (véase el ejemplo 2, 30 mg, 0,066 mmol) y N-piperazinocarboxilato de etilo (104 mg, 0,66 mmol) en dicloroetano (2 ml) se adicionó ácido acético (0.1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se adicionó a la mezcla reaccional triace-toxiborohidruro sódico (35 mg, 0,156 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente y luego se enfrió con solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrajo luego la mezcla con EtOAc y diclorometano en secuencia, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa, eluyéndose con EtOAc-hexano, 1:1, dando 15 mg (38%) del compuesto del epígrafe. ESI MS m/z 600,37 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 Síntesis 5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-(4-aminooxalil-piperacin-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
(BI00601813)
38
(100373-010)
A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperacin-1-carboxílico (87 mg, 0,139 mmol) en MeOH (1 mL) se adicionó HCl concentrado (50 \mul). Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y basificó con NaHCO_{3} (sat.) hasta pH 9. Luego se extrajo la mezcla con EtOAc varias veces. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar la piperacina desprotegida deseada en forma de una espuma blanca (87 mg). El producto se caracterizó por ^{1}H RMN y espectroscopia de masa.
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(100372-018)
A una solución de ácido oxámico (10,24 mg, 0,115 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó HATU (43,7 mg, 0,115 mmol), HOAT (7,83 mg, 0,058 mmol) y diisopropiletilamina (40 \mul, 0,230 mmol). Después de 10 minutos se adicionó la piperacina desprotegida anterior (13 mg, 0,025 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se diluyó la mezcla reaccional con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} (sat.) y salmuera en secuencia. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 13 mg del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, rendimiento del 87%. ESI MS m/z 599,65
[M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 Síntesis de (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-(4-etilcarbamoil-piperacin-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico 
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BI00601851
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39 
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(100372-032)
A una solución ter-butil piperacincarboxilato (1 g, 5.4 mmol) en diclorometano (5 ml), se adicionó a gotas a 0ºC isocianato de etilo (763 mg, 10.7 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró para separar el disolvente y el exceso de etil isocianato, dando 1,4 g (100%) de la urea deseada en forma de un sólido blanco.
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(100372-042)
A una solución de la urea anterior (170 mg, 0.66 mmol) en diclorometano (2 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (0,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró, lo que dió la sal TFA de la urea de piperacina deseada (226 mg) como un aceite incoloro. El producto se caracterizó mediante ^{1}H RMN y se utilizó tal cual en reacciones posteriores.
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir de la sal de piperacin urea anterior y (5-ter-butil-3-metansul-fonilamino-2-metoxifenil)-amida del ácido 7-formil-1-metil-1H-indol-2-carboxílico mediante (100372-013) utilizando el mismo procedimiento de aminación reductiva del ejemplo 2, rendimiento del 67,5%. ESI MS m/z 598,76
[M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 Síntesis de (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenil)-amida del ácido 7-(4-dimetilcarbamoil-piperacin-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico 
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(100372-016, BI00601811)
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40 
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Se hizo reaccionar bajo las condiciones de aminación reductiva descritas en el ejemplo 2 éster de 2,2,2-tricloro-etilo del ácido piperacin-1-carboxílico y (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 7-formil-1-metil-1H-indol-2-carboxílico para proporcionar el éster 2,2,2-tricloro-etílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperacin-1-carboxílico deseado.
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(100372-016)
A una solución del éster anterior (25 mg, 0.036 mmol) en DMSO (1 mL) se adicionó 2M de Me_{2}NH-THF (1 ml) y se calentó la mezcla en un tubo de presión a 100ºC durante 3 días.
Luego se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, diluyó con agua y se extrajo varias veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice dió 9 mg del compuesto del epígrafe, rendimiento del 42%. ESI MS m/z 533,63
[M+H]^{+}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 7 Síntesis del éster ter-butílico de ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-iloxil-piperidin-1-carboxílico 
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(BI00601847)
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41 
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(100373-014)
A una solución de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,65 g, 14,7 mmol) y ter-butil 4-hidroxipiperidincarboxilato (2,46 g, 12,24 mmol) en tolueno seco (10 ml) se adicionó a gotas a 0ºC una solución de cloruro de 4-bromoben-zosulfonilo (3,13 g, 12,24 mmol) en tolueno (10 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas, durante lo cual se formó precipitado blanco. Luego se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con agua, ácido cítrico al 10% y solución de NaCl saturada en secuencia y se secó con Na_{2}SO_{4}. La separación del disolvente dió 4,88 g (95%) de éster terbutílico del ácido 4-(4-bromo-bencenesulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco.
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(100373-015)
A una solución de éster etílico del ácido 7-hidroxi-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (515 mg, 2,3 mmol) en DMF (15 ml) se adicionó Cs_{2}CO_{3} (1,3 g, 3,99 mmol) seguido del éster ter-butílico anterior (1,1 g, 2,6 mmol). Se calentó la mezcla bajo nitrógeno a 60ºC durante 2 horas. Después se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se separó la masa de DMF. Se adicionó agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice dió 550 mg (53%) del éter deseado en forma de un sólido
blanco.
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(100373-017)
A una solución del éter anterior (885 mg, 2,2 mmol) en MeOH (10 ml) se adicionó solución de KOH al 10% en MeOH-H_{2}O 9:1 (1.5 ml). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. Se redisolvió el residuo en agua (5 ml) y acidificó hasta alrededor de pH 4 con ácido cítrico al 10%. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó bajo vacío, para dar 760 mg (92%) del ácido indol carboxílico deseado.
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(100373-020)
A una solución del ácido carboxílico anterior (380 mg, 1,02 mmol), N-(3-amino-5-ter-butil-2-metoxifenil)-metansul-fonamida (350 mg, 1,29 mmol), HOBt (190 mg, 1,34 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó EDC (250 mg, 1,28 mmol), seguido de DMAP (20 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante tres días. Después se separó la masa de DMF, se adicionó agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía de gel de sílice dió 415 mg (65%) del compuesto del epígrafe. ESI MS m/z 629,70 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 8 Síntesis del éster etílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
(BI00601857)
42
A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (160 mg, 0,254 mmol) (Ejemplo 7) en diclorometano (1 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (0,2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El intermedio de piperidina crudo así obtenido se secó bajo vacío y se utilizó directamente en reacciones posteriores.
A una solución del intermedio de piperidina anterior (34 mg, 0,064 mmol) y trietilamina (0.1 ml, 1,0 mmol) en diclorometano (1 ml) se adicionó cloroformato de etilo (10 \mul, 0,092 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h y se concentró. La purificación mediante CCF preparativa dió 25 mg (65%) del compuesto del epígrafe. ESI MS m/z 601,42 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 9 Síntesis de (5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-(4-propionil-piperacin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilico
(BI00601880)
43
(100386-003)
A una solución de ácido 1-metil-7-vinil-1H-indol-2-carboxílico (53 mg, 0,26 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó 5-ter-butil-o-anisidina (47 mg, 0.26 mmol), O-(7-azoben-zotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrauroniohexafluorofosfato (HATU, 100 mg, 0,26 mmol), trietilamina (80 \mul, 0,82 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (HOAT, 10 mg, 0.07 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó la mezcla reaccional con EtOAc, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró. El producto crudo se purificó CCF preparativa para dar 53 mg (56%) del intermedio de amida deseado.
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(100386-004)
A una solución del intermedio de amida anterior (53 mg, 0,15 mmol) en acetona (2 ml) y agua (0,1ml) se adicionó tetraóxido de osmio (2,5% en peso en t-BuOH, 16 \mul, 0,01 mmol) y N-oxido de 4-metilmorfolina (68 mg, 0,58 mmol). La mezcla amarillenta resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió con la adición de Na_{2}SO_{3} (100 mg) en agua (0,5 ml). Luego se extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa utilizando MeOH-diclorometano al 5% para dar 49 mg (82%) del intermedio diólico.
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(100386-005)
A una suspensión del gel de sílice (0,75 g) en diclorometano (5 ml) se adicionó a gotas una solución de NaIO_{4} (62 mg, 0,29 mmol) en H_{2}O (0,4 ml) con vigorosa agitación. Se adicionó una solución del intermedio diólico anterior (49 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h cuando la CCF indicó que se había completado la reacción. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó el gel de sílice con diclorometano (15 ml). Se secaron los filtrados combinados sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el intermedio aldehídico deseado (35 mg, 80%) en forma de una espuma amarillenta.
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(100386-008)
A una solución del intermedio aldehídico anterior (35 mg, 0,1 mmol) y 1-propionilpiperacina (142 mg, 1,0 mmol) en dicloroetano (0,7 ml) se adicionó ácido acético (0,15ml).Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. A esta mezcla se adicionó luego triacetoxiborohidruro (106 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió con NaHCO_{3}. Luego se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 45 mg (92%) del compuesto del epígrafe. ESI MS m/z 490.65 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 Síntesis de éster terbutílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metanesulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico 
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(BI00601893)
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44 
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A una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (14,3 g, 40 mmol) y THF anhidro (50 ml) a -78ºC se adicionó a gotas ter-butil litio (9,6 ml de una solución 2,5 M en hexano, 24 mmol). Después de 10 min de agitación, se adicionó una solución de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (4 g, 20 mmol) en THF (15 ml). Se dejó calentar la mezcla lentamente hasta -20ºC. La reacción se enfrió con la adición de solución de NH_{4}Cl saturada. El producto se extrajo con éter etílico tres veces. Se combinaron los orgánicos y se lavaron con agua y salmuera, se secó Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc/hexano al 10%) para dar 3 g (rendimiento del 76%) del intermedio olefínico deseado.
A una muestra del intermedio olefínico anterior (168 mg, 0,85 mmol) se adicionó 9-BBN (1,7 ml de solución 0,5 M en THF). La solución resultante se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se adicionó la solución a una mezcla del triflato (300 mg, 0,85 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (complejo con diclorometano, 21 mg, 0,026 mmol), DMF (4 ml), agua (0,4 ml), y K_{2}CO_{3} (950 mg). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, virtió en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para dar un aceite crudo que se purificó con tapón corto de gel de sílice para dar 0,34 g de éster etílico del ácido 7-(1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.
El intermedio de éster etílico del ácido indol-2-carboxílico anterior se disolvió en THF/MeOH/H_{2}O (3:1:1) y 1 ml de solución de KOH 1N. Se calentó la mezcla a 60ºC durante 4 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se acidificó con ácido cítrico al 10% hata alrededor de pH 4. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó y se concentró para dar 0,32 g del intermedio de ácido indol-2-carboxílico.
A una solución del intermedio de ácido indol carboxílico anterior (168 mg, 0,45 mmol), N-(3-amino-5-ter-butil-2-metoxi-fenil)-metansulfonamida (315 mg, 1,2 mmol) y HOBt (157 mg, 1,16 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó EDC (222 mg, 1.16 mmol), seguido de DMAP (18 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se separó la masa del disolvente, y se suspendió el residuo en agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía de gel de sílice dió 170 mg (rendimiento del 60%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca. ESI MS m/z 627.34 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 11 Síntesis de (5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 1-metil-7-(1-propionil-piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico 
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(BI00601898)
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A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-[2-(5-ter-butil-3-metansulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-1-metil-1H-indol-7-ilmetil]-piperidin-1-carboxilico (Ejemplo 9) (50 mg, 0,08 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se adicionó TFA(0,05 ml). Se agitó la solución a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se concentró la mezcla. El intermedio de piperidina sin proteger crudo se utilizó directamente en reacciones posteriores.
A 0ºC, bajo N_{2}, se adicionó trietilamina (0,12 ml, 1,14 mmol) a una solución del intermedio de piperidina anterior (0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se adicionó cloruro de propionilo (10 \mul, 0,11 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, se enfrió con MeOH (1 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa para dar 20 mg (rendimiento del 60%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca. ESI MS m/z 583,37 [M+H]^{+}.
La Tabla 3 ilustra compuestos adicionales del invento que pueden obtenerse con métodos análogos a los descritos antes.
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TABLA III
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Métodos de uso
De conformidad con el invento se proporcionan nuevos métodos de utilizar los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos aquí descritos efectivamente bloquean la producción de citoquina inflamatoria de células. La inhibición de producción de citoquina es un medio atractivo para prevenir y tratar una variedad de enfermedades mediadas por citoquina o condiciones asociadas con producción de citoquina en exceso, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación. Así pues, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones como se describe en la sección de antecedentes, incluyendo las condiciones y enfermedades siguientes:
osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusón, asma. esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedad de intestinos inflamatoria, dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, ictus, infarto de miocardio, solo o después de terapía trombolítica, lesión termal, síndrone de distrés respiratorio adulto (ARDS), lesión de órganos múltiple secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, síndromes asociados con hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante, complicaciones incluyendo restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos del invento pueden ser también útiles para terapia anticoagulante o fibrinolética (y las enfermedades o condiciones relativas a esta terapia) como se describe en la publicación estadounidense nº US 2004-00333222 A1.
Los compuestos del invento son también inhibidores de quinasa p38 Map, y por consiguiente serán útiles para el tratamiento de enfermedades oncológicas y otras enfermedades mediadas por citoquinas y condiciones relacionadas con quinasa p38 Map como se conoce en el arte. Métodos de ensayo para actividad de quinasa p38Map pueden llevarse a cabo con métodos conocidos. Véase, por ejemplo, Branger, J. et al, The Journal of Immunology, 2002), 168: 4070-4077, y las 46 referencias citadas. Las enfermedades oncológicas incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos, tal como cánceres de pulmón, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos incluyen también linfomas, sarcomas y leucemias.
Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitación, carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial blastoma y mesotelioma pleuropulmonar.
Ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero sin limitación, tronco cerebral, glioma óptico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor pituitario, neuroectodermal y pineal.
Ejemplos de tumores del sistema nervioso periférico incluyen, pero sin limitación, neuroblastoma, ganglio-neuroblastoma y tumores de la vaina del nervio periférico.
Ejemplos de tumores del sistema endocrino y exocrino incluyen, pero sin limitación, carcinoma de tiroides, carcinoma adrenocortical, feocromocitoma, y tumores carcinoides.
Tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata y testicular.
Tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical, ovario, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero.
Tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación, cánceres, anales, de colon, colorectales, asofageales, de la vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado y de la glándula salivar.
Tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitación, cánceres de vejiga, del pene, riñón, pelvis renal, de uréter y uretrales.
Cánceres de ojo incluyen, pero sin limitación, melanoma y retinoblastoma intraocular.
Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), hepatoblastoma, colangiocarcinoma (carcinoma biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.
Cánceres de cabeza y cuello, pero sin limitación a cáncer laringeal/hipofaringeal/nasofaringeal/orofaringeal, y cáncer labial y de cavidad oral.
Linfomas incluyen, pero sin limitación, linfomas relacionados con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, y linfoma del sistema nervioso central.
Sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, sarcoma de Ewings, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, angiosarcoma y rabdomio-sarcoma. Leucemias incluyen, pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de células pilosas.
Discrasia de células plasmáticas incluyen, pero sin limitación, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstrom.
Estos trastornos has estado bien caracterizados en el hombre, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y pueden tratarse con composiciones farmacéuticas del presente invento.
Para uso terapéutico los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de dosis convencional en cualquier manera convencional. Las vías de administración incluyen, pero sin limitación, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdermal, oral, tópica o mediante inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenosa.
Los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que realcen la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionen mayor disolución o dispersión, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen terapia adyuvante y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente estas terapias de combinación utilizan dosis inferiores de los terapéuticos convencionales, evitando así posible toxicidad y efectos secundarios adversos incurridos cuando estos agentes se utilizan como monoterapias. Los compuestos antes descritos pueden combinarse físicamente con los terapéuticos convencionales u otros adyuvantes para formar una composición farmacéutica única. Referencia a este respecto puede hacerse de Cappola et al. patente estadounidense nº 6.565.880 y solicitud estadounidense nº 10/214.782. Ventajosamente los compuestos pueden administrarse luego juntos en una forma de dosificación simple. En algunas modalidades las composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones de compuestos contienen por lo menos alrededor del 5%, pero mas preferentemente por lo menos alrededor del 20%, de un compuesto de fórmula (I) (peso/peso) o una combinación de estos. El porcentaje óptimo (peso/peso) de un compuesto del invento puede variar y está dentro de del conocimiento del experto en el arte. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse por separado (en serie o en paralelo). La dosificación separada permite mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha indicado antes, las formas de dosificación de los compuestos aquí descritos incluyen vehículos farmacéuticamente aceptables y adyuvantes conocidos por los expertos ordinarios en el arte. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de aniones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias a base de celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimido oblongos, líquido, solución, suspensión, emulsión, pastillas, jarabe, polvo reconstituible, gránulos, supositorios y parches transdermales. Los métodos para la preparación de estas formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel, and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea and Febiger (1990). Los niveles de dosificación y exigencias son bien conocidas en el arte y pueden seleccionarse por los expertos en el arte a partir de métodos y técnicas disponibles apropiadas para un paciente particular. En algunas modalidades los niveles de dosificación oscilan entre alrededor de 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Si bien una dosis por día puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales pueden requerirse hasta 2000 mg/día. Referencia a este respecto puede obtenerse también de la publicación estadounidense nº US 2003-0118575 A1. Como apreciará el experto en el arte pueden requerirse dosis inferiores o superiores dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, dosificación específica y regímenes de tratamiento dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y curso del trastorno o disposición del paciente, y el juicio del facultativo que lleve el caso.
Ensayos biológicos Inhibición de producción de FNT en células THP
La inhibición de producción de citoquina puede observarse midiendo la inhibición de FNT\mu en células THP estimuladas por lipopolisacáridos (por ejemplo, véase W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo de fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero bovino fetal (FBS, 3%) (GIBCO, toda conc. final). El ensayo se llevó a cabo bajo condiciones estériles; solo la preparación del compuesto de prueba fue no estéril. Se realizaron soluciones stock iniciales en DMSO seguido de dilución de RPMI 1640 2 veces superior a la concentración de ensayo final deseada. Se adicionaron células THP.1 confluentes (2x10^{6} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo de fondo redondo de polipropileno y 96 pocillos (Costar 3790; estéril) conteniendo 125 \mul de compuesto de prueba (2 veces concentrado) o vehículo de DMSO (controles, testigos). La concentración de DMSO no excedió del 0,2% final. La mezcla de células se dejó preincubar durante 30 minutos, 37ºC, CO_{2} al 5% antes de estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 \mug/mol final; Siga L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; se guardó como stock de 1 mg/ml en H_{2}O destilada filtrada de endotoxina a -80ºC). Los testigos (no estimulados) recibieron vehículo de H_{2}O; el volumen de incubación final fue de 250 \mul. La incubación durante la noche (18-24 horas) procedió como se ha descrito antes. El ensayo terminó centrifugando placas 5 minutos, temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); se transfirieron los sobrenadantes a placas de 96 pocillos limpias y se guardaron a -80ºC hasta analizarse para FNT\alpha humano con un equipo ELISA que se encuentra en el comercio (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Los datos se analizaron mediante regresión no lineal (ecuación Hill) para generar una curva de respuesta a dosis utilizando SAS Software System (SAS Institute, Inc., Cary, NC). El valor CI_{50} calculado es la concentración del compuesto de prueba que causa una disminución del 50% en la producción de FNT\alpha máxima.
Los compuestos preferidos tienen un CI_{50} < 1 \muM en este ensayo.
Inhibición de otras citoquinas
Con métodos similares utilizando células monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados, y equipos ELISA que se encuentran el comercio (u otro método de detección tal como radioinmunoensayo), para una citoquina particular, la inhibición de IL-1beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8 puede demostrarse para compuestos preferidos (por ejemplo, véase
J.C. Lee et al., 1988, Int J. Immunopharmacol, 10, 835).

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
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65 
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en donde
n es 1, 2 o 3;
Ar se elige entre los anillos (i), (ii), (iii) y (iv) que siguen:
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66 
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en donde uno de A o B es nitrógeno y el otro es carbono, R^{1} está unido covalentemente a A o B, y cuando nitrógeno es N-R^{1} no está presente el doble enlace entre A y B;
R^{1} se elige entre hidrógeno, NO_{2}, -N(R^{c})_{2}, J-C(O)-N(R^{c})-, J-S(O)_{m}-N(R^{c})-, o R^{1} se elige entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, alquiltio C_{1-5}, o cicloalquiltio C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo; o R^{1} es, donde P puede ser O, >CR^{9} o >NR^{9}
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en donde
g es 1 a 4, de preferencia 1 a 2,
R^{9} se elige entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, alquilotiol C_{1-5} o cicloalquilotiol C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
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R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1-5}, oxo, alquilo C_{1-5}S(O)m- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, arilo o aril alquilo C_{1-5};
68
en donde
R^{1'} se elige entre hidrógeno, J-S(O)_{m}-, J-S(O)_{m}-NH-, J-NHS(O)_{m}-, alquilo C_{1-6}, cilcoalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} o cicloalcoxilo C_{3-7}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, heterociclo, heteroci-cloalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroaril alquilo C_{1-6} y nitri-lo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2'}, se elige entre nitrilo, J-S(O)_{m}-, J-O-C(O)-O-, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{w}-, H, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-5} y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, arilo o aril alquilo C_{1-5};
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en donde c es un anillo benzo fusionado al anillo d que es un anillo heerocíclico de 5-7 miembros;
(iv) un nitrógeno de 5 miembros conteniendo heteroarilo o anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R^{1} p R^{x};
cada uno de R^{x} se elige entre alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} y opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C_{1-4}, aroilo, alcoxilo C_{1-4}, que puede opcionalmente estar parcial o totalmente halogenado, halógeno, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbociclosulfonilo y -SO_{2}-CF_{3};
cada J se elige independientemente entre alquilo C_{1-10} y carbociclo cada uno opcionalmente sustituido por R^{b};
R^{b} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, hidroxil alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, carbociclo, heterociclo, heteroarilo, alcoxilo C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, cada uno de los antes citados están opcionalmente parcial o totalmente halogenados, o R^{b} se elige entre alquilsulfonilamino C_{1-5}, hidroxilo, oxo, halógeno, nitro y nitrilo;
Q es CR^{P};
Y es -N(R^{c})-
cada R^{c}, R^{p}, R^{v} y R^{y} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-5};
X es >C=O, -CH_{2}-, -N(R^{c})-, -O- o -S-;
Z_{1} es -N- o >CH;
Z_{2} es -N(R^{c})-,-O- o >CH_{2};
R^{y} y R^{6} pueden combinarse para formar un grupo puenteado a partir de los átomos de anillo a los que están unidos;
cada m independientemente 0,1 o 2;
w es 1-4;
cada R^{3}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y halógeno;
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)m-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define mas adelante, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3} (OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, hete-roarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isotiazolilo o arilo cada alquilo, alquenilo, acilo, heterociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxi, oxo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, -NR^{7}R^{8} o NR^{7}R^{8}-C(O)-;
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenil-alquilo C_{0-3} opcionalmente sustitido por halógeno, alquilo C_{1-3} o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son acilo C_{1-2}, benzoilo o alquilo C1-5 ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o dialquilamino C_{1-3};
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde:
Y es -NH-, -N(CH_{2}CH_{3})- o -N(CH_{3})-;
si Ar es (i) entonces:
R^{1} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-5} y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsulfonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro o nitrilo;
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} alcoxilo C_{1-5}, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1-5}, oxo, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}- y amino opcionalmente mono- o di-substituido por alquilo C_{1-5}, fenilo o fenil alquilo C_{1-5};
si Ar es (ii) entonces:
R^{1'} se elige entre H, alquilo C_{1-6}, J-S(O)m-, J-S(O)_{m} NH-, J-NHS(O)_{m}-, alcoxilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, NH_{2}-C (O)-(CH_{2})w-, heterociclo, heterociclo alquilo C_{1-6}, heteroarilo y nitrilo, cada uno de los antes citados donde sea posible están opcionalmente parcial o totalmente halogenados o están opcionalmente adicionalmente sustituidos con alquilsul-fonilamino, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, oxo, nitro y nitrilo;
R^{2'} se elige entre alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_{1-5} y alcoxilo C_{1-5};
o si Ar es (iii) entonces:
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 y en donde:
Y es -N(CH_{3})-;
X es >C=O, -CH_{2}- u -O-;
Q es CH;
si Ar es (i) entonces,
R^{1} se elige entre hidrógeno, alquilo C1-6 o nitrilo;
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxilo C_{1-5}, oxo o alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-;
si Ar es (ii) entonces:
R^{1'} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-, alquilo C_{1-5} S(O)_{m}-NH-, alcoxilo C_{1-5}, (alquilo C_{1-5})NH-C(O)-O-, NH_{2}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, morfolino alquilo C_{1-6}, heteroarilo elegido entre pirazol, triazol, imidazol y tetrazol, y nitrilo;
R^{2'} se elige entre alquilo C_{1-5} S(O)m-, J-O-C(O)-O-, alquilo C_{1-5} y alcoxilo C_{1-5};
o si Ar es (iii) entonces:
el anillo d es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros de modo que los anillos c y d se funden para formar lo siguiente:
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70 
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en donde cada R es independientemente H o alquilo C_{1-3}.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 y en donde:
J se elige entre alquilo C_{1-10}, arilo y cicloalquilo C_{3-7} cada uno opcionalmente sustituido o R^{b};
R^{x} se elige independientemente entre alquilo C_{1-6} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroilo, alkoxilo C_{1-4}, que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, fenilsul-fonilo y -SO_{2}-CF_{3};
R^{b} se elige entre hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-8} alquilo C_{0-2}, arilo, alcoxilo C_{1-5}, alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxilo C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, sulfonilamino C_{1-5}, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo,
o R^{b} se elige de heterociclo elegido entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, dioxalanilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidoni1o, sulfuro de pentametileno, sulfoxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilensulfona y heteroarilo elegido entre aziridinilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazo-lilo, triazolilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piri-dinilo, tuber-cidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo e imidazo[4,5-b]piridinilo; y
R^{7} es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 y en donde:
J se elige entre alquilo C_{1-10}, fenilo, naftilo y cicloalquilo C_{3-7} cada uno opcionalmente sustituido por R^{b};
cada R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 y en donde:
R^{6} está presente, y se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_{m}-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)m, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3}(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, y arilo elegido entre fenilo y naftilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y arilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o di-alquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5};
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_{0-3} opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son acilo C_{1-2}, benzoilo o alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o di alquilamino C_{1-3}.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 y en donde:
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)m-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)_{m}-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3} (OH), oxo, hetero-ciclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o dialquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5};
cada R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, fenilalquilo C_{0-2} opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o dialquilamino C_{1-5}, o R^{7} y R^{8} son alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo o mono o dialquilamino C_{1-3}.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y en donde:
R^{6} se elige entre O-J, -C(O)-J, -C(O)-O-J, J-S(O)_{m}-NR^{7}R^{8}-, J-S(O)_{m}-, -C(O)H, -O-heterociclo como se define a continuación, -C(O)-NR^{7}R^{8}, -C(O)-C(O)-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-5} ramificado o no ramificado, alquenilo C_{2-5}, alquilo C_{1-3}(OH), oxo, heterociclo elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y fenilo, estando cada alquilo, alquenilo, heterociclo y fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres hidroxilo, alquilo C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3}, mono o dialquilamino C_{1-3}, amino o alcoxicarbonilo C_{1-5}.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 y en donde:
R^{y} y R^{6} forman opcionalmente un grupo puenteado de metileno de los átomos de anillo a los que están unidos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y en donde Ar es:
71
o
72
73
o
74 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R en estas estructuras es alquilo C_{1-5}.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
76
12. Composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o mas vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de la composición farmacéutica definida en la reivindicación 10 para el tratamiento de una enfermedad oncológica.
\newpage
14. Uso de la composición farmacéutica definida en la reivindicación 12 para obtener un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición elegida entre osteoartritis, aterosclerosis, dermatitis de contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusón, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, síndrome de shock tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedad de intestinos inflamatoria, dolor agudo y crónico, ictus, infarto de miocardio, solo o después de terapía trombolítica, lesión termal, síndrone de distrés respiratorio adulto (ARDS), lesión de órganos múltiple secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, síndromes asociados con hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante, complicaciones incluyendo restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva.
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