JP2021512171A - ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体、そのための製造方法およびその医学的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、インドレアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)活性を調節または阻害する、新規なペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物、その製造方法およびその医薬における利用に関する。具体的には、本発明は、一般式(I)で示される化合物、その医薬的に許容される塩、あるいは該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、該化合物またはその医薬的に許容される塩の、IDOが介在する関連障害、特に腫瘍を治療および/または予防するための適用に、および該化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。本発明はまた、IDOが介在する関連障害の治療および/または予防のための、特に腫瘍の治療にて用いるための、該化合物またはその医薬的に許容される塩の調製物、あるいは該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。一般式(I)中の置換基は明細書に記載される置換基と同じである。
Description
本発明は、新規なペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩、該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩の製造方法に、および該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩、あるいは該ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体またはその医薬的に許容される塩の医薬、特にがんを治療および/または予防するためのIDO阻害剤としての医薬を製造する際の使用に関する。
インドレアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)は、肝臓以外の組織に広く分布するヘム含有のモノマータンパク質である。該物質は、トリプトファンのキヌレニンへの酸化的分解に触媒作用を及ぼす、キヌレニン代謝経路における律速酵素である。トリプトファンはT細胞を増殖させるための必須アミノ酸であり、神経伝達物質を合成するための前駆体でもある。仮に細胞微小環境でのトリプトファンの濃度が下がると、キヌレニンのレベルが上昇し、結果としてT細胞がギャップ1(G1)の中程に拘束され、そのことでT細胞の増殖、分化および活性が影響を受ける。
IDOは正常な細胞にて低レベルで発現されるが、多数の腫瘍組織にて過剰発現され、そのことは腫瘍において異常な局所的トリプトファン代謝作用および制御T細胞形成をもたらし、それは、順次、腫瘍における局所的T細胞免疫耐性を媒介し、悪性腫瘍の発生、発展および転移において重要な役割を果たす。仮にIDOの活性が阻害されると、腫瘍細胞周辺のトリプトファンの代謝作用は効果的に妨げられ、それはT細胞の増殖を促進し、それによって身体の腫瘍に対する免疫システムの機能は強化される。従って、IDO阻害剤の開発はがん免疫療法薬物を研究する際のホットな領域となった。前臨床実験は、IDO1選択的阻害剤のINCB−024360の単回投与が、ヌードマウスにおいて、IDO不全マウスにおけるレベルと同じレベルで、血漿中IDO1の活性を効果的に阻害し得ること、および反復投与がCT26腫瘍の拡大を防止することを示した(Koblishら、Mol. Cancer Ther.、9(2)、489-98)。
IDO阻害剤はまた、CTLA4、PD−1およびPD−L1などの、他の抗がん小分子薬および免疫チェックポイント阻害剤と併用され、抗がん効能を強化することができる。インドキシモド/イピリムマブ、エパカドスタット/ペムブロリズマブ、エパカドスタット/ニボルマブ、インドキシモド/MEDI−4736等などの免疫チェックポイント阻害剤と小分子IDO阻害剤との併用免疫療法も臨床試験中である。予備臨床結果は、IDO小分子阻害剤と、PD−1との併用が相加作用を有し、種々の腫瘍の治療において良好な疾患制御率を達成し、PD−1/CTLA−4と比べて副作用が小さく、腫瘍免疫療法に対して広範囲に及ぶ見込みを示すことを明らかにした(AACR、2017;ASCO、2017)。
IDOはまた、がんに加えて、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または症状(関節リウマチなど)、神経学的または神経精神学的疾患または症状(うつ病など)等などの他の多くの疾患とも関連付けられる。従って、IDO阻害剤は大きな治療価値がある。
最近では、インサイト(Incyte)のINCB−024360(エパカドスタット(epacadostat))、インドキシモド(NewLink Genetics製)、BMS−986205(BMS製)およびPF−0684003(Pfizer製)を含む、小分子IDO阻害剤の薬物はまだ臨床試験の段階にある。
IDO阻害剤の開発は、単一および併用免疫療法による複数の腫瘍および他の疾患の治療でのその見込みに起因して、多くの生物医薬品会社の注目を集めた。IDO阻害剤について、WO2006122150A1、WO2011056652A1、WO2013069765A1、WO2014186035A1、WO2015002918A1、WO2016073738A2、WO2016073770A1、WO2016181348A1、WO2016161960A1、WO2017079669A1等を含め、一連の特許出願が公開された。しかしながら、免疫療法においてさらなるドラッガビリティおよびより高い応答速度を有する新たな化合物の開発に対する要求がなおも存在する。継続的な努力を通して、本発明者は、一般式(I)で示される構造を有する化合物を設計し、そのような構造を有する化合物がIDO活性を阻害する優れた作用および機能を示すことを明らかにした。
本発明は、式(I):
[式中:
環Aは、フェニル環または5−6員のヘテロアリール環であり;
Bは、−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基から選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
Rは、H、あるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロ環、フェニルまたは5−6員のヘテロアリールより独立して選択されるか;同じ窒素原子上にある2個のR基は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成してもよく;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成してもよく、および
mは1または2である]
で示される化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、医薬的に許容される塩および混合物を提供する。
環Aは、フェニル環または5−6員のヘテロアリール環であり;
Bは、−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基から選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
Rは、H、あるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、4−7員のヘテロ環、フェニルまたは5−6員のヘテロアリールより独立して選択されるか;同じ窒素原子上にある2個のR基は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成してもよく;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成してもよく、および
mは1または2である]
で示される化合物、あるいはその異性体、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、医薬的に許容される塩および混合物を提供する。
本発明の実施態様は、式(I)で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関し、ここで:
環Aはフェニル環またはピリジル環であり;
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは、所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し;および
mは1または2である。
環Aはフェニル環またはピリジル環であり;
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは、所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し;および
mは1または2である。
本発明のもう一つ別の実施態様は、式(II):
[式中:
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは、所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し、および
mは1または2である]
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関する。
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは、所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、および4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し、および
mは1または2である]
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Bが−NH−であり、Cが−C(O)−である、上記したいずれかの実施態様に係る化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、および混合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Lが結合手である、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、DおよびEが共にCHである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、DおよびEが共にCHである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、Gが、所望によりハロゲン、CN、C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキル基で置換されてもよい5−10員のヘテロアリールであり、好ましくはキノリニルまたはピリジル、より好ましくはフルオロキノリニルである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、R1およびR2が、各々独立して、HまたはC1−4アルキルより選択され;好ましくはR1がC1−4アルキルであって、R2がHであり;より好ましくは、R1がメチルであって、R2がHである、上記したいずれかの実施態様に係る化合物に関する。
本発明の化合物は、Hela細胞においてIDOの活性に対して有意な阻害作用を有し、好ましくはそのIC50が200nM未満、より好ましくは50nM未満である。
本発明の化合物は、がん、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または障害(関節リウマチなど)、神経学的または神経精神学的疾患または症状(うつ病など)等を含むが、限定されない、IDOによって媒介される関連する疾患を治療または予防するのに使用され得る。本発明の化合物は、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膜腺がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳腫瘍、肝臓がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん(メラノーマおよび基底がんを含む)、中皮腫、リンパ腫、白血病、食道がん、乳がん、筋肉がん、接続組織がん、肺がん(小細胞肺がんおよび非小細胞がんを含む)、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、グリア芽腫、平滑筋種、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛がん、皮膚基底細胞がん、または精巣セミノーマを含むが、限定されないIDO関連の腫瘍を治療および/または予防するのに使用される。もう一つ別の態様において、本発明はIDO介在性疾患(腫瘍など)を治療または予防する方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、あるいは該化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様は、がん、免疫抑制、慢性感染、ウイルス感染、自己免疫疾患または障害(例えば、関節リウマチ)、神経学的または神経精神学的疾患または障害(例えば、うつ病)等などの、IDO媒介の疾患を治療または予防するのに有用である、医薬としての、または医薬的使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物に関する。
本発明はさらには、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、ならびに医薬的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物に、または医薬の製造における医薬組成物に関し、ここで該医薬は、腫瘍および免疫抑制などのIDO介在性疾患を治療または予防するために使用される。
本発明のもう一つ別の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物と、化学治療剤、免疫および/または炎症調整剤(免疫チェックポイント阻害剤など)、神経関連疾患調整剤、または抗炎症剤である、少なくとも1つの他の医薬とを含む、医薬組成物に関する。
本発明によれば、医薬は、錠剤、カプセル、液剤、凍結乾燥製剤および注射剤を含むが、限定されない、いずれの剤形とすることもできる。
本発明の医薬製剤は、所定の量の活性成分を含有する投与単位の形態にて投与され得る。かかる単位は、治療される疾患、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜300mgの本発明の化合物を含有してもよい。好ましい投与単位の製剤は、活性成分の上記される用量またはその対応するフラクションを一日のまたは分割した用量で含有する製剤である。さらには、医薬製剤は製薬分野にて周知の方法を用いて製造され得る。
本発明の医薬製剤は、いずれか適切な方法、例えば、経口(バッカルまたは舌下を含む)、経直腸、経鼻、局所(バッカル、舌下、または経皮を含む)、経腟、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)による投与に適する。かかる製剤は、例えば、活性成分を1または複数の賦形剤、あるいは1または複数のアジュバントと一緒に製薬の分野において既知の方法を用いて処方することにより製造され得る。
定義
特記されない限り、本願の明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は次の意義を有する。
特記されない限り、本願の明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は次の意義を有する。
「Cx−y」は、xおよびyが整数である、一連の数の炭素原子をいい、例えば、C3−8シクロアルキルは、3−8個の炭素原子、すなわち、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有する、シクロアルキルを意味する。「C3−8」はさらには、C3−7、C3−6、C4−7、C4−6、C5−6などのいずれの下位群も包含すると理解すべきである。
「アルキル」は、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルキルの非限定的な例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、および2−エチルブチルが挙げられる。アルキルは、所望により、置換されてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合と、通常は2〜20個の炭素原子、例えば、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルケニルの非限定的な例として、エテニル、1−プロぺニル、2−プロぺニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロぺニル、1,4−ペンタジエニルおよび1,4−ブタジエニルが挙げられる。アルケニルは、所望により、置換されてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合と、典型的には2〜20個の炭素原子、例えば、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素置換基をいう。アルキニルの非限定的な例として、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルが挙げられる。アルキニルは、所望により、置換されてもよい。
「アルキレン」は、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素の二価の置換基をいう。アルキニルの非限定的な例として、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH2CH(CH3)CH2−が挙げられる。アルキレンは、所望により、置換されてもよい。
「シクロアルキル」は、3〜14個の環炭素原子を含有する、飽和した環状炭化水素置換基をいう。シクロアルキルは、通常は3〜7個の炭素原子を、好ましくは3〜6個の炭素原子を含有する単一の炭素環式環置換基であり得る。単環のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルはまた、デカヒドロナフチルのように、2個または3個の単環の炭素環が一緒になって縮合した置換基とすることもできる。シクロアルキルは、所望により、置換されてもよい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」は、3〜20個の環原子、例えば、3〜14個、3〜12個、3〜10個、3〜8個、3〜6個、または5〜6個の環原子を含有し、その中で1または複数の環原子が、窒素、酸素またはS(O)m(ここでmは0〜2の整数である)から選択されるが、環構造にある−OO−、−OS−または−SS−の環部分を含まず、残りが炭素である、飽和したまたは部分的に不飽和の単環または多環基をいう。それは、好ましくは3〜12個の環原子を、より好ましくは3〜10個の環原子、4〜7個の環原子を、最も好ましくは5または6個の環原子を有し、その中で1〜4個の原子はヘテロ原子であり、より好ましくは1〜3個はヘテロ原子であり、最も好ましくは1〜2個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルおよびアゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクリルとして、縮合、架橋、またはスピロ多環式ヘテロサイクルが挙げられる。ヘテロシクリルまたはヘテロサイクルは、所望により、置換されてもよい。
「アリール」または「アリール環」は、6〜14個の炭素原子を含有する、好ましくは6〜10員の、フェニルおよびナフチルなどの、最も好ましくはフェニルの、芳香族単環または縮合多環基をいう。アリール環はヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環と縮合され得る。非限定的な例として:
が挙げられる。アリール環は、所望により、置換され得る。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、5〜14個の環原子を含有する、その中の1〜4個の環原子が、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子である、芳香族基をいう。好ましくはヘテロアリールは5〜10員である。より好ましくは、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等などの5または6員である。該ヘテロアリール環はアリール、ヘテロ環式またはシクロアルキル環に縮合され得る。非限定的な例として:
が挙げられる。ヘテロアリールは、所望により、置換されてもよい。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「シアノ」は−CNをいう。
「シアノ」は−CNをいう。
「任意の」または「所望により」は、後に記載される事象または環境が、生じていないが、該事象または環境の発生または非発生を含め、生じる可能性のあることを意味する。例えば、「アルキル基により所望により置換されてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が、必ずしもあるわけではないが、存在してもよいことを意味し、該記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合と、ヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合とを包含する。
「置換されている」は、基中の、1または複数の水素原子、好ましくは5個の、より好ましくは1〜3個の水素原子が、独立して、対応する数の置換基で置き換えられることをいう。置換基がその可能な化学的位置にだけあることは言うまでもなく、当業者は多大な努力を行うことなく(経験でまたは理論的に)、可能であるか、可能でない、置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシル基は、不飽和結合を有する炭素原子(例えば、オレフィン)と結合した場合、不安定である可能性がある。置換基として、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’(mは1または2)、−S(O)2NR’R’’(ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、O、SおよびNから所望により選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、4−7員のヘテロ環式環を形成する)が挙げられるが、これらに限定されない。
「異性体」は、分子式は同じであるが、それらの原子結合の特性または次数および空間配置が異なる、化合物をいう。その原子が空間的に異なる配置の異性体は「立体異性体」と称される。立体異性体は、光学異性体、幾何異性体および配座異性体を包含する。
本発明の化合物は光学異性体の形態にて存在し得る。光学異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に従って、「R」または「S」配置の異性体である。光学異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。光学異性体の製造方法および単離方法は当該分野において公知である。
本発明の化合物はまた、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキルまたはヘテロ環基の周りに置換基を分布することより得られる、幾何異性体を有し得る。炭素−炭素二重結合、または炭素−窒素結合の周りの置換基はZまたはE配置と称され、シクロアルキルまたはヘテロサイクルの周りの置換基はシスまたはトランス配置と称される。
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性などの互変異性を示し得る。
本発明がいずれの互変異性または立体異性形態およびその混合物も包含し、命名または化学構造式にて使用される互変異性体または立体異性体のいずれか1つに限定されないことを理解すべきである。
本発明がいずれの互変異性または立体異性形態およびその混合物も包含し、命名または化学構造式にて使用される互変異性体または立体異性体のいずれか1つに限定されないことを理解すべきである。
本発明は、本発明の化合物において存在する原子のすべての同位体を包含する。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素およびヨウ素の異性体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clであるが、これらに限定されない。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法により、または同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて実施態様にて記載される方法と同様の方法により製造され得る。かかる化合物は、例えば、生物活性を測定するための標体および試薬としての種々の使用の可能性を有する。安定した同位体の場合には、かかる化合物は生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有益に改変する可能性がある。
本発明の化合物はまた、プロドラッグの形態にて投与され得る。プロドラッグは、インビボでの生理学的条件下で、例えば、酸化、還元、または加水分解(その各々は酵素の関与と共にまたはなしで生じる)により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換される誘導体をいう。プロドラッグの例は、本発明の化合物であって、その中のアミノ基がエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノのようにアシル化、アルキル化またはリン酸化されるか、その中のヒドロキシ基がアセトキシ、パルミトイル、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマロイルオキシ、アラニルオキシのようにアシル化、アルキル化、リン酸化またはボレートに変換されるか、その中のカルボキシル基がエステル化またはアミド化されるか、またはスルフヒドリル基がキャリア分子と、薬物を標的部および/または細胞のサイトゾルに選択的にデリバリーするペプチドなどのジスルフィド架橋を形成する、化合物である。プロドラッグは既知の方法に従って本発明の化合物より製造され得る。
「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または酸、および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容される塩基または酸で製造される塩をいう。本発明の化合物が1または複数の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はその対応する医薬的に許容される塩にも関する。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態にて、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として存在し得る。かかる塩のさらに厳密な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたはエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。塩基性基を含有する本発明の化合物は、無機または有機酸の塩として塩の形態にて存在し得る。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピレン酸、ピバル酸、マロン酸、スクシン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性および塩基性基の両方を含有するならば、本発明はさらに、上記される塩の形態に加えて、分子内塩を包含する。各塩は、当業者に既知の従来の方法、例えば、本発明の化合物を有機または無機酸または塩基と一緒に溶媒中または分散液中で混合するか、またはもう一つ別の塩とアニオンまたはカチオン交換することによって得られ得る。
「医薬組成物」は、本発明の1または複数の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、または混合物と、医薬的に許容される担体および賦形剤などの他の成分とを含有する、組み合わせをいう。医薬組成物の使用は、生物への投与を、活性成分の吸収を助けることによって促進し、それによってその生物活性を発揮するものとする。
本発明において「化合物」または「本発明の化合物」に言及される場合、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体、ならびに混合物などのあらゆる形態の化合物が包含される。
「腫瘍」は良性および悪性腫瘍(例えば、がん)を包含する。
「医薬的に効果的な量」は、IDOの機能を効果的に阻害し、および/または疾患を効果的に治療または予防し得る本発明の化合物の量をいう。
「医薬的に効果的な量」は、IDOの機能を効果的に阻害し、および/または疾患を効果的に治療または予防し得る本発明の化合物の量をいう。
合成方法
本発明はさらには該化合物の製造方法を提供する。式(I)で示される本発明の化合物は次の典型的な方法および実施態様によって製造され得るが、これらの方法および実施態様は本発明の範囲を少しでも制限するものとして考えるべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成技法、あるいは当該分野にて既知の方法と本発明に記載の方法との組み合わせによって合成され得る。反応の各工程において得られる生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離を含むが、これらに限定されない、当該分野にて既知の分離方法によって単離される。該合成に使用される出発材料および化学試薬は、学術文献(SciFinderから由来の文献)に基づいて製造されるか、購入され得る。
本発明はさらには該化合物の製造方法を提供する。式(I)で示される本発明の化合物は次の典型的な方法および実施態様によって製造され得るが、これらの方法および実施態様は本発明の範囲を少しでも制限するものとして考えるべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に公知の合成技法、あるいは当該分野にて既知の方法と本発明に記載の方法との組み合わせによって合成され得る。反応の各工程において得られる生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離を含むが、これらに限定されない、当該分野にて既知の分離方法によって単離される。該合成に使用される出発材料および化学試薬は、学術文献(SciFinderから由来の文献)に基づいて製造されるか、購入され得る。
本発明の式(I)で示されるペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物は、方法Aにおいて記載の経路:まず、中間体の酸A2を酸塩化物に変えるか、またはアミド形成試薬で活性化し、次に、ペンタフルオロスルファニル置換の(ヘテロ)アリールアニリンA1を含有する化学物質とカップリングさせて標的のアミド生成物A3を得ること、によって合成され得る。
本発明の式(I)で示されるペンタフルオロスルファニル置換アミド化合物は、方法Bにおいて記載の経路:ペンタフルオロスルファニル置換基を含有する(ヘテロ)アリールカルボン酸B1を酸塩化物に変換し、次にそれを中間体アミンB2と連結させて標的とするアミド化合物B3を得ること、によって合成され得る。
中間体A2は、方法Cにて記載される経路:ケトンC1を塩基性条件下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ;炭化水素アルケニルメタンスルホネートC2を形成し;C2とボレートまたはボロン酸、G−B(OR)2との間の鈴木カップリング反応によってC3を得、つづいて水素添加の下でC4に還元し;ついでC4を1当量のハロゲン化アルカンで置換するか、さらに第2の当量のハロゲン化アルカンで置換してC5を得;最後に酸A2をアルカリ触媒の下で加水分解することで得ること、によって合成され得る。
中間体エステルD7は、方法Dにて記載される経路:ケトンD1をN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドと塩基性条件下で反応させ、炭化水素アルケニルトリフルオロメタンスルホネートD2を生成し;D2を鈴木反応を介してホレートまたはボロン酸、G−B(OR)2とカップリングさせてD3を得、次にそれを水素添加し、つづいて脱保護してケトンD4を生成し;ケトンD4を主にトランス−アルコールD5に還元し;アルコールD5を塩基性条件下でメシレートエステルD6に変換し;D6をジ−tert−ブチルマロネートのナトリウム塩で置換し、シス中間体を形成させ、次にそれを酸性条件下で脱保護および脱カルボン酸に付し、シス中間体エステルD7を得ること、によって合成され得る。
中間体酸A2もまた、方法Eにおいて記載される経路:E1とハライドG−Xをブッフバルト反応を介してカップリングさせ、E2を得;E2にあるBoc基を酸触媒の下で除去してE3を得;E3を置換してE4を得;最後に酸A2が塩基触媒の下で加水分解を介して得られること、に従って合成され得る。
中間体酸A2もまた、方法Fにおいて記載される経路:F1とハライドG−Xをブッフバルト反応を介してカップリングさせ、F2を得;F2を塩基(LHMDSなど)で脱プロトン化に付し、ついで当量のハロゲン化アルカンと置換させるか、あるいはさらに第2の当量のハロゲン化アルカンで置換してF3を形成させ;最後にF3を塩基触媒の下で加水分解に付して酸A2を得ること、に従って合成され得る。
中間体酸A2はまた、方法Gにて記載される経路:G1をボロン試薬でG2に還元し;G2を求核置換反応または光延反応に供し、G3を得;G3をアルカリ触媒の下で加水分解に付し、酸A2を得ること、に従って合成され得る。
キラル中間体酸A2は、方法Hにて記載される経路:酸H1を、まず、塩基触媒の下で酸塩化物(塩化ピバロイルなど)との混合無水物を形成させ、(R)−キラル補助基(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンのリチウム塩など)で置換させて(R)−H2を形成させ;(R)−H2を強塩基で脱プロトン化に付し、次にヨウ化メチルと反応させて(R)−H3を得;最後に(R)−A2がアルカリ触媒の下で加水分解を介して得られること、に従って合成され得る。仮に(S)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンなどの(S)−キラル補助剤が使用されると、その場合には(S)−A2が得られる。
中間体アミンB2は、方法Iにて記載される経路:I2がCおよびGの類似する方法によってI1から得られ;I2がLAHによってアルコールに還元され、次にデス−マーチン酸化剤で酸化されてアルデヒドI3を形成し;I3がグリニャール試薬と反応してI4を形成し;I4が光延反応を介してI5を生成し;最後にI5を脱保護に付してアミンB2を得ること、に従って合成され得る。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)または質量分析(MS)によって決定された。NMRはBruker AVANCE-400によって測定され、その測定用の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、重水素化クロロホルム(CDC13)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標体はテトラメチルシラン(TMS)であり、化学シフトは10−6の単位(ppm)で付与された。
MSはAgilent SQD(ESI)質量分析装置(Agilent、model:6120)を用いて測定された。
MSはAgilent SQD(ESI)質量分析装置(Agilent、model:6120)を用いて測定された。
HPLCはAgilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフィー(カラム:Poroshell120 EC-C18、50x3.0mm、2.7μm)またはWaters Arc高圧液体クロマトグラフィー(カラム:Sunfire C18、150x4.6mm、5μm)を用いて行われた。
Qingdao Ocean GF254シリカゲルプレートを薄層クロマトグラフィーのために用いた。薄層クロマトグラフィー(TLC)のために使用されるシリカゲルプレートの明細は0.15mm〜0.2mmであった。薄層クロマトグラフィー分離および精製のための明細は0.4mm〜0.5mmであった。
Qingdao Oceanの200〜300メッシュのシリカゲルをカラムクロマトグラフィーの担体として用いた。
Qingdao Ocean GF254シリカゲルプレートを薄層クロマトグラフィーのために用いた。薄層クロマトグラフィー(TLC)のために使用されるシリカゲルプレートの明細は0.15mm〜0.2mmであった。薄層クロマトグラフィー分離および精製のための明細は0.4mm〜0.5mmであった。
Qingdao Oceanの200〜300メッシュのシリカゲルをカラムクロマトグラフィーの担体として用いた。
本発明において使用される既知の出発材料は、当該分野にて既知の方法に従って合成されるか、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Beijing Ouhe Technology Co.等より購入され得る。
特記されない限り、実施例での反応はアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施された。
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが約1L容量のアルゴンまたは窒素バルーンと連結された雰囲気をいう。
水素雰囲気は、反応容器が約1L容量の水素バルーンと連結された雰囲気をいう。
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが約1L容量のアルゴンまたは窒素バルーンと連結された雰囲気をいう。
水素雰囲気は、反応容器が約1L容量の水素バルーンと連結された雰囲気をいう。
水素付加反応は、通常、エバキュエーションおよび水素の充填を3回繰り返して実施される。
CEMディスカバー−SPマイクロ波反応装置は、マイクロ波反応を行うのに使用された。
実施例においては特記されない限り、反応温度は室温であり、該温度範囲は20−30℃であった。
CEMディスカバー−SPマイクロ波反応装置は、マイクロ波反応を行うのに使用された。
実施例においては特記されない限り、反応温度は室温であり、該温度範囲は20−30℃であった。
実施例において反応の進行は、Agilent LC-MS(1260/6120)を用いてモニター観察された。実施例での反応の進行はまた、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニター観察され、使用される溶出系はA:ジクロロメタンおよびメタノール系;B:石油エーテルおよび酢酸エチル系であり、溶媒の容量比は化合物の極性に基づいて調整された。
化合物の、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる精製のために使用される溶出系として、A:ジクロロメタンおよびメタノール系;B:石油エーテルおよび酢酸エチル系が挙げられ、溶媒の容量比は化合物の極性に基づいて調整された。それは、少量のトリエチルアミン、および酸性またはアルカリ性試薬を添加することにより調整され得る。該化合物はまた、該化合物の極性に従って、適切なアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)またはアセトニトリル/水(0.05%アンモニアを含有する)の勾配溶出を用い、Waters質量分析を誘導する自動式調製系(質量分析検出器:SQD2)を使用することで精製され得る。逆相高圧カラム(XBridge-C18、19x150mm、5μm)を20mL/分の流速で溶出した。
工程1
エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
化合物 2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(4.1g、20ミリモル)をジクロロメタン(15mL)に溶かし、次にエチル 2−(4−オキソシクロヘキシル)アセテート 1a(1.80g、18ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.4g、19ミリモル)に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で24時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mLx3)で洗浄した。有機相を合わせた後、それらを冷却した1N塩酸(50mL)および飽和ブライン(50mL)で連続して洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。再び濾過してから、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(3.0g、無色の油)を76%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.72−5.62(m,1H)、4.11(q,J=7.1Hz,2H)、2.45−2.21(m,5H)、2.19−2.01(m,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.49(dtd,J=13.1、10.3、5.9Hz,1H)、1.23(t,J=7.1Hz,3H)
エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
化合物 2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(4.1g、20ミリモル)をジクロロメタン(15mL)に溶かし、次にエチル 2−(4−オキソシクロヘキシル)アセテート 1a(1.80g、18ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.4g、19ミリモル)に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で24時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mLx3)で洗浄した。有機相を合わせた後、それらを冷却した1N塩酸(50mL)および飽和ブライン(50mL)で連続して洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。再び濾過してから、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(3.0g、無色の油)を76%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.72−5.62(m,1H)、4.11(q,J=7.1Hz,2H)、2.45−2.21(m,5H)、2.19−2.01(m,1H)、1.96−1.83(m,2H)、1.49(dtd,J=13.1、10.3、5.9Hz,1H)、1.23(t,J=7.1Hz,3H)
工程2
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(3.48g、11ミリモル)、(6−フルオロキノリン−4−イル)ボロン酸(1.91g、10ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(41mg、0.5ミリモル)、炭酸カリウム(2.76g、20ミリモル)、水(10mL)および1,4−ジオキサン(30mL)の混合物を窒素の保護の下で100℃に加熱し、撹拌を2時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1c(2.5g、黄色の油)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):314[M+1]
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(3.48g、11ミリモル)、(6−フルオロキノリン−4−イル)ボロン酸(1.91g、10ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(41mg、0.5ミリモル)、炭酸カリウム(2.76g、20ミリモル)、水(10mL)および1,4−ジオキサン(30mL)の混合物を窒素の保護の下で100℃に加熱し、撹拌を2時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1c(2.5g、黄色の油)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):314[M+1]
工程3
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1c(2.5g、8ミリモル)をメタノール(50mL)に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(250mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート 1d(2.2g、明黄色の固体)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):316[M+1]
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1c(2.5g、8ミリモル)をメタノール(50mL)に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(250mg)を加え、水素雰囲気下にて室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート 1d(2.2g、明黄色の固体)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):316[M+1]
工程4
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート 1d(3.15g、10ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(630mg、15ミリモル)およびテトラヒドロフラン(20mL)を混合し、ついで水(10mL)を加えた。該反応混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 1e(2.53g、白色の固体)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート 1d(3.15g、10ミリモル)、水酸化リチウム一水和物(630mg、15ミリモル)およびテトラヒドロフラン(20mL)を混合し、ついで水(10mL)を加えた。該反応混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 1e(2.53g、白色の固体)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
工程5
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 1e(287mg、1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで窒素雰囲気下でトリエチルアミン(202mg、2ミリモル)を添加した。−78℃に冷却した後、該混合物に塩化ピバロイル(150mg、1.25ミリモル)を滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 1e(287mg、1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで窒素雰囲気下でトリエチルアミン(202mg、2ミリモル)を添加した。−78℃に冷却した後、該混合物に塩化ピバロイル(150mg、1.25ミリモル)を滴下して加えた。0℃で1時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(230mg、1.3ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、−78℃に冷却し、ついでヘキサン中n−ブチルリチウム溶液(2.5M、0.52mL、1.3ミリモル)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。−78℃で15分間撹拌した後、温度を徐々に0℃まで上げ、該混合物を15分間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を後で使用するために再び−78℃に冷却した。
上記した懸濁液を−78℃に冷却し、次にそれに−78℃に冷却した淡黄色の溶液を添加した。反応混合物を徐々に室温までの加温に供し、さらに3時間撹拌した。該反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mLx2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜1/5)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 1f(350mg、無色の油)を78%の収率で得た。
MS m/z(ESI):447[M+1]
MS m/z(ESI):447[M+1]
工程6
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 (R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 1f(223mg、0.5ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、0.3mL、0.6ミリモル)を加えた。10分間撹拌した後、ヨードメタン(99.4mg、0.7ミリモル)を加え、撹拌を2時間続けた。塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)でクエンチさせた後、該混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜1/5)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 1g(180mg、無色の油)を78%の収率で得た。
MS m/z(ESI):461[M+1]
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 (R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 1f(223mg、0.5ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、0.3mL、0.6ミリモル)を加えた。10分間撹拌した後、ヨードメタン(99.4mg、0.7ミリモル)を加え、撹拌を2時間続けた。塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)でクエンチさせた後、該混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜1/5)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 1g(180mg、無色の油)を78%の収率で得た。
MS m/z(ESI):461[M+1]
工程7
(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 1g(500mg、1.1ミリモル)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)を混合し、0℃に冷却し、次に35%過酸化水素水溶液(0.5mL)および水酸化リチウム一水和物(73mg、1.74ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させた後、撹拌を1時間続けた。該混合物を0℃に再び冷却し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜1/4)に付して精製し、標的化合物の1hについての(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸(250mg、無色の油)を76%の収率で得た。
MS m/z(ESI):302[M+1]
(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 1g(500mg、1.1ミリモル)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)を混合し、0℃に冷却し、次に35%過酸化水素水溶液(0.5mL)および水酸化リチウム一水和物(73mg、1.74ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させた後、撹拌を1時間続けた。該混合物を0℃に再び冷却し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液をゆっくりと添加し、反応物をクエンチさせた。該混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1〜1/4)に付して精製し、標的化合物の1hについての(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸(250mg、無色の油)を76%の収率で得た。
MS m/z(ESI):302[M+1]
工程8
(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
化合物 (R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 1h(250mg、無色の油)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(254mg、2ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.025mL)を連続して添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(328mg、1.5ミリモル)、トリエチルアミン(202mg、2ミリモル)およびジクロロメタン(20mL)と混合し、加熱して3時間還流させた。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 1(97.1mg、白色の固体)を18%の収率で得;および(R)−2−((1r,4R)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 2(61.6mg、白色の固体)を11%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=4.7Hz,1H)、8.11(dd,J=9.3、5.6Hz,1H)、7.92(dd,J=10.6、2.7Hz,1H)、7.85−7.73(m,4H)、7.67−7.56(m,2H),3.47(d,J=3.5Hz,1H)、2.95(dd,J=10.9、6.8Hz,1H)、2.17−2.03(m,2H)、2.01−1.77(m,7H)、1.30(d,J=6.8Hz,3H)
(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
化合物 (R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 1h(250mg、無色の油)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(254mg、2ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.025mL)を連続して添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(328mg、1.5ミリモル)、トリエチルアミン(202mg、2ミリモル)およびジクロロメタン(20mL)と混合し、加熱して3時間還流させた。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 1(97.1mg、白色の固体)を18%の収率で得;および(R)−2−((1r,4R)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 2(61.6mg、白色の固体)を11%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=4.7Hz,1H)、8.11(dd,J=9.3、5.6Hz,1H)、7.92(dd,J=10.6、2.7Hz,1H)、7.85−7.73(m,4H)、7.67−7.56(m,2H),3.47(d,J=3.5Hz,1H)、2.95(dd,J=10.9、6.8Hz,1H)、2.17−2.03(m,2H)、2.01−1.77(m,7H)、1.30(d,J=6.8Hz,3H)
実施例2
(R)−2−((1r,4R)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
実施例2は実施例1の合成より得られた。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.13(s,1H)、8.35(s,2H)、8.09(d,J=3.2Hz,2H)、7.81(t,J=7.6Hz,4H)、3.65(t,J=11.9Hz,1H)、2.45(dd,J=14.4、7.1Hz,1H)、2.20(s,4H)、1.88−1.73(m,3H)、1.64−1.43(m,2H)、1.31(d,J=6.9Hz,3H)
(R)−2−((1r,4R)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.13(s,1H)、8.35(s,2H)、8.09(d,J=3.2Hz,2H)、7.81(t,J=7.6Hz,4H)、3.65(t,J=11.9Hz,1H)、2.45(dd,J=14.4、7.1Hz,1H)、2.20(s,4H)、1.88−1.73(m,3H)、1.64−1.43(m,2H)、1.31(d,J=6.9Hz,3H)
工程1
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート
化合物 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン 3a(50g、320ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(500mL)に溶かし、窒素雰囲気下で−40℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、192mL、384ミリモル)を加えた。−40℃で1時間撹拌した後、該混合物にN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(137g、384ミリモル)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を徐々に添加し、1時間撹拌した。反応が終了した後、それを硫酸水素カリウム飽和溶液(50mL)でクエンチさせた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をメチル tert−ブチルエーテル(500mL)および石油エーテル(500mL)の混合溶媒に溶かし、ついで濾過した。濾液を30%水酸化ナトリウム溶液(200mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート 3b(71.5g、無色の油)を77%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.66(tt,J=4.0、1.3Hz,1H)、4.05−3.93(m,4H)、2.60−2.47(m,2H)、2.41(dt,J=4.0、2.5Hz,2H)、1.90(t,J=6.6Hz,2H)
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート
化合物 1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン 3a(50g、320ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(500mL)に溶かし、窒素雰囲気下で−40℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、192mL、384ミリモル)を加えた。−40℃で1時間撹拌した後、該混合物にN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(137g、384ミリモル)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を徐々に添加し、1時間撹拌した。反応が終了した後、それを硫酸水素カリウム飽和溶液(50mL)でクエンチさせた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をメチル tert−ブチルエーテル(500mL)および石油エーテル(500mL)の混合溶媒に溶かし、ついで濾過した。濾液を30%水酸化ナトリウム溶液(200mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート 3b(71.5g、無色の油)を77%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.66(tt,J=4.0、1.3Hz,1H)、4.05−3.93(m,4H)、2.60−2.47(m,2H)、2.41(dt,J=4.0、2.5Hz,2H)、1.90(t,J=6.6Hz,2H)
工程2
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート 3b(4.0g、13.9ミリモル)、2−メチル−4−ピリジンボロン酸(1.58g、11.6ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド・ジクロロメタン複合体(422mg、0.57ミリモル)、炭酸カリウム(2.39g、17.4ミリモル)、水(10mL)および1,4−ジオキサン(50mL)の混合物を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン 3c(2.3g、無色の油)を86%の収率で得た。
MS m/z(ESI):232[M+1]
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル トリフルオロメタンスルホネート 3b(4.0g、13.9ミリモル)、2−メチル−4−ピリジンボロン酸(1.58g、11.6ミリモル)、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド・ジクロロメタン複合体(422mg、0.57ミリモル)、炭酸カリウム(2.39g、17.4ミリモル)、水(10mL)および1,4−ジオキサン(50mL)の混合物を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン 3c(2.3g、無色の油)を86%の収率で得た。
MS m/z(ESI):232[M+1]
工程3
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン 3c(2.3g、9.95ミリモル)をメタノール(30mL)に溶かし、ついで炭素上10%パラジウム(230mg)を添加した。該混合物を水素雰囲気下にて室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物の2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン 3d(2.3g、無色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):234[M+1]
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン
2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリジン 3c(2.3g、9.95ミリモル)をメタノール(30mL)に溶かし、ついで炭素上10%パラジウム(230mg)を添加した。該混合物を水素雰囲気下にて室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物の2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン 3d(2.3g、無色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):234[M+1]
工程4
4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン
化合物 2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン 3d(2.3g、9.87ミリモル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、ついで6N塩酸(5mL)を添加した。該混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(5mL)で中和させ、ついで酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 3e(1.8g、無色の油)を96%の収率で得た。
MS m/z(ESI):190[M+1]
4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン
化合物 2−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン 3d(2.3g、9.87ミリモル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、ついで6N塩酸(5mL)を添加した。該混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(5mL)で中和させ、ついで酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 3e(1.8g、無色の油)を96%の収率で得た。
MS m/z(ESI):190[M+1]
工程5
(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール
化合物 4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 3e(1.8g、無色の油)をイソプロパノール(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(361mg、9.52ミリモル)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール 3f(1.6g、無色の油)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):192[M+1]
(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール
化合物 4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 3e(1.8g、無色の油)をイソプロパノール(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(361mg、9.52ミリモル)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール 3f(1.6g、無色の油)を88%の収率で得た。
MS m/z(ESI):192[M+1]
工程6
(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート
化合物 (1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール 3f(1.6g、8.37ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、次にトリエチルアミン(1.27g、12.6ミリモル)および塩化メタンスルホニル(1.06g、9.21ミリモル)を添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート 3g(2.2g、無色の油)を98%の収率で得た。
MS m/z(ESI):270[M+1]
(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート
化合物 (1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキサン−1−オール 3f(1.6g、8.37ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、次にトリエチルアミン(1.27g、12.6ミリモル)および塩化メタンスルホニル(1.06g、9.21ミリモル)を添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌して濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート 3g(2.2g、無色の油)を98%の収率で得た。
MS m/z(ESI):270[M+1]
工程7
2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸
ジ−tert−ブチル マロネート(5.54g、25.6ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、ついで60%水素化ナトリウム(1.02g、25.5ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、該混合物に、(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート 3g(2.2g、8.17ミリモル)を添加し、90℃に加熱して18時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を6N塩酸でpH=2に調整し、ついで100℃に加熱し、18時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 3h(1.9g、無色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):234[M+1]
2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸
ジ−tert−ブチル マロネート(5.54g、25.6ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、0℃に冷却し、ついで60%水素化ナトリウム(1.02g、25.5ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、該混合物に、(1r,4r)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル メタンスルホネート 3g(2.2g、8.17ミリモル)を添加し、90℃に加熱して18時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を6N塩酸でpH=2に調整し、ついで100℃に加熱し、18時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 3h(1.9g、無色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):234[M+1]
工程8
(R)−4−ベンジル−3−(2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 3h(1.9g、8.14ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次にトリエチルアミン(1.73g、17.16ミリモル)を添加した。該混合物を窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、次に塩化ピバロイル(1.13g、9.44ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
(R)−4−ベンジル−3−(2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
化合物 2−((1s,4s)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)酢酸 3h(1.9g、8.14ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次にトリエチルアミン(1.73g、17.16ミリモル)を添加した。該混合物を窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、次に塩化ピバロイル(1.13g、9.44ミリモル)を滴下して加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌した後、後で使用するための懸濁液を得た。
(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(1.97g、11.15ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、−78℃に冷却し、次に窒素雰囲気下でヘキサン中n−ブチルリチウム溶液(2.5M、4.4mL、11ミリモル)を滴下して加えた。−78℃で15分間撹拌した後、該混合物を0℃まで徐々に加温させ、15分間撹拌した。次に得られた淡黄色の溶液を後で使用するために−78℃に再び冷却した。
上記した懸濁液を−78℃に冷却し、次に−78℃に冷却した淡黄色の溶液を添加した。該反応混合物を室温まで徐々に加温させ、3時間撹拌した。該反応混合物に塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−(2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 3i(3.02g、無色の油)を91%の収率で得た。
MS m/z(ESI):393[M+1]
MS m/z(ESI):393[M+1]
工程9
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−ベンジル−3−(2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 3i(3g、7.65ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、7.7mL、15.4ミリモル)を加えた。30分間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル(1.63g、11.48ミリモル)を加え、さらに3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)でクエンチさせた後、該混合物を室温まで徐々に加温させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 3j(3.02g、無色の油)を96%の収率で得た。
MS m/z(ESI):407[M+1]
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−ベンジル−3−(2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 3i(3g、7.65ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、7.7mL、15.4ミリモル)を加えた。30分間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル(1.63g、11.48ミリモル)を加え、さらに3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)でクエンチさせた後、該混合物を室温まで徐々に加温させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 3j(3.02g、無色の油)を96%の収率で得た。
MS m/z(ESI):407[M+1]
工程10
(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 3j(3g、7.38ミリモル)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)を混合し、0℃に冷却し、ついで35%過酸化水素溶液(2mL)および水酸化リチウム一水和物(266mg、11.03ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を1時間撹拌した。0℃に再び冷却した後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせた。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、さらに逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 3k(500mg、無色の油)を27%の収率で得た。
MS m/z(ESI):248[M+1]
(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 3j(3g、7.38ミリモル)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)を混合し、0℃に冷却し、ついで35%過酸化水素溶液(2mL)および水酸化リチウム一水和物(266mg、11.03ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させた後、該混合物を1時間撹拌した。0℃に再び冷却した後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせた。混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)に付して精製し、さらに逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 3k(500mg、無色の油)を27%の収率で得た。
MS m/z(ESI):248[M+1]
工程11
(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 3k(50mg、0.202ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、次に塩化オキサリル(0.5mL)を添加した。室温で30分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(44mg、0.2ミリモル)およびトリエチルアミン(41mg、0.4ミリモル)と一緒に溶かした。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 3(27mg、白色の固体)を30%の収率で得た。
MS m/z(ESI):449[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.32(d,J=5.1Hz,1H)、7.78(brs,4H)、7.35−7.19(m,2H)、2.75(d,J=6.6Hz,2H)、2.54(s,3H)、2.02−1.99(m,2H)、1.87−1.61(m,7H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)
(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 3k(50mg、0.202ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、次に塩化オキサリル(0.5mL)を添加した。室温で30分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(44mg、0.2ミリモル)およびトリエチルアミン(41mg、0.4ミリモル)と一緒に溶かした。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 3(27mg、白色の固体)を30%の収率で得た。
MS m/z(ESI):449[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.32(d,J=5.1Hz,1H)、7.78(brs,4H)、7.35−7.19(m,2H)、2.75(d,J=6.6Hz,2H)、2.54(s,3H)、2.02−1.99(m,2H)、1.87−1.61(m,7H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)
工程1
エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
化合物 エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(632mg、2.00ミリモル)、ビス(ピナコール)ジボロン(610mg、2.40ミリモル)、酢酸カリウム(392mg、4.00ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(146mg、0.2ミリモル)および1,4−ジオキサン(20mL)を混合し、減圧下で脱酸素化し、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。15時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(368mg、2.40ミリモル)、炭酸カリウム(331mg、2.40ミリモル)および1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(146mg、0.2ミリモル)を添加した。減圧下で脱酸素化した後、混合物を窒素雰囲気下で100℃に再び加熱し、4時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜5/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 4a(420mg、黄色の油)を74%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+H]
エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート
化合物 エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 1b(632mg、2.00ミリモル)、ビス(ピナコール)ジボロン(610mg、2.40ミリモル)、酢酸カリウム(392mg、4.00ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(146mg、0.2ミリモル)および1,4−ジオキサン(20mL)を混合し、減圧下で脱酸素化し、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。15時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却し、7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(368mg、2.40ミリモル)、炭酸カリウム(331mg、2.40ミリモル)および1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(146mg、0.2ミリモル)を添加した。減圧下で脱酸素化した後、混合物を窒素雰囲気下で100℃に再び加熱し、4時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜5/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 4a(420mg、黄色の油)を74%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+H]
工程2
エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート
化合物 エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 4a(420mg、1.47ミリモル)を、エタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合溶媒に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(210mg)を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート 4b(420mg、黄色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+H]
エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート
化合物 エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート 4a(420mg、1.47ミリモル)を、エタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合溶媒に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(210mg)を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート 4b(420mg、黄色の油)を99%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+H]
工程3
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸
化合物 エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート 4b(420mg、1.46ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に水酸化リチウム水溶液(1M、3mL、3ミリモル)を加えた。室温で24時間撹拌した後、該混合物を1N塩酸でpH6〜7に調整し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸 4c(300mg、白色の固体)を79%の収率で得た。
MS m/z(ESI):260[M+H]
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸
化合物 エチル 2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセテート 4b(420mg、1.46ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に水酸化リチウム水溶液(1M、3mL、3ミリモル)を加えた。室温で24時間撹拌した後、該混合物を1N塩酸でpH6〜7に調整し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸 4c(300mg、白色の固体)を79%の収率で得た。
MS m/z(ESI):260[M+H]
工程4
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸 4c(300mg、1.16ミリモル)およびトリエチルアミン(236mg、2.32ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−10℃に冷却し、ついで塩化ピバロイル(174mg、1.45ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させ、30分間撹拌した後、該混合物を後で使用するために−78℃に冷却した。
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)酢酸 4c(300mg、1.16ミリモル)およびトリエチルアミン(236mg、2.32ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−10℃に冷却し、ついで塩化ピバロイル(174mg、1.45ミリモル)を添加した。室温まで徐々に加温させ、30分間撹拌した後、該混合物を後で使用するために−78℃に冷却した。
(R)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(268mg、1.51ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−78℃に冷却し、次にn−ブチルリチウム(2.4M、0.63mL、1.51ミリモル)を添加し、この温度で30分間撹拌し、透明な溶液を得た。この溶液を、−78℃に冷却した上記の混合物に徐々に滴下して加え、次に撹拌しながら室温まで徐々に加温させた。得られた混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 4d(410mg、白色の固体)を84%の収率で得た。
MS m/z(ESI):419[M+H]
MS m/z(ESI):419[M+H]
工程5
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 4d(410mg、0.98ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2N、0.98mL、1.96ミリモル)を添加した。該混合物を1時間撹拌し、次にヨードメタン(417mg、2.94ミリモル)を滴下して加え、−50℃でさらに5時間撹拌した。クエン酸飽和溶液(2mL)を該反応混合物に加え、温度を室温に上げ、ついで飽和ブライン(10mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 4e(300mg、白色の固体)を71%の収率で得た。
MS m/z(ESI):433[M+H]
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−ベンジル−3−(2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)アセチル)オキサゾリジン−2−オン 4d(410mg、0.98ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−50℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2N、0.98mL、1.96ミリモル)を添加した。該混合物を1時間撹拌し、次にヨードメタン(417mg、2.94ミリモル)を滴下して加え、−50℃でさらに5時間撹拌した。クエン酸飽和溶液(2mL)を該反応混合物に加え、温度を室温に上げ、ついで飽和ブライン(10mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液中の溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 4e(300mg、白色の固体)を71%の収率で得た。
MS m/z(ESI):433[M+H]
工程6
(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 4e(300mg、0.69ミリモル)、30%過酸化水素溶液(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)を混合し、0℃に冷却し、ついで水酸化リチウム水溶液(1N、1mL)を加え、室温まで徐々に加温させた。15時間撹拌した後、ギ酸(0.5mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 4f(130mg、白色の固体)を69%の収率で得た。
MS m/z(ESI):274[M+H]
(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸
(R)−4−ベンジル−3−((R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノイル)オキサゾリジン−2−オン 4e(300mg、0.69ミリモル)、30%過酸化水素溶液(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)を混合し、0℃に冷却し、ついで水酸化リチウム水溶液(1N、1mL)を加え、室温まで徐々に加温させた。15時間撹拌した後、ギ酸(0.5mL)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 4f(130mg、白色の固体)を69%の収率で得た。
MS m/z(ESI):274[M+H]
工程7
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート
(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 4f(40mg、0.146ミリモル)およびトリエチルアミン(45mg、0.44ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、次に2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(167mg、0.44ミリモル)を添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート 4g(40mg、白色の固体)を70%の収率で得た。
MS m/z(ESI):392[M+H]
3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート
(R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 4f(40mg、0.146ミリモル)およびトリエチルアミン(45mg、0.44ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、次に2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(167mg、0.44ミリモル)を添加し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート 4g(40mg、白色の固体)を70%の収率で得た。
MS m/z(ESI):392[M+H]
工程8
(R)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
化合物 4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(45mg、0.2ミリモル)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、0℃に冷却し、ついで水素化ナトリウム(60%、6mg、0.15ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート 4g(40mg、0.1ミリモル)/テトラヒドロフラン(1mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水(0.5mL)でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド 4(1.1mg、白色の固体)を2%の収率で得た。
MS m/z(ESI):475[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.36(dd,J=11.6、4.4Hz,1H)、8.07(t,J=2.1Hz,1H)、7.77−7.53(m,4H)、6.84(dd,J=34.1、4.4Hz,1H)、6.62−6.54(m,1H)、3.59(s,1H)、2.72(dd,J=10.7、6.8Hz,1H)、2.30−2.15(m,1H)、2.08(dd,J=27.4、13.8Hz,1H)、1.97−1.89(m,2H)、1.85(s,1H)、1.77−1.58(m,3H)、1.56−1.45(m,1H)、1.15(dd,J=6.8、2.8Hz,3H)
(R)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
化合物 4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(45mg、0.2ミリモル)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かし、0℃に冷却し、ついで水素化ナトリウム(60%、6mg、0.15ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル (R)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパノエート 4g(40mg、0.1ミリモル)/テトラヒドロフラン(1mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水(0.5mL)でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド 4(1.1mg、白色の固体)を2%の収率で得た。
MS m/z(ESI):475[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.36(dd,J=11.6、4.4Hz,1H)、8.07(t,J=2.1Hz,1H)、7.77−7.53(m,4H)、6.84(dd,J=34.1、4.4Hz,1H)、6.62−6.54(m,1H)、3.59(s,1H)、2.72(dd,J=10.7、6.8Hz,1H)、2.30−2.15(m,1H)、2.08(dd,J=27.4、13.8Hz,1H)、1.97−1.89(m,2H)、1.85(s,1H)、1.77−1.58(m,3H)、1.56−1.45(m,1H)、1.15(dd,J=6.8、2.8Hz,3H)
工程1
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン
4−ブロモ−6−フルオロキノリン 5a(5g、22.12ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(6.5g、24.3ミリモル)、炭酸カリウム(6.1g、44.24ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(0.9g、1.1ミリモル)、1,4−ジオキサン(50mL)および水(10mL)を室温で混合し、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。次に該混合物を2時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)に付して精製し、標的化合物の6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン 5b(5.2g、明黄色の固体)を82%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+1]
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン
4−ブロモ−6−フルオロキノリン 5a(5g、22.12ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(6.5g、24.3ミリモル)、炭酸カリウム(6.1g、44.24ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(0.9g、1.1ミリモル)、1,4−ジオキサン(50mL)および水(10mL)を室温で混合し、窒素雰囲気下で100℃に加熱した。次に該混合物を2時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)に付して精製し、標的化合物の6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン 5b(5.2g、明黄色の固体)を82%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+1]
工程2
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン 5b(5g、17.54ミリモル)、炭素上10%パラジウム(500mg)およびエタノール(50mL)を混合し、次に水素雰囲気下にて室温で5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去し、標的化合物の6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン 5c(4.5g、無色の油)を90%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)キノリン 5b(5g、17.54ミリモル)、炭素上10%パラジウム(500mg)およびエタノール(50mL)を混合し、次に水素雰囲気下にて室温で5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去し、標的化合物の6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン 5c(4.5g、無色の油)を90%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
工程3
4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン 5c(4.5g、15.68ミリモル)をアセトン(50mL)に溶かし、ついで濃塩酸(1mL)を加え、室温で一夜撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 5d(3.6g、無色の油)を94%の収率で得た。
MS m/z(ESI):244[M+1]
4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン
6−フルオロ−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)キノリン 5c(4.5g、15.68ミリモル)をアセトン(50mL)に溶かし、ついで濃塩酸(1mL)を加え、室温で一夜撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 5d(3.6g、無色の油)を94%の収率で得た。
MS m/z(ESI):244[M+1]
工程4
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート
酢酸エチル(440mg、4.92ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、−78℃に冷却し、次にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(1M、5.7mL、5.7ミリモル)を加えた。1時間撹拌した後、4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 5d(1g、4.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を滴下して加えた。反応物を室温まで徐々に加温させ、1時間撹拌した。塩酸(1N、10mL)でクエンチさせた後、水(100mL)を加え、該混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を濾液より減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜2/3)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート 5e(1.2g、無色の油)を83%の収率で得た。
MS m/z(ESI):332[M+H]
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート
酢酸エチル(440mg、4.92ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、−78℃に冷却し、次にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(1M、5.7mL、5.7ミリモル)を加えた。1時間撹拌した後、4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−オン 5d(1g、4.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を滴下して加えた。反応物を室温まで徐々に加温させ、1時間撹拌した。塩酸(1N、10mL)でクエンチさせた後、水(100mL)を加え、該混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を濾液より減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜2/3)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート 5e(1.2g、無色の油)を83%の収率で得た。
MS m/z(ESI):332[M+H]
工程5
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート 5e(600mg、1.81ミリモル)、水(1mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(114mg、2.71ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜1/9)に付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸 5f(230mg、白色の固体)を41%の収率で得た。
MS m/z(ESI):304[M+H]
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート 5e(600mg、1.81ミリモル)、水(1mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(114mg、2.71ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0〜1/9)に付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸 5f(230mg、白色の固体)を41%の収率で得た。
MS m/z(ESI):304[M+H]
工程6
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)アセトアミド
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸 5f(150mg、0.5ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(330mg、1.5ミリモル)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(250mg、0.65ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(260mg、2.0ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を混合し、室温で12時間撹拌した。該反応溶液を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)アセトアミド 5(1.16mg、白色の固体)を0.5%の収率で得た。
MS m/z(ESI):505[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.32(s,1H)、8.83(d,J=4.5Hz,2H)、8.09(dd,J=9.2、5.8Hz,1H)、8.01(dd,J=10.9、2.6Hz,1H)、7.85(d,J=9.7Hz,2H)、7.71−7.62(m,1H)、7.56(d,J=4.5Hz,1H)、6.50(s,1H)、4.88(s,2H)、2.73(s,2H)、2.05−1.65(m,8H)
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)アセトアミド
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸 5f(150mg、0.5ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(330mg、1.5ミリモル)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(250mg、0.65ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(260mg、2.0ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を混合し、室温で12時間撹拌した。該反応溶液を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)アセトアミド 5(1.16mg、白色の固体)を0.5%の収率で得た。
MS m/z(ESI):505[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.32(s,1H)、8.83(d,J=4.5Hz,2H)、8.09(dd,J=9.2、5.8Hz,1H)、8.01(dd,J=10.9、2.6Hz,1H)、7.85(d,J=9.7Hz,2H)、7.71−7.62(m,1H)、7.56(d,J=4.5Hz,1H)、6.50(s,1H)、4.88(s,2H)、2.73(s,2H)、2.05−1.65(m,8H)
工程1
tert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート 6a(100mg、0.537ミリモル)、4−ブロモ−6−フルオロキノリン(146mg、0.644ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(49mg、0.537ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(62mg、0.107ミリモル)、炭酸セシウム(350mg、1.074ミリモル)および1,4−ジオキサン(10mL)を混合し、マイクロ波反応装置にて窒素雰囲気下で30分間にわたって加熱した。反応が終了した後、濾液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のtert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート 6b(80mg、粗生成物)を45%の収率で得た。該粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):332[M+H]
tert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート 6a(100mg、0.537ミリモル)、4−ブロモ−6−フルオロキノリン(146mg、0.644ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(49mg、0.537ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(62mg、0.107ミリモル)、炭酸セシウム(350mg、1.074ミリモル)および1,4−ジオキサン(10mL)を混合し、マイクロ波反応装置にて窒素雰囲気下で30分間にわたって加熱した。反応が終了した後、濾液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のtert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート 6b(80mg、粗生成物)を45%の収率で得た。該粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):332[M+H]
工程2
6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン
化合物のtert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート 6b(800mg、粗生成物)を塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(0.4M、20mL)に溶かし、次に室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン 6c(800mg、粗生成物)を得た。粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):232[M+H]
6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン
化合物のtert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート 6b(800mg、粗生成物)を塩化水素の1,4−ジオキサン中溶液(0.4M、20mL)に溶かし、次に室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン 6c(800mg、粗生成物)を得た。粗生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):232[M+H]
工程3
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート
6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン 6c(800mg、粗製物)、エチル 2−ブロモプロピオネート(751mg、4.15ミリモル)、トリエチルアミン(699mg、6.92ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート 6d(200mg、0.604ミリモル)を2工程にわたって25%の収率で得た。
MS m/z(ESI):332[M+H]
エチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート
6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン 6c(800mg、粗製物)、エチル 2−ブロモプロピオネート(751mg、4.15ミリモル)、トリエチルアミン(699mg、6.92ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート 6d(200mg、0.604ミリモル)を2工程にわたって25%の収率で得た。
MS m/z(ESI):332[M+H]
工程4
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート 6d(200mg、0.604ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、次に水酸化リチウム一水和物(1g、23ミリモル)/水(5mL)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去した。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸 6e(50mg、白色の固体)を27%の収率で得た。
MS m/z(ESI):304[M+H]
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸
化合物のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート 6d(200mg、0.604ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、次に水酸化リチウム一水和物(1g、23ミリモル)/水(5mL)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液より除去した。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸 6e(50mg、白色の固体)を27%の収率で得た。
MS m/z(ESI):304[M+H]
工程5
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸 6e(50mg、0.165ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(144mg、0.66ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、次に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(127mg、0.66ミリモル)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド・塩酸塩 6(15.8mg、白色の固体)を18%の収率で得た。
MS m/z(ESI):505[M+H]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.69(d,J=5.8Hz,1H)、8.07(dd,J=9.2、4.6Hz,1H)、7.91(d,J=8.6Hz,1H)、7.81(dd,J=17.6、8.5Hz,3H)、7.72(d,J=9.2Hz,2H)、7.37(d,J=5.9Hz,1H)、4.33(d,J=6.6Hz,1H)、4.06(s,4H)、3.75(d,J=20.8Hz,4H)、1.71(d,J=6.4Hz,3H)
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸 6e(50mg、0.165ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(144mg、0.66ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、次に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(127mg、0.66ミリモル)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド・塩酸塩 6(15.8mg、白色の固体)を18%の収率で得た。
MS m/z(ESI):505[M+H]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.69(d,J=5.8Hz,1H)、8.07(dd,J=9.2、4.6Hz,1H)、7.91(d,J=8.6Hz,1H)、7.81(dd,J=17.6、8.5Hz,3H)、7.72(d,J=9.2Hz,2H)、7.37(d,J=5.9Hz,1H)、4.33(d,J=6.6Hz,1H)、4.06(s,4H)、3.75(d,J=20.8Hz,4H)、1.71(d,J=6.4Hz,3H)
工程1
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート
エチル 2−(ピペリジン−4−イル)アセテート 7a(500mg、2.92ミリモル)、4−ブロモ−6−フルオロキノリン(791.2mg、3.5ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(267.5mg、0.292ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(338mg、0.584ミリモル)、炭酸セシウム(1.89g、5.89ミリモル)および1,4−ジオキサン(10mL)を混合し、次にマイクロ波反応器にて窒素雰囲気下で30分間にわたって加熱した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/9)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート 7b(500mg、黄色の固体)を54%の収率で得た。
MS m/z(ESI):317[M+H]
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート
エチル 2−(ピペリジン−4−イル)アセテート 7a(500mg、2.92ミリモル)、4−ブロモ−6−フルオロキノリン(791.2mg、3.5ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(267.5mg、0.292ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(338mg、0.584ミリモル)、炭酸セシウム(1.89g、5.89ミリモル)および1,4−ジオキサン(10mL)を混合し、次にマイクロ波反応器にて窒素雰囲気下で30分間にわたって加熱した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/9)に付して精製し、標的化合物のエチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート 7b(500mg、黄色の固体)を54%の収率で得た。
MS m/z(ESI):317[M+H]
工程2
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパノエート
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート 7b(500mg、1.58ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−40℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、0.8mL、1.6ミリモル)を滴下して加えた。1時間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル(247mg、1.74ミリモル)を添加し、1時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせ、ジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパノエート 7c(500mg、粗製物)を得た。該生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):331[M+H]
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパノエート
エチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテート 7b(500mg、1.58ミリモル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、−40℃に冷却し、次にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン中溶液(2M、0.8mL、1.6ミリモル)を滴下して加えた。1時間撹拌した後、該混合物にヨウ化メチル(247mg、1.74ミリモル)を添加し、1時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチさせ、ジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。有機相を合わせた後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のエチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパノエート 7c(500mg、粗製物)を得た。該生成物を次の反応においてさらに精製することなく直に用いた。
MS m/z(ESI):331[M+H]
工程3
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸
化合物 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル 7c(500mg、粗生成物)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで水酸化リチウム一水和物(1.2g、28.5ミリモル)/水(5mL)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸 7d(137mg、白色の固体)を得た。
MS m/z(ESI):303[M+H]
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸
化合物 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル 7c(500mg、粗生成物)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで水酸化リチウム一水和物(1.2g、28.5ミリモル)/水(5mL)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。該残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸 7d(137mg、白色の固体)を得た。
MS m/z(ESI):303[M+H]
工程4
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸 7d(20mg、0.066ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(144mg、0.66ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、ついで1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(100mg、0.5ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 6(7.28mg、白色の固体)を21%の収率で得た。
MS m/z(ESI):504[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.37(s,1H)、8.66(d,J=4.9Hz,1H)、8.01(dd,J=9.0、5.7Hz,1H)、7.89−7.78(m,3H)、7.65−7.53(m,2H)、7.02(d,J=5.0Hz,1H)、3.60−3.44(m,2H)、2.87−2.69(m,2H)、2.47−2.38(m,1H)
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン酸 7d(20mg、0.066ミリモル)、4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(144mg、0.66ミリモル)およびジクロロメタン(10mL)を混合し、ついで1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(100mg、0.5ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−N−(4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 6(7.28mg、白色の固体)を21%の収率で得た。
MS m/z(ESI):504[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 10.37(s,1H)、8.66(d,J=4.9Hz,1H)、8.01(dd,J=9.0、5.7Hz,1H)、7.89−7.78(m,3H)、7.65−7.53(m,2H)、7.02(d,J=5.0Hz,1H)、3.60−3.44(m,2H)、2.87−2.69(m,2H)、2.47−2.38(m,1H)
工程1
(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 1h(301mg、1ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、ついで塩化オキサリル(254mg、2ミリモル)を添加した。室温で30分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(438mg、2ミリモル)およびトリエチルアミン(202mg、2ミリモル)と一緒にテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 3(342mg、白色の固体)を63%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=4.7Hz,1H)、8.29(t,J=2.0Hz,1H)、8.11(dd,J=9.3、5.6Hz,1H)、7.92(dd,J=10.6、2.7Hz,1H)、7.80(d,J=7.8Hz,1H)、7.65−7.48(m,4H)、3.47(dd,J=12.2、8.7Hz,1H)、2.92(dt,J=13.3、6.7Hz,1H)、2.16−2.04(m,2H)、2.02−1.96(m,2H)、1.95−1.88(m,3H)、1.82(dd,J=16.6、6.1Hz,2H)、1.30(d,J=6.8Hz,3H)
(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド
(R)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸 1h(301mg、1ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、ついで塩化オキサリル(254mg、2ミリモル)を添加した。室温で30分間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)アニリン(438mg、2ミリモル)およびトリエチルアミン(202mg、2ミリモル)と一緒にテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした。室温で3時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル)プロパンアミド 3(342mg、白色の固体)を63%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.81(d,J=4.7Hz,1H)、8.29(t,J=2.0Hz,1H)、8.11(dd,J=9.3、5.6Hz,1H)、7.92(dd,J=10.6、2.7Hz,1H)、7.80(d,J=7.8Hz,1H)、7.65−7.48(m,4H)、3.47(dd,J=12.2、8.7Hz,1H)、2.92(dt,J=13.3、6.7Hz,1H)、2.16−2.04(m,2H)、2.02−1.96(m,2H)、1.95−1.88(m,3H)、1.82(dd,J=16.6、6.1Hz,2H)、1.30(d,J=6.8Hz,3H)
工程1
メチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(4.1g、20ミリモル)をジクロロメタン(15mL)に溶かし、次にメチル 4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート 9a(1.80g、18ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.7g、20ミリモル)を添加した。該反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で24時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mLx3)で洗浄した。有機相を合わせ、冷却した1N塩酸(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のメチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9b(4.2g、無色の油)を76%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.82−5.68(m,1H)、3.70(s,3H)、2.60(ddd,J=10.5、7.0、3.3Hz,1H)、2.48−2.35(m,4H)、2.13(ddd,J=8.9、4.1、1.4Hz,1H)、1.93(ddd,J=6.9、4.7、2.6Hz,1H)
メチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(4.1g、20ミリモル)をジクロロメタン(15mL)に溶かし、次にメチル 4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート 9a(1.80g、18ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.7g、20ミリモル)を添加した。該反応混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で24時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mLx3)で洗浄した。有機相を合わせ、冷却した1N塩酸(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄し、次に無水炭酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、該溶媒を減圧下で除去し、標的化合物のメチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9b(4.2g、無色の油)を76%の収率で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.82−5.68(m,1H)、3.70(s,3H)、2.60(ddd,J=10.5、7.0、3.3Hz,1H)、2.48−2.35(m,4H)、2.13(ddd,J=8.9、4.1、1.4Hz,1H)、1.93(ddd,J=6.9、4.7、2.6Hz,1H)
工程2
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート
メチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9b(4.2g、14.6ミリモル)、(6−フルオロキノリン−4−イル)ボロン酸(2.78g、14.6ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(1.19g、1.46ミリモル)、炭酸カリウム(403mg、2.92ミリモル)、水(5mL)および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9c(3.32g、明黄色の油)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+1]
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート
メチル 4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9b(4.2g、14.6ミリモル)、(6−フルオロキノリン−4−イル)ボロン酸(2.78g、14.6ミリモル)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド・ジクロロメタン複合体(1.19g、1.46ミリモル)、炭酸カリウム(403mg、2.92ミリモル)、水(5mL)および1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、窒素雰囲気下で100℃に加熱し、2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9c(3.32g、明黄色の油)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):286[M+1]
工程3
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9c(3.32g、11.67ミリモル)をメタノール(50mL)に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(200mg)を添加し、水素雰囲気下の室温で2時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート 9d(3.04g、明黄色の固体)を91%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
メチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート 9c(3.32g、11.67ミリモル)をメタノール(50mL)に溶かし、次に炭素上10%パラジウム(200mg)を添加し、水素雰囲気下の室温で2時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮させ、標的化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート 9d(3.04g、明黄色の固体)を91%の収率で得た。
MS m/z(ESI):288[M+1]
工程4
(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール
化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート 9d(1.2g、4.18ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に水素化アルミニウムリチウム(190mg、5ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、水(0.5mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(1mL)、水(0.5mL)および無水硫酸ナトリウム(1g)を連続して添加した。15分間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール 9e(810mg、明黄色の固体)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):260[M+1]
(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール
化合物のメチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート 9d(1.2g、4.18ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に水素化アルミニウムリチウム(190mg、5ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、水(0.5mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(1mL)、水(0.5mL)および無水硫酸ナトリウム(1g)を連続して添加した。15分間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標的化合物の(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール 9e(810mg、明黄色の固体)を80%の収率で得た。
MS m/z(ESI):260[M+1]
工程5
4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド
化合物の(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール 9e(800mg、3.08ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0℃に冷却し、次にデス−マーチン酸化剤(1.5g、3.7ミリモル)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド 9f(596mg、無色の油)を75%の収率で得た。
MS m/z(ESI):258[M+1]
4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド
化合物の(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)メタノール 9e(800mg、3.08ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶かし、0℃に冷却し、次にデス−マーチン酸化剤(1.5g、3.7ミリモル)を添加した。0℃で2時間撹拌した後、該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド 9f(596mg、無色の油)を75%の収率で得た。
MS m/z(ESI):258[M+1]
工程6
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール
化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド 9f(1.67g、6.47ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン中溶液(3M、2.26ミリモル、6.80ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。2時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール 9g(1.2g、無色の油)を70%の収率で得た。
MS m/z(ESI):274[M+1]
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール
化合物の4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒド 9f(1.67g、6.47ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶かし、次に塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン中溶液(3M、2.26ミリモル、6.80ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。2時間撹拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール 9g(1.2g、無色の油)を70%の収率で得た。
MS m/z(ESI):274[M+1]
工程7
2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール 9g(274mg、1.93ミリモル)、フタルイミド(162mg、1.1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(314mg、1.2ミリモル)を混合し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(243mg、1.2ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。室温で5時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン 9h(102mg、白色の固体)を25%の収率で得た。
MS m/z(ESI):403[M+1]
2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−オール 9g(274mg、1.93ミリモル)、フタルイミド(162mg、1.1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(314mg、1.2ミリモル)を混合し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(243mg、1.2ミリモル)を窒素雰囲気下で添加した。室温で5時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1/1)に付して精製し、標的化合物の2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン 9h(102mg、白色の固体)を25%の収率で得た。
MS m/z(ESI):403[M+1]
工程8
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン
2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン 9h(600mg、1.5ミリモル)をエタノール(20mL)に溶かし、ついでヒドラジン水和物(1mL)を添加した。該混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン 9i(320mg、白色の固体)を74%の収率で得た。
MS m/z(ESI):273[M+1]
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン
2−(1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン 9h(600mg、1.5ミリモル)をエタノール(20mL)に溶かし、ついでヒドラジン水和物(1mL)を添加した。該混合物を50℃に加熱し、5時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物の1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン 9i(320mg、白色の固体)を74%の収率で得た。
MS m/z(ESI):273[M+1]
工程9
N−(1−((1s,4s)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)−4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンズアミド
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン 9i(50mg、0.184ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(47mg、0.367ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンゾイルクロリド(49mg、0.184ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物のN−(1−((1s,4s)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)−4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンズアミド 9(42.1mg、白色の固体)を42%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.12(d,J=5.7Hz,1H)、8.54(dd,J=34.3、8.9Hz,1H)、8.38−8.27(m,2H)、8.14(d,J=5.8Hz,1H)、8.03−8.00(m,2H)、7.99−7.95(m,2H)、4.71−4.58(m,1H)、3.80−3.64(m,1H)、2.13−1.86(m,9H)、1.35(d,J=8.0Hz,3H)
N−(1−((1s,4s)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)−4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンズアミド
1−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エタン−1−アミン 9i(50mg、0.184ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(47mg、0.367ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、ついで4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンゾイルクロリド(49mg、0.184ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物のN−(1−((1s,4s)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)エチル)−4−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)ベンズアミド 9(42.1mg、白色の固体)を42%の収率で得た。
MS m/z(ESI):503[M+1]
1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 9.12(d,J=5.7Hz,1H)、8.54(dd,J=34.3、8.9Hz,1H)、8.38−8.27(m,2H)、8.14(d,J=5.8Hz,1H)、8.03−8.00(m,2H)、7.99−7.95(m,2H)、4.71−4.58(m,1H)、3.80−3.64(m,1H)、2.13−1.86(m,9H)、1.35(d,J=8.0Hz,3H)
IDO細胞活性阻害アッセイ
本発明の化合物の、Hela細胞においてIFN−γにより誘発されるインドレアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性についての効果をエールリヒ(Ehrlich)方法によって評価した。
本発明の化合物の、Hela細胞においてIFN−γにより誘発されるインドレアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性についての効果をエールリヒ(Ehrlich)方法によって評価した。
実験の原理を以下に要約する:IDO発現は、Hela細胞において誘発なしでは低いが、IFN−γは、特定の濃度で、Hela細胞が、トリプトファンのN−ホルミルキヌレニン(それは、順次、トリクロロ酢酸によって加水分解され、キヌレニンを生成する)への変換を触媒する、IDOを発現するように誘発しうる。キヌレニンは次にエールリヒ試薬と反応して呈色し、IDO活性の検出が可能となる。490nm(OD490)の吸光度はIDO活性と正比例の関係にある。
試験化合物をDMSO(Sigma、Cat. No. D5879)に溶かし、5mMに希釈し、次にDMSOで2.29μMの最小濃度まで連続して3倍希釈に付し、各濃度点をさらにFBS不含のDMEM培地(ThermoFisher、Cat. No. 11995073)で50倍に希釈した。化合物のIC50値が極めて低いならば、化合物の最初の濃度を下げた。
Hela細胞(ATCC、Cat. No. CCL-2)を10%FBS(GIBCO、Cat. No. 10099-141)および100U/mLストレプトマイシンの混合物(ThermoFisher、Cat. No. 15140122)を含有するDMEM完全培地にて培養した。培養容器が80−90%覆われた際に、細胞を0.25%トリプシン(含EDTA)(ThermoFisher、Cat. No. 25200056)で消化させ、96−ウェルプレート(Corning、Cat. No. 3599)に20000細胞/ウェル(80μLのDMEM培地)で植え付けた。次に該プレートを37℃、5%CO2にてインキュベーター中で一夜(18−20時間)インキュベートした。
一夜経過した後、10μLのDMEM希釈の化合物および10μLの500ng/mLのIFN−γを各ウェルに添加し、静かに混合し、さらに培養するために96ウェルのプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、それらを取り出し、室温で2000xgの下で5分間遠心分離に付し、次に上澄みを反応プレート(Sigma、Cat. No. CLS3695)に移した。20分の1のトリクロロ酢酸(Sigma、Cat. No. T9159)を添加し、60℃でインキュベートした。30分後、その反応プレートを室温で2000xgの下で5分間遠心分離に付した。上澄みをきれいな反応プレートに移し、等容量のエールリヒ試薬を加え、混合し、室温でインキュベートした。15分後、各ウェルのOD490を測定した。
この実験にて、IFN−γを含まないが、DMEMを含む培地のOD490をOD490100%阻害と称した。IFN−γおよび0.2%DMSOを含むOD490をOD4900%阻害と称した。Hela細胞にて化合物によるIDO1活性の阻害の割合を次式:
を用いて計算した。
化合物のIC50値は、XL適合ソフトウェア(ID Business Solutions Ltd.、UK)を用い、8個の濃度点を次式:
[式中:Yは阻害パーセントであり、ボトムはS字曲線のボトムプラットフォーム値であり、トップはS字曲線のトッププラットフォーム値であり、Xは試験化合物の濃度の対数であり、勾配因子は曲線の勾配係数である]
に従って適合させることによって得られた。
に従って適合させることによって得られた。
本発明の化合物は、細胞におけるIDO活性について有意な阻害効果、好ましくは200nMよりも小さなIC50、より好ましくは50nMよりも小さなIC50を有する。
Claims (14)
- 式(I):
環Aはフェニル環または5−6員のヘテロアリール環であり;
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hまたは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルもしくは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、あるいは同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより選択されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成してもよく;および
mは1または2である]
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。 - 環Aがフェニル環またはピリジル環であり;
Bが−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DがNまたはCR3であり;
EがNまたはCR4であり;
Gが所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lが結合手または−O−であり;
R1およびR2が、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4が、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」が、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し;および
mが1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。 - 式(II):
Bは−C(O)−または−NH−であり;
Bが−C(O)−である場合、Cは−NH−であり;Bが−NH−である場合、Cは−C(O)−であり;
DはNまたはCR3であり;
EはNまたはCR4であり;
Gは所望により置換されてもよい5−10員のヘテロアリールまたは6−10員のアリールであり;
Lは結合手または−O−であり;
R1およびR2は、各々独立して、Hあるいは所望により置換されてもよいC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4−7員のヘテロ環基より選択されるか;あるいはまた、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、所望によりO、NおよびSより選択されてもよいヘテロ原子を含有する3−7員の環を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、所望により置換されてもよいC1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルより選択され;
「所望により置換されてもよい」は、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、−SF5、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、4−7員のヘテロ環基、フェニル、5−6員のヘテロアリール、−OR’、−NR’R’’、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R’’、−C(O)N(R’)OR’’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−N(R’)C(O)OR’’、−N(R’)C(O)R’’、−N(R’’’)C(O)NR’R’’、−N(R’)S(O)2R’’、−S(O)mR’、−S(O)2NR’R’’からなる群より選択される置換基での置換をいい、ここでR’、R’’およびR’’’は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、4−7員のヘテロ環基、C6−10アリール、5−10員のヘテロアリールより選択されるか、または同じ窒素原子上にあるR’およびR’’は、所望によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、SおよびNより置換されてもよい、さらなるヘテロ原子を含有する4−7員のヘテロ環式環を形成し;および
mは1または2である]
で示される化合物である、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。 - Bが−NH−であり、Cが−C(O)−である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
- Lが結合手である、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
- DおよびEが、共に、CHである、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
- Gが5−10員のヘテロアリールである、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物と、医薬的に許容される担体および賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体または混合物と、少なくとも1つのさらなる医薬とを含む医薬組成物であって、その少なくとも1つのさらなる医薬が化学療法剤、免疫および/または炎症調節薬、神経関連疾患調節薬、または抗感染症剤である、医薬組成物。
- 少なくとも1つのさらなる医薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- IDOが介在して関連する疾患、特に腫瘍の治療および/または予防であって、該腫瘍が、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膜腺がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳腫瘍、肝臓がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、食道がん、乳がん、筋肉がん、接続組織がん、肺がん、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、グリア芽腫、メゾセリオーマ、肉腫、絨毛がん、皮膚の基底細胞がん、または精巣セミノーマより選択される、その治療および/または予防において使用される、請求項1−10のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、安定した同位体誘導物、異性体および混合物、あるいは請求項11−13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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