JP5793182B2

JP5793182B2 - Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物

Info

Publication number: JP5793182B2
Application number: JP2013508151A
Authority: JP
Inventors: ジョンディヴィッドフーバー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2031-04-26
Also published as: US8871786B2; US20130203803A1; JP2013525441A; EP2563787A1; WO2011137109A1; EP2563787B1

Description

出願データ
この出願は2009年４月30日に出願された米国仮特許出願第61/329,592 号の利益を主張する。
本発明はCCR1活性のアンタゴニストとして有益であり、こうして自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を含むCCR1の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益であるアザインダゾールに関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。

走化性サイトカイン受容体１(CCR1)は特定のケモカイン(>50) と相互作用して白血球トラフィッキング、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、有糸分裂作用及びアポトーシスを媒介する走化性サイトカイン（ケモカイン）受容体の大きいファミリー（>20）に属する。ケモカインは基底かつ炎症性の白血球トラフィッキングを媒介するそれらの能力について最も良く知られている。CCR1への少なくとも３種のケモカイン (MIP-1 アルファ/CCL3 、MCP3/CCL7 及びRANTES/CCL5)の結合が慢性関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)患者の炎症組織への単球、マクロファージ及びTH1 細胞のトラフィッキングの原因になる (Trebst ら著(2001) American J of Pathology 159 p. 1701) 。マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ (MIP-1 アルファ) 、マクロファージ誘引物質タンパク質３(MCP-3) 及び活性化時に調節される、発現され、分泌された正常なＴ細胞(RANTES)は全てMS患者のCNS 中に見られ、一方、MIP-1 アルファ及びRANTESはMSの実験自己免疫脳脊髄炎(EAE) モデル中のCNS 中に見られる (Gerard及びRollins 著(2001) Nature Immunologyを検討のこと) 。RA患者の炎症滑液中のマクロファージ及Th1 細胞がまたMIP-1 アルファ及びRANTESの主要な産生物であり、これらが白血球をRA患者の滑膜組織に連続的に動員して慢性炎症を伝播する(Volin ら著(1998) Clin. Immunol. Immunopathology; Kochら著 (1994) J. Clin. Investigation; Conlon ら著 (1995) Eur. J. Immunology) 。CCR1とそのケモカインリガンドの間の相互作用の拮抗が炎症組織への単球、マクロファージ及びTh1 細胞の走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患、例えば、RA及びMSと関連する慢性炎症を軽減すると仮定される。

多発性硬化症のモデルである、実験自己免疫脳脊髄炎(EAE) と関連する慢性炎症の発生及び進行におけるCCR1の役割についての証拠は、CCR1の遺伝子欠失及び小分子アンタゴニストの両方に基づいている。CCR1欠乏マウスは活性EAE の低下された罹病性 (55% vs. 100%) 及び低下された重度 (1.2 vs. 2.5)を示すことが示された (Rottman ら著 (2000) Eur. J. Immunology) 。更に、ラットCCR1について適度のアフィニティー (K_i = 120 nM) を有する、CCR1の小分子アンタゴニストの投与は静脈内投与される場合にEAE の発症を遅延し、その重度を軽減することが示された (Liang ら著 (2000) J. Biol. Chemistry) 。CCR1リガンドMIP-1 アルファに特異性の抗体によるマウスの治療がまたCNS に動員されるＴ細胞及びマクロファージの数を減少することにより急性及び再発EAE の発生を予防するのに有効であることが示されていた(Karpus ら著 (1995) J. Immunology; Karpus 及びKennedy 著(1997) J. Leukocyte Biology)。こうして、少なくとも一種のCCR1リガンドが白血球をCNS に動員し、EAE の慢性炎症を伝播することが実証されており、EAE 及びMSにおけるCCR1の役割についてのin vivo 実証を更に与えていた。
RAと関連する慢性炎症の発生及び伝播におけるCCR1のin vivo 実証がまた重要である。例えば、DBA/1マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデル(CIA) でのCCR1アンタゴニストの投与が滑膜炎症及び関節破壊を軽減するのに有効であることが示されていた (Plater-Zyberkら著 (1997) Immunology Letters) 。別の刊行物は経口投与される場合にLPS 促進コラーゲン誘発関節炎(CIA) の重度 (58%) を軽減するマウスCCR1の強力なアンタゴニストを記載していた (Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 2005, 5160-5164)。経口CCR1アンタゴニストによるフェーズIb臨床試験からの公表された結果は不利な副作用の不在下の臨床改善に向けての傾向を実証した (Haringman ら著 (2003) Ann. Rheum. Dis.) 。患者の1/3 が18日目に慢性関節リウマチの徴候及び症候の20％改善を得 (ACR20) 、CCR1陽性細胞が治療された患者の滑膜中で70％減少されるとともに、CD4⁺ T細胞の50％減少、CD8⁺ T 細胞の50％減少及びマクロファージの34％減少を含む特定の細胞型の有意な減少があった。
先に引用された研究の如き研究がMS及びRAにおけるCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発についての治療上の合理性を与える。
WO 2009/134666 、WO 2009/137338 及びUS 2008-0261975 A1 がCCR1受容体アンタゴニストである小分子化合物を夫々記載しており、これらの内容が参考として本明細書にそのまま含まれる。

本発明はCCR1とそのリガンドの相互作用をブロックし、こうして自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を含むCCR1の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
その最も広い一般実施態様において、式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。

(I)

式中、
Arはフェニル、ナフチル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環であり、夫々がハロゲン、C_1-5 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-5 ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-SR 、-OR 、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-NR¹-SO₂R 、-CO₂-R、-NRR¹、-NR²C(O)-R、-C(O)NRR¹ 、アリール環及び５員又は６員ヘテロアリール環（夫々の環は必要によりハロゲン及びC_1-5 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれた0-4 個の置換基を有し、
R、R¹、及びR²は夫々独立に水素又はC_1-5 アルキルであり、またR及びR¹ は一緒にされて可能な場合に複素環を形成でき、
Ｘはハロゲンである。

本発明の別の実施態様において、
Arがフェニル、ナフチル、又はアジリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル及びプリニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々がハロゲン、C_1-4 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-4 ハロアルキル、ニトロ、-SR 、-OR 、シアノ、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-CO₂-R、-NRR¹ 、-NR²C(O)-R 、-C(O)NRR¹ 、フェニル及びヘテロアリール（この節で先に定義されたとおりである）から選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-4 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R、R¹、及びR²が夫々独立に水素又はC_1-4 アルキルであり、
Ｘがフッ素である、直前の実施態様の式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。

本発明の別の実施態様において、
Arがフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、インドリルであり、夫々がハロゲン、C_1-4 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-4 ハロアルキル、ニトロ、-SR 、-OR 、シアノ、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-CO₂-R、-NRR¹ 、-NR²C(O)-R 、-C(O)NRR¹ 、フェニル及びピラゾリル、オキサジアゾリルから選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-4 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘがフッ素であり、かつフェニル環のパラ位で結合されている、先の実施態様のいずれかの式 (I)の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Arがフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、インドリルであり、夫々がハロゲン、C_1-2 アルキル、-CF₃、-SO₂CH₃ 、-SO₂NRR¹ 、-CO₂-R、-NR²C(O)-R、-C(O)NRR¹、フェニル及びピラゾリル、オキサジアゾリルから選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-2 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R、R¹、及びR²が夫々独立に水素又はC_1-2 アルキルである、先の実施態様のいずれかの式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
本発明の別の実施態様において、Arが下記の基から選ばれる、先の実施態様のいずれかの式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。

別の実施態様において、本発明が一般スキーム、実施例及び当業界で知られている方法に鑑みてつくられる表Ｉ中の化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
表 I

別の局面において、本発明は薬物としての式 (I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、式 (I)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上許される塩を活性成分として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物を投与することによる自己免疫疾患の治療方法に関する。
別の局面において、本発明は式 (I)の化合物を含む医薬製剤に関するものであり、その式 (I)の化合物はまた必要により互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物の形態であってもよく、又は全ての上記形態の医薬上許される塩であってもよい。
別の局面において、本発明はまたそれらの同位元素標識形態を含む本発明の化合物に関する。本発明の組み合わせの活性物質の同位元素標識形態は前記活性物質の一つ以上の原子が自然に通常見られる前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する一つ以上の原子により置換されていたという事実以外は前記活性物質と同じである。商業上直ぐに入手でき、また良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性物質にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、²H、³H、¹³C 、¹⁴C 、¹⁵N 、¹⁸O 、¹⁷O 、³¹P 、³²P 、³⁵S 、¹⁸F 、及び³⁶Cl が夫々挙げられる。
別の局面において、本発明は自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム硬化症、及び慢性閉塞性肺疾患の治療に使用されるその他の活性物質と組み合わせて使用し得る式 (I)の化合物に関する。このような組み合わせは別々に又は医薬組成物中に組み合わせて投与し得る。

定義
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
明細書中に、特に示されない限り、所定の化学式又は名称はこれらの互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体）及びラセミ体だけでなく、異なる比率の別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、塩（これらの医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒトの組織と接触しての使用に適しており、かつ妥当な利益／リスクの比とつり合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書で使用される。

本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸潮、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸潮、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る。
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。

単独で又は別の基と組み合わせての、“C_1-n-アルキル”（式中、ｎは２からｎまでの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、C_1-5-アルキルという用語は基H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、 H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂- 、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)- 、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- 及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-を含む。
アルコキシは酸素原子を有するC_1-n-アルキルであると理解されるべきであり、その結合の位置は酸素原子を介してであり、例えば、メトキシ: H₃CO-である。
単独で又は別の基と組み合わせての、“C_3-n-シクロアルキル”（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和炭化水素基を表す。例えば、C_3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。上記の構造は当業者に明らかであろう。
単独で又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“アリール”という用語は６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは更に第二の５員又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に縮合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。“アリール”という用語は全ての可能な水素化形態を含むことが意図されている。上記の構造は当業者に明らかであろう。
“複素環”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)_r （式中、r=0, 1 又は2 ）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環系を含む飽和又は不飽和単環式環系又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。特にことわらない限り、複素環として、例えば、モルホリニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ジオキサラニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記の構造は当業者に明らかであろう。
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)_r （式中、r=0, 1 又は2 ）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式環系又は多環式環系を意味し、その１個以上のヘテロ原子が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態及び水素化形態を含むことが意図されている。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、例えば、アジリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記の構造は当業者に明らかであり、その他の特別な例として、下記のもの、及びこれらの全ての可能な水素化形態が挙げられる。

ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を含む。
上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、複素環もしくはヘテロアリール、又はこの出願で言及されたあらゆるその他の置換基の夫々は、必要により可能な場合に好ましくはCl、Ｆ又はBrにより完全又は部分ハロゲン化されてもよいことが理解されるべきである。
ハロアルキルは先に定義された完全又は部分ハロゲン化アルキル、例えば、トリフルオロメタン: F₃C-である。
この結合

を示したあらゆる環構造は破線の位置で別の部分に共有結合され、かつ水素原子を置換する環中のあらゆる位置（変動する）で共有結合され、安定な結合をもたらすと理解されるべきであり、例えば、下記の式の基は１位、２位、３位又は４位で結合されたピペリジニルを表す。

本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例から明らかになり、これらの実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明の基礎を例として説明する。
一般合成方法
本発明はまた式 (I)の化合物の製造方法を提供する。全ての方法において、特に明記されない限り、下記の式中のAr、Ｒ、R¹、及びR²並びＸは前記された本発明の式(I) 中のAr、Ｒ、R¹、及びR²並びにＸの意味を有するべきである。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者によりすぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー (TLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物について必要とされるように変更し得る。以下の方法に、使用される出発物質及び中間体は市販されており、又は市販物質から当業者により容易に調製される。
一般スキーム
式 (I)の化合物はスキーム１に記載されるように調製されてもよい。
スキーム１

上記されたように、中間体IIを好適な溶媒、例えば、1-メチル-2-ピロリジノン(NMP) 中で好適な塩基、例えば、50％のKOH 水溶液の存在下で置換フェニルヒドラジンIII とともに加熱して中間体IVを得る。次いで中間体IVを好適なグリニヤール試薬RMgBr （式中、Rはアルキル基である）、例えば、イソプロピルマグネシウムブロイドと反応させ、続いてCO₂ を添加してカルボン酸中間体Ｖを得る。次いでこれを当業界で知られている通常のカップリング条件下で、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)による処理により好適な塩基、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で好適な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で、又は好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン (DCM)中で塩化オキサリル及びDMF による中間体Ｖの処理、続いて所望のArNH₂ による処理により所望のArNH₂ とカップリングさせて式 (I)の所望の化合物を得る。

合成実施例
一般方法：全ての反応を、特にことわらない限り、室温で行なった。全ての化合物をLCMSにより特性決定した。保持時間を表Ｉに報告し、60℃で1.7um の粒子直径を有するAcquity UPLC BEH C18 2.1x50mm カラムへの1 uL注入によりWaters Aquity UPLC及び示された勾配を有する下記の移動相を使用して得る。
移動相A: 95% 水、5% アセトニトリル、0.05% ギ酸
移動相B: アセトニトリル、0.05% ギ酸

実施例１
1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (5-メタンスルホニル-2,4-ジメチル-フェニル)-アミド (化合物 3, 表 1)の調製:

化合物 1-1 (50.0 g, 188.7 ミリモル) 及び化合物 1-2 (31.0 g, 190.7 ミリモル) をフラスコ中で合わせ、NMP (250 mL)で処理し、得られる混合物を２時間撹拌する。次いで50％のKOH 水溶液 (27.4 g,水27.4 mL 中KOH 415.2 ミリモル) を添加し、得られる混合物を80℃で60分間加熱する。次いで水を80℃で添加し、得られる混合物を4-16時間にわたって周囲温度に冷却する。得られる固体を濾過により集め、水洗し、乾燥させて化合物 1-3 を固体 (51.5 g) として得る。
化合物 1-3 (50.0 g, 171.1 ミリモル) をTHF (300 mL)で処理し、得られる混合物を-20℃に冷却する。次いでイソ-プロピルマグネシウムクロリド溶液 (128.2 mL, 256.4 ミリモル, THF 中2.0M) をその温度を-10 ℃以下に維持する速度で添加する。その反応液を-10 ℃で３時間撹拌し、その時点で温度上昇が観察されなくなるまでCO₂ ガスをその反応液に吹き込む。その混合物を周囲温度に温め、イソプロパノール (325 mL) を添加し、続いてHCl 水溶液(10 mL, 2.6M) を添加する。次いでその反応液を55℃に加熱し、HCl 水溶液(240 mL, 2.6M)を添加し、その混合物を周囲温度に冷却する。得られる固体を濾過により集め、水及びイソプロパノールで洗浄して化合物 1-4を固体 (38.4 g) として得る。
化合物 1-4 (50 mg, 0.194 ミリモル) をDCM (2 mL) で処理し、塩化オキサリル (33.8 μL, 0.39 ミリモル) を滴下して添加する。得られる混合物を10分間撹拌し、その時点で１滴のDMF を添加する。得られる混合物を90分間撹拌し、その時間の後に溶媒を真空で除去する。残渣をDCM (1 mL)で処理し、溶媒を再度真空で除去する。得られる残渣をDCM (1 mL) で処理し、得られる混合物を化合物 1-5 (77.3 mg, 0.39 ミリモル) 及びDIEA (68 μL, 0.39 ミリモル) 並びにDCM (1 mL)の混合物に添加する。得られる混合物を15時間振とうし、その時間の後にメタノール (0.5 mL) を添加し、その混合物を濃縮し、逆相C18 半分取HPLCカラム (アセトニトリル中10% H₂O から緩衝剤としての0.1%ギ酸を含む100% アセトニトリルまでの溶媒勾配を使用する) で直接精製して標題化合物 (15.4 mg)を固体として得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成する：
化合物 1- 2, 表 1
化合物 4 - 18, 表 1
実施例２
1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-カルボン酸 (2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-アミド (化合物 21, 表 1)の調製:

化合物 2-1 (14.4 mg, 0.12 ミリモル) を化合物 1-4 (実施例1) (25.0 mg, 0.098 ミリモル) 、DMA (1.8 mL) 、DIEA (0.05 mL, 0.39 ミリモル) 、及びHATU (50.0 mg, 0.132 ミリモル) で処理する。得られる混合物を16時間振とうし、逆相C18 半分取HPLCカラム (アセトニトリル中10% H₂O から緩衝剤としての0.1%ギ酸を含む100% アセトニトリルまでの溶媒勾配を使用する) で直接精製して標題化合物 (6.3 mg) を固体として得る。
下記の化合物を同様の様式で適当な中間体から合成する：
化合物 19 - 20, 表 1
化合物 22 - 26, 表 1

生物学的性質の評価
化合物をCCR1トランスフェクションされた細胞中のカルシウムフラックスを測定する機能性細胞アッセイでCCR1とMIP-1αの相互作用をブロックするその能力について評価する。
組換えCCR1及びG-アルファ-16 を安定に発現する、Chemicon Corporation から購入された非付着細胞(HTS005C)を10％のFBS 、0.4 mg/mL ゲネチシン及びペニシリン／ストレプトマイシンを補給されたRPMI 1640培地 (Mediatech 10-080-CM) 中で増殖させる。アッセイの日に、細胞に8E5 細胞/mL で１時間にわたって室温でプロベネシド (Invitrogen P346400) とともにカルシウム4 色素(Molecular Devices R7448)をローディングする。１時間後に、それらを20,000 細胞／ウェルの密度で384-ウェル組織培養処理プレートに接種する。適当に希釈された試験化合物をウェルに添加して3,000 nMのトップ濃度を得る (合計10回の投与で４倍に希釈) 。DMSOの最終濃度は１％である。バッファーは20 mM HEPES を含むHBSS (Invitrogen 14025) (pH 7.4)である。細胞を37℃で30分間次いで室温で30分間インキュベートする。プレートをHAMAMATSU FDSS6000（そこに、1% BSA中のMIP-1 アルファがEC80最終濃度で添加されている）に移す。全てのプレートを色素ローディングの開始の４時間以内に読み取る必要がある。化合物に代えて希釈DMSOを含むウェル+/- MIP-1 アルファが対照として利用できる。活性ベースソフトウェアを使用してデータを分析する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲 (IC₅₀) は0.1 nM〜3 μM であり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM〜100 nMである。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで試験し、CCR1アンタゴニストとしての活性を示し、これが本発明の別の実施態様に相当する。

治療の方法
本発明の化合物はCCR1とそのケモカインリガンドの相互作用の有効なアンタゴニストであり、こうしてCCR1媒介活性を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用して自己免疫疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して炎症性疾患を治療する方法が提供される。
理論により束縛されたくないが、CCR1とそのケモカインリガンドの相互作用を拮抗作用することにより、これらの化合物は炎症組織への単球、マクロファージ樹状細胞、好酸球、及びＴ細胞 (TH1 細胞) 並びにその他のCCR1陽性細胞を含む炎症促進性細胞の走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患と関連する慢性炎症を軽減する。こうして、CCR1活性の抑制は炎症性疾患、自己免疫疾患、器官 (Horuk ら著. (2001) JBC 276 p. 4199) 及び骨髄の移植体拒絶並びに炎症促進性細胞のインフラックスと関連するその他の疾患を含む、種々の自己免疫疾患を予防し、治療するのに魅力的な手段である。例えば、本発明の化合物は急性もしくは慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患（及び器官又は骨髄移植体拒絶のその他の形態）、アルツハイマー病 (Halks-Millerら著(2003) Ann Neurol 54 p.638) 、喘息(Jouber ら著 (2008) J. Immun180 p. 1268) 、慢性腎臓疾患 (Topham ら著 (1999) J. Clin. Invest. 104 p. 1549) 、敗血症 (He ら著(2007) Am J. Physio 292 p. G1173) 、自己免疫心筋炎 (Futamats ら著 (2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853) 、多発性ミエローマ (Blood (2001) 97 pp 3349-3353) 、COPD (Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 pp 785-796) 及び全身性エリテマトーデスを予防又は治療するのに使用し得る。特に、これらの化合物は慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を予防又は治療するのに使用し得る。炎症促進性細胞のトラフィッキングと関連するその他の疾患は当業者に明らかであり、また本発明の化合物及び組成物で治療し得る。
本発明の更なる局面において、本発明は上記疾患及び症状の治療方法に関するものであり、その方法はヒトへの有効量の式 (I)の化合物の投与を含む。
用量レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、用量レベルは70kgの患者について約10-1000mg/投薬の範囲である。１日当り１回の投薬が充分であるかもしれないが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬のために、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその素質、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
式 (I)の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の医薬活性物質と組み合わせて使用されてもよい。

医薬組成物
本発明は望ましい安定性及び純度（その純度は90％、95％又は99％より大きい）を有する式 (I)のCCR1インヒビターを含むバルク組成物を提供する。その組成物は更に種々の％の塩、溶媒和物、水和物、多形形態等を含んでもよく、式 (I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、鏡像体の多形形態、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体に同等に適用することが意図されている。
式 (I)のCCR1インヒビターを含むバルク組成物は式 (I)の少なくとも一種の化合物である有効量の活性成分を含む医薬組成物であってもよい。式 (I)の医薬組成物はさらに少なくとも一種の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを含む。本発明の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と連係して、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療上又は医薬上有効な量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層低い量で投与されてもよい。

式 (I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入剤及び粉末等を含む。このような投薬形態を調製するための方法が知られている。一種以上の医薬活性化合物の含量は少なくとも約15％(w/w) 、更に好ましくは少なくとも約20％の本発明の化合物又はその組み合わせの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式 (I)の一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。

Claims

式 (I):

(I)
の化合物、又はその医薬上許される塩：
[式中、Arはフェニル、ナフチル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環であり、夫々がハロゲン、C_1-5 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-5 ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-SR 、-OR 、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-NR¹-SO₂R 、-CO₂-R、-NRR¹、-NR²C(O)-R、-C(O)NRR¹ 、アリール環及び５員又は６員ヘテロアリール環（夫々の環は必要によりハロゲン及びC_1-5 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれた0-4 個の置換基を有し、
R、R¹、及びR²は夫々独立に水素又はC_1-5 アルキルであり、またR及びR¹ は可能な場合に一緒にされて複素環を形成でき、
Ｘはハロゲンである]。
Arがフェニル、ナフチル、又はアジリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル及びプリニルから選ばれたヘテロアリールであり、夫々がハロゲン、C_1-4 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-4 ハロアルキル、ニトロ、-SR 、-OR 、シアノ、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-CO₂-R、-NRR¹ 、-NR²C(O)-R 、-C(O)NRR¹ 、フェニル及びヘテロアリール（この節で先に定義されたとおりである）から選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-4 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R、R¹、及びR²が夫々独立に水素又はC_1-4 アルキルであり、
Ｘがフッ素である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
Arがフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、インドリルであり、夫々がハロゲン、C_1-4 アルキル、C_3-7 シクロアルキル、C_1-4 ハロアルキル、ニトロ、-SR 、-OR 、シアノ、-SO₂R 、-SO₂NRR¹、-CO₂-R、-NRR¹ 、-NR²C(O)-R 、-C(O)NRR¹ 、フェニル、ピラゾリル及びオキサジアゾリルから選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-4 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘがフッ素であり、かつフェニル環のパラ位で結合されている、請求項２記載の化合物又はその医薬上許される塩。
Arがフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、インドリルであり、夫々がハロゲン、C_1-2 アルキル、-CF₃、-SO₂CH₃ 、-SO₂NRR¹ 、-CO₂-R、-NR²C(O)-R、-C(O)NRR¹、フェニル、ピラゾリル及びオキサジアゾリルから選ばれた0-3 個の置換基を有し、夫々の環が必要によりハロゲン及びC_1-2 アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R、R¹、及びR²が夫々独立に水素又はC_1-2 アルキルである、請求項３記載の化合物又はその医薬上許される塩。
Arが

から選ばれる、請求項４記載の化合物又はその医薬上許される塩。
下記の化合物から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
医薬有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
一種以上の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを更に含む、請求項７記載の医薬組成物。
医薬有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む、慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、喘息、慢性腎臓疾患、敗血症、自己免疫心筋炎又は全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
関節リウマチ又は多発性硬化症を治療するための、請求項９記載の医薬組成物。
関節リウマチを治療するための、請求項９記載の医薬組成物。
多発性硬化症を治療するための、請求項９記載の医薬組成物。
慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、喘息、慢性腎臓疾患、敗血症、自己免疫心筋炎又は全身性エリテマトーデスを治療するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許される塩の使用。