ES2343787T3 - Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** Q es un nitrógeno o CRpRv, Y es CRpRv, CRp=CRv, O, N-Rx o S(O)n, en donde Rp, Rv y Rx son hidrógeno o alquilo C1-5, Ar1 es carbociclo opcionalmente sustituido con un R1, y en el que Ar1 se sustituye independientemente con dos grupos R2, R1 es NO2, N(Ra)2 o la fórmula: J-M1-M2-, en la que uno de entre M1 y M2 es S(O)m y el otro es N-Ra, J se selecciona de entre alquilo C1-10 y carbociclo, opcionalmente sustituyendo cada uno con Rb, R2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, acilo C1-4, aroilo, alcoxi C1-4, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, halógeno, alcoxicarbonilo C1-6, carbociclosulfonilo y -SO2-CF3, cada R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y halógeno, cada R3 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se encuentra parcial o totalmente halogenado, alquilsulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitrilo, arilalquilo C0-6, heteroaril-C0-6-alquilo, en donde el heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, cicloalquil-C0-6-alquilo o heterociclil-C0-6-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo, sustituyendo opcionalmente cada uno de R3 o R6 anteriormente indicados con Rc, o uno de entre R3 o R6 presenta la fórmula (II) o (III): **(Ver fórmula)** en las que Z se selecciona de entre arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos Rd, Ra, Rb y Rc se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquil-C3-8-alquilo C0-2, arilo, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, acilo C1-5, alcoxicarbonilo C1-5, aciloxi C1-5, acilamino C1-5, o Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre sulfonilamino C1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro y nitrilo, Rd es tal como se ha definido para Ra, Rb y Rc, anteriormente, aminoacilo o amino, en los que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C1-5, aminoacilo C1-3, arilalquilo C0-3, cicloalquil-C3-7-alquilo C0-3, heteroarilalquilo C0-3, heterociclilalquilo C0-3, alquil-C1-5-alcoxi C1-5 o alquilamino-C1-4 monosustituido o disustituido con alquilo C1-3, o Rd es: **(Ver fórmula)** en las que a y t son, independientemente, 1, 2 ó 3 y L es un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, o Rd es Ar3-C(O)- y Ar3-S(O)m, en las que Ar3 se selecciona de entre carbociclo, heterociclilo y heteroarilo, cada carbociclo, heterociclilo y heteroarilo en el presente párrafo para Rd o Ar3 se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alcoxicarbonilo C1-5 o halógeno, n es 0, 1 ó 2, y m es 0, 1 ó 2, o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos, con la condición de que: en el caso de que R1 no se encuentre presente, uno de entre R3 o R6 debe presentar la fórmula (II) o (III), o en el caso de que R3 o R6 sea nitro, R1 debe encontrarse presente.
Description
Derivados de amidas heterocíclicas de
utilización como inhibidores de citoquina.
La presente invención se refiere a compuestos
amida de fórmula (I):
en la que Ar^{1}, Q, Y y
R^{3}-R^{6} de fórmula (I) se definen
posteriormente. Los compuestos de la invención inhiben la
producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y de
esta manera resultan útiles para tratar enfermedades y condiciones
patológicas que implican inflamación, tales como la enfermedad
inflamatoria crónica. La presente invención se refiere asimismo a
procedimientos para la preparación de estos compuestos y a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos.
El factor de necrosis tumoral (TNF) y la
interleuquina-1 (IL-1) son entidades
biológicas importantes a las que se hace referencia colectivamente
como citoquinas proinflamatorias que desempeñan un papel en las
enfermedades mediadas por citoquinas. Éstas, conjuntamente con
varias otras moléculas relacionadas, median en la respuesta
inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes
infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel
importante en la limitación y control de las infecciones
patogénicas.
También se asocian los niveles elevados de
citoquinas proinflamatorias a varias enfermedades autoinmunológicas,
tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide,
la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal
inflamatoria (Dinarello C.A. et al., Rev. Infect. Disease
6:51, 1984). En estas enfermedades, la elevación crónica de la
inflamación exacerba o provoca gran parte de la fisiopatología
observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide resulta
invadido por células inflamatorias, resultando en destrucción de
cartílago y hueso (Koch A.E. et al., J. Invest. Med.
43:28-38, 1995). Algunos estudios sugieren que los
cambios inflamatorios mediados por las citoquinas podrían estar
implicados en la patogénesis de las células endoteliales,
incluyendo la restenosis tras la angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) (Tashiro H. et al., Coron. Artery Dis.
12(2):107-13, marzo de 2001). Un enfoque
terapéutico importante y aceptado para la intervención
farmacológica potencial en estas enfermedades es la reducción de las
citoquinas proinflamatorias tales como TNF (también denominada, en
su forma secretada libre de células, como TNF\alpha) e
IL-1\beta. En la actualidad varias terapias
anticitoquina se encuentran en ensayo clínico. Se ha demostrado la
eficacia de un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNF\alpha en
varias enfermedades autoinmunológicas (Heath P., "CDP571: An
Engineered Human IgG4 Anti-TNF\alpha
Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA,
24-25 de abril, 1997). Entre ellas se incluyen el
tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Cröhn y la
colitis ulcerosa (Rankin E.C.C. et al., British J. Rheum.
35:334-342, 1997, y Stack W.A. et al., Lancet
349:521-524, 1997). Se cree que el anticuerpo
monoclonal funciona mediante la unión a tanto TNF\alpha soluble
como a TNF unido a membrana.
Se ha construido un receptor de TNF\alpha
soluble que interactúa con TNF\alpha. El enfoque es similar al
descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos
contra TNF\alpha; ambos agentes se unen a TNF\alpha soluble,
reduciendo de esta manera su concentración. Una versión de este
constructo, denominado Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente
demostró su eficacia en un ensayo clínico de fase III para el
tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., Nature
Biotechnology 15:1240, 1997). Otra versión del receptor de
TNF\alpha, Ro45-2081
(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ), ha demostrado su
eficacia en diversos modelos animales de inflamación pulmonar
alérgica y lesión pulmonar aguda. Ro45-2081 es una
molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor
TNF humano de 55 kDa soluble fusionado con la región bisagra del
gen de la IgG1 de cadena pesada y expresado en células eucarióticas
(Renzetti et al., Inflamm. Res. 46:S143, 1997).
En un gran número de procesos patológicos se ha
encontrado que IL-1 interviene como molécula
efectora inmunológica. Se ha investigado el antagonista del
receptor de IL-1 (IL-1ra) en ensayos
clínicos humanos. Se ha demostrado su eficacia para el tratamiento
de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de
fase III humano, IL-1ra redujo la tasa de
mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello,
Nutrition 11:492, 1995). La osteoartritis es una enfermedad
progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago
articular. Se detecta IL-1 en líquido sinovial y en
la matriz de cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha
demostrado que los antagonistas de IL-1 reducen la
degradación de los componentes de la matriz de cartílago en una
diversidad de modelos experimentales de la artritis (Chevalier,
Biomed. Pharmacother. 51:58, 1997). El óxido nítrico (NO) es un
mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la
función inmunológica; recientemente se ha demostrado que presenta
importantes efectos sobre la modulación del remodelado óseo. Algunas
citoquinas, tales como IL-1 y TNF, son potentes
estimuladores de la producción de NO. El NO es una importante
molécula reguladora del hueso, con efectos sobre células de los
linajes osteoblástico y osteoclástico (Evans et al., J. Bone
Miner. Res. 11:300, 1996). La estimulación de la destrucción de
células beta que conduce a la diabetes mellitus
insulino-dependiente muestra dependencia de
IL-1. Algunos de estos daños pueden estar mediados
por otros efectores, tales como las prostaglandinas y los
tromboxanos. La IL-1 puede afectar a este proceso
mediante el control del nivel de tanto la ciclooxigenasa II como de
la expresión de la óxido-nítrico sintetasa
inducible (McDaniel et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
211:24, 1996).
Se esperaría que los inhibidores de la
producción de citoquinas bloquearan la expresión de la
ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de
COX-2 se ha demostrado que resulta incrementada por
las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa
que es responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4888, 1992). Por consiguiente, se
esperaría que los inhibidores de las citoquinas, tales como
IL-1, resultaran eficaces contra aquellos trastornos
tratados en la actualidad con inhibidores de COX, tales como los
NSAIDs familiares. Entre estos trastornos se incluyen el dolor agudo
y crónico, así como síntomas de inflamación y la enfermedad
cardiovascular.
Se ha demostrado el incremento de varias
citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria activa
(IBD). Se encuentra presente un desequilibrio mucosal de las
IL-1 e IL-1ra intestinales en los
pacientes que presentan IBD. Una producción endógena insuficiente
de IL-1ra podría contribuir a la patogénesis de la
IBD (Cominelli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 10:49,
1996). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia
de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos
neurofibrilares y disfunción colinérgica en toda la región
hipocámpica. Los daños estructurales y metabólicos presentes en la
enfermedad de Alzheimer posiblemente se deben a una elevación
sostenida de la IL-1 (Holden et al., Med.
Hypotheses 45:559, 1995). Se ha reconocido una función de la
IL-1 en la patogénesis del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). IL-1ra muestra una
clara relación entre la incidencia de sucesos inflamatorios agudos,
así como con la de diferentes estadios de la fisiopatología de la
infección por VIH (Kreuzer et al., Clin. Exp. Immunol.
109:54, 1997). Tanto IL-1 como TNF se encuentran
implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo
asociado a la enfermedad periodontal puede deberse a una
desregulación tanto de IL-1 como de TNF (Howells,
Oral Dis. 1:266, 1995).
Las citoquinas proinflamatorias, tales como
TNF\alpha e IL-1\beta también son importantes
mediadores del choque séptico y se asocian a disfunción
cardiopulmonar, síndrome del distrés respiratorio agudo (ARDS) y
fallo orgánico múltiple. En un estudio de pacientes con sepsis en la
presentación en el hospital, se encontró una correlación entre los
niveles de TNF\alpha y de IL-6 y complicaciones
sépticas (Terregino et al., Ann. Emerg. Med. 35:26, 2000).
También se ha implicado la TNF\alpha en la caquexia y en la
degradación muscular asociadas a la infección por VIH (Loffreda
et al., FASEB J. 12:57, 1998). Se ha propuesto que se
encuentran implicados niveles incrementados de TNF\alpha en otros
trastornos de la alimentación relacionados, tales como la anorexia
y la bulimia nerviosa. Se ha establecido un paralelismo
fisiopatológico entre la anorexia nerviosa y la caquexia del cáncer
(Holden et al., Med. Hypotheses 47:423, 1996). Un inhibidor
de la producción de TNF\alpha, HU-211, se ha
demostrado que mejora el resultado de la lesión cerebral cerrada en
un modelo experimental (Shohami et al., J. Neuroimmunol.
72:169, 1997). Es conocido que la aterosclerosis presenta un
componente inflamatorio y se ha sugerido que algunas citoquinas,
tales como IL-1 y TNF, estimulan la enfermedad. En
un modelo animal, se ha demostrado que un antagonista de receptor de
IL-1 inhibe la formación de estrías grasas (Elhage
et al., Circulation 97:242, 1998).
Los niveles de TNF\alpha se encuentran
incrementados en las vías respiratorias de los pacientes que
presentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica y podría
contribuir a la patogénesis de esta enfermedad (M.A. Higham et
al., Eur. Respiratory J. 15:281, 2000). El TNF\alpha
circulante también puede contribuir a la pérdida de peso asociada a
esta enfermedad (N. Takabatake et al., Amer. J. Resp. &
Crit. Care Med. 161 (4, parte 1):1179, 2000). También se ha
observado la asociación de niveles incrementados de TNF\alpha a la
insuficiencia cardiaca congestiva y el nivel se ha correlacionado
con la severidad de la enfermedad (A.M. Feldman et al., J.
Amer. College of Cardiology 35:537, 2000). Además, se ha implicado
TNF\alpha en la lesión por reperfusión de pulmón (Borjesson et
al., Amer. J. Physiol. 278:L3-12, 2000), riñón
(Lemay et al., Transplantation 69:959, 2000) y sistema
nervioso (Mitsui et al., Brain Res. 844:192, 1999).
TNF\alpha también es un potente agente
osteoclastogénico y se encuentra implicado en la resorción ósea y
en enfermedades que implican resorción ósea
(Abu-Amer et al., J. Biol. Chem. 275:27307,
2000). También se ha encontrado altamente expresado en condrocitos
de pacientes con artritis traumática (Melchiorri et al.,
Arthritis and Rheumatism 41:2165, 2000). También se ha demostrado
que TNF\alpha desempeña un papel clave en el desarrollo de la
glomerulonefritis (Le Hir et al., Laboratory Investigation
78:1625, 1998).
La expresión anormal de
óxido-nítrico sintetasa inducible (iNOS) se ha
asociado a hipertensión en la rata espontáneamente hipertensiva
(Chou et al., Hypertension 31:643, 1998).
IL-1 presenta una función en la expresión de iNOS y
por lo tanto también podría presentar un papel en la patogénesis de
la hipertensión (Singh et al., Amer. J. Hypertension 9:867,
1996).
También se ha demostrado que
IL-1 induce uveitis en ratas que podía inhibirse con
bloqueantes de IL-1 (Xuan et al., J. Ocular
Pharmacol. and Ther. 14:31, 1998). Se ha demostrado que las
citoquinas, incluyendo IL-1, TNF y
GM-CSF, estimulan la proliferación de blastos de
leucemia mielógena aguda (Bruserud, Leukemia Res. 20:65, 1996). Se
ha demostrado que IL-1 resulta esencial para el
desarrollo de dermatitis por contacto tanto irritativa como
alérgica. Puede evitarse la sensibilización epicutánea mediante la
administración de un anticuerpo monoclonal
anti-IL-1 antes de la aplicación
epicutánea de un alérgeno (Muller et al., Am. J. Contact
Dermat. 7:177, 1996). Los datos obtenidos de ratones con
inactivación de IL-1 señalan hacia una implicación
crítica en la fiebre de esta citoquina (Kluger et al., Clin.
Exp. Pharmacol. Physiol. 25:141, 1998). Una diversidad de
citoquinas, incluyendo TNF, IL-1,
IL-6 e IL-8, inician la reacción de
fase aguda, que presenta las características típicas siguientes:
fiebre, malestar, mialgia, cefaleas, hipermetabolismo celular y
múltiples respuestas endocrinas y enzimáticas (Beisel, Am. J. Clin.
Nutr. 62:813, 1995). Tras un traumatismo o la invasión de organismos
patogénicos rápidamente se producen dichas citoquinas
inflamatorias.
Otras citoquinas proinflamatorias se han
correlacionado con una diversidad de estados de enfermedad.
IL-8 se correlaciona con el flujo de entrada de
neutrófilos en sitios de inflamación o lesión. Los anticuerpos
bloqueantes de IL-8 han demostrado que
IL-8 presenta un papel en la lesión de tejidos
asociada a neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et
al., Molecular Medicine Today 2:482, 1996). Por lo tanto, un
inhibidor de la producción de IL-8 podría resultar
útil en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente
por neutrófilos, tales como el ictus y el infarto de miocardio, por
sí solo o tras terapia trombolítica, la lesión térmica, el síndrome
de distrés respiratorio adulto (ARDS), el fallo orgánico múltiple
secundario a un traumatismo, la glomerulonefritis aguda, la
dermatosis con componentes inflamatorios agudos, la meningitis
purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central,
hemodiálisis, leucoféresis, síndromes asociados a la trasfusión de
granulocitos y enterocolitis necrotizante.
Los rinovirus desencadenan la producción de
diversas citoquinas proinflamatorias, predominantemente
IL-8, resultando en enfermedades sintomáticas,
tales como la rinitis aguda (Winther et al., Am. J. Rhinol.
12:17, 1998).
Entre otras enfermedades que resultan afectadas
por IL-8 se incluyen la isquemia y reperfusión
miocárdicas, la enfermedad intestinal inflamatoria y muchas
otras.
La citoquina proinflamatoria
IL-6 ha sido implicada en al respuesta de fase
aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en
varias enfermedades oncológicas, entre ellas el mieloma múltiple y
discrasias relacionadas de células plasmáticas (Treon et
al., Current Opinion in Hematology 5:42, 1998). También se ha
demostrado que es un importante mediador de la inflamación del
sistema nervioso central. Se observan niveles elevados de
IL-6 en varios trastornos neurológicos, incluyendo
el complejo de demencia del SIDA, la enfermedad de Alzheimer, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, traumatismos
del SNC y la meningitis vírica y la meningitis bacteriana (Gruol
et al., Molecular Neurobiology 15:307, 1997).
IL-7 también desempeña un papel significativo en la
osteoporosis. En modelos murinos se ha demostrado que afecta a la
resorción ósea e induce la actividad de los osteoclastos (Ershler
et al., Development and Comparative Immunol. 21:487, 1997).
Existen marcadas diferencias en las citoquinas, tales como los
niveles de IL-6, entre los osteoclastos del hueso
normal y el hueso de pacientes que presentan la enfermedad de Paget
(Mills et al., Calcif. Tissue Int. 61:16, 1997). Se ha
demostrado la implicación de varias citoquinas en la caquexia del
cáncer. La severidad de parámetros clave de la caquexia puede
reducirse mediante el tratamiento con anticuerpos
anti-IL-6 o con antagonistas de
receptor de IL-6 (Strassmann et al., Cytokins
Mol. Ther. 1:107, 1995). Varias enfermedades infecciosas, tales
como la influenza, indican que IL-6 e
IFN-alfa son factores clave tanto en la formación de
síntomas como en la defensa del huésped (Hayden et al., J.
Clin. Invest. 101:643, 1998). La sobreexpresión de
IL-6 se ha implicado en la patología de varias
enfermedades, incluyendo el mieloma múltiple, la artritis
reumatoide, la enfermedad de Castleman, la soriasis y la
osteoporosis post-menopáusica (Simpson et
al., Protein Sci. 6:929, 1997). Los compuestos que interferían
con la producción de citoquinas, incluyendo IL-6 y
TNF, resultaron eficaces en el bloqueo de una anafilaxis cutánea
pasiva en ratones (Scholz et al., J. Med. Chem. 41:1050,
1998).
GM-CSF es otra citoquina
proinflamatoria relevante en varias enfermedades terapéuticas.
Influye no sólo sobre la proliferación y diferenciación de las
células madre, sino que también regula varias otras células
implicadas en la inflamación aguda y crónica. Se ha intentado el
tratamiento con GM-CSF en varios estados de
enfermedad, incluyendo la cicatrización de heridas por quemadura,
la resolución de injertos de piel, así como la mucositis
citostática e inducida por radioterapia (Masucci, Medical Oncology
13:149, 1996). Aparentemente, GM-CSF también
desempeña un papel en la replicación del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) en células del linaje de los
macrófagos que resulta relevante a la terapia del SIDA (Crowe et
al., Journal of Leukocyte Biology 62:41, 1997). El asma
bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los
pulmones. Entre las citoquinas implicadas se incluyen
GM-CSF, entre otras (Lee, J. R. Coll Physicians
(Lond.) 32:56, 1998).
El interferón \gamma (IFN\gamma) ha sido
implicado en varias enfermedades. Se ha asociado a la deposición
incrementada de colágeno, que es una característica histopatológica
central de la enfermedad del injerto contra el huésped (Pakman,
Curr. Opin. Hematol. 5:22, 1998). Tras el trasplante de riñón, se
diagnosticó en un paciente leucemia mielógena aguda. El análisis
retrospectivo de las citoquinas de sangre periférica reveló niveles
elevados de GM-CSF e IFN\gamma. Estos niveles
elevados coincidían con un incremento del recuento de glóbulos
blancos en sangre periférica (Burke et al., Leuk. Lymphoma
19:173, 1995). El desarrollo de diabetes
insulino-dependiente (tipo 1) puede correlacionarse
con la acumulación en células de los islotes pancreáticos de células
T productoras de IFN\gamma (Ablumunits et al., J.
Autoimmun. 11:73, 1998). IFN\gamma conjuntamente con TNF,
IL-2 e IL-6 conducen a la
activación de la mayoría de células T periféricas previamente al
desarrollo de lesiones del sistema nervioso central para
enfermedades tales como la esclerosis múltiple (MS) y el complejo de
demencia del SIDA (Martino et al., Ann. Neurol. 43:340,
1998). Las lesiones ateroscleróticas resultan en enfermedad
arterial que pueden conducir a infarto cardíaco y cerebral. Se
encuentran presentes muchas células inmunológicas activadas en
estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células
producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, tales
como TNF, IL-1 e IFN\gamma. Se cree que estas
citoquinas se encuentran implicadas en la estimulación de la
apoptosis, o muerte celular programada, de las células de músculo
liso vascular circundante, resultando en las lesiones
ateroscleróticas (Geng, Heart Vessels supl. 12:76, 1997). Los
sujetos alérgicos producen ARNm específico de IFN\gamma tras el
reto con veneno de Vespula (Bonay et al., Clin. Exp.
Immunol. 109:342, 1997). Se ha demostrado que se incrementa la
expresión de varias citoquinas, incluyendo IFN\gamma, tras una
reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, indicando de esta
manera que IFN\gamma presenta un papel en la dermatitis atópica
(Szepietowski et al., Br. J. Dermatol. 137:195, 1997). Se
han realizado estudios histopatológicos e inmunohistológicos en
casos de malaria cerebral fatal. Se ha encontrado evidencia de
niveles incrementados de IFN\gamma, entre otras citoquinas,
señalando a un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et
al., Am. J. Trop. Med. Hyg. 57:501, 1997). Se ha establecido la
importancia de las especies de radical libre en la patogénesis de
diversas enfermedades infecciosas. La ruta de síntesis del óxido
nítrico se activa en respuesta a la infección con determinados virus
mediante la inducción de citoquinas proinflamatorias, tales como
IFN\gamma (Akaike et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
217:64, 1998). Los pacientes infectados crónicamente con virus de la
hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma
hepatocelular. La expresión y replicación de genes víricos en
ratones transgénicos HBV puede suprimirse mediante un mecanismo
post-transcripcional mediado por IFN\gamma, TNF e
IL-2 (Chisari et al., Springer Semin.
Immunopathol. 17:261, 1995). IFN\gamma puede inhibir
selectivamente la resorción ósea inducida por citoquinas.
Aparentemente realiza lo anterior mediante la intermediación del
óxido nítrico (NO), que es una importante molécula reguladora del
remodelado óseo. NO podría encontrarse implicada en enfermedades
óseas tales como la artritis reumatoide, la osteolisis asociada a
tumor y la osteoporosis postmenopáusica (Evans et al., J.
Bone Miner. Res. 11:300, 1996). Los estudios con ratones con
deficiencias génicas han demostrado que la producción
IL-2-dependiente de IFN\gamma
resulta crítica para el control del crecimiento parasitario
temprano. Aunque este proceso es independiente del óxido nítrico, el
control de la infección crónica aparentemente sí depende del NO
(Alexander et al., Philos Trans. R. Soc. (London) B. Biol.
Sci. 352:1355, 1997). NO es un importante vasodilatador y existe
evidencia convincente de su papel en el choque cardiovascular
(Kilbourn et al., Dis. Mon. 43:277, 1997). IFN\gamma
resulta necesaria para la progresión de la inflamación intestinal
crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Cröhn y la
enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), presumiblemente a través
de la intermediación de los linfocitos CD4+, probablemente del
fenotipo TH1 (Sartor, Aliment. Pharmacol. Ther. 10, supl. 2:43,
1996). Se asocia un nivel elevado de IgE sérico con diversas
enfermedades atópicas, tales como el asma bronquial y la dermatitis
atópica. Se ha encontrado una correlación negativa entre el nivel
de IFN\gamma y la IgE sérica, sugiriendo un papel para IFN\gamma
en pacientes atópicos (Teramoto et al., Clin. Exp. Allergy
28:74, 1998).
La patente WO nº 01/01986 da a conocer
compuestos particulares que se supone presentan la capacidad de
inhibir a TNF-alfa. Se indica que determinados
compuestos dados a conocer en la patente WO nº 01/01986 resultan
eficaces en el tratamiento de las enfermedades siguientes: demencia
asociada a la infección por VIH, glaucoma, neuropatía óptica,
neuritis óptica, isquemia retiniana, daños ópticos inducidos por
láser, vitreorretinopatía proliferativa inducida por cirugía o
traumatismo, isquemia cerebral, isquemia por hipoxia, hipoglucemia,
envenenamiento por ácido domoico, anoxia, envenenamiento por
monóxido de carbono o manganeso o cianuro, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, meningitis,
esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes,
esclerosis lateral amiotrófica, traumatismo de cabeza y médula
espinal, convulsiones, atrofia olivopontocerebelar, síndromes de
dolor neuropático, neuropatía diabética, homocisteinuria,
hiperprolinemia, hiperhomocisteinemia, hiperglicinemia no cetósica,
aminoaciduria hidroxibutírica, deficiencia de sulfito oxidasa,
enfermedad de sistemas combinados, encefalopatía por plomo,
síndrome de Tourett, encefalopatía hepática, adicción a fármacos,
tolerancia a fármacos, dependencia farmacológica, depresión,
ansiedad y esquizofrenia.
La publicación US nº 2003/0049660 da a conocer
que la inhibición de p38, que presenta un papel en los niveles
elevados de las citoquinas proinflamatorias, potencialmente resulta
un tratamiento útil para el cáncer de mama humano.
Los compuestos que modulan la liberación de una
o más de las citoquinas inflamatorias anteriormente indicadas
pueden resultar útiles para tratar enfermedades asociadas a la
liberación de dichas citoquinas. Por ejemplo, la patente WO nº
98/52558 da a conocer compuestos de heteroarilurea que está indicado
que resultan útiles para tratar las enfermedades mediadas por
citoquinas. La patente WO nº 99/23091 da a conocer otra clase de
compuesto de urea que resultan útiles como agentes
antiinflamatorios. La patente WO nº 99/32463 se refiere a arilureas
y a su utilización en el tratamiento de enfermedades relacionadas
con citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticos.
La patente WO nº 00/41698 da a conocer arilureas que se indica que
resultan útiles para tratar las enfermedades relacionadas con la
MAP quinasa p38.
La patente US nº 5.162.360 da a conocer
compuestos de urea N-sustituidos
aril-N'-heterocíclico-sustituidos
que se describe que resultan útiles para tratar la
hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Los compuestos arilo y
heteroarilo disustituidos también se dan a conocer en las patentes
US nº 6.080.763, nº 6.319.921, nº 6.297.381 y nº 6.358.945. Los
compuestos en dichas patentes se afirma que presentan actividad
anticitoquina y que por lo tanto resultan útiles para tratar
enfermedades asociadas a inflamación.
Los trabajos citados anteriormente apoyan el
principio de que la inhibición de la producción de citoquinas
resultará beneficiosa en el tratamiento de las enfermedades mediadas
por citoquinas. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores
de molécula pequeña para tratar dichas enfermedades con perfiles
optimizados de eficacia, farmacocinética y seguridad.
Los trabajos citados anteriormente apoyan el
principio de que la inhibición de la producción de citoquinas
resultará beneficiosa para el tratamiento de diversos estados de
enfermedad.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención
proporcionar un compuesto amida de fórmula (I):
en la que Ar^{1}, Q, Y y
R^{3}-R^{6} de fórmula (I) se definen
posteriormente, que inhiben la liberación de citoquinas
inflamatorias, tales como la interleuquina-1 y el
factor de necrosis
tumoral.
Es un objetivo adicional de la invención
proporcionar métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas
por citoquinas y condiciones patológicas que implican inflamación,
tales como la enfermedad inflamatoria crónica, utilizando los
nuevos compuestos de la invención.
Es todavía un objetivo adicional de la invención
proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos
anteriormente mencionados.
En el aspecto genérico más amplio de la
invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
Q es un nitrógeno o CR^{p}R^{v},
Y es CR^{p}R^{v}, CR^{p}=CR^{v}, O,
N-R^{x} o S(O)_{n},
en donde R^{p}, R^{v} y R^{x} son
hidrógeno o alquilo C_{1-5},
Ar^{1} es carbociclo opcionalmente sustituido
con un R^{1}, y en el que Ar^{1} se sustituye independientemente
con dos grupos R^{2},
R^{1} es NO_{2},
N(R^{a})_{2} o la fórmula:
J-M^{1}-M^{2}-,
en la que
uno de entre M^{1} y M^{2} es
S(O)_{m} y el otro es N-R^{a},
J se selecciona de entre alquilo
C_{1-10} y carbociclo, opcionalmente sustituyendo
cada uno con R^{b},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7}, que opcionalmente pueden halogenarse
parcial o totalmente, acilo C_{1-4}, aroilo,
alcoxi C_{1-4}, que opcionalmente pueden
halogenarse parcial o totalmente, halógeno, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbociclosulfonilo y
-SO_{2}-CF_{3},
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y halógeno,
cada R^{3} y R^{6} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo
C_{2-5}, alquinilo C_{2-5},
cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi
C_{1-5}, alquiltio C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilo C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxi
C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, cada
uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se encuentra
parcial o totalmente halogenado, alquilsulfonilamino
C_{1-5}, hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
nitrilo,
arilalquilo C_{0-6},
heteroaril-C_{0-6}-alquilo,
en donde el heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo,
isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo,
cicloalquil-C_{0-6}-alquilo
o
heterociclil-C_{0-6}-alquilo,
en donde el heterociclilo se selecciona de entre pirrolidinilo,
pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo,
piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,
sustituyendo opcionalmente cada uno de R^{3} o R^{6}
anteriormente indicados con R^{c}, o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
en el que Z se selecciona de entre
arilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo
seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo
y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo,
furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo,
opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos
R^{d},
R^{e} y R^{f} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5} y Z, opcionalmente sustituyendo Z con uno
a tres R^{d},
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alquenilo C_{2-5},
alquinilo C_{2-5}, carbociclo, alcoxi
C_{1-5}, alquiltio C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilo C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxi
C_{1-5}, acilamino C_{1-5},
cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se halogena
parcial o totalmente, o R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan
de entre alquilsulfonilamino C_{1-5}, hidroxi,
halógeno, nitro y nitrilo,
R^{d} es tal como se ha definido anteriormente
para R^{a}, R^{b} y R^{c}, aminoacilo o amino, en el que,
para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con
alquilo C_{1-4}, aminoacilo
C_{1-3}, arilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo
C_{0-3},
heteroaril-C_{0-3}-alquilo,
heterociclil-C_{0-3}-alquilo,
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o alquilamino C_{1-4}
monosustituido o disustituido con alquilo C_{1-3},
o R^{d} es:
en los que a y t son,
independientemente, 1, 2 ó 3, y L es un heteroátomo seleccionado de
entre N, O y S, o R^{d} es Ar^{3}-C(O)-
y Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} se selecciona de entre carbociclo, heterociclilo y
heteroarilo, cada carbociclo, heterociclilo y heteroarilo en el
presente párrafo para R^{d} o Ar^{3} opcionalmente se sustituye
con uno a dos de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5} o
halógeno,
n es 0, 1 ó 2, y
m es 0, 1 ó 2,
o los ácidos farmacéuticamente aceptables y
sales o isómeros de los mismos,
con la condición de que:
en el caso de que R^{1} no se encuentre
presente, uno de entre R^{3} o R^{6} debe presentar la fórmula
(II) o (III),
o
en el caso de que R^{3} o R^{6} sea nitro,
R^{1} debe encontrarse presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización subgenérica de la
invención comprende compuestos de fórmula (I), tal como se describe
en el aspecto genérico más amplio, y en la que:
Q es CH_{2},
Y es CH=CH, N-R^{x} o
S(O)_{n},
J se selecciona de entre alquilo
C_{1-10}, arilo o cicloalquilo
C_{3-7}, sustituyendo opcionalmente cada uno con
R^{b},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi
C_{1-4}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y
-SO_{2}-CF_{3},
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl y Br,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo
C_{2-5}, alquinilo C_{2-5},
cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi
C_{1-5}, alquiltio C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilo C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxi
C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, cada
uno de los anteriormente indicados opcionalmente se halogena
parcial o totalmente, alquilsulfonilamino C_{1-5},
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitrilo,
arilalquilo C_{0-6},
heteroarilalquilo C_{0-6}, en los que el
heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo,
quinazolinilo e indazolilo, cicloalquilalquilo
C_{0-6} o heterociclilalquilo
C_{0-6}, en los que el heterociclilo se selecciona
de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y
tetrahidrofuranilo, cada uno de entre R^{3} o R^{6}
anteriormente indicados opcionalmente se sustituye con R^{c},
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z se selecciona de entre
arilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclol
seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo
y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo,
furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo,
opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos
R^{d},
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alquenilo C_{2-5},
alquinilo C_{2-5},
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo
C_{0-2}, arilo, alcoxi C_{1-5},
alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino
C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5},
acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, aciloxi C_{1-5},
acilamino C_{1-5},
o R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan de
entre sulfonilamino C_{1-5}, hidroxi, halógeno,
trifluorometilo, nitro y nitrilo,
R^{d} es tal como se ha definido para R^{a},
R^{b} y R^{c}, anteriormente,
aminoacilo o amino, en los que, para cada uno,
el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo
C_{1-5}, aminoacilo C_{1-3},
arilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo
C_{0-3}, heteroarilalquilo
C_{0-3}, heterociclilalquilo
C_{0-3},
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o
alquilamino-C_{1-4} monosustituido
o disustituido con alquilo C_{1-3},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} es heterociclilo,
cada arilo, heterociclilo y heteroarilo en el
presente párrafo para R^{d} o Ar^{3} opcionalmente se sustituye
con uno a dos de entre alquilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}, alcoxicarbonilo C_{1-5}
o halógeno, y
n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización subgenérica de la
invención comprende compuestos de fórmula (I), tal como se ha
indicado en la realización inmediatamente anterior, en la que:
Ar^{1} se selecciona de entre ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
cada Ar^{1} se sustituye con un R^{1}, y se
sustituye independientemente con dos grupos R^{2},
R^{1} es NO_{2}, NH_{2},
acilo-C_{1-3}-NH-
o la fórmula:
J-S(O)_{m}-N(R^{a})-,
J es alquilo C_{1-10},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado, y alcoxi
C_{1-3}, que opcionalmente puede encontrarse
parcial o totalmente halogenado,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, amino, alquilamino
C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5},
acilamino C_{1-5}, cada uno de los anteriormente
indicados opcionalmente se halogena parcial o totalmente,
alquilsulfonilamino C_{1-5}, halógeno, nitro,
nitrilo,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Z se selecciona de entre
fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y
quinazolinilo, cada Z opcionalmente se sustituye con uno a dos
R^{d},
R^{e} y R^{f} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1-3}, y
m es 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta realización subgenérica de la
invención comprende compuestos de fórmula (I), tal como se ha
indicado en la realización inmediatamente anterior, en la que:
Y es CH=CH, N-CH_{3},
N-CH_{2}-CH_{3},
N-CH_{2}CH_{2}CH_{3} o S,
Ar^{1} es:
R^{1} es la fórmula:
J-S(O)_{2}-NH,
J es alquilo C_{1-5},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-5}, que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi
C_{1-2}, que opcionalmente puede encontrarse
parcial o totalmente halogenado,
cada R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, acilamino C_{1-5} opcionalmente parcial
o totalmente halogenado, halógeno, nitro,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
en las que Z se selecciona de entre
fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo,
cada Z se sustituye opcionalmente con uno a dos
R^{d},
y
R^{d} se selecciona de entre:
alquilo C_{1-5},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{0-2}, arilo, alcoxi C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilamino C_{1-5},
halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo, aminoacilo o amino en el
que, para cada uno, el átomo de N se encuentra monosustituido o
disustituido con alquilo C_{1-3}, aminoacilo
C_{1-2}, fenilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{0-2},
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o
alquil-C_{1-3}-N-(alquilo-C_{1-3})_{2},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} es heterociclilo seleccionado de entre pirrolidinilo,
pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo,
pierazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,
cada fenilo, heterociclilo y heteroarilo en el
presente párrafo para R^{d} o Ar^{3} se encuentra opcionalmente
sustituido con uno a dos de entre alquilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta realización subgenérica de la
invención comprende compuestos de fórmula (I), tal como se ha
descrito en la realización inmediatamente anterior, en la que:
Y es N-CH_{3} o S,
J es alquilo C_{1-3},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-5} que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi
C_{1-2}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, acilamino C_{1-5} opcionalmente parcial
o totalmente halogenado, halógeno, nitro,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II)
en la que Z se selecciona de entre
fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo,
sustituyendo opcionalmente cada Z con uno a dos
R^{d}, y
R^{d} se selecciona de entre:
alquilo C_{1-3}, metoxi,
amino, F, Cl, nitro,
aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el
átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo
C_{1-3}, aminoacilo C_{1}, bencilo,
ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo,
alquilo-C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3} o
alquil-C_{1-3}-N-(alquilo
C_{1-2})_{2},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} es heterociclilo seleccionado de entre morfolinilo y
piperazinilo,
cada grupo fenilo y heterociclilo en el presente
párrafo para R^{d} o Ar^{3} se sustituye opcionalmente con uno
a dos de entre alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-5}
o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se ha descrito en la realización
inmediatamente anterior, en la que:
Y es N-CH_{3},
Ar^{1} es:
y
R^{d} es
morfolinil-C(O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se ha descrito en la quinta realización
subgenérica de la invención, y en la que:
Y es S,
Ar^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{d} se selecciona de entre:
metilo, metoxi, amino, F, Cl, nitro,
CH_{3}NHCO-, (CH_{3})_{2}NCO-,
CH_{3}NH-,
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}NH-,
ciclopropil-NH-,
ciclopropilmetil-NH-,
ciclohexilmetil-NH-, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}NH-,
(CH_{3})_{2}NCO-NH- y
Ar^{3}-S(O)_{m}, en los que
Ar^{3} es morfolinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo
C_{1-5}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se describe en la cuarta realización
subgenérica de la invención, y en la que:
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{e} y R^{f} se seleccionan de entre metilo
y etilo, y
Ar^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se describe en la segunda realización
subgenérica de la invención, y en la que:
R^{1} no se encuentra presente,
Y es S o N-alquilo
C_{1-5},
Ar^{1} se selecciona de entre ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
cada Ar^{1} se sustituye independientemente
con dos grupos R^{2},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{3-6} que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, alcoxi C_{1-4},
que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II):
en la que Z se selecciona de entre
fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y
quinazolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se ha descrito en la realización
inmediatamente anterior, en la que:
Y es S o N-CH_{3},
Ar^{1} es:
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{3-5}, que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi
C_{1-4}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
cada R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo,
morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporcionan compuestos
que presentan la fórmula (I), tal como se ha descrito en la
realización inmediatamente anterior, en la que:
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{4-5}, que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi
C_{1-3}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo,
morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos
de fórmula (I), tal como se ha descrito en la realización
inmediatamente anterior, en la que Z es piridinilo.
Los compuestos siguientes son representativos de
compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} se encuentra
presente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación también se proporcionan
compuestos representativos de la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional se proporcionan los
compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se proporcionan compuestos
tal como los indicados en el aspecto genérico más amplio de la
invención, en el que:
R^{d} es una hidrazona representada por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{H} y R^{i} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5} y cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclo opcionalmente
sustituidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden construirse compuestos representativos en
los que R^{d} es la hidrazona anteriormente indicada, tal como se
indica en los ejemplos generales y específicos, entre los que se
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los compuestos dados a conocer
anteriormente en la presente solicitud, en el caso de que la
nomenclatura entre en conflicto con la estructura, debe entenderse
que el compuesto está definido por la estructura.
La invención incluye la utilización de cualquier
compuesto de los indicados anteriormente que contenga uno o más
átomos de carbono asimétrico, que pueden encontrarse presentes en
forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales,
mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La totalidad
de dichas formas isoméricas de estos compuestos se encuentran
expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono
estereogénico puede encontrarse en la configuración R o S, o en una
combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) puede
existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye
métodos que utilizan la totalidad de dichos tautómeros.
Resultan de particular importancia según la
invención los compuestos de fórmula (I), en la que Ar^{1}, Q, Y y
R^{3}-R^{6} presentan el significado indicado,
para la utilización como composiciones farmacéuticas con una
actividad anticitoquina.
Asimismo, la invención se refiere a la
utilización de un compuesto de fórmula (I), en la que Ar^{1}, Q,
Y y R^{3}-R^{6} presentan los significados
indicados, para la preparación de una composición farmacéutica
destinada al tratamiento y/o prevención de una enfermedad o
condición mediada por citoquinas.
Asimismo, la invención se refiere a
preparaciones farmacéuticas, que contienen como sustancia activa uno
o más compuestos de fórmula general (I), en la que Ar^{1}, Q, Y y
R^{3}-R^{6} presentan los significados
indicados, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos, opcionalmente combinados con excipientes y/o portadores
convencionales.
La totalidad de los términos utilizados en la
presente memoria, a menos que se indique lo contrario, deben
interpretarse en su significado ordinario tal como es conocido de la
técnica. Por ejemplo, la expresión "alcoxi
C_{1-4}" se refiere a un alquilo
C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi. La totalidad de los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo debe entenderse que se encuentran ramificados
o no ramificados, donde ello resulte estructuralmente posible, y a
menos que se indique lo contrario. Otras definiciones más
específicas son las siguientes:
el término "aroilo" tal como se utiliza en
la presente memoria debe entenderse que se refiere a "benzoilo"
o "naftoilo".
\vskip1.000000\baselineskip
El término "carbociclo" debe entenderse que
se refiere a un radical hidrocarburo alifático que contiene entre
tres y doce átomos de carbono. Entre los carbociclos se incluyen
anillos hidrocarburo que contienen entre tres y diez átomos de
carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillos aromáticos
y no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden ser
monoinsaturados o poliinsaturados. Entre los carbociclos
preferentes se incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo,
indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo,
naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y
benzocicloheptenilo. Determinados términos para cicloalquilo, tales
como ciclobutanilo y ciclobutilo se utilizan
intercambiablemente.
El término "heterociclo" se refiere a un
radical no aromático monocíclico estable de 4 a 8 miembros (aunque
preferentemente de 5 ó 6 miembros) o heterociclo bicíclico no
aromático de 8 a 11 elementos, que puede encontrarse saturado o
insaturado. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o
más, preferentemente entre 1 y 4, heteroátomos seleccionados de
entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede encontrarse
unido en cualquier átomo del ciclo, resultando en la creación de
una estructura estable. A menos que se indique lo contrario, entre
los heterociclos se incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido
de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, dioxalanilo,
piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo,
1-oxo-\lambda4-tiomorfolinilo,
13-oxa-11-aza-triciclo[7.3.1.0-2,7]trideca-2,4,6-trieno,
tetrahidropiranilo,
2-oxo-2H-piranilo,
tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona,
1,3-dioxanona, 1,4-dioxanilo,
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo,
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo,
piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno,
sulfóxido de pentametileno, sulfona de pentametileno, sulfuro de
tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y sulfona de
tetrametileno.
El término "heteroarilo" debe entenderse
que se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 a 8 miembros
o bicíclico de 8 a 11 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos,
tales como N, O y S. A menos que se indique lo contrario, entre
dichos heteroarilos se incluyen aziridinilo, tienilo, furanilo,
isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
quinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, triazolilo,
pirazolo[3,4-b[pirimidinilo, purinilo,
pirrolo[2,3-b]piridinilo,
pirazolo[3,4-b]piridinilo,
tubercidinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo
e imidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "heteroátomo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a átomos diferentes del
carbono, tales como O, N, S y P.
En la totalidad de los grupos alquilo o cadenas
de carbono, uno o más átomos de carbono opcionalmente pueden
sustituirse con heteroátomos: O, S o N; debe entenderse que, en el
caso de que N no se sustituya, es NH; también se entenderá que los
heteroátomos pueden sustituir los átomos de carbono terminal o los
átomos de carbono internos dentro de una cadena de carbonos
ramificada o no ramificada. Dichos grupos pueden sustituirse tal
como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, con grupos
tales como oxo, resultando en definiciones tales como, aunque sin
limitación, alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente memoria debe entenderse que se refiere a carbociclo
aromático o heteroarilo tal como se define en la presente memoria.
Cada arilo o heteroarilo, a menos que se indique lo contrario,
incluye un derivado parcial o totalmente hidrogenado del mismo. Por
ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y
tetrahidroquinolinilo; naftilo puede incluir derivados hidrogenados
del mismo, tales como tetrahidronaftilo. Otros derivados parcial o
totalmente hidrogenados de los compuestos arilo y heteroarilo
indicados en la presente memoria resultarán evidentes para el
experto ordinario en la materia.
Los términos que son análogos de los grupos
cíclicos anteriores, tales como ariloxi o heteroarilamina, debe
entenderse que se refieren a arilo, heteroarilo, heterociclo tal
como se ha indicado anteriormente unido a su grupo
respectivo.
respectivo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "nitrógeno" y "azufre" incluye cualquier forma
oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier
nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical
-S-alquilo C_{1-6}, a menos que se
indique lo contrario, debe entenderse que incluye
-S(O)-alquilo C_{1-6} y
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6}.
C_{1-6}.
El término "halógeno" tal como se utiliza
en la presente memoria debe entenderse que se refiere a bromo,
cloro, flúor o yodo. Las definiciones de "parcial o totalmente
halogenado" y "sustituido con uno o más átomos de halógeno"
incluyen, por ejemplo, los derivados monohalo, dihalo o trihalo en
uno o más átomos de carbono. Unos ejemplos no limitativos de
alquilo serían -CH_{2}CHF_{2}, -CF_{3}, etc.
Los compuestos de la invención únicamente son
aquellos que se contempla que sean "químicamente estables",
tal como apreciará el experto en la materia. Por ejemplo, un
compuesto que presente una "valencia libre" o un
"carbanión", no es un compuesto contemplado por los métodos
inventivos dados a conocer en la presente memoria.
La invención incluye derivados farmacéuticamente
aceptables de compuestos de fórmula (I). La expresión "derivado
farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster
farmacéuticamente aceptable, o a cualquier otro compuesto que, tras
su administración en un paciente, es capaz de proporcionar (directa
o indirectamente) un compuesto útil para la invención, o un
metabolito farmacológicamente activo o residuo farmacológicamente
activo del mismo. Debe entenderse que un metabolito
farmacológicamente activo se refiere a cualquier compuesto de la
invención capaz de ser metabolizado enzimática o químicamente. Esto
incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados
de fórmula (I).
Entre las sales farmacéuticamente aceptables se
incluyen aquéllas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y
orgánicas farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de ácidos
adecuados se incluyen los ácidos hidroclórico, hidrobrómico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfúrico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfúrico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque
no son farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la
preparación de sales que resultan útiles como intermediarios en la
obtención de los compuestos y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables. Entre las sales derivadas de bases
apropiadas se incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio),
de metal alcalino-térreo (por ejemplo magnesio), de
amonio y de N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Además, se encuentra comprendida dentro del
alcance de la invención la utilización de profármacos de compuestos
de fórmula (I). Entre los profármacos se incluyen aquellos
compuestos que, tras una transformación química simple, resultan
modificados, produciendo compuestos de la invención. Entre las
transformaciones químicas simples se incluyen la hidrólisis, la
oxidación y la reducción. Específicamente, en el caso de que se
administre un profármaco en un paciente, el profármaco se
transforma en un compuesto dado a conocer anteriormente en la
presente memoria, proporcionando de esta manera el efecto
farmacológico deseado.
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Según la invención, se proporcionan nuevos
métodos de utilización de los compuestos de fórmula (I). Los
compuestos dados a conocer en la presente memoria bloquean
eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias por parte de
las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un
medio atractivo para prevenir y tratar una diversidad de
enfermedades o condiciones mediadas por citoquinas, asociadas a la
producción excesiva de citoquinas, pro ejemplo enfermedades y
condiciones patológicas que implican inflamación. De esta manera,
los compuestos resultan útiles para el tratamiento de las
condiciones y enfermedades siguientes:
osteoartritis, ateroesclerosis, dermatitis por
contacto, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión,
asma, esclerosis múltiple, síndrome de
Guillain-Barre, enfermedad de Cröhn, colitis
ulcerosa, soriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus
eritematoso sistémico y diabetes mellitus
insulino-dependiente, artritis reumatoide, síndrome
del choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedades
intestinales inflamatorias, dolor agudo y crónico, así como
síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular, ictus, infarto
de miocardio, aislado o secundario a terapia trombolítico, lesión
térmica, síndrome del distrés respiratorio adulto (ARDS), lesión
orgánica múltiple secundario a traumatismo, glomerulonefritis aguda,
dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis
purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central,
síndromes asociados a hemodiálisis, leucoféresis, síndromes
asociados a la trasfusión de granulocitos y enterocolitis
necrotizante.
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Los compuestos también resultan útiles en
métodos para el tratamiento de complicaciones, incluyendo la
restenosis secundaria a angioplastia coronaria transluminal
percutánea, artritis traumática, sepsis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca congestiva.
Para la utilización terapéutica, los compuestos
pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional
de cualquier modo convencional. Entre las vías de administración se
incluyen, aunque sin limitación, intravenosamente,
intramuscularmente, subcutáneamente, intrasinovialmente, mediante
infusión, sublingualmente, transdérmicamente, oralmente,
tópicamente o mediante inhalación. Los modos preferentes de
administración son las vías oral e intravenosa.
Los compuestos pueden administrarse solos o en
combinación con adyuvantes que incrementen la estabilidad de los
inhibidores, faciliten la administración de composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos en determinadas
realizaciones, proporcionen una disolución o dispersión
incrementada, incrementen la actividad de inhibición, proporcionan
una terapia complementaria, y similares, incluyendo otros
ingredientes activos. Ventajosamente, dichas terapias de
combinación utilizan dosis más bajas de los terapéuticos
convencionales, evitando de esta manera una posible toxicidad y
efectos secundarios adversos en los que se incurre en el caso de que
dichos agentes se utilicen en monoterapia. Los compuestos
anteriormente indicados pueden combinarse físicamente con los
terapéuticos convencionales o con otros adyuvantes en una única
composición farmacéutica. A este respecto puede hacerse referencia
a Cappola et al., solicitud de patente US nº 09/902.822,
patente PCT nº US 01/21860 y solicitud provisional de patente US nº
60/313.527, cada una incorporada como referencia en la presente
memoria en su totalidad. Ventajosamente, los compuestos en este
caso pueden administrarse conjuntamente en una única forma de
dosificación. En algunas realizaciones, las composiciones
farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones de compuestos
contiene por lo menos aproximadamente 5%, aunque más preferentemente
por lo menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I)
(p/p) o una combinación de los mismos. El porcentaje óptimo (p/p) de
un compuesto de la invención puede variar y se encuentra
comprendido dentro de los conocimientos del experto en la materia.
Alternativamente, los compuestos pueden administrarse separadamente
(en serie o en paralelo). La dosificación separada permite una
mayor flexibilidad del régimen de dosificación.
Tal como se ha indicado anteriormente, entre las
formas de dosificación de los compuestos indicados en la presente
memoria se incluyen portadores y adyuvantes farmacéuticamente
aceptables conocidos por el experto ordinario en la materia. Entre
estos portadores y adyuvantes se incluyen, por ejemplo,
intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas séricas, sustancias tamponadoras, agua, sales o
electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Entre las formas de
dosificación preferentes se incluyen tableta, cápsula, comprimido
oblongo, líquido, solución, suspensión, emulsión, pastillas, jarabe,
polvos reconstituibles, gránulo, supositorio y parche transdérmico.
Los métodos para preparar dichas formas de dosificación son
conocidos (ver, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a edición,
Lea y Febiger, 1990). Los niveles de dosificación y requisitos son
bien conocidos de la técnica y pueden ser seleccionados por el
experto ordinario en la materia a partir de métodos y técnicas
disponibles que resulten adecuadas para el paciente particular. En
algunas realizaciones, los niveles de dosificación se encuentran
comprendidos entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/dosis para un
paciente de 70 kg. Aunque una dosis al día puede resultar
suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis al día. Para las
dosis orales, pueden resultar necesarios 2.000 mg/día. A este
respecto, también puede hacerse referencia a la solicitud
provisional de patente US nº 60/339.249. Tal como apreciará el
experto en la materia, pueden resultar necesarias dosis más bajas o
altas, dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los
regímenes de dosis específica y de tratamiento dependerán de
factores tales como el perfil de salud general del paciente, la
severidad y curso del trastorno del paciente o su disposición
frente al mismo, y el criterio del médico responsable.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona además métodos de
preparación de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la
invención pueden prepararse mediante los métodos generales y
ejemplos presentados posteriormente, y los métodos conocidos por el
experto ordinario en la materia. En todos los esquemas, a menos que
se indique lo contrario, Ar^{1}, Z, Y,
R^{1}-R^{6} y R^{e} en las fórmulas mostradas
posteriormente presentan los significados definidos para estos
grupos en la definición de la fórmula (I) de la invención, descrita
posteriormente en la presente memoria. Los intermediarios
utilizados en las síntesis posteriores se encuentran disponibles
comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos
por el experto en la materia. Puede realizarse un seguimiento del
progreso de la reacción mediante métodos convencionales, tales como
la cromatografía en capa fina (TLC). Los intermediarios y productos
pueden purificarse mediante métodos conocidos de la técnica, entre
ellos la cromatografía de columna, la HPLC o la
recristalización.
recristalización.
Los compuestos de la invención en los que Q es
un átomo de carbono pueden prepararse tal como se describe en los
Esquemas I a III. Los compuestos de la invención en los que Q es un
átomo de nitrógeno pueden prepararse mediante métodos análogos que
resultarán evidentes para el experto ordinario en la materia.
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Esquema
I
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Tal como se ilustra en el Esquema I, se acopla
una amina portadora de Ar^{1} con ácido nitrocarboxílico III bajo
condiciones de acoplamiento estándares conocidas de la técnica (ver,
por ejemplo, M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, 1984). Por ejemplo, puede acoplarse
II y III mediante tratamiento con hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC) seguido de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBT) en un solvente adecuado, tal como DMF. La reducción de IV a
la amina V puede conseguirse mediante procedimientos estándares
conocidos de la técnica. Por ejemplo, puede conseguirse la reducción
mediante el tratamiento de IV en un solvente adecuado, tal como
EtOAc o EtOH, con gas hidrógeno en presencia de un catalizador, tal
como paladio sobre carbono o mediante tratamiento de IV con cloruro
estanoso en un solvente ácido adecuado, tal como ácido acético y
HCl. La amina resultante seguidamente puede acoplarse con un ácido
carboxílico que porte Z bajo condiciones de acoplamiento estándares
tal como anteriormente. Por ejemplo, puede tratarse ZCO_{2}H con
cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl) en un solvente adecuado, tal como
CH_{2}Cl_{2} en presencia de trietilamina, seguido de la
adición de V para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I)
(R^{6}=-NHC(O)Z). Ar^{1} y Z pueden modificarse
adicionalmente mediante métodos sintéticos estándares conocidos de
la técnica para producir compuestos adicionales de fórmula (I). Se
describen varios ejemplos en la sección de Ejemplos sintéticos.
En una modificación del método anteriormente
indicado, el orden del acoplamiento de ZCO_{2}H y Ar^{1}NH_{2}
con el éster central de amina puede invertirse. Esto se ilustra en
el Esquema II.
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Esquema
II
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Tal como se ha ilustrado anteriormente, el éster
de nitro VI (R=alquilo inferior, tal como metilo o etilo) se reduce
bajo las condiciones indicadas anteriormente y la amina VII
resultante se acopla, tal como se ha indicado anteriormente, para
proporcionar éster de amida VIII. Éste se hidroliza bajo condiciones
de hidrólisis estándares y el ácido resultante se acopla con
Ar^{1}NH_{2}, proporcionando I
(R^{6}=-NHC(O)Z).
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Los compuestos de fórmula (I) con
R^{6}=-NHC(O)NHR^{e} pueden prepararse tal como se
ilustra en el Esquema III.
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Esquema
III
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Tal como se ha ilustrado anteriormente, la amina
V puede hacerse reaccionar con un isocianato que porte R^{e} e
hidrógeno, o con un cloruro de ácido que porte R^{e} y R^{f} en
un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura
entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, proporcionando la urea de fórmula (I)
(R^{6}=-NHC(O)NHR^{e}). Tal como anteriormente,
Ar^{1} o R^{e} o R^{f} pueden modificarse adicionalmente
mediante métodos conocidos de la técnica, produciendo compuestos
adicionales de la invención.
Los compuestos en los que R^{3} es
NHC(O)Z o -NHC(O)NHR^{e} pueden
prepararse mediante métodos análogos a los indicados en los
Esquemas I a III, aunque utilizando el material isomérico de partida
X en lugar de III (R=H) o VI (R=alquilo inferior).
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El procedimiento siguiente para la síntesis del
intermediario ácido
7-nitrobenzo[b]tiofén-2-carboxílico
es una modificación del procedimiento existente en la literatura
química (L.K.A. Rahaman y R.M. Scrowston, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. I(19):385, 1984).
Se disolvió ácido
3-nitro-2-clorobenzoico
(25,51 g, 126,56 mmoles) en THF anhidro (400 ml) bajo una atmósfera
de nitrógeno. La solución se enfrió a -70ºC (temperatura interna)
bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota
DIBAL-H (260 ml, 1,0 M en hexanos) durante
aproximadamente 11/2 hora (se mantuvo una temperatura interna
inferior a -65ºC). Se dejó que la reacción se calentase lentamente
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se
enfrió la reacción a -70ºC y se añadieron gota a gota 50 ml de MeOH.
Se introdujo la mezcla de reacción en un baño de H_{2}O/hielo y
se añadió lentamente una solución salina de Rochelle 1 M. Se agitó
esta solución durante 1 hora a temperatura ambiente y después se
filtró a través de tierra diatomácea. Se concentró el THF al vacío
y la solución acuosa remanente se extrajo 3 veces con EtOAc. Las
capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se
secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron, obteniendo
14,4 g (61%) del alcohol
3-nitro-2-clorobencílico
deseado en forma de un sólido amarillo.
Se enfrió a -70ºC (temperatura interna) una
solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (2,0 M, 116 mmoles)
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DMSO (15 ml,
211,3 mmoles) manteniendo la temperatura a -65ºC y después se
continuó la agitación durante 45 minutos a -70ºC. A continuación, se
añadió una solución del alcohol
3-nitro-2-clorobencílico
(14,4 g, 76,6 mmoles) en diclorometano (250 ml) y la reacción se
agitó a 70ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota trietilamina
(54 ml, 3,87 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a -70ºC
y después durante 12 horas a temperatura ambiente. Se refrescó la
reacción mediante la adición de 500 ml de agua. Se extrajo la fase
acuosa dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se
lavaron con solución hipersalina, se secaron con MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron, obteniendo un sólido marrón pálido. La
cromatografía de columna (gel de sílice, 30% de
diclorometano/hexanos hasta 70% de diclorometano/hexanos) produjo
11,1 g (78%) del
3-nitro-2-clorobenzaldehído
deseado en forma de un sólido amarillo.
Se disolvió
3-nitro-2-clorobenzaldehído
(11,1 g, 59,5 mmoles) en DMF (100 ml) y se añadió carbonato de
potasio (9,1 g, 66,2 mmoles). Mediante adición lenta, se añadió
tioglicoato de metilo (5,4 ml, 60,4 mmoles) y se observó una leve
exoterma. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de
reacción, que después se enfrió en un baño de hielo/agua. Se filtró
el sólido y se lavó con agua hasta que el filtrado era
transparente, dejando 13,3 g (94%) del metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
A una suspensión de metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(1,0 g) en THF/MeOH (40 ml/40 ml) se añadieron 8,4 ml (2,0 eq.) de
NaOH 1 N. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se diluyó con
H_{2}O/EtOAc, se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con EtOAc.
Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron, proporcionando ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (928 mg, rendimiento:
98%).
A una solución del ácido carboxílico
anteriormente indicado (900 mg) en DMF se añadió EDC (1,2 eq.) y
HOBT (1,2 eq.). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
(1,0 eq.). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. El DMF se eliminó al vacío y el aceite resultante se
disolvió en EtOAc, se lavó con agua tres veces, seguido de solución
saturada de NaHCO_{3} y solución hipersalina. Se secaron los
orgánicos sobe MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando un sólido amarillo crudo que se trituró con 30% de
EtOAc/hex. (cantidad reducida) y se filtró, proporcionando ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
en forma de un sólido amarillo brillante (1,4 g, 72%).
A una solución de
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
(1,2 g) en EtOAc (60 ml) se añadieron 600 mg de Pd al 10%/C. La
mezcla de reacción se desgasificó y se cargó con H_{2}O dos
veces. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente
bajo el balón de H_{2}. Tras 5 horas, la reacción se diluyó con
EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y
se enjuagó con EtOAc. Los orgánicos agrupados se concentraron,
proporcionando ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxifenil)-amida
(1,1 g, 93%).
A una suspensión de ácido
6-cloro-nicotínico (2,3 eq.) y
cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl) (4,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
añadió trietilamina (4,0 eq.). Tras 1 hora, la solución de reacción
era prácticamente transparente y se añadió
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxifenil)-amida
(98 mg) de ácido
amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico.
La solución de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y
agua, y seguidamente la capa orgánica se lavó con solución
hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron
y se concentraron, proporcionando
N-(2-{5-terc-butil-3-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-metanosulfonil-amino]-2-metoxifenil-carbamoil}-benzo[b]tiofén-7-il)-6-cloronicotinamida
en forma de un sólido blanco (125 mg, 78%).
Al intermediario clornicotinamida anteriormente
indicado (107 mg) se añadió 4-metoxibencilamina (700
\mul) en un tubo sellado. La reacción se purgó con Ar (argón) y
después se calentó a 100ºC en el tubo sellado. Se convirtió en una
solución amarilla transparente. Tras 4 horas, la reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con
solución de NH_{4}Cl, agua y solución hipersalina. Los orgánicos
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando producto crudo que se purificó mediante
cromatografía de columna flash en gel de sílice, proporcionando (96
mg, 96%) del compuesto del título, p.f.: 137ºC a 139ºC.
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A
N-[2-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-benzo[b]tiofén-7-il]-6-(4-metoxi-bencilamino)-nicotinamida
(Ejemplo 1) (20 mg) se añadieron 90 \mul de ácido
trifluoroacético en un tubo sellado. La solución transparente se
purgó con Ar y después se calentó a 75ºC en un tubo sellado durante
12 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se
diluyó con tolueno para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético
al vacío. La sal de ácido trifluoroacético resultante del producto
deseado se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} y solución hipersalina. Se secaron los orgánicos sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando una
espuma que se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash
en gel de sílice (7% a 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(14 mg, rendimiento: 85%), p.f.: 234ºC a 235ºC.
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A
N-(2-{5-terc-butil-3-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-metanosulfonil-amino]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-benzo[b]
tiofén-7-il)-6-cloro-nicotinamida (ver el Ejemplo 1) (33 mg) en un tubo sellado se añadieron 200 \mul de ciclopropilamina. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 100ºC en el tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NH_{4}Cl y solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título (21 mg, 71%), p.f.: >264ºC dec.
tiofén-7-il)-6-cloro-nicotinamida (ver el Ejemplo 1) (33 mg) en un tubo sellado se añadieron 200 \mul de ciclopropilamina. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 100ºC en el tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NH_{4}Cl y solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título (21 mg, 71%), p.f.: >264ºC dec.
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A
N-(2-{5-terc-butil-3-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-metanosulfonil-amino]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-benzo[b]
tiofén-7-il)-6-cloro-nicotinamida (ver el Ejemplo 1) (33 mg) se añadió (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina (150 \mul) en un tubo sellado. La reacción se purgó con Ar y después se calentó a 100ºC en el tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NH_{4}Cl, agua y solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título (16 mg, 53%) en forma de una espuma amarilla.
tiofén-7-il)-6-cloro-nicotinamida (ver el Ejemplo 1) (33 mg) se añadió (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina (150 \mul) en un tubo sellado. La reacción se purgó con Ar y después se calentó a 100ºC en el tubo sellado durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de NH_{4}Cl, agua y solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del título (16 mg, 53%) en forma de una espuma amarilla.
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A una mezcla de metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(100 mg) en ácido acético (4 ml) se añadió una solución de
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (10 eq.) en 1,5 ml de HCl concentrado. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El
exceso de ácido se eliminó parcialmente al vacío, y la mezcla de
reacción seguidamente se vertió en un matraz (250 ml) y se
neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3} a 0ºC. Se
incrementó el pH hasta pH 9 mediante la adición de NaHCO_{3}
sólido. La mezcla acuosa resultante se diluyó con EtOAc, y el
producto secundario de estaño se eliminó mediante filtración a
través de una almohadilla de tierra diatomácea. Se enjuagó la
almohadilla con EtOAc y los filtrados agrupados se dividieron en un
embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos
veces. Los orgánicos agrupados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando el metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
deseado (100%).
A una solución de ácido
6-cloronicotínico (1,5 eq.) y trietilamina (2,0 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió BopCl (2,0 eq.). Tras 15
minutos, se añadió metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(87 mg) en CH_{2}Cl_{2} y 4-metilaminopiridina
(DMAP) (1,0 eq.) a la solución de reacción anteriormente indicada.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A
continuación, la reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con
solución de NaHCO_{3} y solución hipersalina. Los orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando un material crudo que se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice (20%-50% EtOAc/hexano),
proporcionando 100 mg (68%) del metiléster de ácido
7-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-amino]-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
deseado en forma de un sólido amarillo pálido.
A una solución del metiléster anteriormente
indicado (91 mg) en THF/MeOH (3 ml/3 ml) se añadieron 655 \mul
(2,5 eq.) de NaOH 1 N. La solución de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron agua y
CH_{2}Cl_{2} a la reacción. La mezcla se acidificó con HCl 1 N a
pH 4. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} hasta extraer la
mayor parte del producto a la capa orgánica. Se secaron los
orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando ácido
7-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-amino]benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (90 mg, >100%).
A una solución del ácido carboxílico
anteriormente indicado (50 mg) en DMF (1,5 ml) se añadió EDC (1,5
eq.) y HOBT (1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos, después se añadió
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanosulfonamida
(1,2 eq.). La reacción se agitó durante 12 horas, después se
eliminó el DMF al vacío, el residuo se introdujo en EtOAc y se lavó
con agua, seguido de solución hipersalina. Los orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (20% a 60%
de EtOAc/hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (36 mg, rendimiento de 41% en dos etapas).
Se suspendió metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(1 g, 4,22 mmoles) en EtOAc (40 ml) y se añadió una suspensión de
Pd al 10%/C (400 mg) en 20 ml de EtOAc. Se introdujo gas hidrógeno
en el matraz procedente de un balón lleno de H_{2} unido a una
aguja insertada a través de un tapón "septum". Se agitó la
suspensión de color negro durante 12 horas a temperatura ambiente.
Tras agitar durante 12 horas, la suspensión de color negro se
filtró a través de tierra diatomácea y la torta de filtración se
lavó varias veces con EtOAc. Los filtrados agrupados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y el solvente se eliminó, proporcionando
metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo (860 mg, 100%).
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Se suspendió ácido nicotínico (401 mg, 3,26
mmoles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió Et_{3}N (330 mg,
3,26 mmoles, 245 \mul), proporcionando una solución incolora. Se
añadió BopCl (829 mg, 3,26 mmoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos, después se
añadió una solución de metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(450 mg, 2,17 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución
amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A
continuación, a temperatura ambiente, se eliminó el solvente de la
reacción y el residuo se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (75
ml). Las capas se separaron y la parte orgánica se lavó con agua
(2x75 ml), solución hipersalina (75 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el solvente se eliminó al vacío, proporcionando metiléster
de ácido
7-[(piridín-3-carbonil)-amino]-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo (460 mg, 45%).
El metiléster anteriormente indicado (460 mg,
1,47 mmoles) se suspendió en una mezcla de 15 ml de THF y 4 ml de
H_{2}O y se añadió LiOH*H_{2}O (124 mg, 2,95 mmoles). La
suspensión rápidamente se convirtió en una solución de color
amarillo más oscuro y se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. Tras agitar durante 12 horas, se eliminó el THF de la
reacción al vacío y el residuo acuoso se diluyó con agua (5 ml) y
se acidificó con HCl 1 N. La suspensión se enfrió en un baño de
hielo y después se filtró. La torta de filtración se lavó varias
veces con agua fría y después se secó durante 12 horas bajo un flujo
de nitrógeno, proporcionando 410 mg (93%) de ácido
7-[(piridín-3-carbonil)-amino]-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo.
El ácido carboxílico anteriormente indicado (100
mg, 0,335 mmoles) y
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
(91 mg, 0,335 mmoles) se disolvieron en 2 ml de DMF y se agitaron a
temperatura ambiente. Tras aproximadamente 10 minutos, se añadieron
HATU (127 mg, 0,335 mmoles) y HOBt (45 mg, 0,335 mmoles), seguido de
diisopropilamina (87 mg, 0,670 mmoles, 120 \mul) y la solución se
agitó a temperatura ambiente. Tras agitar durante ocho días, se
dividió la reacción entera entre EtOAc (75 ml) y agua (50 ml). Se
separaron las capas y la parte orgánica se lavó con agua (2x25 ml),
solución hipersalina (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
solvente se eliminó, proporcionando un sólido pardo. La
cromatografía de columna (EtOAc, gel de sílice) proporcionó el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (105 mg,
57%).
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Se disolvieron ácido
4-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(369 mg, 1,65 mmoles) y
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanosulfonamida
(500 mg, 1,84 mmoles) en 25 ml de DMF y se agitaron a temperatura
ambiente. Tras aproximadamente 10 minutos, se añadió EDC (317 mg,
1,65 mmoles) y HOBt (224 mg, 1,65 mmoles) y la solución marrón se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras agitar durante
12 horas, la reacción se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (50
ml). Las capas se separaron y la parte orgánica se lavó con agua
(2x25 ml), solución hipersalina (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y el solvente se eliminó al vacío, proporcionando un sólido
marrón. La cromatografía de columna en gel de sílice proporcionó
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (200 mg, 25%).
El compuesto nitro anteriormente indicado (200
mg, 0,42 mmoles) se suspendió en aproximadamente 10 ml de EtOAc y
se añadió Pd al 10%/C (50 mg) en 2 ml de EtOAc. Se introdujo gas
hidrógeno en el matraz desde un balón lleno de H_{2} unido a una
aguja insertada a través de un tapón "septum". La suspensión de
color negro se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Tras
agitar durante 12 horas, se filtró la suspensión de color negro a
través de tierra diatomácea y la torta de filtración se lavó varias
veces con EtOAc. Los filtrados agrupados se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y el solvente se eliminó, proporcionando
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (170 mg, 90%).
Se disolvieron ácido nicotínico (14 mg, 0,11
mmoles) y la amina anteriormente indicada (50 mg, 0,11 mmoles) en 2
ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente. Tras aproximadamente
10 minutos, se añadieron EDC (21 mg, 0,11 mmoles) y HOBt (15 mg,
0,11 mmoles) y la solución marrón se agitó a temperatura ambiente.
Tras agitar durante 2,5 días, se añadieron 10 mg adicionales (0,08
mmoles) de ácido nicotínico y se continuó la agitación a
temperatura ambiente. Tras agitar durante 36 horas adicionales, la
reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (20 ml). Se
separaron las capas y la parte orgánica se lavó con agua (2x20 ml),
solución hipersalina (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
solvente se eliminó al vacío, proporcionando un sólido naranja. La
cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (22 mg, 36%).
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Se disolvieron
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(0,100 g, 0,223 mmoles), terc-butiléster de ácido
4-(4-carboxibencenosulfonil)-piperazina-1-carboxílico
(0,160 g, 0,432 mmoles), HOBT (0,060 g, 0,444 mmoles) y EDC (0,080
g, 0,417 mmoles) en DMF (7,0 ml) y se agitaron a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de Ar durante 42 horas. La mezcla de
reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua
y la capa acuosa se transfirió con EtOAc (3x10 ml). Los extractos
orgánicos agrupados se lavaron con agua, NH_{4}Cl, solución
hipersalina y se secaron sobre MgSO_{4}. El solvente se filtró y
se evaporó en un evaporador giratorio. El producto crudo resultante
se purificó mediante cromatografía (EtOAc al 60%/hexano),
proporcionando el terc-butiléster de ácido
4-{4-[2-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenilcarbamoil)-benzo[b]tiofén-7-ilcarbamoil]-bencenosulfonil}-piperazín-1-carboxílico
(25,5 mg).
Una solución del t-butiléster
anteriormente indicado (0,021 g, 0,027 mmoles) en dioxano/HCl (1,0
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó
el solvente en un evaporador giratorio, disolviendo el residuo
resultante en EtOAc y transfiriéndolo a un embudo de separación que
contenía agua. La capa orgánica seguidamente se lavó con
NaHCO_{3} (3x5 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y el solvente se
filtró y se evaporó en un evaporador giratorio, proporcionando el
compuesto del título (8,7 mg).
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Se preparó metiléster de ácido
4-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
a partir de ácido
2,6-dicloro-3-nitrobenzoico
utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1
para metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico.
A continuación, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, el éster se hidrolizó y el ácido resultante se acopló con
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanosulfonamida,
proporcionando
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico.
El intermediario nitro anteriormente indicado
(75 mg, 0,015 mmoles) se disolvió en 10 ml de HOAc y se añadieron
0,5 ml de HCl concentrado. A lo anterior se añadió dihidrato de
cloruro de estaño (II) (338 mg, 1,5 mmoles). Tras agitar a
temperatura ambiente durante 12 horas, la reacción se basificó a
aproximadamente pH 6 con NaOH 3 M. La reacción se filtró y el
filtrado se agitó durante 0,5 horas con NaHCO_{3} saturado. El
material acuoso se extrajo con EtOAc, proporcionando 42 mg (58%) de
la
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
4-cloro-7-aminobenzo[b]tiofén-2-carboxílico
deseada.
El intermediario amino anteriormente indicado se
acopló con ácido nicotínico utilizando el procedimiento descrito en
la última etapa del Ejemplo 7, proporcionando 15 mg (35%) del
compuesto del título.
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A una solución amarilla opaca de
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(ver el Ejemplo 1) (30 mg, 0,07 mmoles) en acetonitrilo se añadió
isocianato de fenilo (10 \mulm 0,9 mmoles). La reacción se
calentó a 80ºC durante 12 horas en un tubo sellado, después se
enfrió hasta la temperatura ambiente. El producto se precipitó
directamente, proporcionando 20 mg (50%) del compuesto del
título.
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A una suspensión de NaH (al 60% en aceite
mineral, 0,77 g, 19,2 mmoles) en 40 ml de DMF seco se añadió
7-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (3,0 g, 12,8 mmoles). La solución marrón resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se
añadió gota a gota MeI (2,5 ml, 40 mmoles) en 10 ml de DMF. Tras 5,5
horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con
EtOAc. Los extractos se lavaron con agua y solución hipersalina, y
se secaron (Na_{2}SO_{4}). Tras la eliminación de los solventes,
se obtuvo un sólido amarillo (3,1 g). El sólido amarillo (2,2 g) se
mezcló con EtOH (50 ml) y NaOH acuoso 2 N (50 ml) y la mezcla se
calentó bajo reflujo durante 2,5 horas y después se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Tras eliminar EtOH, la
mezcla de reacción se extrajo con éter (50 ml). La capa acuosa se
acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc, proporcionando ácido
1-metil7-nitroindol-2-carboxílico
(1,9 g, 95%).
Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una
suspensión de ácido
1-metil-7-nitroindol-2-carboxílico
(220 mg, 1 mmol) en 5 ml de SO_{2}Cl, proporcionando una solución
amarilla. Se eliminó el exceso de SO_{2}Cl mediante destilación y
el sólido amarillo resultante se disolvió en 5 ml de THF seco. Se
añadieron sucesivamente Et_{3}N (0,21 ml, 1,5 mmoles) y
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanosulfonamida
(327 mg, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La
mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, proporcionando 410 mg (87%)
de
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
1-metil-7-nitroindol-2-carboxílico.
Se agitó una mezcla del intermediario nitro
anteriormente indicado y Pd al 10%-C (100 mg) en 100 ml de EtOAc en
una atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción
se filtró a través de una capa de tierra diatomácea y el filtrado
se concentró, proporcionando
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
7-amino-1-metilindol-2-carboxílico
(340 mg, 91%).
Se agitó durante 12 horas una mezcla del
intermediario amina anteriormente indicado (217,5 mg, 0,49 mmoles),
ácido nicotínico (74 mg, 0,6 mmoles), hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (HOBT, 81 mg,
0,6 mmoles) e hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC, 115 mg, 0,6 mmoles). La reacción no se había completado y se
añadió ácido nicotínico adicional (37 mg, 0,3 mmoles), HOBT (41 mg,
0,3 mmoles) y EDC (58 mg, 0,3 mmoles) y la reacción se completó
tras 5 horas adicionales. La mezcla de reacción se extrajo con
EtOAc, se secó y se concentró, y el producto se purificó mediante
HPLC de fase reversa en una columna C18 eluyendo con un gradiente
de acetonitrilo-agua, proporcionando el compuesto
del título (160 mg, 59%).
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Se agitó durante 4 días una mezcla de
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
7-amino-1-metilindol-2-carboxílico
(64 mg, 0,14 mmoles), cloruro de morfolincarbonilo (0,13 ml, 1,1
mmoles), diisopropiletilamina (0,2 ml) y Et_{3}N (0,5 ml). La
mezcla de reacción se extrajo y se purificó mediante HPLC de fase
reversa en una columna C18 eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo-agua, proporcionando 15 mg (19%) del
compuesto del título.
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Se sometió a reflujo una suspensión de ácido
piridín-3,5-dicarboxílico (43,5 mg,
0,26 mmoles) en 2,5 ml de SOCl_{2} durante 2,5 horas,
proporcionando una solución amarillo pálido. El exceso de SOCl_{2}
se eliminó mediante destilación y el sólido resultante se disolvió
en 2 ml de THF seco. Se añadió trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmoles)
y una solución de
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil)-amida
de ácido
7-aminobenzo[b]tiofén-2-carboxílico
(39 mg, 0,087 mmoles) en 2 ml de THF y la mezcla de reacción se
agitó durante 12 horas. Se añadió una solución de dimetilamina (2,0
M en THF, 1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 5
horas adicionales. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo
con EtOAc y se purificó mediante HPLC de fase reversa en una
columna C18 eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo-agua, proporcionando 12 mg (24%) del
compuesto del título.
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Se introdujo
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil-amida)
de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(25 mg, 0,055 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml).
Se añadió N,N-dimetilaminopiridina (6,65 mg, 0,055
mmoles) y cloruro de o-onisoilo (9,35 mg, 0,055
mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas y después se pasó a través de un cartucho de 100 mg
de SCX (Varian) utilizando 1 ml de 1,2-dicloroetano
como eluyente. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando
17,2 mg de producto crudo. La purificación mediante HPLC de fase
reversa preparativa (90:10 a 5:95 de agua/AcCN) produjo 7,9 mg del
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Se preparó tal como se ha descrito para la
[2-(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxifenilcarbamoil)-benzo[b]tiofén-7-il]-nicotinamida,
partiendo de ácido 5-metoxinicotínico,
proporcionando 20 mg (50%) del compuesto del título, cloruro de
4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonilo.
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Se introdujo
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil-amida)
de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(25 mg, 0,055 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml).
Se añadió N,N-dimetilaminopiridina (6,65 mg, 0,055
mmoles) y benciléster de ácido
5-(clorocarbonil-4-metilpirimidinil-2-il)carbámico
(16,0 mg, 0,055 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas y después se pasó a través de un
cartucho de 100 mg de SCX (Varian) utilizando 1 ml de
1,2-dicloroetano como eluyente. El filtrado se
concentró al vacío, proporcionando 16,4 mg de producto crudo. El
producto crudo se hidrogenó mediante la utilización de Pd al 10%/C
(25 mg) en 5 ml de EtOH bajo hidrógeno a presión atmosférica
durante 4 horas. La filtración de la mezcla de reacción a través de
la tierra diatomácea y la concentración posterior al vacío
produjeron un sólido amarillo pálido. La purificación mediante HPLC
de fase reversa preparativa (90:10 a 5:95 de agua/AcCN) produjo 2,9
mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Se introdujo
(5-terc-butil-3-metanosulfonilamino-2-metoxi-fenil-amida)
de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(25 mg, 0,055 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml).
Se añadió N,N-dimetilaminopiridina (6,65 mg, 0,055
mmoles) y cloruro de
2-cloro-3-nicotinoilo
(9,62 mg, 0,055 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se agitó durante 4 horas y después se pasó a través de un cartucho
de 100 mg de SCX (Varian) utilizando 1 ml de
1,2-dicloroetano como eluyente. El filtrado se
concentró al vacío. La purificación mediante HPLC de fase inversa
preparativa (90:10 a 5:95 de agua/AcCN) produjo 6,7 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
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A una mezcla de metiléster de ácido
7-nitro-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(100 mg) en ácido acético (4 ml) se añadió una solución de
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (10 eq.) en 1,5 ml de HCl concentrado. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El
exceso de ácido se eliminó parcialmente al vacío, y seguidamente la
mezcla de reacción se vertió en un matraz (250 ml) y se neutralizó
con solución saturada de NaHCO_{3} a 0ºC. Se llevó el pH a pH 9
mediante la adición de NaHCO_{3} sólido. La mezcla acuosa
resultante se diluyó con EtOAc, y el producto secundario de estaño
se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de
tierra diatomácea. La almohadilla se enjuagó con EtOAc y los
filtrados agrupados se dividieron en un embudo de separación. La
capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Los orgánicos agrupados
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentración,
proporcionando el metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
deseado (100%).
A una solución de ácido
6-cloronicotínico (1,5 eq.) y trietilamina (2,0 eq.)
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió BopCl (2,0 eq.). Tras 15
minutos, se añadió metiléster de ácido
7-amino-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
(87 mg) en CH_{2}Cl_{2} y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,0 eq.) a la
solución de reacción anteriormente indicada. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, la reacción
se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución de NaHCO_{3} y
solución hipersalina. Los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando un material crudo que se
purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (20% a 50%
de EtOAc/hexano), proporcionando 100 mg (68%) del metiléster de
ácido
7-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-amino]-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
deseado en forma de un sólido amarillo pálido.
A una solución del metiléster anteriormente
indicado (91 mg) en THF/MeOH (3 ml/3 ml) se añadieron 655 \mul
(2,5 eq.) de NaOH 1 N. La solución de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua y
CH_{2}Cl_{2} a la reacción. La mezcla se acidificó con HCl 1 N
hasta pH 4. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} hasta extraer
la mayor parte del producto a la capa orgánica. Los orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando ácido
7-[(6-cloro-piridín-3-carbonil)-amino]-benzo[b]tiofén-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo pálido (90 mg, >100%).
A una solución del ácido carboxílico
anteriormente indicado (50 mg) en DMF (1,5 ml) se añadió EDC (1,5
eq.) y HOBT (1,5 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos, después se añadió
N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-metanosulfonamida
(1,2 eq.). La reacción se agitó durante 12 horas, después se
eliminó el DMF al vacío, se añadió el residuo a EtOAc y se lavó con
agua, seguido de solución hipersalina. Los orgánicos se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, y el residuo se
purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (20% a 60%
de EtOAc/hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (36 mg, rendimiento de 41% en dos etapas).
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Se suspendió el Cl-piridina (1
eq.) en aproximadamente 6 ml de CH_{3}CN en 15 ml de tubo de
presión. Se añadió DBU (1 eq.) y la
N-amino-morfolina (1 eq.)
conjuntamente con aproximadamente 1 ml de CH_{3}CN. Se añadió la
mezcla en solución en una única porción, lavando con una pequeña
cantidad adicional de CH_{3}CN. Se selló y se calentó
(temperatura del baño de aceite) hasta aproximadamente 120ºC y se
mantuvo durante 12 horas (todos los sólidos se disuelven al añadir
la solución de amina).
El color de la solución adquirió un color más
naranja-rojo. Se enfrió, se abrió el sellado y se
corrió una LC-MS (34aliq1). Ver ion para el
material deseado; el Cl-pirimidina aparentemente
había desaparecido; otros picos no identificados. CH_{3}CN
despojado y residuo dividido, en forma de goma espesa, entre EtOAc y
agua. Se extrajo la solución con más EtOAc y después se lavó 2X con
EtOAc y agua agrupadas, y después con solución hipersalina, y
seguidamente se secó sobre MgSO_{4}.
La inhibición de la producción de citoquinas
puede observarse mediante la medición de la inhibición de
TNF\alpha en células THP estimuladas con lipopolisacáridos (ver,
por ejemplo, W. Prichett et al., J. Inflammation 45:97,
1995). La totalidad de las células y reactivos se diluyó en RPMI
1640 con rojo de fenol y L-glutamina, se suplementó
con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina
y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero de feto bovino
(FBS, al 3%) (GIBCO, todas concentraciones finales). El ensayo se
llevó a cabo bajo condiciones estériles; únicamente la preparación
del compuesto de ensayo era no estéril. Se prepararon soluciones
madre iniciales en DMSO seguido de la dilución en RPMI 1640, con una
concentración 2 veces superior a la concentración final de ensayo
deseada. Se añadieron células THP.1 confluyentes (2x10^{6}
células/ml, concentración final; American Type Culture Company,
Rockville, MD) a placas de cultivo de fondo redondo de polipropileno
de 96 pocillos (Costar 3790, estériles) que contenían 125 \mul de
compuesto de ensayo (concentradas 2 veces) o vehículo DMSO
(controles, blancos). La concentración del DMSO no excedía 0,2% de
la final. Se dejó preincubar la mezcla celular durante 30 minutos,
37ºC, 5% de CO2, previamente a la estimulación con lipopolisacárido
(LPS; 1 \mug/ml final; Siga L-2630, de E.
coli serotipo 0111.B4; almacenado como solución madre 1 mg/ml
en H_{2}O destilada filtrada para endotoxinas a -80ºC). Los
blancos (no estimulados) recibieron vehículo H_{2}O; el volumen
de incubación final era de 250 \mul. La incubación durante la
noche (18 a 24 horas) se realizó tal como se ha indicado
anteriormente. El ensayo se terminó mediante centrifugación de las
placas durante 5 minutos a temperatura ambiente, 1.600 rpm (400xg);
se transfirieron los sobrenadantes a placas de 96 pocillos limpias
y se almacenaron a -80ºC hasta el análisis para TNF\alpha mediante
un kit ELISA comercialmente disponible (Biosource nº KHC3015,
Camarillo, CA). Los datos se analizaron mediante regresión no lineal
(ecuación de Hill) para generar una curva de
dosis-respuesta utilizando el sistema SAS Software
System (SAS Institute Inc., Cary, NC). El valor de IC50 calculado
es la concentración del compuesto de ensayo que provocó una
reducción de 50% de la producción máxima de TNF\alpha.
Los compuestos preferentes presentan una
IC_{50}>10 \muM en el presente ensayo.
Mediante métodos similares utilizando células
monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y kits ELISA
disponibles comercialmente (u otro método de detección, tal como
radioinmunoensayo), para una citoquina particular, inhibición de
IL-beta, GM-CSF,
IL-6 e IL-8 puede demostrarse para
compuestos preferentes (por ejemplo ver J.C. Lee et al.,
Int. J. Immunopharmacol. 10:835, 1988).
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula (I):
Q es un nitrógeno o CR^{p}R^{v},
Y es CR^{p}R^{v}, CR^{p}=CR^{v}, O,
N-R^{x} o S(O)_{n},
en donde R^{p}, R^{v} y R^{x} son
hidrógeno o alquilo C_{1-5},
Ar^{1} es carbociclo opcionalmente sustituido
con un R^{1}, y en el que Ar^{1} se sustituye independientemente
con dos grupos R^{2},
R^{1} es NO_{2},
N(R^{a})_{2} o la fórmula:
J-M^{1}-M^{2}-,
en la que
uno de entre M^{1} y M^{2} es
S(O)_{m} y el otro es N-R^{a},
J se selecciona de entre alquilo
C_{1-10} y carbociclo, opcionalmente sustituyendo
cada uno con R^{b},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7}, que opcionalmente pueden halogenarse
parcial o totalmente, acilo C_{1-4}, aroilo,
alcoxi C_{1-4}, que opcionalmente pueden
halogenarse parcial o totalmente, halógeno, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbociclosulfonilo y
-SO_{2}-CF_{3},
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} y halógeno,
cada R^{3} y R^{6} es independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo
C_{2-5}, alquinilo C_{2-5},
cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi
C_{1-5}, alquiltio C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilo C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxi
C_{1-5}, acilamino C_{1-5}, cada
uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se encuentra
parcial o totalmente halogenado, alquilsulfonilamino
C_{1-5}, hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
nitrilo,
arilalquilo C_{0-6},
heteroaril-C_{0-6}-alquilo,
en donde el heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo,
isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo,
pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo,
cicloalquil-C_{0-6}-alquilo
o
heterociclil-C_{0-6}-alquilo,
en donde el heterociclilo se selecciona de entre pirrolidinilo,
pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo,
piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,
sustituyendo opcionalmente cada uno de R^{3} o R^{6}
anteriormente indicados con R^{c}, o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
en las que Z se selecciona de entre
arilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo
seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo
y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo,
furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo,
opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos
R^{d},
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alquenilo C_{2-5},
alquinilo C_{2-5},
cicloalquil-C_{3-8}-alquilo
C_{0-2}, arilo, alcoxi C_{1-5},
alquiltio C_{1-5}, amino, alquilamino
C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5},
acilo C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5}, aciloxi C_{1-5},
acilamino C_{1-5},
o R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan de
entre sulfonilamino C_{1-5}, hidroxi, halógeno,
trifluorometilo, nitro y nitrilo,
R^{d} es tal como se ha definido para R^{a},
R^{b} y R^{c}, anteriormente,
aminoacilo o amino, en los que, para cada uno,
el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo
C_{1-5}, aminoacilo C_{1-3},
arilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo
C_{0-3}, heteroarilalquilo
C_{0-3}, heterociclilalquilo
C_{0-3},
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o
alquilamino-C_{1-4} monosustituido
o disustituido con alquilo C_{1-3}, o R^{d}
es:
en las que a y t son,
independientemente, 1, 2 ó 3 y L es un heteroátomo seleccionado de
entre N, O y
S,
o R^{d} es
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}, en las que
Ar^{3} se selecciona de entre carbociclo, heterociclilo y
heteroarilo,
cada carbociclo, heterociclilo y heteroarilo en
el presente párrafo para R^{d} o Ar^{3} se sustituyen
opcionalmente con uno o dos alquilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5} o halógeno,
n es 0, 1 ó 2, y
m es 0, 1 ó 2,
o los ácidos farmacéuticamente aceptables y
sales o isómeros de los mismos,
con la condición de que:
en el caso de que R^{1} no se encuentre
presente, uno de entre R^{3} o R^{6} debe presentar la fórmula
(II) o (III),
o
en el caso de que R^{3} o R^{6} sea nitro,
R^{1} debe encontrarse presente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
Q es CH_{2},
Y es CH=CH, N-R^{x} o
S(O)_{n},
J se selecciona de entre alquilo
C_{1-10}, arilo o cicloalquilo
C_{3-7}, sustituyendo opcionalmente cada uno con
R^{b},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi
C_{1-4}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y
-SO_{2}-CF_{3},
cada R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, F, Cl y Br,
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan, cada
uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo
C_{1-5}, alquenilo C_{2-5},
alquinilo C_{2-5}, carbociclo, alcoxi
C_{1-5}, alquiltio C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilo C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5}, aciloxi
C_{1-5}, acilamino C_{1-5},
cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se halogena
parcial o totalmente,
o R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan de
entre alquilsulfonilamino C_{1-5}, hidroxi,
halógeno, nitro y nitrilo,
R^{d} es tal como se ha definido anteriormente
para R^{a}, R^{b} y R^{c},
aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el
átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo
C_{1-4}, aminoacilo C_{1-3},
arilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo
C_{0-3},
heteroaril-C_{0-3}-alquilo,
heterociclil-C_{0-3}-alquilo,
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o alquilamino C_{1-4}
monosustituido o disustituido con alquilo
C_{1-3},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}, en los que
Ar^{3} es heterociclilo,
cada arilo, heterociclilo en el presente párrafo
para R^{d} o Ar^{3} se sustituyen opcionalmente con uno a dos
alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5},
alcoxicarbonilo C_{1-5} o halógeno, y
n es 0.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
Ar^{1} se selecciona de entre ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
cada Ar^{1} se sustituye con un R^{1}, y se
sustituye independientemente con dos grupos R^{2},
R^{1} es NO_{2}, NH_{2},
acil-C_{1-3}-NH- o
la fórmula:
J-S(O)_{m}-N(R^{a})-,
J es alquilo C_{1-10},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado, y alcoxi
C_{1-3}, que opcionalmente puede encontrarse
parcial o totalmente halogenado,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, amino, alquilamino
C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5},
acilamino C_{1-5}, cada uno de los anteriormente
indicados opcionalmente se halogena parcial o totalmente,
alquilsulfonilamino C_{1-5}, halógeno, nitro,
nitrilo,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
en las que Z se selecciona de entre
fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y
quinazolinilo, cada Z opcionalmente se sustituye con uno a dos
R^{d},
R^{e} y R^{f} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1-3}, y
m es 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que:
Y es CH=CH, N-CH_{3},
N-CH_{2}-CH_{3},
N-CH_{2}CH_{2}CH_{3} o S,
Ar^{1} es:
R^{1} es la fórmula:
J-S(O)_{2}-NH,
J es alquilo C_{1-5},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-5}, que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi
C_{1-2}, que opcionalmente puede encontrarse
parcial o totalmente halogenado,
cada R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, acilamino C_{1-5} opcionalmente parcial
o totalmente halogenado, halógeno, nitro,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II) o (III):
en las que Z se selecciona de entre
fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo,
cada Z se sustituye opcionalmente con uno a dos
R^{d},
y
R^{d} se selecciona de entre:
alquilo C_{1-5},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{0-2}, arilo, alcoxi C_{1-5},
amino, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino
C_{1-5}, acilamino C_{1-5},
halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo, aminoacilo o amino en el
que, para cada uno, el átomo de N se encuentra monosustituido o
disustituido con alquilo C_{1-3}, aminoacilo
C_{1-2}, fenilalquilo C_{0-3},
cicloalquil-C_{3-6}-alquilo
C_{0-2},
alquil-C_{1-5}-alcoxi
C_{1-5} o
alquil-C_{1-3}-N-(alquilo-C_{1-3})_{2},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} es heterociclilo seleccionado de entre pirrolidinilo,
pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo,
pierazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,
cada fenilo, heterociclilo y heteroarilo en el
presente párrafo para R^{d} o Ar^{3} se encuentra opcionalmente
sustituido con uno a dos de entre alquilo C_{1-5},
alcoxi C_{1-5}, alcoxicarbonilo
C_{1-5} o halógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
Y es N-CH_{3} o S,
J es alquilo C_{1-3},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{1-5} que opcionalmente puede
encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi
C_{1-2}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
cada R^{3} y R^{6} es, independientemente,
hidrógeno, acilamino C_{1-5} opcionalmente parcial
o totalmente halogenado, halógeno, nitro,
o
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II):
en la que Z se selecciona de entre
fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo,
sustituyendo opcionalmente cada Z con uno a dos
R^{d}, y
R^{d} se selecciona de entre:
alquilo C_{1-3}, metoxi,
amino, F, Cl, nitro,
aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el
átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo
C_{1-3}, aminoacilo C_{1}, bencilo,
ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo,
alquilo-C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3} o
alquil-C_{1-3}-N-(alquilo
C_{1-2})_{2},
Ar^{3}-C(O)- y
Ar^{3}-S(O)_{m}-, en los que
Ar^{3} es heterociclilo seleccionado de entre morfolinilo y
piperazinilo,
cada grupo fenilo y heterociclilo en el presente
párrafo para R^{d} o Ar^{3} se sustituye opcionalmente con uno
a dos de entre alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-5}
o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que:
Y es N-CH_{3},
Ar^{1} es:
y
R^{d} es
morfolinil-C(O)-.
\global\parskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que:
Y es S,
Ar^{1} es:
R^{d} se selecciona de
entre:
metilo, metoxi, amino, F, Cl, nitro,
CH_{3}NHCO-, (CH_{3})_{2}NCO-,
CH_{3}NH-,
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{3}NH-,
ciclopropil-NH-,
ciclopropilmetil-NH-,
ciclohexilmetil-NH-, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}NH-,
(CH_{3})_{2}NCO-NH- y
Ar^{3}-S(O)_{m}, en los que
Ar^{3} es morfolinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo
C_{1-5}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que:
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (III):
R^{e} y R^{f} se seleccionan de entre metilo
y etilo, y
Ar^{1} es:
9. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que:
R^{1} no se encuentra presente,
Y es S o N-alquilo
C_{1-5},
Ar^{1} se selecciona de entre ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,
cada Ar^{1} se sustituye independientemente
con dos grupos R^{2},
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{3-6} que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, alcoxi C_{1-4},
que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,
uno de entre R^{3} o R^{6} presenta la
fórmula (II):
en la que Z se selecciona de entre
fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y
quinazolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que:
Y es S o N-CH_{3},
Ar^{1} es:
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{3-5}, que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi
C_{1-4}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
cada R^{4} y R^{5} es hidrógeno,
Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo,
morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que:
R^{2} se selecciona independientemente de
entre alquilo C_{4-5}, que opcionalmente puede
halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi
C_{1-3}, que opcionalmente puede halogenarse
parcial o totalmente,
Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo,
morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
quinoxalinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según al reivindicación 11, en el
que Z es piridinilo.
\newpage
13. Compuesto seleccionado de entre:
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto seleccionado de entre:
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto seleccionado de entre:
\vskip1.000000\baselineskip
o los ácidos farmacéuticamente
aceptables y sales o isómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Q es un átomo
de carbono y R^{6} es:
comprendiendo dicho
procedimiento:
1) acoplar una amina II que porta Ar^{1} con
ácido nitrocarboxílico III utilizando condiciones de acoplamiento
adecuadas en un solvente adecuado para producir el compuesto IV:
2) reducir IV para formar la amina V bajo
condiciones reductoras adecuadas, seguido del acoplamiento de la
amina V resultante con un ácido carboxílico que porta Z bajo
condiciones de acoplamiento adecuadas en un solvente adecuado:
y posteriormente aislar el
compuesto producto de fórmula
(I).
\newpage
17. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 15 y uno o más portadores y/o adyuvantes
farmacéuticamente aceptables.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, para el tratamiento de una enfermedad o condición
mediada por citoquinas.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de una enfermedad o
condición mediada por citoquinas.
20. Utilización de los compuestos según las
reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de una enfermedad o condición mediada por
citoquinas.
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