JP6806342B2 - インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ - Google Patents

インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ Download PDF

Info

Publication number
JP6806342B2
JP6806342B2 JP2017552439A JP2017552439A JP6806342B2 JP 6806342 B2 JP6806342 B2 JP 6806342B2 JP 2017552439 A JP2017552439 A JP 2017552439A JP 2017552439 A JP2017552439 A JP 2017552439A JP 6806342 B2 JP6806342 B2 JP 6806342B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
cancer
mmol
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017552439A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018514518A5 (ja
JP2018514518A (ja
Inventor
ワン、ヘシャン
チャン、グオリャン
グオ、ユンハン
レン、ボ
ワン、ジウェイ
チョウ、チャンヨウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BeOne Medicines Ltd
Original Assignee
BeOne Medicines Ltd
Beigene Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BeOne Medicines Ltd, Beigene Ltd filed Critical BeOne Medicines Ltd
Publication of JP2018514518A publication Critical patent/JP2018514518A/ja
Publication of JP2018514518A5 publication Critical patent/JP2018514518A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6806342B2 publication Critical patent/JP6806342B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本明細書に開示されるものは、５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及びそのような少なくとも１種の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類を含む医薬組成物、それらを調製する方法、及び治療におけるそれらの使用である。特に、本明細書に開示されるものは、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼを阻害するために有用な、及びそれらにより媒介される疾病及び疾患の治療に有用な、特定の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類である。
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１，ＥＣ１．１３．１１．４２，インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼとしても知られる）は、必須アミノ酸であるＬ−トリプトファン（Ｌ−Ｔｒｐ）をＮ−ホルマル−キヌレニン（その後、多段階に亘って代謝されて、ＮＡＤを形成する）に分解する、トリプトファン−キヌレニン経路における第１の、律速となる酵素である。ＩＤＯ１酵素は、胎盤、粘膜、リンパ組織、炎症性病変において発現している（Ｙａｍａｚａｋｉ Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９８５；２３０：６３５−８；Ｂｌａｓｃｈｉｔｚ Ａ，ｅｔ．ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ．２０１１；６：ｅ２１７７４）。後者の二つにおいては、それは、主に、抗体提示細胞（ＡＰＣ）、主に樹状細胞（ＤＣ）及びマクロファージにより、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）に曝された細胞及び他の前炎症性刺激に曝された細胞において発現している。ヒト細胞においては、ＩＤＯ１活性の結果によるＬ−Ｔｒｐの枯渇、及び免疫制御性代謝物（まとめて、キヌレニン類として知られる）の生産は、エフェクターＴ細胞の増殖と分化を抑制し［Ｆｒｕｍｅｎｔｏ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，（２００２），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９６：４５９−４６８］、制御性Ｔ細胞のサプレッサー活性を顕著に増強しうる［Ｓｈａｒｍａ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｂｌｏｏｄ １１３：６１０２−６１１１］。結果的に、ＩＤＯ１は、様々な条件下で、先天性及び後天性の両方の免疫反応を制御しかつ微調整し［Ｇｒｏｈｍａｎｎ Ｕ，ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３：１０９７−１１０１］、これらには、妊娠［Ｍｕｎｎ ＤＨ，ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１１９１−１１９３］、移植［Ｐａｌａｆｏｘ Ｄ，ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２４：１６０−１６５］、感染［Ｂｏａｓｓｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．（２００９），Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ３７：８９−８９］，慢性炎症［Ｒｏｍａｎｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔｕｒｅ ４５１：２１１−Ｕ２１２］，自己免疫［Ｐｌａｔｔｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１０：８５０−８５５］，新生組織形成、及び抑うつ等を含む［Ｍａｅｓ Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００２ ６；７１（１６）：１８３７−４８；Ｍｙｉｎｔ ＡＭ，ｅｔ．ａｌ．，（２０１２），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ １１９：２４５−２５１］。
様々な証拠が、ＩＤＯが、免疫寛容の誘導に関与していることを示唆している。ＩＤＯ１の免疫抑制効果は、第１に、母親の免疫拒絶に対する胎児の保護のマウスモデルにおいて実証された。妊娠したマウスをＩＤＯ１（胎盤において構成的に発現する）を阻害するトリプトファンアナログで処理することにより、同種異系の胎児の、Ｔ細胞を媒介した拒絶につながる［Ｍｕｎｎ ＤＨ，ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１１９１−１１９３］。これに続く研究は、癌における免疫学的監視を無効化するメカニズムとして、この概念を発展させた（［Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ ＧＣ（２００８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２７（２８）：３８８９−３９００；Ｍｕｎｎ ＤＨ，ｅｔ．ａｌ．，（２００７），Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１７（５）：１１４７−１１５４］においてレビューされている）。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは、腫瘍細胞において全般的に過剰発現されており、それは、もっぱら、悪い予後と関連付けられてきた［Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，（２００３），Ｎａｔ Ｍｅｄ ９（１０）：１２６９−１２７４；Ｌｉｕ Ｘ，ｅｔ．ａｌ．，（２００９），Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ９（８）：９３８−９５］。免疫原性のマウス腫瘍細胞によるＩＤＯの発現は、事前に免疫されたマウスにおける拒絶を妨害する ［Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００３ Ｏｃｔ；９（１０）：１２６９−７４．Ｅｐｕｂ ２００３ Ｓｅｐ ２１］。ＩＤＯ活性は、Ｔ細胞［Ｆａｌｌａｒｉｎｏ Ｆ，ｅｔ．ａｌ．，（２００２），Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ９：１０６９−１０７７；Ｆｒｕｍｅｎｔｏ Ｇ，ｅｔ． ａｌ．，（２００２），Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９６（４）：４５９−４６８；Ｔｅｒｎｅｓｓ Ｐ，ｅｔ．ａｌ．，（２００２），Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９６（４）：４４７−４５７］及びＮＫ細胞［Ｄｅｌｌａ Ｃｈｉｅｓａ Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，（２００６），Ｂｌｏｏｄ １０８（１３）：４１１８−４１２５］を抑制することが示されており、また、ＩＤＯは、Ｔｒｅｇ細胞［Ｆａｌｌａｒｉｎｏ Ｆ，ｅｔ． ａｌ．，（２００３），Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４（１２）：１２０６−１２１２］及び骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）［Ｓｍｉｔｈ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，（２０１２），Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２（８）：７２２−７３５］の形成及び活性を支持するのに必須であることが示されている。ＩＤＯ阻害剤を同時に投与することにより、癌患者への治療的ワクチン接種の効率が改善する可能性があることが示唆されている［Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００３ Ｏｃｔ；９（１０）：１２６９−７４．Ｅｐｕｂ ２００３ Ｓｅｐ ２１］。ＩＤＯ阻害剤である、１−ＭＴは、マウスにおいて腫瘍の成長を低減させる化学治療剤と相乗効果を示しうることが示されており、これは、ＩＤＯ阻害が、慣用の細胞毒性治療の抗腫瘍活性を増強させうることも示唆している［Ｍｕｌｌｅｒ ＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００５ Ｍａｒ；１１（３）：３１２−９］。ＩＤＯ阻害剤は、マウスモデルにおける腫瘍細胞の成長阻害において、抗−ＣＴＬＡ−４抗体又は抗−ＰＤＬ−１抗体と相乗効果を示しうることが示されている［Ｈｏｌｍｇａａｒｄ ＲＢ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｌ １；２１０（７）：１３８９−４０２；Ｓｐｒａｎｇｅｒ Ｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４，２：３］。
ＩＤＯは、ＨＩＶ感染により慢性的に誘導され、日和見感染により更に増強されるとの仮説が提案されており、Ｔｒｐの慢性的な喪失は、ＡＩＤＳ患者における悪液質、認知症、下痢、及び場合によっては免疫抑制を引き起こすメカニズムを開始させる、との仮説が提案されている［Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９４：４２５−３５］。この目的で、近年、ＩＤＯ阻害が、ウイルス特異的なＴ細胞のレベルを増強させること、同時に、ＨＩＶのマウスモデルにおいて、ウイルスに感染したマクロファージの数が減少することが示されている［Ｐｏｒｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２３８２−９０］。サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と非常に類似しており、動物モデルにおける状態を研究するために用いられる。ウイルス量が高いとき、疾病が進行して、患者の免疫システムを消耗させるため、ＨＩＶ及びＳＩＶの両者において、血中ウイルスレベル、又は「ウイルス量」が重要である。これは、実際に、患者が健康な個体においては無害であろう感染症に抗えなくなる状態である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすことにつながる。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）と並行して、Ｄ−１ｍＴと呼ばれる、ＩＤＯ阻害剤において処理された、サル型のＨＩＶに感染したサルにおいて、その血中のウイルスレベルが、未検出のレベルにまで低減し、よって、ＡＲＴと組み合わせることにより、ＩＤＯ阻害剤は、将来、治療に反応しないＨＩＶ患者を救えるかもしれない、ということが報告されている［Ａｄｒｉａｎｏ Ｂｏａｓｓｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ａｐｒ ２００９；１８２：４３１３−４３２０］。
免疫抑制、腫瘍抵抗性、及び／又は拒絶、慢性感染症、ＨＩＶ−感染症、ＡＩＤＳ（悪液質、認知症、及び下痢等のその兆候）、自己免疫性疾病又は自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ）及び抑うつにおけるＩＤＯの役割を示唆する実験データに鑑みて、ＩＤＯ活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療剤に興味がもたれている。ＩＤＯの阻害剤は、それらが、腫瘍の微小環境の免疫抑制効果を逆行させ、Ｔ細胞の抗腫瘍活性を活性化させることができるので、有効な癌治療として使用することができる。ＩＤＯ阻害剤は、また、ＨＩＶ感染における免疫反応の活性化においてもまた有用でありうる。ＩＤＯの阻害は、抑うつなど、神経学又は神経精神病学における疾病又は疾患を抱える患者に対する重要な治療戦略ともなりうる。本明細書に記載された化合物、組成物、及び方法は、ＩＤＯモジュレーターに対する現在の必要性に合致しうるものである。
トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ，ＥＣ１．１３．１１．１１）は、ＩＤＯ１と同じＴｒｐ分解反応を触媒する。ＴＤＯは、主にヒトの肝臓で発現し、全身のトリプトファンレベルの主要な調節因子として作用する。近年においては、ＴＤＯは、脳においても発現していることが見出されており、キヌレン酸やキノリン酸等の神経刺激性のトリプトファン代謝物の生産を制御している可能性がある［Ｋａｎａｉ Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ ２００９；２：８］。２つの近年の研究［Ｏｐｉｔｚ ＣＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１；４７８：１９７−２０３；Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１２，１０９（７）：２４９７−５０２］は、それが構成的に発現している特定の癌（特に、悪性神経膠腫、肝細胞癌、黒色腫、及び膀胱癌）におけるＴＤＯ活性の重要性を指摘している。ヒトの腫瘍における機能的研究は、構成的なＴＤＯ酵素活性は、抗腫瘍免疫反応を抑制することができる、生物学的に関連のあるトリプトファンの異化を持続させるのに十分であることを示唆している［Ｏｐｉｔｚ ＣＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１；４７８：１９７−２０３；Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１２，１０９（７）：２４９７−５０２］。ＴＤＯを腫瘍において発現することにより、免疫されたマウスによる拒絶が防止されることが報告されている。特定のＴＤＯ阻害剤は、顕著な毒性を示すことなくＴＤＯを発現する腫瘍を拒絶するマウスの能力を回復させることが示されている［Ｐｉｌｏｔｔｅ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１２，１０９（７）：２４９７−５０２］。よって、ＴＤＯ阻害剤は、潜在的には、単剤で又は他の抗癌治療と組み合わせて、様々なヒトの癌を治療するために使用することができる。
ＩＤＯの小分子阻害剤が、上述したもののようなＩＤＯ関連疾病を治療し又は予防するため、開発されてきた。例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／２９３１０は、１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、ｐ−（３−ベンゾフラニル）−ＤＬ−アラニン、ｐ−［３−ベンゾ（ｂ）チエニル］−ＤＬ−アラニン、及び６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンのようなＩＤＯの阻害剤を使用して、トリプトファン及びトリプトファン代謝物の局部的な細胞外濃度を変更する工程を含む、Ｔ細胞媒介免疫を変更する方法が報告されている（Ｍｕｎｎ，１９９９）。（欧州特許第１５０１９１８号としても発行されている）ＷＯ０３／０８７３４７において報告されているのは、Ｔ細胞トラレンスを増強し又は低減するための抗原提示細胞を作成する方法である（Ｍｕｎｎ，２００３）。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害活性を有する化合物は、更に、ＷＯ２００４／０９４４０９；ＷＯ２００６／１２２１５０；ＷＯ２００９／０７３６２０；ＷＯ２００９／１３２２３８；ＷＯ２０１１／０５６６５２、ＷＯ２０１２／１４２２３７；ＷＯ２０１３／１０７１６４；ＷＯ２０１４／０６６８３４；ＷＯ２０１４／０８１６８９；ＷＯ２０１４／１４１１１０；ＷＯ２０１４／１５０６４６；ＷＯ２０１４／１５０６７７；ＷＯ２０１５００６５２０；ＷＯ２０１５／０６７７８２；ＷＯ２０１５／０７０００７；ＷＯ２０１５／０８２４９９；ＷＯ２０１５／１１９９４４；ＷＯ２０１５／１２１８１２；ＷＯ２０１５／１４０７１７；ＷＯ２０１５／１７３７６４；ＷＯ２０１５／１８８０８５；ＷＯ２０１６／０２６７７２；ＵＳ２０１５３２８２２８及びＵＳ２０１５２６６８５７においても報告されている。特に、ＷＯ２０１２／１４２２３７及びＷＯ２０１４／１５９２４８の化合物は、潜在的なＩＤＯ阻害活性を有する一連の３環のイミダゾイソインドールを含んでいる。
いくつかの、置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類が、文献において知られている。例えば、ＷＯ２００８１１０５２３Ａ１（２００８年９月１８日に刊行）は、グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類を開示している；ＧＢ２１７４０９４Ａ（１９８６年１０月２９日に刊行）は、トロンボキサン合成酵素阻害剤として、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を開示している；及びＪＰ１９９７０７１５８６Ａ（１９９７年３月１８日に刊行）は、一次性又は二次性アルドステロン症腎性高血圧症の治療のために、アルドステロン生合成酵素シトクロームＰ４５０Ｃ１８の阻害剤として、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類を開示している、等。
しかしながら、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤として報告されているイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンはない。本明細書に開示されているのは、ＩＤＯ、特にＩＤＯ１、ＴＤＯ、又はＩＤＯ／ＴＤＯ両方の阻害活性を示す、新規の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類である。本発明の発明者らは、予想外にも、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造の５位又は８位に結合した、キラルなα−炭素上のヒドロキシル基の置換、及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造のピリジン部分におけるヒドロキシル基に置換されたキラルα−炭素原子との関係での、オルト又はメタ置換によって、予想外の酵素的活性及び細胞活性が、本明細書に開示された５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンに付与されることを見出した。
本発明は、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の、５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類から選択される化合物：
〔式中、ｎは、０，１，２，３，又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ７、及び−ＳＲ７から選択され、ここで前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールはそれぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく；
ＲＣは、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それぞれ少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；又はＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらの環は更に、窒素、酸素、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール，又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２、又は３の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく、又は（Ｒ’及びＲ’’）、及び／又は（Ｒ’’及びＲ’’’）は、それが結合する原子とともに、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクリル、及びハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルによって置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕
又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、及び、本明細書に記載される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害に反応性の癌を治療する方法を提供し、ここで、当該方法は、そのような癌に対する治療を必要とする患者に、当該癌の治療に有効な一定量の、本明細書に記載される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
本発明はまた、本明細書に記載される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、上記の疾患及び疾病の治療のための医薬の調製における使用を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害のための医薬の調製における使用を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、癌を治療するための医薬の調製における使用を提供する。
本明細書で使用される、以下の単語、語句、及び記号は、それらが使用される文脈が、異なった形で示唆している場合を除き、一般的に以下に記載される意味を有することが意図される、
以下の略語及び用語は、全体を通じて、以下の意味を有する：
本明細書において、用語“アルキル”は、１から１８、例えば、１から１２、さらに例えば、１から１０、よりさらに例えば、１から８、又は１から６、又は１から４、の炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。１から６の炭素原子を含むアルキル基（つまり、Ｃ１−６アルキル）の例は、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル又はｎ−プロピル（“ｎ−Ｐｒ”）、２−プロピル又はイソプロピル（“ｉ−Ｐｒ”）、１−ブチル又はｎ−ブチル（“ｎ−Ｂｕ”）、２−メチル−１−プロピル又はイソブチル（“ｉ−Ｂｕ”）、１−メチルプロピル又はｓ−ブチル（“ｓ−Ｂｕ”）、１，１−ジメチルエチル又はｔ−ブチル（“ｔ−Ｂｕ”）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）及び３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３基を含む。
本明細書において、用語“アルキルオキシ”は、上記で定義されたアルキル基に酸素が結合したものを意味し、−Ｏアルキルにより示される。アルキルオキシの例、例えば、Ｃ１−６アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルオキシの例は、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシ等を含む。
本明細書において、用語“ハロアルキル”は、１以上の水素原子が、ハロゲン原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードにより置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルキルを含むが、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＣｌ２−等に限定されない。
本明細書において、用語“アルケニル”は、２から１８、例えば２から８、さらに例えば２から６の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む、直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素から選択される炭化水素基を意味する。アルケニル基、例えばＣ２−６アルケニルの例は、特に限定されるものではないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニル基を含む。
本明細書において、用語“アルキニル”は、２から１８、例えば２から８、さらに例えば２から６の炭素原子を含み、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含む、直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素から選択される炭化水素基を意味する。アルキニル基、例えばＣ２−６アルキニル基の例は、特に限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基を含む。
本明細書において、用語“シクロアルキル”は、単環及び多環（例えば、２環及び３環）基を含め、飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキル基は、３から１２、例えば３から１０、さらに例えば３から８、さらに例えば３から６、３から５、又は３から４の炭素原子を含んでいてもよい。例としてさらには、シクロアルキル基は３から１２、例えば３から１０、さらに例えば３から８、３から６の炭素原子を含む、単環基から選択されてもよい。単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル，１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシル基を含む。特に、シクロアルキル基、例えば、Ｃ３−８シクロアルキルの例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基を含む。２環式シクロアルキル基の例は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される、２環に配置された、又はビシクロ［２．２．１］へプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される橋渡しされた２環に配置された、７から１２の原子を含むものを含む。２環式シクロアルキル基のさらなる例は、［５，６］及び［６，６］環系から選択された２環に配置された基を含み、例えば、
である（ここで、波線は結合点を示す）。この環は、飽和であってもよく、少なくとも１つの二重結合を有していてもよいが（つまり、部分的な不飽和）、完全に共役しておらず、本明細書で定義される芳香族ではない。
本明細書において、用語“アリール”は、以下から選択される基を意味する：
５−及び６−員の、炭素環式芳香族環、例えば、フェニル;
２環式系、例えば、少なくとも１つの環が炭素環であり芳香族である、７から１２員の２環式系、例えば、ナフタレン及びインダンから選択される;及び
３環式系、例えば、少なくとも１つの環が炭素環式であり芳香族である、１０から１５員の３環式系、例えば、フルオレン。
例えば、アリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、５から７−員のシクロアルキル又はヘテロ環に縮合した、５及び６−員の炭素環式芳香族環から選択されるが、ただし、炭素環式芳香族環がヘテロ環式環に縮合するときは、結合点は、炭素環式芳香族環にあり、炭素環式芳香族がシクロアルキル基に縮合するときは、結合点は、炭素環式芳香族環又はシクロアルキル基にあるものである。置換されたベンゼン誘導体類から形成され、環原子に自由原子価を有する、２価の基は、置換フェニレンラジカルと称する。自由原子価を有する炭素原子から水素原子を除去することにより得られる、名前の末尾に“−イル”を有する単価の多環式炭化水素基に由来する２価の基は、対応する単価の基の名前に“−イデン”を追加した名前で称される、例えば、結合点が２つあるナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、どのような場合においても、以下に別々に規定されるヘテロアリールを含まず、ヘテロアリールと重複しない。したがって、もし、１以上の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合した場合、結果として得られる環系は、ヘテロアリールであり、本明細書において定義されるアリールではない。
本明細書において、用語“ハロゲン”又は“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
本明細書において、用語“ヘテロアリール”は、以下から選ばれる群を意味する：
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４、又は一部の態様においては、１から３のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、５−から ７−員の芳香族の単環；
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４、又は一部の態様においては、１から３のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、８−から１２−員の２環；及び
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４、又は一部の態様においては、１から３、又は他の態様においては、１又は２のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、１１−から１４−員の３環。
例えば、ヘテロアリール基は、５−から７−員のシクロアルキル環に縮合した５−から７−員のヘテロ環式芳香族環を含む。そのような、１のみの環しか少なくとも１つのヘテロ原子を含まない、縮合して、２環式のヘテロアリール環系において、結合点はヘテロ芳香族環にあってもよいし、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超えるとき、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一部の態様においては、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数は２以下である。一部の態様においては、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯの総数は１以下である。
ヘテロアリール基の例としては、特に限定されないが、（結合部位を優先度１として番号付けした）ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル）、シノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）、ピラゾロピリジニル（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）、インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル）及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれる。
本明細書において、用語“ヘテロ環式”又は“ヘテロ環”又は“ヘテロ環の”は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１から４のヘテロ原子、さらに例えば１−３のヘテロ原子、又はさらに例えば１又は２のヘテロ原子に加えて少なくとも１つの炭素原子を含む、４−から１２−員の単環、２環、及び３環の、飽和及び部分的に不飽和の環を意味する。本明細書において、“ヘテロ環”はまた、５−、６−、及び／又は７−員のシクロアルキル、炭素環式芳香族又はヘテロ芳香族環と縮合した、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５−から７−員のヘテロ環式環を意味すし、ここで、ヘテロ環式環が炭素環式芳香族又はヘテロ芳香族環と縮合しているときは、結合点はヘテロ環式環にあり、ヘテロ環式環がシクロアルキルと縮合しているときは、結合点はシクロアルキル又はヘテロ環式環にある。本明細書において、“ヘテロ環”はまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、脂肪族スピロ環式環を意味し、ここで、結合点はヘテロ環式環にある。その環は、飽和であっても、少なくとも１つの二重結合を有していてもよい（つまり、部分的に不飽和）。ヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい。結合点は、ヘテロ環式環の炭素であってもよいし、ヘテロ原子であってもよい。ヘテロ環は、本明細書において定義されるヘテロアリールではない。
ヘテロ環の例は、特に限定されるものではないが、（結合部位を優先度１として番号付けした）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルフォリニル、３−モルフォリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルフォリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、及び１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルフォリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルを含む。置換ヘテロ環はまた、１以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキサイド、モルフォリニル−Ｎ−オキサイド、１−オキソ−１−チオモルフォリニル、及び１，１−ジオキソ−１−チオモルフォリニルを含む。
本明細書において、用語“縮合環”は、多環式環系、例えば、二つの環が２個のみの環原子を共有し、１個の結合が共通する、２環系又は３環系を意味する。縮合環の例は、例えば、上記で挙げられた［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される、２環として配置された７から１２の環原子を有する縮合した２環アルキル環；例えば、上記で挙げられた７から１２員の２環のアリール環系のような縮合２環アリール環、例えば、上記で挙げられた１０から１５員の３環のアリール環系のような縮合３環アリール環；例えば、上記で挙げられた８−から１２−員の２環ヘテロアリール環のような縮合２環ヘテロアリール環、例えば、上記で挙げられた１１−から１４−員の３環ヘテロアリール環のような縮合３環ヘテロアリール環；及び上記で挙げられたような縮合２環式又は３環式ヘテロ環式環を含んでいてもよい。
本明細書に記載された化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、それゆえ、エナンチオマーとして存在していてもよい。本明細書に記載された化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらは、追加的に、ジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広い分類である立体異性体に含まれる。全ての可能な立体異性体は、純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物として含まれる。本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体及び／又はその薬学的に許容される塩が、含まれることが意図される。特に異なる様式に言及しない限り、一つの異性体への言及は、他の可能な異性体にも適用される。異性体組成が特定されていないときはいつでも、全ての可能な異性体が含まれる。
本明細書で使用される、用語“実質的に純粋な”は、目的の立体異性体が、重量にして、３５％以下の、例えば、３０％以下の、さらに例えば、２５％以下の、よりさらに例えば、２０％以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。一部の態様においては、用語“実質的に純粋な”は、目的の立体異性体が、重量にして、１０％以下の、例えば、５％以下の、例えば１％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、異なる様式に特定されない限り、そのような二重結合は、Ｅ体の異性体と、Ｚ体の異性体の両者を含むことを意味する。
本明細書に記載された化合物の一部は、水素の異なる結合点を有して存在していてもよく、これは、互変異性体と呼ばれる。例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を有する化合物（ケト体）は互変異性化して、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成してもよい。適用可能な場合、ケト体及びエノール体の両方は、また、個別にあるいはそれらの混合物として、含有されていることが意図される。
互いに及び／又は出発物質から、反応生成物を分離することが好ましい可能性がある。当業界において一般的な技術により、それぞれの工程で又は連続する工程で、所望の生成物が、所望の均一度まで分離され及び／又は生成される（以下、分離される、と称する）。典型的には、そのような分離には、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、凝華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、任意の数の方法、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小スケール分析；疑似移動相（“ＳＭＢ”）、及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、及び小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含みうる。当業者は、所望の分離を達成するために最も好ましい技術を適用する。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、物理的化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコール又はモシャーの酸塩化物）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより、分離することもできる。
単独の立体異性体、例えば、実質的に純粋なエナンチオマーは、例えば、光学的に活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ． ２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶又はその他の方法による分離、（２）キラル誘導化薬剤とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、及び（３）直接的なキラル条件下で、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離、を含む任意の好適な方法により、分離し、単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照。
“薬学的に許容される塩”は、正当な医学的判断の範囲内において、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等を起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触させる際に使用されるのに好適なものであり、合理的な利益／リスク比にふさわしい、それらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本明細書に記載された化合物の最終単離及び精製の間に、ｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよく、又は遊離の塩基基を、好適な有機酸と反応させることにより、又は酸性基を好適な塩基と反応させることにより、分離して調製されてもよい。
さらに、本明細書において開示される化合物が、酸付加塩として得られる場合、当該酸塩の溶液を塩基化することにより、遊離塩基を得ることができる。逆に、もし、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物類から酸付加塩を調製するための慣用の手法に従って、当該遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、当該溶液を酸により処理することにより、薬学的に許容される付加塩のような付加塩を生成させることができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく、様々な合成の方法論を使用できることを認識する。
本明細書において定義される、“その薬学的に許容される塩”は、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物の塩、及び式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物の立体異性体の塩、例えば、エナンチオマーの塩及び／又はジアステレオマーの塩を含む。
“治療する”、“治療”、又は“治療すること”又は“緩和”は、本明細書に開示された、少なくとも１つの化合物、及び／又はその少なくとも１つの立体異性体、及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容される塩を、例えば、癌に罹患した対象のような、それを必要とすると認識されている対象に投与することを意味する。
用語“有効量”は、本明細書に開示された、少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの立体異性体、及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容される塩の、対象における疾病又は疾患を、上記で定義された“治療する”ために必要な量を意味する。
本明細書において、用語“少なくとも１つの置換基”は、原子価が許容する限り、１から４の、例えば、１から３の、さらに例えば、１又は２の置換基を含む。例えば、本明細書において、“少なくとも１つの置換基Ｒ９”は、本明細書に記載されるＲ９のリストの中から選択される、１から４、例えば、１から３、さらに例えば１又は２の置換基を含む。
第１の態様において、本発明は、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類から選択される化合物：
〔式中、ｎは、０，１，２，３，又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ７、及び−ＳＲ７から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく；
ＲＣはＣ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、これらは、それぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらはさらに、窒素、酸素及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２、又は３の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、又は（Ｒ’及びＲ’’）、及び／又は（Ｒ’’及びＲ’’’）は、それらが結合する原子と共に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル及びハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕
又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の５−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類：
〔式中、ｎは、０，１，２，３，又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−ＯＲ７から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく；
ＲＣは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、これらは、それぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、それぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ニトロ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２、又は３の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。〕
又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが０である。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが１である。さらにもう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが２である。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ハロアルキルから選択され；より好ましくは、それぞれ独立に、水素である。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；より好ましくは、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、それぞれ独立に、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素ではなく、Ｒ５は水素であり、及びＲ６は水素である。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素ではなく、Ｒ５が水素であり、及びＲ６が水素ではない。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素である。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素ではない。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素ではなく、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素である。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素ではなく、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素ではない。
式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ４が水素ではないとき、Ｒ４がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つのＲ９によって置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、フッ素置換されたＣ１−６アルキル）、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール（例えばイソオキサゾリル）、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、イソプロピル、プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−２−イル）、エチニル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ジメチルイソオキサゾリル及びメトキシから選択される。
式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ５が水素ではないとき、Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つのＲ９によって置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、フッ素置換されたＣ１−６アルキル）及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル、ＣＦ３及びメトキシから選択される。
式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ６が水素ではないとき、Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つのＲ９によって置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである。
一部の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ＲＣが、少なくとも１つのＲ９によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。他の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ＲＣが、フェニル基によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
一部の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ＲＣはＣ３−１０シクロアルキルであり、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲ’ＣＯＲ’’によって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルは、１以上のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；好ましくは、ＲＣがＣ１−４アルキル及び−ＮＲ’ＣＯＲ’’によち置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシル置換されていてもよく；ここで、Ｒ’は、水素であり、及びＲ’’はハロゲン（たとえば、フルオロ及びクロロ）で置換されたフェニルである、アリールである。
他の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ＲＣが未置換のＣ３−１０シクロアルキルであり；好ましくは、未置換のＣ３−８シクロアルキルであり；より好ましくは、ＲＣは、未置換のシクロヘキシルである。さらにもう１つの態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ＲＣがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘプチルである。
一部の態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のシクロヘキシルである。他の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが１であり、及びＲＣが未置換のシクロヘキシルである。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎ が２であり、及びＲＣは未置換のシクロヘキシルである。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。他の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが１であり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。もう一つの態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎが２であり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが４−フェニルにより置換されたシクロヘキシルである。
一部の態様においては、式（ＩＡ）の化合物は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造に結合するキラルα−炭素原子が、Ｓ−又はＲ−配置である。好ましくは、式（ＩＡ）の化合物は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造に結合するキラルα−炭素原子が、Ｓ−配置である。
第３の態様において、式（ＩＢ）の８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類：
〔式中、ｎは、０，１，２，３，又は４であり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−ＯＲ７から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４が水素ではなく；
ＲＣは、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、これらは少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ニトロ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２、又は３の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。〕
又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが０である。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが１である。さらにもう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが２である。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ハロアルキルから選択され；より好ましくは、それぞれ独立に、水素である。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；より好ましくは、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；好ましくは、それぞれ独立に、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ４がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ４がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、フッ素置換されたＣ１−６アルキル）及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５が水素であり、及びＲ６が水素である。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５は水素であり、及びＲ６は水素ではない。
一部の態様において、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素である。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５が水素ではなく、及びＲ６が水素ではない。
式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ５が水素ではないとき、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、少なくとも１つのＲ９で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル（例えば、フッ素置換されたＣ１−６アルキル）及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され；より好ましくは、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シクロプロピル、ＣＦ３及びメトキシから選択される。
式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ６が水素ではないとき、Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される、少なくとも１つのＲ９で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルであり；より好ましくは、Ｒ６はハロゲンである。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ＲＣがＣ３−８シクロアルキルであり、これは、少なくとも１つの置換基Ｒ９により置換されていてもよい。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ＲＣがＣ３−８シクロアルキルであり、これは、フェニル基により置換されていてもよい。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ＲＣがＣ３−１０シクロアルキルであり、好ましくは、ハロゲンＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲ’ＣＯＲ’’により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルは、１以上のハロ又はヒドロキシルによって置換されていてもよく；ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；好ましくは、ＲＣはＣ１−４アルキル及び−ＮＲ’ＣＯＲ’’により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく；ここで、Ｒ’は水素であり、及びＲ’’は、ハロゲン（例えば、フルオロ及びクロロ）により置換されたフェニルである、アリールである。
他の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ＲＣが未置換のＣ３−１０シクロアルキルであり；好ましくは、未置換のＣ３−８シクロアルキルであり；より好ましくは、ＲＣが未置換のシクロヘキシルである。さらにもう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ＲＣがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘプチルである。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のシクロヘキシルである。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが１であり、及びＲＣが、未置換のシクロヘキシルである。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが２であり、及びＲＣは、未置換のシクロヘキシルである。
一部の態様において、式（ＩＢ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。他の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが１であり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。もう一つの態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎが２であり、及びＲＣが未置換のシクロペンチルである。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、ｎがゼロであり、及びＲＣが４−フェニルにより置換されたシクロヘキシルである。
一部の態様においては、式（ＩＢ）の化合物は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造に結合したキラルなα−炭素がＳ−又はＲ−配置である。好ましくは、式（ＩＢ）の化合物は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造に結合したキラルなα−炭素が、Ｓ−配置である。
また、本明細書においては、下記の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる１の化合物が提供される。
また、本明細書においては、下記の立体化学を示す下記の化合物から選択される１の化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
本件明細書の“生物学的アッセイ”部分の結果は、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造の５位又は８位の位置に結合したキラルα−炭素上のヒドロキシル基の置換、及び／又はイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造のピリジン部分におけるヒドロキシル−置換キラルα−炭素原子との関係での、オルト又はメタ置換が、本明細書に開示された新規の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類に予想外の酵素活性及び細胞活性を付与していることが示された。例えば、実施例Ａ１０１からＡ１６５及び実施例Ｂ１０１からＢ１４３のそれぞれは、ＩＤＯ１及びＴＤＯを０．１ｎＭから１０μＭのＩＣ５０値で阻害する活性、及びＨｅｌａ細胞をベースとするＩＤＯ１を、１０００ｎＭより低いＥＣ５０値で阻害する活性を示した。
この結果は、また、５位にヒドロキシル基により置換されたキラルα−炭素原子を有し、さらに、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造のピリジン部分にオルト置換を有する５−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び８位にヒドロキシル基により置換されたキラルα−炭素を有し、さらに、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造のピリジン部分にオルト置換を有する、８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類はＴＤＯよりもＩＤＯ１に対する、選択的阻害を示すことを示している。例えば、実施例Ａ１１９は、２２ｎＭのＩＤＯ１に対する酵素ＩＣ５０値、及び１２０００ｎＭのＴＤＯに対する酵素ＩＣ５０値を示し；実施例Ａ１１７は、２８ｎＭのＩＤＯ１に対する酵素ＩＣ５０値及び９７００ｎＭのＴＤＯに対する酵素ＩＣ５０値を示し；及び実施例Ｂ１０５は、３３ｎＭのＩＤＯ１に対する酵素ＩＣ５０値及び４９００ｎＭのＴＤＯに対する酵素ＩＣ５０値を示した。
第４の態様において、本明細書において開示された式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を調製する方法が、本明細書において提供される。
本明細書に開示される化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩は、商業的に入手可能な開始物質から、本明細書の開示を考慮して、合成することができる。
式（ＩＡ及びＩＢ）の化合物は、実施例に記載された例示的方法、及び当業者により使用される関連する公開文献に記載の手法により調製することができる。これらの反応のための例示的薬剤及び手法は、以下の記載、及び実施例に記載されている。以下の方法の保護及び脱保護は、当業界に一般的に知られている手法により実施することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）を参照）。有機合成及び官能基変換における一般的方法は、Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ（１９９５）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８９）、及びその中の引用文献に見出すことができる。
発明（ＩＡ）の化合物は、有機／医薬品化学の当業者によく知られている化学的変換を利用する以下のスキームに従って調製することができる。これらの変換の多くに対する言及は、Ｍａｒｃｈの、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１又は、合成有機化学のトピックについての、他の標準的な教科書において見出すことができる。
ここで、Ｒ１が水素であるとき、Ｒは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒｃに対応する。
このスキームにおいて、化合物Ａ−１（ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義されたとおりである）は商業的に入手可能であるか、有機／医薬品化学における当業者によく知られた化学的変換を利用して容易に調製することができる。化合物Ａ−１を、アルコール性溶媒中、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、化合物Ａ−２が生成し、これは、次いで、塩化チオニルにより塩化物Ａ−３に変換される。塩化物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ等の溶媒中で、例えば、フタルイミドカリウム等の保護剤で処理することにより、化合物Ａ−４が入手可能になる。ヒドラジンと共に加熱することにより、フタルイミド保護基の脱保護をすることにより、遊離塩基Ａ−５が生じる。化合物Ａ−５のホルムアミド形成は、ギ酸及び酢酸の混合物による処理により達成され、化合物Ａ−６が生じ、これを、トルエン等の不活性溶媒中で、ＰＯＣｌ３と加熱することにより、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンエステルＡ−７に環状化される。化合物Ａ−７は、水又はアルコール又は両者の混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基を使用することにより、加水分解される。結果として得られる酸Ａ−８は、これを、典型的なカップリング反応条件の下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、ワインレブアミドＡ−９に変換される。ワインレブアミドＡ−９の典型的なグリニャール反応により、ケトンＡ−１０が生成する。アルコール性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して、ケトンＡ−１０の還元を実施することができ、これによりジアステレオマー混合物（ＩＡ）が生じる。最終的なキラルＨＰＬＣ分離により、単一のエナンチオジアステレオマーが提供される。キラルな還元剤を使用することにより、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが生成しうることも注記される。様々な文献で報告されている、他の典型的なキラル分割の方法により、光学純度が改善されうる。
ここで、Ｒ１ が水素であるとき、Ｒは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒｃに対応する。
化合物ＩＡ（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上記で定義される）もまた、わずかに修正された手法により調製することができる。商業的に入手可能な化合物Ｂ−１は、最初に、２−クロロ−６−カルボン酸エステルＢ−２に変換される。塩素原子をシアノ基に置き換えた後、結果として得られる２−シアノ−６−カルボン酸エステルピリジンＢ−３は、Ｂｏｃ２Ｏ及びプラチナ触媒の共存下で水素化され、２−Ｂｏｃ−アミノメチル−６−カルボン酸エステルピリジンＢ−４となる。以下のＢｏｃの脱保護により、遊離アミンＢ−５が生成し、これがホルムアミドＢ−６に変換される。イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンエステルＢ−７の更なる環状化が、ＰＯＣｌ３の処理により実施される。化合物Ｂ−７の還元により、アルコールＢ−８が生成し、これが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ又は他の酸化反応を経てアルデヒドＢ−９となる。このアルデヒドにグリニャール試薬を付加することにより、最終アルコール（ＩＡ）が生成する。或いは、ケトンＢ−１０は、最初に、還流条件下、炭酸セシウム等の塩基の存在下での、アルデヒドのヒドロゾンでの処理により調製される。還元剤を使用したケトンＢ−１０の還元により、アルコール（ＩＡ）のラセミ混合物が得られる。更なるキラル分割により、単一のエナンチオマーが得られる。
ここで、Ｒ１が水素のとき、Ｒは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒｃに対応する。
化合物ＩＢ（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される）は、類似の手法で調製される。商業的に入手可能な化合物Ｃ−１は、２−メチル−３−カルボン酸エステルＣ−２に変換される。ラジカルにより触媒される、α位での臭素置換により、ブロモメチルピリジンエステルＣ−３が生成する。臭素原子をビス−（Ｂｏｃ）アミドにより置き換えたのち、結果として得られる２−ビス（Ｂｏｃ）アミノメチルー３−カルボン酸エステルピリジンＣ−４をＴＦＡで処理し、アミノメチルピリジンＴＦＡ塩Ｃ−５が得られる。ホルムアミドＣ−６が次いで調製され、さらに、ＰＯＣｌ３での処理により、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンエステルＣ−７に変換される。化合物Ｃ−７の還元により、アルコールＣ−８が生成し、これがＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ又は他の酸化反応を経てアルデヒドＣ−９を生成する。このアルデヒドに対してグリニャール試薬を付加することにより、最終アルコール（ＩＢ）が得られる。更なるキラル分割により、単一のエナンチオマーが得られる。或いは、ケトンＣ−１０は、最初に、還流条件下、炭酸セシウム等の塩基の存在下での、アルデヒドのヒドロゾンでの処理により調製される。還元剤を使用したケトンＣ−１０の還元により、アルコール（ＩＩＡ）のラセミ混合物が得られる。更なるキラル分割により、単一のエナンチオマーが得られる。
ここで、
Ｒ７は、慣用のアミノ保護基であり；
Ｒ１が水素のとき、Ｒは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒｃに対応する。
化合物ＩＣ（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される）は、類似の手法で調製される。商業的に入手可能な化合物Ｄ−１は、ヒドロキシル−メチル−４−クロロ−アミドＤ−２に変換される。酸により触媒される環状化によるラクトンＤ−３。塩素原子をアルキル又は環より置き換えたのち、結果として得られるラクトンＤ−４をＡｌＬｉＨ４で処理して、ジオールＤ−５を生成する。１級アルコールを塩化物に置き換えてＤ−６を得て、これをジホルムアミドナトリウムで処理することにより、Ｎ−ホルミルホルムアミド化合物Ｄ−７を生成する。このホルムアミドＤ−７は、次いで、ギ酸及び酢酸無水物溶媒で環状化され、Ｄ−８を生成する。このエステルを水素化リチウムで加水分解することにより、ラセミのＩＣを生成し、これが、キラルＨＰＬＣ又はキラル酸を用いることにより分割されて、単一のエナンチオマーを生成する。
具体的に、Ｒ７ａ及びＲ８ａは、連結されてビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルのような橋渡し環を形成する。
化合物ＩＤ（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される）も、わずかに修正した手法により調製することができる。商業的に入手可能な化合物Ｅ−１は、最初に、２，５−ジクロロ−６−カルボン酸エステルＥ−２に変換される。塩素原子をシアノ基で置き換えた後、結果として得られる２−シアノ−５−クロロ−６−カルボン酸エステルピリジンＥ−３は、活性化炭素触媒上のパラジウムの共存下で、２−Ｂｏｃ−アミノメチル−６−カルボン酸エステルピリジンＥ−４に水素化され、Ｂｏｃ２Ｏは、第１級アミンを保護するために使用される。エステルの加水分解により、酸Ｅ−６が生成し、これがＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングして、Ｅ−７を生成する。ワインレブアミンへのグリニャール試薬の負荷により、ケトンＥ−８が生じる。Ｅ−８は、ＺｎＢｒ２触媒の存在下、１，３−ジエンと共に新たな環を形成する。活性化された炭素触媒上のパラジウムの存在下での化合物Ｅ−９の水素化により、Ｅ−１０が生成し、これがＮａＢＨ４により還元されてアルコールＥ−１１を生成する。ＥＡ溶液中の塩酸により、Ｂｏｃが脱保護され、次いで、ギ酸及び酢酸無水物溶媒で処理することにより、Ｅ−１３を生じる。このエステルを、水素化リチウムにより加水分解し、ラセミのＩＤを生じ、これをキラルＨＰＬＣ又はキラル酸により分割して、単一のエナンチオマーを得る。
第５の態様においては、それを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、例えば、癌のような、過剰増殖性の疾患を治療する又は防止するための方法が提供される。
また、それを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、ＩＤＯを阻害することによる、例えば、癌のような、過剰増殖性の疾患を治療する又は予防するための方法が提供される。
また、それを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、例えば、特に限定されるものではないが、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌を含む、癌を治療するための又は予防するための方法が提供される。
また、それを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療する又は予防するための方法が提供される。
また、それを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、抗レトロウイルス剤、及び薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、抗レトロウイルス療法の有効性を増強するための方法が提供される。
また、本明細書においては、癌のために治療することを必要とする対象、例えば、哺乳類又はヒトに対して、薬学的有効量の、本明細書に記載される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を投与する工程を有する、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害に反応性の癌を治療する方法が提供され、ここで、この癌には、特に限定されるものではないが、例えば、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌が含まれる。
また、本明細書においては、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害に反応する癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物から選ばれる化合物の使用が提供され、ここで、この癌には、特に限定されるものではないが、例えば、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌が含まれる。
また、本明細書においては、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害に反応する癌の治療における、本明細書に記載される、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物から選ばれる化合物の使用が提供され、ここで、この癌には、特に限定されるものではないが、例えば、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌が含まれる。
式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物から選ばれる化合物は、単独で採用されてもよく、治療のための、少なくとも１つの他の治療剤との組み合わせで採用されてもよい。一部の態様においては、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、例えば、抗過剰増殖性、抗癌剤、及び化学療法剤から選択することができる。本明細書に開示される、少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの他の治療剤と共に、単一の剤形で、又は別個の剤形として投与することができる。別個の剤形として投与される場合、少なくとも１つの他の治療剤は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩の投与の前、投与と同時に、又は投与の後に投与することができる。
“化学療法剤”は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤には、“標的療法”及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。適切な化学療法剤は、例えば、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物模倣物；アルカロイド；アルキルエージェント；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、毒素、及び／又は放射性核種と結合したモノクローナル抗体；生物学的応答修飾物質（例えば、ＩＦＮ−αなどのインターフェロン、及びＩＬ−２などのインターロイキン）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬；アンチセンス療法試薬、及びヌクレオチド；腫瘍ワクチン；及び血管新生の阻害剤が含まれる。
化学療法剤の例としては、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）；ロイコボリン；ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）；ラナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）；トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）；ピマサテブ；チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、及びユーレドパ等のアジリジン；アルテレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチロールメラミン等のエチレンアミン及びメチルアミン；アセトゲニン（ブラタシン及びブラタシノン等）；カンプトテシン（合成アナログトポテカン等）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ−１０６５及びそのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体；クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１、及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン及び合成類似体、例えば、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１；エリュテロビン；パンクラティスタチン；サルコジチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェンセリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びランニムナスチン等のニトロソ尿素；エイジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えばカリケアマイシンガンマ１Ｉ、及びカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネマイシンＡのようなダイネマイシン；クロドロネートのようなビスホスホネート類；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エイジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクシノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトギンリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン； メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝物；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体； フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カロテストロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピトステスタン、テストラクトンなどのロゲン類；フォリン酸等の葉酸補充剤； アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノエブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキノン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンティナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロゾキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクノン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（発色団なし）、パクリタクセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、ショーンバーグ、イリノイ）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタクセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）等のタキソイド類；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノヴァントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；ｉｂ及びロナティ；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体を含む。
“化学療法剤”は、例えば、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するよう作用する抗ホルモン剤であって、例えば、タモキフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲステロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等、副腎皮質ステロイド中のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗−ロゲン類及びロゲン類；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ１／２阻害剤、例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ及びＧＤＣ−０９７３のようなタンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓのような、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものようなアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ダルナビル、及びアタザナビル等の抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤；（ｉｘ）例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等の遺伝子治療ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗血管新生剤；及び（ｘｉ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体から選択することができる。
“化学療法剤”は、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体であるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体から選択することもできる。
式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）又は（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、及び薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて、化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、例えば、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリツマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＧＢ−Ａ３３３、ビバツマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブ・ペゴール、シドフスツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イノツムマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、ｍｐｄｌ３２８０Ａ、マツズマブ、ｍｅｄｉ４７３６、メポリズマブ、モトビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペコフシツズマブ、ペツズマブ、ペムブロルジマ、ペムツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、トレメリズマブ、トコツズマブ・セルモリューキン、トゥクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブから選択することができる。
第６の態様においては、本明細書に記載の式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又はアジュバントを含む医薬組成物が提供される。
また、本明細書においては、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体から選択される化合物を含む組成物が提供される。
任意の所定の場合における最も適切な経路は、特定の宿主、及び活性成分が投与される状態の性質及び重症度に依存するが、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む組成物は、経口、局所的に、経直腸的に、非経口的に、吸入スプレーによって、又は移植されたリザーバーによって、等、様々な公知の方法により投与される。本明細書で使用される用語“非経口”は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。本明細書に開示された組成物は、単位投薬形態で簡便に提供され、当業者に周知の方法のいずれかによって調製することができる。
式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤等の固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、分散剤、及び懸濁剤のような液体剤形で投与することができる。本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物は、滅菌液体剤形、例えば分散液、懸濁液、又は溶液の形で非経口投与することもできる。本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を投与するために、局所投与のための軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ、又は粉末としての、眼内投与用の眼科用溶液又は懸濁液製剤、すなわち点眼剤としての、吸入又は鼻腔内投与用のエアロゾルスプレー又は粉末組成物としての、直腸投与又は膣投与用のクリーム、軟膏、スプレー、又は坐薬としての他の投与剤形を使用することもできる。
本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末キャリアを含むゼラチンカプセルもまた、使用することができる。圧縮錠剤を製造するために、同様の希釈剤を用いることができる。錠剤及びカプセルの両方は、ある期間にわたって薬物の連続的な放出を提供するための持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために、糖衣又はフィルムコーティングされてもよく、又は胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性コーティングがなされてもよい。
経口投与のための液体剤形は、患者の受容性を高めるために、着色剤及び香味剤から選択される少なくとも１つの薬剤をさらに含んでいてもよい。
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連する糖溶液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール類は、非経口溶液に適した担体の例とすることができる。非経口投与のための溶液は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の水溶性塩、少なくとも１つの適切な安定化剤、及び必要に応じて少なくとも１つの緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸等の抗酸化剤は、単独で又は組み合わせて、適切な安定化剤の例となりうる。適切な安定化剤の例として、クエン酸及びその塩及びＥＤＴＡナトリウムを使用することもできる。さらに、非経口溶液は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−及びプロピルパラベン、及びクロロブタノールから選択される少なくとも１つの保存剤をさらに含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物の有効成分と適合する（及びいくつかの態様では、有効成分を安定化することができる）担体であって、治療される対象に有害でない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン（本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩と特異的でより可溶性の複合体を形成することができる）等の可溶化剤は、有効成分の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０のような顔料が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、当該技術分野における標準的な参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物は、インビボアッセイによって癌を治療する有効性について更に試験されることができる。例えば、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／又はその少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、癌を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果にアクセスすることができる。そのような試験の１以上における肯定的な結果は、知識の科学的な貯蔵庫を増加させるために十分であり、したがって、試験した化合物及び／又は塩の実用性を実証するために十分である。その結果に基づいて、ヒト等の動物のための適切な用量範囲及び投与経路も決定することができる。
吸入による投与のために、本明細書中に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又は薬学的に許容されるその塩から選択される化合物は、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示の形態で都合よく送達されてもよい。本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物はまた、調剤されてもよい粉末として送達されてもよく、粉末組成物は、吹送粉末吸入器の補助の下、吸入されてもよい。吸入のための１つの例示的な送達系は、本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物の、例えば、フルオロカーボン及び炭化水素から選択される、少なくとも１つの適切な噴射剤中での懸濁液又は溶液として調剤されてもよい、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであってもよい。
眼内投与のためには、適切な眼科用ビヒクル中の、本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物の、適切な重量百分率の溶液又は懸濁液を用いて眼科用調製物を処方して、本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又は少なくとも１つのその薬学的に許容される塩から選択される化合物を十分な時間、眼表面と接触させて、上記化合物を眼の角膜及び内部領域に浸透させる。
本明細書に開示される、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物の投与のための有用な薬学的投与形態は、特に限定されるものではないが、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、及び経口懸濁液が挙げられる。
投与される投薬量は、年齢、レシピエントの健康及び体重、疾患の程度、同時治療の種類、もしあれば、治療頻度、及び望まれる効果の性質などの因子に依存する。一般的に、活性成分の１日投与量は、例えば、１日当たり０．１ミリグラムから２０００ミリグラムで変動しうる。例えば、１日に１回又は複数回１０ミリグラムから５００ミリグラムが、望まれる結果を得るために有効でありうる。
いくつかの態様においては、本明細書に開示される、粉末の形態の、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、それらの立体異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを、それぞれ、標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセルを調製することができる。
一部の態様において、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物と、大豆油、綿実油、又はオリーブ油等の消化性油との混合物は、容積式ポンプを用いて調製し、ゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルは洗浄し、乾燥される。
一部の態様においては、投与単位が、例えば式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、及びラクトース９８．８ミリグラムを含むように、多数の錠剤を従来の手順によって調製することができる。適切なコーティングを施して嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。
いくつかの実施形態では、注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は薬学的に許容されるその塩を、１０体積％のプロピレングリコールで攪拌することにより調製することができる。この溶液を注射用水で予期された体積に調製し、滅菌する。
一部の態様においては、水性懸濁液を経口投与用に調製することができる。例えば、細かく分割された、式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物１００ミリグラム、カルボキシメチルナトリウムセルロース１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液，ＵＳＰ １．０グラム、及びバニリン０．０２５ミリリットルを含む水性懸濁液それぞれ５ミリリットルを使用することができる。
式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物が段階的に、又は少なくとも１つの他の治療剤と一緒に投与される場合、同じ剤形を一般に使用することができる。薬物が物理的に組み合されて投与される場合、剤形及び投与経路は、併用薬物の適合性に応じて選択されるべきである。したがって、“共投与”という用語は、少なくとも２つの薬剤を同時に又は連続して、又は少なくとも２つの活性成分の固定用量組み合わせとして投与することを含むと理解される。
本明細書に開示される式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物は、単独の活性成分として、又は例えば、患者の癌を治療するのに有用であることが知られている他の活性成分から選択された少なくとも１つの第２の活性成分と組み合わせて投与されうる。
以下の実施例は、純粋に例示的なものであり、決して限定するものではないと考えられるべきである。使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、多少の実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。他に指示がない限り、温度は摂氏である。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、又はＴＣＩのような商業的な供給元から購入し、特に断らない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
他に指示がない限り、以下に示す反応は、陽圧の窒素又はアルゴン下で、又は乾燥管を用いて無水溶媒中で実施した；反応フラスコに、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた；そして、ガラス器具をオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
特に明記しない限り、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上でカラムクロマトグラフィー精製を行ったか、又は事前にパックされたシリカゲルカートリッジを用いたＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムで行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒として、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトン、又は（ＣＤ３）２ＣＯと、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を使用して取得した。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がった線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。試薬を除くすべての化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１２．０によって生成された。
以下の実施例では、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水溶液
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ ベンジルブロマイド
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ １，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ又はエーテル ジエチルエーテル
ｇ グラム
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｍｍｏｌ ミリモル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノル
Ｍｉｎ 分
ｍｓ又はＭＳ 質量スペクトル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰＰＡ ポリリン酸
Ｒｔ 保持時間
Ｒｔ又はｒｔ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
μＬ マイクロリットル
実施例Ａ：５−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類の合成
実施例Ａ００１：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
２，６−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（２７．９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、湿気から保護しつつ２時間還流した。溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１：１のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色固体として得た（収率４１％で２８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
工程２：６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル
十分に乾燥した６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、これに０℃でＳＯＣｌ２（５６ｍＬ）を滴下して加えた。９０分後、溶液を室温にし、過剰のＳＯＣｌ２を加熱せずに減圧下で除去した。油状残渣にＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、橙色の油状物として２−（クロロメチル）ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（収率１００％で３１ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
工程３：６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
無水ＤＭＦ（２１０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（５９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）に、室温でナトリウムフタルイミド（５４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を遠心分離し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥＡ（３００ｍＬ）に懸濁し、次いで濾過して粗生成物を白色固体として得た。（収率８８％で７４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．９６（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
工程４：６−（アミノメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル（８０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１３ｍＬ、９８％）を室温で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色の沈殿物を除去し、濾液にＨＣＯＯＨ（４００ｍＬ）を加え、再度濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を、ＨＣＯＯＨを含有する油として得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＨＣＯＯＨ（５００ｍＬ）中の粗６−（アミノメチル）ピコリン酸エチル（２５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、ＨＣｌ（５００ｍＬ、１Ｎ）を残渣に添加した。次いでＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、水層をＮａＯＨの飽和水溶液でｐＨ＝７から８に調整し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た（最後の２工程で収率４０％で２３ｇ）。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程６：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（４００ｍＬ）中の６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（２３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（２３ｍＬ）を室温で加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣にＨＣｌ（４００ｍＬ、１Ｎ）を加え、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水層を単離し、ＮａＯＨの飽和水溶液でｐＨを７から８に調整した後、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗固体（１３ｇ、収率６２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
工程７：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（３６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でＮａＢＨ４（１４．３ｇ、３７９ｍｍｏｌ）をバッチ方式で添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣に水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して固体を除去し、粗生成物（２７．９ｇ）を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。
工程８：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール
ＤＣＭ（１Ｌ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール（１７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（５９ｇ、１．２当量）を一度に室温で加え、混合物を５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えてｐＨ＝６から７に調整し、有機層を単離し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、次いで濃ＨＣｌを添加してｐＨ＝２から３に調整し、水層を単離し、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝７から８に調整し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を１０ｇ収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
工程９：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２気球を保護した状態で、０℃でシクロヘキシルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２Ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温めながら２時間ゆっくりと攪拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝３：２）で精製して１．４ｇを収率６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，５Ｈ）。
実施例Ａ００１ａ及びＡ００１ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール化合物、及び（Ｒ）−シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミ体Ａ００１ａ及びＡ００１ｂのそれぞれのエナンチオマーは、２５％メタノル／二酸化炭素を溶出液として使用した、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上で分取ＨＰＬＣを用いて分離された。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で溶出液として２５％メタノル／二酸化炭素を含むＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上でＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは４．８分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは６．９分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は１．１のものと同一であった。Ａ００１ａ及びＡ００１ｂの絶対配置は、より有効な異性体Ａ００１ａの結合モデルが、ＩＤＯ１酵素とのＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ００１に記載されたものと同様の手順に従って、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及び対応するグリニャール試薬から実施例Ａ００２からＡ００８を合成した。
実施例Ａ００２：シクロペンチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．０２−１．７３（ｍ，９Ｈ）。
実施例Ａ００３：シクロプロピル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ａ００４：１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０５。
実施例Ａ００５：１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３３。
実施例Ａ００６：１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）プロプ−２−イン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例Ａ００７：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（フェニル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
実施例Ａ００８：（４−フルオロフェニル）（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
実施例Ａ００９：シクロヘプチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
窒素雰囲気下、Ｍｇ（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＩ２（１００ｍｇ）をＴＨＦに懸濁させ、ブロモシクロヘプタン（１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応が終了したとき、５０℃でブロモシクロヘプタン（９．０ｍｍｏｌ）を滴下して滴下し、混合物を２時間、室温で攪拌し、シクロヘプチルマグネシウムブロミドを得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキシルマグネシウムブロミド（４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間滴下した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、黄色固体（Ｗ＝２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．７９（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４５。
実施例Ａ０１０：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
実施例Ａ００９と類似の手順に従って、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及び４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから実施例Ａ０１０を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１９１。
実施例Ａ０１３：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
工程１．４−（２−トシルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去して、精製せずに生成物として白色固体を得た（Ｗ＝７．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６８
工程２．４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−トシルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８７．５，１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を５時間還流した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル＝１：１０から１：０で溶出）で精製して、実施例Ａ０１１（黄色油状物、ｗ＝８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３０。
工程３．４−（ヒドロキシ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５．８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、実施例Ａ０１２（Ｗ＝６０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７４１（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ．，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３２。
工程４．イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
４−（ヒドロキシ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）をＨＣｌ（気体）／ＥｔＯＨに懸濁し、室温で３時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去して、実施例Ａ０１３（ｗ＝４１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ）），４．８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ．，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３２。
実施例Ａ０１４：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４０％ＨＣＨＯ水溶液（０．１ｍＬ）をＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ／０．１ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、実施例Ａ０１４（ｗ＝６．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，２Ｈ）），４．８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８１−１．７５（ｍ．，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４６。
実施例Ａ０１５：５−（シクロヘキシルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
工程１：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、実施例Ａ００１の工程６の化合物）に、室温で水酸化リチウム水和物（８８１ｍｇ、２当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（８０ｍＬ）を残渣に加え、ＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ＝６から７に調整し、黄色の沈殿物を濾過により集めて１．１ｇを収率６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシアミド
ＥＡ（２５０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｇ、４当量）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、２当量）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３０２ｍｇ、１当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を単離し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
工程３：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、Ｎ２気球保護下で、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（１．５ｍＬ、２Ｍ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加して、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によりさらに精製して化合物４を得た（収率１８％で３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，５．５Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４．５Ｈ）。
工程４：５−（シクロヘキシルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
エタン−１，２−ジオール（１０ｍＬ）中のシクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）及びＫＯＨ（３０ｍｇ、１．０当量）を加え、混合物を１３０℃で４時間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、さらにＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、収率１８％で５．０６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．０２−１．２３（ｍ，５Ｈ）。
実施例Ａ０１６：１−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（０．３ｍＬ、１．６Ｍ）を−７０℃で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、Ｐｒｅ−ＴＬＣにより精製して４．３６ｍｇを収率８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６４（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，５Ｈ），０．９３−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ００１に記載のものと同様の手順に従って、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド、及び対応するグリニャール試薬から実施例Ａ０１７からＡ０１９を合成した。
実施例Ａ０１７：１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
実施例Ａ０１８：シクロブチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ａ０１９：１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−フェニルエタン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ０２０：７−クロロ−５−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））に０℃でＤＡＳＴ（３２ｍｇ、２当量）を添加し、混合物を４時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、この粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して４．２ｍｇを収率１４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．９１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，３Ｈ）。
実施例Ａ０２１：７−クロロ−５−（シクロヘキシルフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ．１Ｈ），１．６０−１．６７（ｓ，２Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，７Ｈ）。
実施例Ａ０２２：シクロヘキシル（８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．９８ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ、０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。沈殿物が形成され、固体が濾過された。濾液を濃縮して、褐色固体（３ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７０（Ｍ＋２）＋
工程２：２−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。 この混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を形成させた。固体を濾過し、水（２０ｍｌ）及びＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、所望の生成物（２．２ｇ、２工程で６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）。ｐｐｍ．ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋１）＋
工程３：（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチルアミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程２の生成物（２．２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を還流下で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＥＡ／ＰＥ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた残渣を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、粗収率として８９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋１）＋
工程４：Ｎ−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド
ギ酸（１０ｍＬ）中の工程３の生成物（１．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５６時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（０．７ｇ、５１％）を固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３３（Ｍ＋１）＋
工程５：５−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の工程４の生成物（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．４ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋１）＋
工程６：８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中の工程５の生成物（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で８時間、ＣＯ（約０．５ＭＰａ）下で撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．２ｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋１）＋
工程７：（８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程６の生成物（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をアセトン（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を濃縮した。残渣を水で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物（１６０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １６７（Ｍ＋１）＋
工程８：８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の工程７の生成物（１６０ｍｇ、粗製物）の溶液に加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ｐｐｍ．ＭＳ：Ｍ／ｅ １６５（Ｍ＋１）＋
工程９：シクロヘキシル（８−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程Ｈの生成物（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１７ｍＬ、１．３ｍｏｌ／Ｌ）中のシクロヘキシルマグネシウムクロライドの溶液を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、所望の生成物（１．７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４９（Ｍ＋１）＋
実施例Ａ０２３：（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
実施例Ａ０２３は、出発物質として５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル（実施例Ａ１１８の合成における工程４の副生成物）を適切な条件下で使用して、実施例Ａ１１８について記載したのと同様の手順に従って調製したが、これは、当業者には認識できるであろう。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０９／３１１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ０２４：（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル
ＥｔＯＨ：ＴＨＦ＝２：１（３０ｍＬ）中の３−クロロ−６−シアノピコリン酸エチル（６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で湿気から保護しつつ、１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から４：１）で精製して、生成物（２ｇ、２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９
工程２：５−クロロ−６−（クロロメチル）ピコリノニトリル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（６．３７ｇ）を滴下した。９０分後、溶液を室温にし、過剰のＳＯＣｌ２を加熱せずに減圧下で除去した。油状残渣にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物（５．１ｇ、９８％）をオレンジ色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７。
工程３：５−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（クロロメチル）ピコリノニトリル（４．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でフタルイミドナトリウム（４．０４ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を遠心分離し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）に懸濁し、次いで濾過して、生成物（６．８ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８
工程４：６−（アミノメチル）−５−クロロピコリノニトリル
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル（６．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．０４ｇ、９８％）を室温で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にＨＣＯＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、再度濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物をＨＣＯＯＨ含有油として得て、この粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８。
工程５：Ｎ−（（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド
ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）中の６−（アミノメチル）−５−クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（５０ｍＬ、１Ｎ）を残渣に添加した。水層を飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７から８に調整し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を 黄色油状物（１．５ｇ）として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６。
工程６：８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニトリル
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（（３−クロロ−６−シアノピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２８ｇ）を室温で添加した混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（４０ｍＬ、１Ｎ）を残渣に加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水層を単離し、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７から８に調整した後、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物（１．１ｇ、６７．９％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８。
工程７：８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物９（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．１９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応が完了したことを示した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）を残渣に添加した。水層をｐＨ＝７から８に調整し、溶媒を減圧下で除去して、粗化合物７（０．３ｇ、９０％）を黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７
工程８：８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
化合物１０（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を加え、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物８（０．２９ｇ、９０％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０。
工程９：８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物８（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、湿気から保護しつつ撹拌した。溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９（９２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
工程１０：８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物９（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（４２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に室温で加え、混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えてｐＨ＝６から７に調整し、有機層を単離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、続いて濃塩酸を加えて、ｐＨ＝２から３に調整し、水層を単離し、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝７から８に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物（５０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８１。
工程１１：（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムクロライド（１．０ｍＬ、２Ｍ）を０℃で、Ｎ２気球を保護しながら、滴下した。混合物を２時間室温までゆっくりと攪拌して温められた。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して５．２５ｍｇを収率４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ０２５：１−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
実施例Ａ０２５は、８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及び（シクロヘキシルメチル）マグネシウムクロライドを出発物質として使用し、当業者であれば理解できるであろう認識され得る適切な条件下で、実施例Ａ０２４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．０９−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０９／３１１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ０２６：７−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
工程１：７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中の７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３７０ｍｇ、４当量）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を残渣に加え、ＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ＝６から７に調整し、黄色の沈殿物を濾過により回収して、収率５９％で２５６ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７。
工程２：７−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６５ｍｇ、２当量）、ＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１当量）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１２７ｍｇ、１当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（３５ｍＬ）を加え、有機層を単離し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に移した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
工程３：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（３１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２気球を保護した状態で、−７０℃でシクロヘキシルマグネシウムクロライド（２．６ｍＬ、２Ｍ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によりさらに精製して１８ｍｇを収率で３０ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
工程４：７−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
エタン−１，２−ジオール（１０ｍＬ）中の（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）及びＫＯＨ（３０ｍｇ、１．０当量）を加え、混合物を１３０℃で４時間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで更に精製して４．６ｍｇを１８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．０２−１．２３（ｍ，５Ｈ）。
実施例Ａ１０１：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（３２ｇ、１２３ｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、湿気から保護した状態で２時間還流した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１：１のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た（収率４１％で１１ｇ）。
工程２：４−クロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（ヒドロキシシル）ピコリン酸エチル（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ２（１１ｍＬ）を滴下した。３時間後、溶液を室温に到達させ、過剰のＳＯＣｌ２を加熱せずに減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、２−（クロロメチル）ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１２．３ｇ）が褐色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３４。
工程３：４−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル（１２．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でナトリウムフタルイミド（１２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。残渣の固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、濾過し、真空下で乾燥して、生成物（１０ｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋３４５。
工程４：６−（アミノメチル）−４−クロロピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にＨＣＯＯＨ（７０ｍＬ）を加え、再び濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて、ＨＣＯＯＨ（９ｇ）を含む粗生成物を褐色油として得て、この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１５。
工程５：４−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＨＣＯＯＨ（１００ｍＬ）中の粗６−（アミノメチル）−４−クロロピコリン酸エチル（９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（５００ｍＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を残渣に添加した。次いで、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体と液体の混合物を得た。混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮して生成物（４．７ｇ、４７％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６：７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（４．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（４．７ｍＬ）を室温で加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（１０ｍＬ、濃）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を残渣に加え、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水層を単離し、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７．８に調整した後、ＥＡ（１００×２）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗固体を得て、これをシリカ（１００ｇ）上、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶出して生成物（２．２５ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２２５。
工程７：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の７−クロロイダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。固体を濾過し、乾燥して、生成物（２．１ｇ、１１７％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８３。
工程８：７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメタノール（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（９．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（７７０ｍｇ、３９％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８１。
工程９：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドの溶液に、０℃でシクロヘキシルマグネシウムクロライド（１．３ｍＬ、１．３Ｍ）を、Ｎ２気球を保護した条件で滴下した。混合物を室温で３０分間ゆっくりと加温しながら攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製して、実施例Ａ１０１の化合物（化合物２．１）（１８ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．６５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．８３（ｍ，５Ｈ）及び１．１１−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６５。
実施例Ａ１０１ａ及びＡ１０１ｂ：（Ｓ）−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール化合物、及び（Ｒ）−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ラセミＡ１０１ａ及びＡ１０１ｂのそれぞれのエナンチオマーを、２５％メタノール／二酸化炭素を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で溶出液として２５％メタノル／二酸化炭素を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは４．１分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは６．２分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性はＡ１０１のスペクトル特性と同一であった。
酵素及び細胞アッセイにおけるより強力な化合物Ａ１０１ａの絶対立体化学は、ＩＤＯ１酵素との、その共結晶構造に基づいて、キラルα−炭素原子上の（Ｓ）−立体配置として割り当てられる。
Ａ１０１ａ／ＩＤＯ１共結晶（解像度＝５０．００−２．９０オングストローム）
実施例Ａ１０２：１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
実施例Ａ１０１に記載したように、７−クロロイダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及び（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミドから実施例Ａ０１２を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９７−５．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ１０２ａ及びＡ１０２ｂ：（Ｓ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール化合物及び（Ｒ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ラセミＡ１０２ａ及びＡ１０２ｂのそれぞれのエナンチオマーを、１００％メタノルを溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で溶出液として１００％メタノルを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは保持時間３．１５分で溶出し、他のエナンチオマーは保持時間４．８５分で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、Ａ１０２のものと同一であった。Ａ１０２ａ及びＡ１０２ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１０２ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１０３：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール
実施例Ａ１０３は、実施例Ａ１０１に記載のように、７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及びシクロペンチルマグネシウムブロミドから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ）及び１．１５−１．６８（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５１。
実施例Ａ１０４：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタノール
工程１：４−メチル−Ｎ'−（４−メチルシクロヘキシリデン）ベンゼンスルホヒドラジド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキサン−１−オン（２．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．３２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。濃縮乾固した後、粗生成物に５ｍＬのＭｅＯＨを加え、５分間超音波処理し、白色固体を分離し、濾過し、濃縮乾固して白色固形物２．９９ｇを収率６０．６９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
工程２：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタノン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ’−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−メチル−Ｎ’−（４−メチルシクロヘキシリデン）ベンゼンスルホヒドラジド（２７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃でＮ２気球を保護しつつ、一晩撹拌した。濃縮して乾燥させた後、粗生成物に水２０ｍＬを加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（溶出液ＤＣＭ／ＭＯＨ＝１５：１）で精製して、２０．２％の収率で５６ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（４−メチルシクロヘキシル）メタノン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５分間超音波処理した。０．５ｍＬの水でクエンチし、濃縮乾固後、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（溶出液 ＥＡ／ＰＥ＝１：１）で精製して、淡黄色固体９．７８ｍｇを１７．６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，５Ｈ）。
実施例Ａ１０５：３−クロロ−Ｎ−（３−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）ベンズアミド
工程１：（Ｅ）−（３−（２−トシルヒドラゾノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（３−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して、生成物（１５．７ｇ、１００％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（３−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−（３−（２−トシルヒドラゾノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１１０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出するシリカ（１００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、生成物（１．２ｇ、３９％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７８。
工程３：３−クロロ−Ｎ−（３−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）シクロヘキシル）−ベンズアミドの合成
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（３−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して、（３−アミノシクロヘキシル）（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノンを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（３−アミノシクロヘキシル）（７−クロロイダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノンの溶液にＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）及び塩化３−クロロベンゾイル（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、反応が完了した後、混合物にＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（５００ｍｇ、９２％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１６。
工程４：３−クロロ−Ｎ−（３−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−シクロヘキシル）ベンズアミドの合成
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−（３−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）シクロヘキシル）−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣にＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を加え、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらにｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、生成物（３ｍｇ、０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，３Ｈ），及び１．３１−１．７８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１８。
実施例Ａ１０６：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メタノール
エーテル（５ｍＬ）中の１−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮乾固させた後、室温で２４時間攪拌した。粗生成物に２０ｍＬの水を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水層を濃縮乾固し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１ 溶出液）で生成し、５ｍｇを１１．３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．０−１．７１（ｍ，１０Ｈ）。
実施例Ａ１０７：シクロヘキシル（７−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール２，２，２−トリフルオロ酢酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．３１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５７。
実施例Ａ１０８：シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール２，２，２−トリフルオロ酢酸
工程１：７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
７−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（９４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３８７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＫ ２ ＣＯ ３（１２５１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、５時間かけて、１１０℃に加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル＝１：５−１：１で溶出）で精製して、黄色固体（ｗ＝６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３１。
工程２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を懸濁し、室温でＮａＢＨ４（１９８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル＝１：５−１：０で溶出）で精製して、黄色油状物を得た（ｗ＝２８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８９。
工程３：７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６４７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル＝１：１０−１：１で溶出）で精製して、黄色固体（ｗ＝６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８７。
工程４：シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロリド（０．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．３Ｎ）をＮ２雰囲気下、室温で０．５時間かけて滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して白色固体（Ｗ＝３．０ｍｇ）を得た。．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），１．６７−２．０１（ｍ，５Ｈ），０．８１−０．８８（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７１。
実施例Ａ１０９：シクロヘキシル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：４−ヨウ化ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチルの合成
ＣＨ３ＣＮ（５７０ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（７０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５６ｍＬ）及びＮａＩ（２８０ｇ、１８６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を６５℃で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣にＮａ２ＣＯ３（水溶液）を加えてｐＨ＞７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出するカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、生成物（５９．５ｇ、６４％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５０。
工程２：４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチルの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨウ化ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（７．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（９．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、生成物（２．８ｇ、５１％）を褐色固体として得た。
工程３：６−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（２．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶液を真空下で除去した。残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１．６ｇ、６７％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４：６−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチルの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を滴下した。室温で３時間置いた後に、過剰のＳＯＣｌ２を加熱せずに減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、６−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（１．８ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程５：６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でフタルイミドナトリウム（１．５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、ＥＡ：ＰＥ＝１：１で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７９。
工程６及び７：６−（ホルムアミドメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２２２ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を加え、再び濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて、ＨＣＯＯＨを含む粗生成物を褐色油として得て、さらに、この粗生成物６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチルを更に精製することなく次の工程に使用した。粗生成物の６−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチルをＨＣＯＯＨ（６０ｍＬ）Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（３０ｍＬ、０．５Ｎ）を残渣に添加した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（８８０ｍｇ、８６％（２段階で））。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７７。
工程８：７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（３０ｍＬ）中の６−（ホルムアミドメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリネート（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）を室温で加え、混合物を８０℃２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、ＨＣｌ（５ｍＬ、濃）を加え、残渣にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、水相を分離して、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７−８に調整した後、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物（４８０ｍｇ、５８％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５９。
工程９：（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温でバッチ方式で添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（３７％、５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＮａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ＞８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２３０ｍｇ、５６％）を褐色固体として得た。
工程１０：７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（９３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に室温で加え、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１３０ｍｇ、５５％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１５。
工程１１：シクロヘキシル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（０．２９ｍＬ、１．６Ｍ）を、０℃で、窒素気球を保護した条件下で滴下した。混合物を攪拌しながらゆっくり室温まで３０分間温めた。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物をｐｒｅ−ＴＬＣ（溶出液 ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で精製して２０ｍｇを２８％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．５９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，１Ｈ）及び１．１１−１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９９。
実施例Ａ１０９ａ及びＡ１０９ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１０９ａ及びＡ１０９ｂの各エナンチオマーを、溶出剤：ヘキササン／ＩＰＡ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。ヘキサン／ＩＰＡ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）を溶出液として２．０ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上のＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰率を決定した。最初の１つのエナンチオマーは４．１７分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは５．８４分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、Ａ１０９のものと同一であった。Ａ１０９ａ及びＡ１０９ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１０９ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１１０：シクロペンチル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
実施例Ａ１１０は、実施例Ａ１０９と同様の手順に従って、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及びシクロペンチルマグネシウムクロライドから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）及び１．４４−１．６３（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８５。
実施例Ａ１１１及びＡ１１２は、当業者によって認識され得る適切な条件下で類似の手順に従って合成された。
実施例Ａ１１１：（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋１）＋
実施例Ａ１１２：（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋１）＋
実施例Ａ１１３及びＡ１１４を、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬を用いて、実施例Ａ１０９の手順と同様の手順に従って合成した。
実施例Ａ１１３：１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−シクロヘキシルプロパン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ１１４：２−シクロヘキシル−１−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．９１（ｍ，７Ｈ），０．８９−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１１４ａ及びＡ１１４ｂ：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール及び（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
ラセミＡ１１４ａ及びＡ１１４ｂの各エナンチオマーを、溶出液として溶出剤（ヘキササン／ＩＰＡ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ））を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。ヘキサン／ＩＰＡ（９０／１０、（Ｖ／Ｖ））を溶出液として２．０ｍＬ／分の流速でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ上、ＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰率を決定した。最初の１つのエナンチオマーは３．８１分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．９１（ｍ，７Ｈ），０．８９−１．２３（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１３であり；残りのエナンチオマーは４．５４分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．９１（ｍ，７Ｈ），０．８９−１．２３（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１３であった。Ａ１１４ａ及びＡ１１４ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１１４ｂの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｒ）及び（Ｓ）として割り当てられる。
実施例Ａ１１５：シクロヘプチル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
実施例Ａ１１５は、実施例Ａ１０９の手順と同様の手順に従って、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ， １Ｈ），１．０２−１．６７（ｍ， １２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３。
実施例Ａ１１６：（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：３，６−ジクロロピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物１（１００ｇ、５２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１５５ｇ、１．３ｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（１２０ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０。
工程２：３−クロロ−６−シアノピコリン酸エチル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物２（５０ｇ、９０．８１６ｍｍｏｌ）の混合物（２０ｇ、１７０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｐｐｈ３）４（２６ｇ、２２７．３ｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で９５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は反応が完了したことを示した。溶媒にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加して濾過して白色沈殿物を除去し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から８：１）により精製して、化合物３（２２ｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
工程３：６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−クロロピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３（３．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．９５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（３．６ｇ）を添加し、室温で１６時間６０ｐｓｉのＨ２下で攪拌した。次いで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して化合物４（４．６ｇ、８５．４％）を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９，３１５。
工程４：６−（アミノメチル）−３−クロロピコリン酸エチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４（５．３５ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５。
工程５：エチル３−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＨＣＯＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（４．３ｇ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次に（ＡｃＯ）２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、更に５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（３．５ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．１。
工程６：６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物６（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物にＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：５、次いでＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝１００：１）で精製して、生成物を黄色固体として得た（２．０ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５。
工程７：（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物７（２．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（０．４５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。次に水（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た（１．９ｇ）。この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３．０。
工程８：６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物８（１．９ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（６．６４ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、水（８０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：５ついで１：１）で精製し、黄色固体として生成物を得た（１．５ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８１。
工程９：（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール（実施例Ａ１１６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で臭化シクロヘキシルマグネシウム（０．６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−６０℃で２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、白色固体として生成物を得た（２５ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，１Ｈ）。１．５７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．２４（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．１。
実施例Ａ１１６ａ及びＡ１１６ｂ：（Ｓ）−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール化合物及び（Ｒ）−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ラセミＡ１１６ａ及びＡ１１６ｂのそれぞれのエナンチオマーを、溶出液としてヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡ＝７０／３０／０．１を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で溶出液としてヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡ＝７０／３０／０．１を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ上でＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは３．４２分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは４．６５分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、Ａ１１６のものと同一であった。Ａ１１６ａ及びＡ１１６ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１１６ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１１６と類似の手順に従って、６−クロロミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及び対応するグリニャール試薬から実施例Ａ１１７を合成した。
実施例Ａ１１７：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．５２（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．７７（ｍ，７Ｈ），０．８８−１．２５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９．１。
実施例Ａ１１７ａ及びＡ１１７ｂ：（Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール及び（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ラセミＡ１１７ａ及びＡ１１７ｂのそれぞれのエナンチオマーを、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ＝９０／１０／０．１を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ＝９０／１０／０．１を溶出液とし、流速１．０ｍＬ／分で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ上、ＨＰＬＣを用いて測定した。最初の１つのエナンチオマーは５．１５分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは７．９９分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、Ａ１１７のスペクトル特性と同一であった。Ａ１１７ａ及びＡ１１７ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１１７ａの結合モデルが、ＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１１８：（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸
Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の溶液にＫＭｎＯ４（８５ｇ、０．５３７ｍｏｌ）を１０回に分けて加えた。最初の５回は７０℃で５時間かけて加え、次の５回を９０℃で５時間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、残渣を熱Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱して沈殿した白色固体を溶解した。混合物を室温に冷却し、濾過した。ケーキを集め、乾燥させて、白色固体として目的化合物（１２ｇ、４５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．８２（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋１）＋。
工程２：３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボニルジクロライド
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（１２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を完全に溶解するまで１００℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して標的化合物を得て、これを更に精製することなく直接次の工程に使用した。
工程３：３−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の工程２の生成物（４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。その後、反応混合物を濃縮して、黄色油状物として目的化合物（１４．７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋１）＋。
工程４：３−ブロモ−６−（ヒドロキシシチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程３の生成物（１４．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．９２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、工程Ｃの生成物が消費されるまで、さらにＮａＢＨ４（０．２ｇ）を４回に分けて添加した。反応をアセトンでクエンチし、濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１から２：１）により精製して、目的化合物（４ｇ、３１．５％）及び副生成物（２ｇ、１５．７％）を 無色油状物として得た。目的化合物（５ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６０／２６２（Ｍ＋１）＋。５ａ（副生成物）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４８から４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），１．４５から１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６０／２６２（Ｍ＋１）＋。
工程５：３−ブロモ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の工程４の生成物（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（３．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として目的化合物（３．７５ｇ、８７．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７８／２８０（Ｍ＋１）＋。
工程６：３−ブロモ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程５の生成物（３．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、次いで濾過した。ケーキを集め、乾燥して、白色固体として目的化合物（４．５９ｇ、８７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８９／３９１（Ｍ＋１）＋．
工程７：６−（アミノメチル）−３−ブロモピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程６の生成物（４．５９ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（０．５９ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物としての目的化合物（３ｇ、１００％）を得て、これを直接次の工程に使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５９／２６１（Ｍ＋１）＋。
工程８：３−ブロモ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中の工程７の生成物（３ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的化合物（３．１ｇ、９１．３％）を得て、これを次の工程に使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８７／２８９（Ｍ＋１）＋。
工程９：６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中の８の生成物（３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９から１１に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として目的化合物（１．９５ｇ、６７．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６９／２７１（Ｍ＋１）＋。
工程１０：（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程９の生成物（１．９５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応をアセトン（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物として目的化合物（１．２ｇ、７０．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２７／２２９（Ｍ＋１）＋。
工程１１：６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の工程１０の生成物（１．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１）で精製して、黄色個体として目的化合物（５００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２５／２２５（Ｍ＋１）＋。
工程１２：（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１１の生成物（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でシクロヘキシルマグネシウムクロライド（０．６７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２から０．９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０９／３１１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１１８ａ及びＡ１１８ｂ：（Ｓ）−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール及び（Ｒ）−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ラセミＡ１１８ａ及びＡ１１８ｂの各エナンチオマーを、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０を溶出液として用いた、１．０ｍＬ／分の流速でのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤでのＨＰＬＣを用いて測定した。最初の１つのエナンチオマーは２．３２分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは３．１５分の保持時間で溶離した。表題化合物のスペクトル特性は、Ａ１１８のものと同一であった。Ａ１１８ａ及びＡ１１８ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１１８ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１１９：１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（化合物Ａ１１８の合成におけるステップ１１の生成物、２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミド（７ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２３／３２５（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１１９ａ及びＡ１１９ｂ：（Ｓ）−１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール化合物、及び（Ｒ）−１−（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ラセミＡ１１９ａ及びＡ１１９ｂの各エナンチオマーを、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤで、２．０ｍＬ／分の流速でＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰率を決定した。最初の１つのエナンチオマーは２．２８分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは３．２８分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は実施例Ａ１１９のスペクトル特性と同一であった。Ａ１１９ａ及びＡ１１９ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１１９ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１２０：（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール
実施例Ａ１２０を６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド及びシクロペンチルマグネシウムクロライドから、実施例Ａ１１８の手順と同様の手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９５／２９７（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２１：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルプロパン−１−オール
工程１：（Ｅ）−Ｎ’−（１−シクロヘキシルエチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（化合物１、２．９５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）及び１−シクロヘキシルエタン−１−オン（化合物２、２．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これを濾過し、ＰＥ／ＥＡ＝（２：１）で洗浄して化合物３（４．５ｇ、９６．５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．１。
工程２：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルプロパン−１−オン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物３（０．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．４９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間、Ｎ２下で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して化合物４（２０ｍｇ、４．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．１。
工程３：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルプロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た（１．９ｇ）。次いで、粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、生成物（５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０１−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．４７−０．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．１。
実施例Ａ１２２：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を２時間撹拌した。反応をＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、目的化合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０７／３０９（Ｍ＋１）＋。
工程２：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を４５℃で２時間攪拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）＋。
工程３：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の生成物Ｂ（０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物をアセトン（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９４（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４５（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２３：シクロヘキシル（６−エチニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）で精製して、黄色固体として目的化合物（６０ｍｇ、５６．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）＋。
工程２：シクロヘキシル（６−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａの生成物（６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で臭化シクロヘキシルマグネシウム（２Ｍ、０．２５ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、更に精製することなく目的化合物を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋１）＋。
工程３：シクロヘキシル（６−エチニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（３８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として目的化合物（３２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５５（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２４：２−シクロヘキシル−１−（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
工程１：６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩ（１２．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。混合物に５０ｍＬのＥＡを加え、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（３２０ｍｇ、１１％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋１）＋。
工程２：２−シクロヘキシル−１−（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、１．５ｍＬ）中の（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミドを、室温で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。５ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記生成物（３５ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２４ａ及びＡ１２４ｂ：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール及び（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
ラセミＡ１２４ａ及びＡ１２４ｂのそれぞれのエナンチオマーを、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ上のＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは６．９４分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは８．６２分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、化合物Ａ１２４のスペクトル特性と同一であった。Ａ１２４ａ及びＡ１２４ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１２４ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１２５：シクロヘキシル（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
実施例１２５は、実施例Ａ１２４について記載した手順に従って、当業者によって認識され得る適切な条件下で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．００（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２５ａ及び１２５ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１２５ａ及びＡ１２５ｂの各エナンチオマーを、溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは３．０７分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは４．１６分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、化合物Ａ１２５のスペクトル特性と同一であった。Ａ１２５ａ及びＡ１２５ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１２５ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１２６：シクロヘキシル（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨ＝８とした。混合物をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（２．５ｇ、５７％）を油状物として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２０（Ｍ＋１）＋
工程２：２−（エトキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキサイド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１０％ＮａＨＳＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．６ｇ、５９％）を油状物として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３６（Ｍ＋１）
工程３：６−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の工程２の生成物（１．６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．８ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミン酸塩化物（０．８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で一晩撹拌した。ＴＭＳＣＮ（０．８ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミン酸塩化物（０．８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をもう一度を加えた。次いで、溶液を還流下でさらに１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．３ｇ、７８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４５（Ｍ＋１）＋
工程４：６−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びギ酸（３ｍＬ）中の工程３の生成物（１．３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で一晩撹拌した。溶液を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して、所望の生成物を黒色油状物として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４９（Ｍ＋１）
工程５：６−（ホルムアミドメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
ギ酸（１２ｍＬ）及び無水酢酸（４ｍＬ）中の工程４の生成物（粗生成物）の溶液を５０℃で５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（０．６ｇ）を油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７７（Ｍ＋１）＋
工程６：６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（１０ｍＬ）中の工程５の生成物（０．６ｇ、粗生成物）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物（０．２４ｇ、３工程で１７．５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５９
工程７：（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程６の生成物（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＨの２／３を減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を形成した。固体を濾過により回収して、所望の生成物（１２０ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２１７（Ｍ＋１）＋
工程８：６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の工程７の生成物（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。次にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をもう一度加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。溶液を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋１）＋
工程９：シクロヘキシル（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程８の生成物（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のシクロヘキシルマグネシウムクロライドの溶液（０．１５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、所望の生成物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２−０．７４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９９（Ｍ＋１）＋
実施例１２６ａ及び１２６ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１２６ａ及びＡ１２６ｂの各エナンチオマーを、溶出液としてＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ）を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で溶出液としてＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上でＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは４．７６分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは７．３３分の保持時間で溶離した。表題化合物のスペクトル特性は実施例Ａ１２６のスペクトル特性と同一であった。Ａ１２６ａ及びＡ１２６ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１２６ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１２７：２−シクロヘキシル−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール
実施例Ａ１２７は、実施例Ａ１２６について記載された手順に従って、当業者によって認識され得る適切な条件下で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４０−０．７８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋１）＋
実施例Ａ１２７ａ及びＡ１２７ｂ：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール及び（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタン−１−オール
ラセミＡ１２７ａ及びＡ１２７ｂの各エナンチオマーを、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８５／１５（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８５／１５（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは４．８６分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは５．５３分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、化合物Ａ１２７のスペクトル特性と同一であった。Ａ１２７ａ及びＡ１２７ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１２７ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１２８：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−シクロヘキシルプロパン−１−オール
実施例Ａ１２８を、実施例Ａ１１６について記載したのと同様の手順に従って、６−ブロモミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例Ａ１１６の合成における工程８の中間体）を出発物質として使用して、当業者によって認識され得る適切な条件下で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＨ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．０３−１．１８（ｍ，７Ｈ），０．７７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋２９３。
実施例Ａ１２９：シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
トルエン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）／（２ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（７４．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１）で精製して、黄色固体として目的化合物（４０ｍｇ、７４．１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋１）＋。
工程２：シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（４０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＨＦ（２Ｍ、０．２ｍＬ）中の臭化シクロヘキシルマグネシウムを添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としての標的化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３１−０．９４（ｍ，８Ｈ），０．８９−０．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１２９ａ及びＡ１２９ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１２９ａ及びＡ１２９ｂの各エナンチオマーを、溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは３．０２分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは４．３３分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は実施例Ａ１２９のスペクトル特性と同一であった。Ａ１２９ａ及びＡ１２９ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１２９ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１３０：シクロヘキシル（６−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋１）＋。
実施例１３１：シクロヘキシル（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロイダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＮａ（５．４Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。７０℃で４時間後、反応物をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。ＭｅＯＨの大部分を除去して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、目的化合物（５０ｍｇ、１００％）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：Ｍ／ｅ １７７（Ｍ＋１）＋。
工程２：シクロヘキシル（６−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＨＦ（２Ｍ、０．３ｍＬ）中の臭化シクロヘキシルマグネシウムを添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としての標的化合物（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．８６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３２からＡ１４２は、当業者によって認識され得る適切な条件下でＡ１２６について記載された手順に従って調製された。
実施例Ａ１３２：シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５７（Ｍ＋１）＋
実施例Ａ１３３：シクロペンチル（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３４：シクロプロピル（６−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．６７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
実施例Ａ１３５：シクロヘキシル（６−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．１９（ｍ，１３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３６：シクロヘキシル（６−（プロプ−１−エン−２−ｙｌ）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．７８−１．１９（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３７：シクロプロピル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３８：シクロペンチル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５７（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３９：２−シクロヘキシル−１−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８２−５．６６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１３９ａ及びＡ１３９ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１３９ａ及びＡ１３９ｂの各エナンチオマーを、溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈでの分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で溶出液としてＡＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ上でのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは３．０２分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは４．３３分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、化合物Ａ１３９のスペクトル特性と同一であった。Ａ１３９ａ及びＡ１３９ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１３９ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１４０：シクロヘキシル（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２３（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２４−０．７７（ｍ，６Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２６（Ｍ＋１）＋。
実施例Ａ１４１：２−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ）６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．０４（ｍ，５Ｈ），０．７３−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ａ１４２：４−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
工程１：（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）トリメチルシラン
乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３２．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＭＳＢｒ（５４ｇ、１．２当量）を滴下した。完全に滴下した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留して、所望の生成物５０ｇを収率６０％で得た。
工程２及び３：４−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＭｇ（１．０ｇ）の懸濁液に、（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）トリメチルシラン（１．０ｇ）及び触媒量のＩ２を加え、混合物を５０℃で０．５時間加熱した。次いで、混合物に（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）トリメチルシラン（６．０ｇ）を添加し、グリニャール試薬が形成されるまで０．５時間反応させ、室温に冷却し、６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、混合物を０．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、ＣＣ（Ｄ：Ｍ＝１０：１）で精製して、所望の生成物１．０ｇを収率７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ａ１４２ａ、Ａ１４２ｂ、Ａ１４２ｃ及びＡ１４２ｄ：（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール、（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール、（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール及び（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール。
溶出液として３０％プロパン−２−オール／二酸化炭素を用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈでの分取ＨＰＬＣを使用して、各エナンチオマーを分離した。 エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で３０％プロパン−２−オール／二酸化炭素を溶出液として用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ上のＨＰＬＣを使用することによって決定した。第１の異性体は９．１３７分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６７（ｍ，１Ｈ）であり；第２の異性体は１２．７５０分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．２５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，７Ｈ），０．６３−０．７３（ｍ，３Ｈ）であり；第３の異性体は保持時間１５．３７５分で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．７０（ｍ，７Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６５（ｍ，１Ｈ）であり；第４のエナンチオマーは１７．９５５分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．２５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．８９−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，５Ｈ），０．６３−０．７５（ｍ，２Ｈ）であった。Ａ１４２ａ、Ａ１４２ｂ、Ａ１４２ｃ及びＡ１４２ｄの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１４２ａ及びＡ１４２ｂの結合モデルが、ＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同一であるとの課程の下、それぞれ仮に（Ｓ）、（Ｓ）、（Ｒ）、及び（Ｒ）と割り当てられるものであるが、シクロヘキササンの相対的な立体配置は不明である。
実施例Ａ１４３：シクロヘキシル（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（１５００ｍｌ）中の４−ヒドロキシピリン−２，６−ジカルボン酸（１８３ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２００ｍｌ、２．０ｍｏｌ）を室温で加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物に１Ｌの水を加え、室温で撹拌し、ろ過した後、炭酸ナトリウムで中和し、水（２００ｍｌ×３）で洗浄して白色固体（２０１ｇ、収率：８３．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
工程２：３，４−ジクロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ（１４００ｍｌ）中の４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（１４０ｇ、０．５８５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７ｍｌ、０．７０３ｍｏｌ）及びＮ−クロロコハク酸イミド（Ｎ−クロロピロリジン−２，５−ジオン）（８６．３ｇ、０．６４４ｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。粗生成物をＥＡ５００ｍＬに溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン（８０ｍｌ）を加え、７５℃で１時間撹拌した後、濃縮乾固した。粗生成物を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝２０：１を使用したシリカゲル（４００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（収率１７．５６％で３０．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）。
工程３：３，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
エチルアルコール（１０００ｍｌ）中の３，４−ジクロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（３０ｇ、１０３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．９６ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水５ｍｌでクエンチし、濃縮乾固した。粗生成物に水５００ｍｌを加え、ＥＡ（５００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。 粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）、ＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物（混合物、収率３５．０６％で９．００ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：３，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル（９．００ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６．６ｍｌ、９０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水２ｍｌでクエンチし、濃縮乾固した。粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを加え、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗生成物（１１．１９ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：３，４−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
３，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル（１１．１９ｇ、４１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、フタルイミドカリウム（９．２６ｇ、５０．１０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水１００ｍｌを加え、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１（５０ｍｌ）で再結晶して、淡黄色の固体（混合物、収率５９．９１％で９．５０ｇ）を得た。１つの異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
工程６及び７：６−（アミノメチル）−３，４−ジクロロピコリネート及び６−（アミノメチル）−４，５−ジクロロ−ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル及び４，５−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル（９．５０ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２５ｍｌ、９８％）を室温で加え、混合物を２時間８０℃に加熱した。次いで、室温に冷却し、ＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）を添加し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を油状物として得た。この粗生成物をＨＣＯＯＨ（４０ｍｌ）及び無水酢酸（８ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮乾固させた。この粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、ＥＡ（８０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、飽和Ｎａｌｃｏ（２００ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た（混合物、６．８４ｇ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７：６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル及び７，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の６−（アミノメチル）−３，４−ジクロロピコリネート及び６−（アミノメチル）−４，５−ジクロロピコリン酸エチル（６．８４ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．５４ｍｌ、４９．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＨＣｌ（４００ｍｌ、１Ｎ）に溶解し、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、水層を単離し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（４００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体（２．８ｇ、６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。さらに、他のもう一つの異性体（７，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
工程８：（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（２．８０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２３ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。濃縮乾固した後、残渣に水１００ｍｌを加え、濾過し、濃縮乾固して白色固体を得た（１．８５ｇ、収率７８．６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
工程９：６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（１．８５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．４２ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した後、水（４０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を使用してシリカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体（収率５５．０７％で１．０１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
工程１０：シクロヘキシル（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（５．３５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ／ｍｌ）を０℃でＮ２下で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物をｐｒｅ−ＴＬＣ（溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、生成物を固体として得た（５２ｍｇ、収率７．２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０６（ｓ，１Ｈ），１．６７−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．０７−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１４３ａ及びＡ１４３ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール、及び（Ｒ）−シクロヘキシル（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ラセミＡ１４３ａ及びＡ１４３ｂの各エナンチオマーを、ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ−Ｈ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰率は、ヘキサン／ＩＰＡ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液として流速１．０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＺ−Ｈ上でＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初のエナンチオマーは５．９８分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは７．６８分の保持時間で溶離した。表題化合物のスペクトル特性は、実施例Ａ１４３のものと同一であった。Ａ１４３ａ及びＡ１４３ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１４３ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ａ１４３からＡ１４６は、実施例Ａ１４３と同様の手順に従って、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬から合成した。
実施例Ａ１４４：２−シクロヘキシル−１−（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．５９−２．１４（ｍ，７Ｈ），０．９７−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１４４ａ及びＡ１４４ｂ：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール及び（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（６，７−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール
ラセミＡ１４４ａ及びＡ１４４ｂの各エナンチオマーを、ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ上の分取ＨＰＬＣを用いて分離した。ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９０／１０（Ｖ／ Ｖ）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ上のＨＰＬＣを１．０ｍＬ／分の流速で使用することにより、エナンチオマー過剰率を決定した。最初のエナンチオマーは４．４５分の保持時間で溶出し、他のエナンチオマーは７．２１分の保持時間で溶出した。表題化合物のスペクトル特性は、実施例Ａ１４４のスペクトル特性と同一であった。Ａ１４４ａ及びＡ１４４ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１４４ｂの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｒ）及び（Ｓ）として割り当てられる。
実施例Ａ１４５：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル（フェニル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．５９−１．９１（ｍ，８Ｈ），０．９６−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１４６：シクロヘキシル（７，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１４７：１−（７−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタンー１−オール
工程１：４−ブロモ−３−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ（１４００ｍｌ）中の４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（２００ｇ、０．８３７ｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌し、トリエチルアミン（１０１ｇ、１ｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（Ｎ−クロロピロリジン−２，５−ジオン）（６５．１３ｇ、０．４８８ｍｏｌ）をバッチ式で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。粗生成物にＥＡ ５００Ｌを加え、６Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をアセトニトリル８００ｍｌに溶解し、ＰＯＢｒ３（２１９ｇ、０．７６６４ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１のカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た（収率３２．０％で５０．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
工程２：４−ブロモ−３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル、及び４−ブロモ−５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
エチルアルコール（２００ｍｌ）中の化合物２（２１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムＮａＢＨ４（１．５４ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水５ｍｌでクエンチし、濃縮乾固した。粗生成物に水５００ｍｌを加え、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）のＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物（７ｇ、３８％）を得た。１つの異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．５８（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．３２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，４Ｈ）。他の異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．３２（ｍ，０Ｈ），８．３２−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４１（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，４Ｈ）。
工程３：４−ブロモ−３−クロロ−６−（（トシルオキシ）メチル）ピコリン酸エチル、及び４−ブロモ−５−クロロ−６−（（トシルオキシ）メチル）ピコリン酸エチル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の化合物３ａ及び３ｂ（１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９．７ｇ、９６ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５８，４．８ｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。粗生成物にＮＨＣｌ４水溶液を加え、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この粗生成物（２３ｇ、＞９９．９％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：４−ブロモ−３−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル及び４−ブロモ−５−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の化合物４ａ及び４ｂ（２３ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）及びカリウム１，３−ジオキソイソインドリ−２−イド（９．５４ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物に水１００ｍｌを加え、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１、５０ｍｌで再結晶し、淡黄色の油状物を得た（２つの化合物は収率７８．３％で１７ｇ）
工程５及び６：４−ブロモ−３−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル、及び４−ブロモ−５−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物５ａ及び５ｂ（１７ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２ｇ、９８％）を室温で加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで室温に冷却し、ＨＣＯＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、濾過し、白色沈殿物を除去するために洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を油状物として得た。この粗生成物にＨＣＯＯＨ１００ｍｌ及び酢酸オキサイド８ｍｌを加え、混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した後、濃縮乾固した。粗生成物に飽和重炭酸ナトリウム１００ｍｌを加え、ＥＡ（８０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩（２００ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固して黄色の油状物（１１．５ｇ、純粋ではない、９１．３％）を得た。
工程７：７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、及び７−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
トルエン（１５０ｍｌ）中の化合物７ａ及び７ｂ（１１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＯＢｒ３（１５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣にＨＣｌ（４００ｍｌ、１Ｎ）を加え、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、水層を単離し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝７から８に調整した後、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８ａ（３．６ｇ）を得た、９ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
工程８：（７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物９（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をバッチ方式で加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍｌ）でクエンチした。濃縮乾固した後、残渣に水１０ｍｌを加え、ろ過し、濃縮乾固して黄色固体を得た（３．１ｇ、収率９９．３％）。
工程９：７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物１０（３．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（７．５８ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を一度に室温で加え、混合物を５時間撹拌した後、水２０ｍｌを添加し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１（１．８ｇ、５８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３−１０．３８（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
工程１０：１−（７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタンー１−オール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物１１（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でシクロヘキシルマグネシウムクロライド（５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ／ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ２気球を保護した条件下で滴下して加えた。混合物を室温に１時間ゆっくりと加温し攪拌した。混合物に水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物をｐｒｅ−ＴＬＣ（溶出液としてＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、４％の収率で５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ１４７と同様の手順に従って、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬から実施例Ａ１４８からＡ１５０を合成した。
実施例Ａ１４８：（７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例Ａ１４９：（７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロペンチル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２０−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例Ａ１５０：（７−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロプロピル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ１５１：（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：３−クロロ−４−フルオロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（４．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓＦ（６．１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、２．６当量）の混合物を、一晩かけて１２０℃まで加熱し、冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製して、粗生成物（２．５ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（２．５ｇ、＜９．６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の溶液を７０℃に２時間加熱し、冷却した後、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、ＥＡで抽出し、ＥＡ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して、生成物（１．６ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を８０℃で２時間加熱し、冷却した後、水１００ｍＬを加え、混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、黄色固体を回収し、空気中で乾燥させて生成物（７８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４：６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、水（８０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：５、次いで＝１：１）で精製し、黄色固体（０．２１ｇ、７０％）として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９．１
工程５：（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化シクロヘキシルマグネシウム（０．６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、白色固体として生成物を得た（２５ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．２６（ｍ，７Ｈ）。
実施例Ａ１５２：１−（６−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−シクロヘキシルエタンー１−オール
実施例Ａ１５２は、実施例Ａ１５１と同様の手順に従って、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８３−２．０（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．１。
実施例Ａ１５３：（８−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：３−クロロ−４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ中の３−クロロ−４−ヒドロキシピシンジ−２，６−ジカルボン酸ジエチル（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＩ（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．７５当量）及びＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカで精製して６．６ｇ（収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル
５０℃で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−メトキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．４６当量）をゆっくりと添加し、８０℃に加熱して、冷却した後、混合物を濃縮し、水を加え、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製し、７５０ｍｇの白色固体を得た（収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：５−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル（７５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡを添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：５−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−メトキシピコリン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（クロロメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（７４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を一晩攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、白色固体を集め、空気中で乾燥して９６０ｍｇ（２工程の収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８８−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，５Ｈ），０．８７−０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５：６−（アミノメチル）−５−クロロ−４−メトキシピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−メトキシピコリン酸エチル（９６０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１２８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２時間かけて９０℃まで加熱し、冷却した後、混合物を濾過し、５ｍＬのＨＣＯＯＨを濾液に添加し、濃縮して、粗生成物（１．３ｇ）を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程６：５−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル
ＨＣＯＯＨ（３０ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−（アミノメチル）−５−クロロ−４−メトキシピコリン酸エチル（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、５０℃に２時間加熱し、濃縮し、ＥＡを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（６０５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程７：８−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＡＣＮ中の５−クロロ−６−（ホルムアミドメチル）−４−メトキシピコリン酸エチル（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間かけて７０℃に加熱し、冷却した後、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥＡで抽出し、ＥＡ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して生成物を黄色固体（３５０ｍｇ、３工程の収率５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程８：（８−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物８−クロロ−７−メトキシミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を白色固体（１．９ｇ）として得て、これを精製することなく精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１３．１。
工程９：８−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物（８−クロロ−７−メトシキイミシダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノル（０．３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１．２４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：５、次いで１：１）で精製し、黄色固体として生成物を得た（０．１１ｇ、３５．６％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．１
工程１０：（８−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８−クロロ−７−メトキシミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（０．３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、白色固体として生成物を得た（６．５ｍｇ、１０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．２９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．１。
実施例Ａ１５４：シクロヘキシル（６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（１５００ｍｌ）中の４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸（１８３ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２００ｍｌ、２．０ｍｏｌ）を室温で加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物に水１Ｌを加え、室温で撹拌し、炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄して白色固体（収率８３．９２％で２０１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：３，４，５−トリクロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル
４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ−塩化コハク酸イミド（Ｎ−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３３ｇ、２５０ｍｍｏｌ））をアセトニトリルに溶解した。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物に水１００ｍｌを加え、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水５００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮乾固した。粗生成物（１４．１ｇ）をアセトニトリル２００ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン２５ｍｌを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。濃縮乾固した後、ＥＡ５００ｍｌを加え、飽和食塩水（５００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（２００ｇ）、ＰＥを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明な黄色油状物（２８ｇ、６３．６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，６Ｈ）。
工程３：３，４，５−トリクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
エチルアルコール（２００ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（２８ｇ、８５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水５ｍｌでクエンチし、濃縮乾固させた。粗生成物に水２００ｍｌを加え、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（８０ｇ）のＰＥ：ＥＡ＝２：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物（３．３１ｇ、収率１３．５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：３，４，５−トリクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル（３．３１ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホニルクロライド（２．６６ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１４１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（８０ｍｌ）を加えた後、淡黄色固体を少量分離し、濾過し、水５ｍｌで洗浄し、濃縮乾固して淡黄色固体（２．５０ｇ、収率７１．０５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：３，４，５−トリクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ−６−（クロロメチル）ピコリン酸エチル（１１．１９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、フタル酸イミドカリウム（５．２１ｇ、２８．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌した。 次いで、反応混合物に水３０ｍｌを加え、濾過し、水１０ｍｌで洗浄し、黄色固体（３．９７ｇ、収率１１６．３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９６−７．８９（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：３，４，５−トリクロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピコリン酸エチル（３．９３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ、９．９４ｍｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。その後、室温に冷却し、ＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）を加え、濾過し、洗浄して、白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を油状物として得た（２．４１ｇ）。この粗生成物にＨＣＯＯＨ ２５ｍｌ及び酢酸オキサイド５ｍｌを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した後、濃縮乾固した。粗生成物は、さらなる精製なしに次の工程に使用した（２．３０ｇ、８９．３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７：６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（２．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．０ｍｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温に冷却し、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣にＨＣｌ（４００ｍｌ、１Ｎ）を加え、ＥＡ（２００ｍｌ×３）で抽出し、水層を単離し、炭酸ナトリウムでｐＨ＝７から８に調整した後、ＥＡ（４００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）上、ＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体（１．０３ｇ、４７．７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８：（６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ＝２／１（１４ｍｌ）中の６，７，８−トリクロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２６８ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をバッチ方式で、室温で加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで水（１ｍｌ）でクエンチした。濃縮乾固した後、残渣に水１０ｍｌを加え、ろ過し、濃縮乾固して淡黄色固体を得た（０．７０ｇ、収率７８．６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５０．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程９：６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（６，７，８−トリクロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（０．７０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（２．３５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、混合物を一晩撹拌して濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）のＰＥ：ＥＡ＝１：１でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体５９３ｍｇを収率８７．５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）。
工程１０：シクロヘキシル（６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６，７，８−トリクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（１．５４ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ／ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温までゆっくりと１時間撹拌した。混合物に水（１０ｍｌ）を加え、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、生成物（２７．５０ｍｇ）を収率１５．３８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−２．０８（ｍ，１１Ｈ）。
実施例Ａ１５５：（６−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
実施例Ａ１５１は、実施例Ａ１５１と同様の手順に従って、対応するアルデヒド及びグリニャール試薬から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）及び１．０３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋３３３。
実施例Ａ１５６：（７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：２−カルボキシ−５−フルオロピリジン１−オキシド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−フルオロピコリン酸（４２．３ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に、室温で３−クロロ過安息香酸（７７．８５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１００：１から５：１）により精製して、２−カルボキシ−５−フルオロピリン１−オキシドとして白色固体を得た（ｗ＝３８．０ｇ、収率＝８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋１５８。
工程２：６−クロロ−５−フルオロピコリン酸
室温でＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）に２−カルボキシ−５−フルオロピリジン−１−オキシド（３７．５ｇ、２３８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を６０℃で６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷／Ｈ２Ｏ及びＥＡ（５００ｇ／１０００ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（ｗ＝３０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋１７６。
工程３：２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
ＴＦＡ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロピコリン酸（２５．０ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃でＨ２Ｏ２（３５ｍＬ、水中３０％）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣は粗６−カルボキシ−２−クロロ−３−フルオロピリジン１−オキシドであった。粗６−カルボキシ−２−クロロ−３−フルオロピリジン１−オキシドをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、次いでＳＯＣｌ２（３３．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を０℃で５時間かけて添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をブライン（２００ｍＬ×２）及びＥＡ（５００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（ｗ＝２４ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０６。
工程４：（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
室温でＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）に２−クロロ−３−フルオロ−６−（メトキカルボニル）ピリジン１−オキシド（２４．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を６０℃で６時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をブライン及びＥＡ（５００ｇ／５００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗（４，６−ジクロロ−５フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。（４，６−ジクロロ−５フルオロピリジン−２−イル）メタノールをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＢＨ４（１３．３ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと加えた。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／ＥＡ＝１００：１−５：１）上でのクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（ｗ＝１３．０ｇ、収率＝５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１９７。
工程５：４−クロロ−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸エチル
（４，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．２３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、この混合物をＣＯ雰囲気下で、６時間、６０ｐｓｉで８０℃に加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／ＥＡ＝１００：１から１：１）上のクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−３−フルオロ−６−（ヒドロキシシリル）ピコリン酸エチルとしての黄色固体を得た（ｗ＝８．０ｇ、収率＝５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋２３４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
工程６：４−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−フルオロピコリン酸エチル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロ−６−（ヒドロキシシル）ピコリン酸エチル（７．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ ２（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩インキュベートした。溶媒を除去して、粗４−クロロ−６−（クロロメチル）−３−フルオロピコリン酸エチルを得た。粗４−クロロ−６−（クロロメチル）−３−フルオロピコリン酸エチル及び１，３−ジオキソイソインドリン−２−イドカリウム（８．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＥＡ（５００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／ＥＡ＝１００：１から１：２）上のクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を４−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−フルオロピコリン酸エチル（ｗ＝６．３ｇ、収率＝５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８６−７．９４（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
工程７：６−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロピコリン酸エチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−フルオロピコリン酸エチル（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で０．５時間かけて、ヒドラジン水和物（５７０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温で１０ｍＬのＨＣＯＯＨでクエンチした後、溶媒を約８０％ＥｔＯＨで除去し、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して粗６−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロピコリン酸エチル（ｗ＝１．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ［Ｍ＋１］＋２３３。
工程８：４−クロロ−３−フルオロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル
６−（アミノメチル）−４−クロロ−３−フルオロピコリン酸エチル（１．２８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ／４ｍＬ）に懸濁し、次いで混合物を６０℃で４時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−クロロ−３−フルオロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（ｗ＝８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６１。
工程９：７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロ−６−（ホルムアミドメチル）ピコリン酸エチル（８００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（９３９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥し、濃縮して、７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（ｗ＝６５０ｍｇ）を得た。
工程１０：（７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ／４ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２０３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の固体を粗生成物（７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（ｗ＝４００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０１。
工程１１：７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に、（７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）混合物を懸濁させ、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１００：１から１：２）により精製して、黄色個体を７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ｗ＝２４０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１９９。
工程１２：（７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＴＬＣにより精製して、黄色固体（Ｗ＝２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３。
実施例Ａ１５７からＡ１５８は、当業者によって認識され得る適切な条件下でＡ１２６について記載された手順に従って調製された。
実施例Ａ１５７：シクロヘキシル（６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７７（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９３−２４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ），０．７６−１．１７（ｍ，７Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９７．０。
実施例Ａ１５８：シクロヘキシル（６−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．７１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，１０Ｈ），０．９７−１．１０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９９．０。
実施例Ａ１５９：３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸
工程１：３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード安息香酸メチル（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−３０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、内部温度を−２０℃から−３０℃に保ちながら滴下し、３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒドの溶液を滴下し、反応混合物を−２０℃から−３０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して２２０ｍｇを得た。収率６３％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７４−６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．６１−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．７８（ｍ，１Ｈ）。
工程２：Ｎ−シクロプロピル−３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−ベンズアミド
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）−メチル）安息香酸メチル及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で６に調整し、白色固体を集め、風乾して１３０ｍｇを得た。収率６２％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ａ１６０：Ｎ−シクロプロピル−３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ中の３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−安息香酸、シクロプロパンアミン、ＨＡＴＵ、及びＥｔ３Ｎの混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製して実施例Ａ１６０（４０ｍｇ）を白色固体として得た。収率５９％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６０−６．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ａ１６１：３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
ＴＨＦ中の（１Ｓ、４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７０℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中の６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＴＬＣで精製し、黄色個体として３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．５８−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９７．０。
実施例Ａ１６２：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
工程１：６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸エチル
６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−クロロピコリン酸エチル（３７．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．１６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２．３８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６．８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）をトルエン（７５０ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣にＥＡ（２００ｍＬ）を添加し、濾過し、セライトで濾過し、濃縮して、６−（（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸エチル（２６．０ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ１）．δＨ ７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．４０（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程２：６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸
６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸エチル（２８．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（７．０ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６から７に酸性化し、ＥＡ（５００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸（２５．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９３．０。
工程３：（（５−シクロプロピル−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−シクロプロピルピコリン酸（２５．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を室温で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、（（５−シクロプロピル−６−（メトキシ−（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ ７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），及び０．６７−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程４：（（６−アクリロイル−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（（５−シクロプロピル−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、臭化ビニルマグネシウム（１９４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、（（６−アクリロイル−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．２ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，２Ｈ），及び０．６８−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
工程５：（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ中のＺｎＢｒ２（２．０ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でシクロペンタ−１，３−ジエン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間Ｎ２雰囲気下で撹拌し、次いでＤＣＭ中の（（６−アクリロイル−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ２雰囲気下で滴下して、混合物を−７８℃で、更に０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２． ２ｇ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ７．２６−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７８（ｍ， １Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１２Ｈ），０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ），及び０．６１−０．６６（ｍ．２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６９．０。
工程６：（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カーバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応混合物（９．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／炭素（９２０ｍｇ）の反応混合物を周囲温度でＨ２（４気圧）下で２時間撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、濃縮して（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｗ＝９．２ｇ）を黄色油状物として得た。
工程７：（（６−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＴＨＦ中の（（６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２−ｃ］−１，３，２−オキサザバロール（５ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）及びボラン−ジメチルスルフィド複合体（２５ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、室温で一度に加えた。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で２時間クエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して、（（６−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、４５％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，１４Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ），及び０．３８−０．４３（ｍ， ２Ｈ）。
工程８：（６−（アミノメチル）−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）（（１Ｒ、４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノール塩酸塩：
（（６−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ガス）／ＥＡ（２０ｍＬ、ＥＡ中４．０Ｍ）上に懸濁させた。得られた混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（６−（アミノメチル）−３−シロプロピルピリジン−２−イル）（（１Ｒ、４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノール塩酸塩（０．９６ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７３．０。
工程９：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ＨＣＯＯＨ／Ａｃ２Ｏ（６ｍＬ／２０ｍＬ）を５５℃で２時間加熱した。次いで、（６−（アミノメチル）−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノール塩酸塩（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ／Ａｃ２Ｏ溶液に加えた。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びＥＡ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／石油エーテルで生成して、再結晶、（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３．０。
実施例Ａ１６２ａ及びＡ１６２ｂ：（１Ｓ）−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール及び（１Ｒ）−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を８５℃でＣＨ３ＣＮ（９０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＣＨ３ＣＮ １０ｍＬ中のＬ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（２．７８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を８５℃で添加した。混合物をゆっくりと室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。ろ過して白色固体を得た。白色固体をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥＡ／石油エーテルで再結晶し、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（５９０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．４１−５．４５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３．０。母液を実施例Ａ１６２ａと同じ手順を用いて（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で処理してＡ１６２ｂを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３．０。Ａ１６２ａの絶対配置は、より強力な異性体Ａ１６２ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、暫定的に（Ｓ）として割り当てられる。
実施例Ａ１６３及びＡ１６４は、当業者によって認識され得る適切な条件下で、Ａ１２９について記載された手順に従って調製された。
実施例Ａ１６３：２−（アダマンタン−１−イル）−１−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．３３（ｍ，１４Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３７．２。
実施例Ａ１６４：３−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
所望の生成物を、実施例Ａ１２６の手順と同様の手順に従って調製した。Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによる分離後、オフホワイトの固体としてＡ１６４ａ（３５ｍｇ、２つのラセミ異性体を含む）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７７−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．２。黄色個体としてＡ１６４ｂ（１３５ｍｇ，４種の異性体を含む）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，０．６５Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，０．３５Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，０．３５），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．２。淡黄色個体としてＡ１６４ｃ（４０ｍｇ，２つのラセミ異性体を含む）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．２。
実施例Ａ１６５：５−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
工程１：（シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イルオキシ）トリメチルシラン
シクロペンタ−２−エン−１−オン（２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．４２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を、シリンジを介してトリフルオロメタンスルホネートで酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：（（５−シクロプロピル−６−（５−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ中のＺｎＢｒ２（１．３ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で（シクロペンタ−１，４−ジエン−１−イルオキシ）トリメチルシラン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、−７８℃で０．５時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＤＣＭ中の（（６−アクリロイル−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴下して、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、生成物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８４．７。
工程３：５−（６−（アミノメチル）−３−シクロプロピルピコリノイル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（（５−シクロプロピル−６−（５−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下して、混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。次に溶媒を減圧下で除去して粗生成物（６０ｍｇ、９９％、黄色油状物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：５−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
ＨＣＯＯＨ／Ａｃ２Ｏ（６ｍＬ／２０ｍＬ）を５５℃で２時間加熱した後、５−（６−（アミノメチル）−３−シクロプロピルピコリノイル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を５５℃で一晩撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１：１）により精製して、生成物（４０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９４．７。
工程５：５−（（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（６−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルビニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、生成物（１５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋１］＋２９８．７。
実施例Ｂ：８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類の合成
実施例Ｂ００１：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で約２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣に水（５ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、約１００ｍｇ（＞９５％、粗）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０６．１。
工程２：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（２Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で約２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（約１００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２２９．１。
工程３：シクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のシクロヘキシル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で約３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を反応物に加え、次いで減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、生成物（５．０ｍｇ、７．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３１．１。
実施例Ｂ００２：シクロペンチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
当業者によって認識されうる適切な条件下、実施例Ｂ００１のための同様の手順（工程２から工程３）を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びシクロペンチルマグネシウムブロミドから所望の生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．２０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１７．１。
実施例Ｂ００３：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル（フェニル）メタノン
当業者に認識される適切な条件下で、実施例Ｂ００１と同様の手順（工程２）を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びフェニルマグネシウムブロミドから所望の生成物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６７−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２２３．１。
実施例Ｂ００４：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル（フェニル）メタノール
当業者によって認識される適切な条件下で、実施例Ｂ００１のための類似の手順（工程３）を用いて、所望の生成物を実施例Ｂ００３から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２２５．１。
実施例Ｂ００５：シクロヘプチル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
当業者によって認識される適切な条件下で、実施例Ｂ００１のための同様の手順（工程２から３）を使用して、Ｎ−メトシシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びシクロヘプチルマグネシウムブロミドから所望の生成物を調製した。生成物（２０ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４５．２。
実施例Ｂ００６：２−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール
工程１：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（４．２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ ４（３．９ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）を、室温で少しずつ加た。混合物を室温で０．５時間撹拌した。５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び１５０ｍＬの飽和ブラインを添加した。次いで、３００ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機層を水層から分離した。飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）上のクロマトグラフィーカラムで精製して、０．９ｇ（３０％）のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１４７．１。
工程２：２−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタンー１−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（シクロヘキシルメチル）塩化マグネシウム（２．０ｍＬ、０．５Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で約１時間撹拌した。反応をクエンチさせるために飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（４５ｍｇ、５３．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），１．９９−０．７９（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４５．２。
実施例Ｂ００７：２−シクロプロピル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタンー１−オール
当業者によって認識される適切な条件下で、実施例Ｂ００６のための類似の手順（工程２）を使用して、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド及び（シクロプロピルメチル）マグネシウムブロミドから所望の生成物を調製した。生成物（５０ｍｇ、６０．２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０３．１。
実施例Ｂ００８：３−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−オール
当業者により認識される適切な条件下、実施例Ｂ００６と同様の手順（工程２）を用いてイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド及び（２−シクロヘキシルエチル）マグネシウムブロミドから所望の生成物を調製した。生成物（４５ｍｇ、４２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．００（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５９．２。
実施例Ｂ００９：１−シクロヘキシル−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
工程１：２−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−ノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（２０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で約３時間撹拌した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（３０ｍｇ、７５．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４３．２。
工程２：１−シクロヘキシル−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロマイド（０．５ｍＬ、２．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で約１時間撹拌した。反応物に飽和ＮＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（１５ｍｇ、４６．９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５２−０．８０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５９．２。
実施例Ｂ０１０：１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−オール
工程１：（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に１−シクロヘキシルエタン−１−オン（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加温して還流させ、約４０時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（１０ｍｇ、９．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５５．１。
工程２：（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で約３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を反応物に加え、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（５．０ｍｇ、４９．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．００（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５７．２。
工程３：１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オール（３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を添加し、反応物をＨ２と３回交換し、次いで周囲温度でＨ２雰囲気下で約３時間攪拌した。濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物（１．０ｍｇ、３３．１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．００（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５９．２。
実施例Ｂ０１１：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：エチル２，５−ジメチルニコン酸エチル
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、メタクリルアルデヒド（５．１２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１１．７４ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して１．０時間還流し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体の２，５−ジメチルニコチン酸エチル（６．２ｇ、５６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１７９．９。
工程２：２−（クロロメチル）−５−メチルニコチン酸エチル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，５−ジメチルニコチン酸エチル（６．０ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１１．３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ中の２０％ＥＡを溶出液として用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（クロロメチル）−５−メチルニコチン酸エチル（４．５ｇ、６３．０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１４．０。
工程３：２−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルニコチン酸エチル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカーボネート（６．８７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．５４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（クロロメチル）−５−メチルニコチン酸エチル（４．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、次いで５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＰＥ中１０％のＥＡを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、２−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルニコチン酸エチル（６．５ｇ，７８．３％）を黄色個体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９４．９。
工程４：２−（アミノメチル）−５−メチルニコチン酸エチルＴＦＡ塩
ＤＣＭ／ＴＦＡ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中の２−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルニコチン酸エチル（６．５ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、２−（アミノメチル）−５−メチルニコチン酸エチル（２．６ｇ、８１．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９４．９。
工程５：６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
Ａｃ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＨＣＯＯＨ（４ｍＬ）の混合物を６０℃まで３．０時間かけて加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、２−（アミノメチル）−５−メチルニコチン酸エチル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌したが、ＬＣＭＳにより反応はなかったため、混合物を加熱して１６時間還流した。混合物を濃縮して残渣を得て、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４７．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０４．９。
工程６：６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３３０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物のｐＨを約１から２に調整し、濃縮して、６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（１．２ｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１７６．９。
工程７：Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（６．６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（３２０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１９．９。
工程８：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、０．３５ｍＬ）を室温で加えた。５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン（６０ｍｇ、５４．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４２．９。
工程９：シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。５分後、反応をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、シクロヘキシル（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（５．０ｍｇ、８．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８−１．０８（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４４．９。
実施例Ｂ０１２：２−シクロヘキシル−１−（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタノール
工程１：６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（４０ｍｇ、２７．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１６０．９。
工程２：２−シクロヘキシル−１−（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタノール
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１０）で精製して、２−シクロヘキシル−１−（６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタノール（２５ｍｇ、３８．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８９−０．９５（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５８．９。
実施例Ｂ０１３：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
工程１：５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチル（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（５．８５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を０℃から５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＡＢＣＯ（５．８５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート（１６．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）上のクロマトグラフィーカラムで精製して、生成物（７．８５ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２００．０，２０２．０。
工程２：２−（ブロモメチル）−５−クロロニコチン酸エチル
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル（４．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（５５６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（６．４ｇ、９９．２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７７．９，２７９．９。
工程３：エチル２−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−クロロニコチン酸エチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（５．１３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及びイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）−５−クロロニコチン酸エチル（６．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６時間加熱した。混合物をブライン（２００ｍＬ）に加え、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（９．４７ｇ、１００％）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１５．１，４１７．１。
工程４：６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
ＴＦＡ（５ｍＬ）とトリメトキシメタン（１００ｍＬ）の混合物中の２−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−クロロニコチン酸エチル（９．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間撹拌した。次いで、得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１／５からＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０の勾配で溶出）で精製して、生成物を黄色固体（２．８２ｇ、５７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２２５．１，２２７．１。
工程５：６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（２．８２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．０５ｇ、２５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をｐＨ＝５に調整し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程で使用した（２．４ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９７．１，１９９．０。
工程６：６−クロロ−Ｎ−メチルキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド
ＤＭ（３０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を油状物として得た（２．４ｇ、８１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４０．１，２４２．０。
工程７：６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（３６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２Ｍ、１．５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色固体として得た（１１５ｍｇ、４０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８１．１，１８３．０。
工程８：１−（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミド（１Ｍ、１．５ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、生成物を黄色固体として得た（７ｍｇ、３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７９．１，２８１．１。
実施例Ｂ０１４：（６−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキシル）メタノール
実施例Ｂ０１４は、実施例Ｂ０１２と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１７−０．９９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６５．１，２６７．１。
実施例Ｂ１０１：２−シクロヘキシル−１−（７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタンー１−オール
実施例Ｂ１０１は、実施例Ｂ００６の手順と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５９．１。
実施例Ｂ１０２からＢ１０５は、実施例Ｂ０１２と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。
実施例Ｂ１０２：シクロヘキシル（７−ｍｅｔｈｙｌイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９−０．９２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４５．１．
実施例Ｂ１０２ａ及びＢ１０２ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
溶出液として溶出薬剤（ＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝８０／２０（／Ｖ／Ｖ））を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ上の分取ＨＰＬＣを用いて、ラセミ体Ｂ１０２ａ及びＢ１０２ｂの各エナンチオマーを分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ上のＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは６．７３分の保持時間で溶出し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．９１（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４５；他方のエナンチオマーは９．３１分の保持時間で溶離し、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．９１（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４５。Ｂ１０２ａ及びＢ１０２ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１０２ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ｂ１０３：シクロヘキシル（７−ヨウ化イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），１．６４−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５７．１。
実施例Ｂ１０４：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキシル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．０３−１．２３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６５．１。
実施例Ｂ１０５：１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−シクロヘキシルエタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．８２（ｍ，９Ｈ），０．８７−１．２３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７９．１。
実施例Ｂ１０６：シクロヘキシル （７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：シクロヘキシル（７−（プロプ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
所望の生成物を、実施例Ａ１３６と同様の手順を用いて７−（プロプ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドから、当業者には認識される適切な条件下で調製した。生成物（１５０ｍｇ、粗）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７１．０。
工程２：シクロヘキシル（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のシクロヘキシル（７−（プロプ−１−エン−２イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％ｍ／ｍ）を添加した。混合物をＨ２と３回交換し、Ｈ２雰囲気下で約１６時間攪拌した。濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して約１５０ｍｇの粗生成物を得、これをシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、約４０ｍｇの生成物を得て、これをｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によりさらに精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ、１４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−０．８０（ｍ，１７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７３．０．
実施例Ｂ１０６ａ及びＢ１０６ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
溶出薬剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液とするＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを使用して、ラセミＢ１０６ａ及びＢ１０６ｂの各エナンチオマーを分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を使用したＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−ＨカラムでＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは６．４５分の保持時間で溶出した；他方のエナンチオマーは１０．７６分の保持時間で溶離した。Ｂ１０６ａ及びＢ１０６ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１０６ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ｂ１０７：シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（７．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（５．７２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３４ｇ、３．３３ｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１７．６５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で３回交換し、次いで約１６時間かけて１００℃に温めた。周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分け、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して約９．０ｇの粗生成物を得て、これをシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（５．１ｇ、７１．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１７．０。
工程２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチル（１．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５８０ｍｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、次いで０℃にゆっくりと加温し、約３０分間撹拌した。−４０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、周囲温度まで温め、濾過し、濃縮して、粗生成物（８５０ｍｇ）を淡黄色固体として得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８９．０。
工程３：７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（８５０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（２．３０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応物を約３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．０ｇ）を得て、これをシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（５００ｍｇ、５９．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８７．０。
工程４：シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（６．２ｍＬ、１．３Ｍ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で約３０分間撹拌した。反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、水性物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（約６００ｍｇ）を得て、これをシリカゲル（１００メッシュから２００メッシュ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３００ｍｇ、４１．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５−０．８５（ｍ，８Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７１．０。
実施例Ｂ１０７ａ及びＢ１０７ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
溶出薬剤：ＣＯ２／ＥｔＯＨ０．１％ＤＥＡ＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）を溶出液として使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ上での分取ＨＰＬＣを用いて、ラセミＢ１０７ａ及びＢ１０７ｂの各エナンチオマーを分離した。 エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＥｔＯＨ０．１％ＤＥＡ＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ上のＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは５．０１分の保持時間で溶出した；他方のエナンチオマーは７．３５分の保持時間で溶出した。Ｂ１０７ａ及びＢ１０７ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１０７ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ暫定的に（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ｂ１０８からＢ１１４は、実施例Ｂ１０７の手順と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。
実施例Ｂ１０８：２−シクロヘキシル−１−（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−０．７０（ｍ，１９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．０。
実施例Ｂ１０９：２−シクロヘキシル−１−（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９０−０．６４（ｍ，１３Ｈ）。
実施例Ｂ１１０：２−シクロヘキシル−１−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８５−０．６４（ｍ，１７Ｈ）。
実施例Ｂ１１０ａ及びＢ１１０ｂ：（Ｓ）−シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール及び（Ｒ）−シクロヘキシル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
溶出薬剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を溶出液とするＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを使用して、ラセミＢ１１０ａ及びＢ１１０ｂの各エナンチオマーを分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を有するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−ＨカラムでのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマーは５．０４分の保持時間で溶出した；他方のエナンチオマーは８．８７分の保持時間で溶出した。Ｂ１１０ａ及びＢ１１０ｂの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１１０ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、仮にそれぞれ（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ｂ１１１：シクロヘキシル（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８−０．８４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９８．９。
実施例Ｂ１１２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７３．１。
実施例Ｂ１１３：（７−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキシル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．２。
実施例Ｂ１１４：（７−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキシル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．３７−０．９９（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８５．２。
実施例Ｂ１１５：１−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、１−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オール（３０１ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２１５．１。
実施例Ｂ１１６：（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール
実施例Ｂ１１６は、実施例Ｂ１１５の手順と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５３（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．２４（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６３．１，２６５．１。
実施例Ｂ１１７：（アダマンタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．１５（ｍ，１５Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２３．２。
実施例Ｂ１１８：２−（アダマンタン−１−イル）−１−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタンー１−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ １２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ ２Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３７．２。
実施例Ｂ１１９：４−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，４−ジオール（１００ｇ、８６２ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５８．６ｇ、８６２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１３０ｇ、８６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（約６０ｇ）をＡｌ２Ｏ３のカラムで精製して、生成物を無色油状物として得た（１７２ｇ、８６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３１．０。
工程２：（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−オール（８０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１３８ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１０８ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で約６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応物に加え、水性物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をＰＥ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、ＰＥ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た（７３．０ｇ、７１．６％）。
工程３：（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マグネシウムブロミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジエチルシラン（２．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（１．０３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及びＩ２を周囲温度で、Ｎ２雰囲気下に添加し、反応が起こるまで加温し、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の（（４−ブロモシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に滴下した。添加後約３時間撹拌して、反応物を５０℃に加温し、周囲温度に冷却し、次の工程に直接使用した。
工程４：（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）マグネシウムブロミド（４０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で添加し、反応物を周囲温度で約１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を反応物に加え、水性物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固体として得た（１．５ｇ、５８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０１．２。
工程５：４−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（２．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中のガス、３０ｍＬ）に添加し、反応物を周囲温度で約１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、約２．０ｇの粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．１。
工程６：（トランス）−４−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール及び（シス）−４−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール
４−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−オール（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をｐｒｅ−ＨＰＬＣで分離して、トランス異性体７５０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２０−０．８５（ｍ，７Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．１。３００ｍｇのシス異性体を白色個体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７．１。
次いで、溶出薬剤：ＥｔＯＨ（１００％）を溶出液とするＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを使用して、トランス異性体を分離した。エナンチオマー過剰率は、流速１．０ｍＬ／分で、ＥｔＯＨ（１００％）を溶出液として用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＨカラムでＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマー（Ｂ１１９ａ）は７．０２分の保持時間で溶出した；他のエナンチオマー（Ｂ１１９ｂ）は９．４５分の保持時間で溶出した。溶出薬剤：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを用いてシス異性体を分離した。０．４ｍＬ／分の流速でＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１（Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−ＨカラムでＨＰＬＣを使用することにより、エナンチオマー過剰率を決定した。最初の１つのエナンチオマー（Ｂ１１９ｃ）は５．２７分の保持時間で溶出した；他のエナンチオマー（Ｂ１１９ｄ）は６．８５分の保持時間で溶出した。Ｂ１１９ａ、Ｂ１１９ｂ、Ｂ１１９ｃ及びＢ１１９ｄの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１１９ａ及びＢ１１９ｄの結合モデルが、ＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同一でであるとの仮定に基づき、それぞれ仮に、（Ｓ）、（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｓ）と割り当てられる。
実施例Ｂ１２０：（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
白色固体として所望の生成物を、実施例Ｂ１１９と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，１１Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，９Ｈ），０．０６−０．０４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０３．３。
実施例Ｂ１２１（トランス）−４−（ヒドロキシ（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール（実施例Ｂ１２１ａ及びＢ１２１ｂ）及び（シス）−４−（ヒドロキシ（７−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）シクロヘキサン−１−オール（２種の異性体：実施例Ｂ１２１ｃ及びＢ１２１ｄ）
所望の生成物を、実施例Ｂ１１９の手順と同様の手順に従って調製した。トランスは白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１７−０．８５（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．２．シスも白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．２。シスも白色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．２。溶出液として溶出薬剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを用いてトランス異性体を分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−ＨカラムでＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマー（Ｂ１２１ａ）は６．６８分の保持時間で溶出した；他のエナンチオマー（Ｂ１２１ｂ）は７．６０分の保持時間で溶出した。溶出液として溶出薬剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）を用いた、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを用いてシス異性体を分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＭｅＯＨ０．１％ＤＥＡ＝７５／２５（Ｖ／Ｖ）を使用したＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−ＨカラムでのＨＰＬＣを使用することによって決定した。最初の１つのエナンチオマー（Ｂ１２１ｃ）は６．９３分の保持時間で溶出した；他方のエナンチオマー（Ｂ１２１ｄ）は１１．１８分の保持時間で溶出した。Ｂ１２１ａ、Ｂ１２１ｂ、Ｂ１２１ｃ及びＢ１２１ｄの絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１２１ａ及びＢ１２１ｃの結合モデルが、ＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるとの仮定に基づき、それぞれ仮に、（Ｓ）、（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｒ）として割り当てられる。
実施例Ｂ１２２：ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルバルデヒド
乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＺｎＢｒ２（８３ｇ、０．３７ｍｏｌ）の懸濁液に、−７０℃でアクリルアルデヒド（２０８ｇ、３．７ｍｏｌ）を添加し、続いてシクロペンタ−１，３−ジエン（３２０ｇ、３．７ｍｏｌ）を−７０℃でゆっくりと添加した。そして、混合物を、添加が完了したときまでに０．５時間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４２（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．０１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
工程２：ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）及びＥＡ（１．１Ｌ）の混合物中の（１Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルバルデヒド（３００ｇ、２．５ｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰｄ／Ｃ（２５ｇ）を加え、混合物をＨ２（０．４ＭＰａ）下で一晩撹拌した。濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７８（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．７０（ｍ，１１Ｈ）。
工程３：Ｎ−ベンジル−３−（（−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロピコリンアミド
乾燥ＴＨＦ（０．４Ｌ）中のＮ−ベンジル−４−クロロピコリンアミド（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（１．１Ｌ）中のｎＢｕ−Ｌｉ（０．３Ｌ、２．４Ｍ）の溶液に、−７０℃でゆっくりと添加した。 次いで、−７０℃でビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルバルデヒド（１７４ｇ、１．４ｍｏｌ）をゆっくり添加し、ＥＡ（０．３Ｌ）及び水（０．３Ｌ）を添加する前に混合物を２時間撹拌し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させ、残渣を激しく撹拌しながらＰＥ（３．０Ｌ）に注ぎ、濾過して粗生成物を得た。粗生成物を最初にＥｔＯＨで再結晶化し、次いでＥＡで再結晶化して３８ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４１−８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
工程４：５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロフラン［３，４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（０．５Ｌ）中のＮ−ベンジル−３−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロピコリンアミド（３８ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、ＥＡ（０．５Ｌ）を添加して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させて２７ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．４２（ｍ，５Ｈ）。
工程５：５−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−シクロプロピルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（０．６Ｌ）中の５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−クロロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン（２７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１７．５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、固体を除去するために濾過し、濾液を蒸発させてからＥＡ（１．０Ｌ）を添加し、シリコーンパッドで濾過し、濾液を蒸発させて２４ｇの粗生成物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３４（ｍ，８Ｈ），０．７８−０．８４（ｍ，１Ｈ）。
工程６：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（０．５Ｌ）中のＬＡＨ（５．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−シクロプロピルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌して添加を完了させた。次いで、水（５．１ｍＬ）をゆっくり加え、続いてＮａＯＨ（１０．２ｍＬ、１０％）及び水（１５．３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した後、濾過し、濾液を蒸発させて、１２ｇを粗生成物を得た。
工程７：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（クロロメチル）−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタノール
乾燥ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（３６．５ｇ、３５１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（４４．８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、２７ｇを褐色固体として得た。
工程８：Ｎ−（（３−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−ホルミルホルムアミド
乾燥ＤＭＦ（０．５Ｌ）中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（クロロメチル）−４−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタノール（２７ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジホルムアミドナトリウム（１７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、ＥＡ（０．５Ｌ）を添加してブラインで洗浄し、有機層を単離し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。
工程９：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチルホルメート
Ａｃ２Ｏ（０．４Ｌ）中の粗Ｎ−（（３−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−ホルミルホルムアミド（９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣＯＯＨ（０．２Ｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、ＥＡ（０．６Ｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＥＡ）により精製して１５ｇを明褐色固体として得た。
工程１０：（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＴＨＦ（０．４Ｌ）及び水（０．１Ｌ）の混合物中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル蟻酸メチル（１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ ２ Ｏ（４．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ＥＡ（０．２Ｌ）を添加し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させ、ＥＡ／ＰＥ＝１：１で洗浄して１３ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７２−０．６０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３．２。
実施例Ｂ１２２ａ：（Ｓ）−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノル（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、混合物が完全に溶解するまで６０℃でＣＨ３ＣＮ（３６ｍＬ）中のＬ−ＤＢＴＡ（１．２６ｇ、１．１当量）の溶液を滴下した。次いで、ゆっくりと室温に冷却し、濾過して０．７ｇを白色固体として得た。続いてＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）で再結晶して、４９０ｍｇを白色固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に分散させ、Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）の飽和水溶液を激しく撹拌しながら添加した。有機層を単離し、溶媒を蒸発させて白色固体として２３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１３−５．１９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．５８−１．２９（ｍ，１０Ｈ）。
酵素及び細胞アッセイにおける実施例Ｂ１２２ａのより強力な化合物の絶対立体化学は、ＩＤＯ１酵素とその共結晶構造に基づいてキラルα−炭素原子上の（Ｓ）、（Ｓ）−配置として割り当てられる。
実施例Ｂ１２２ｂ：（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（エクソエナンチオマー）
工程１：ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン
ＥＡ（１５０ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（２．０ｇ、７．０９ｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（６．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に加温し、約６時間撹拌した。周囲温度に冷却し、濾過し、固体をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物をシリカゲル（２００メッシュから３００メッシュ、溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色油状物として得た（１．８ｇ、９０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８１．１。
工程２：（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノン（１．８ｇ、６．４３ｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ＭＥ ＣＢＳ（ＣＡＳ：１１２０２２−８１−８、１Ｍ、１．６５ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。約１５分間撹拌した後、ボラン−メチルスルフィド錯体（２．０Ｍ、６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌した。反応物に濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨ値を８から９に調整し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を淡褐色固体として得た（１．３ｇ、７１．７％）。
この固体（１．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）に加え、すべての固体が溶解するまで攪拌しながら５６℃まで加温した。Ｌ−ＤＢＴＡ（１．６５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物をゆっくりと周囲温度に冷却し、約１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を溶液に添加してｐＨ値を８から９に調整し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た（９００ｍｇ、６９．２％）。
工程３：（１Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（エクソエナンチオマー）
溶出薬剤：ＣＯ２／ＩＰＡ＝５０／５０（／Ｖ／Ｖ）を溶出液として用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＣ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを用いて淡黄色固体（１００ｍｇ）を分離し、第１のピークを回収した。流速１．０ｍＬ／分で溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＨ０．１％ＤＥＡ＝７０／３０（／Ｖ／Ｖ）を用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＣ−Ｈカラム上のＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰を決定した。エナンチオマー（２０ｍｇ、２０％）は４．５９分の保持時間で溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２７−０．６０（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３．２。
実施例Ｂ１２３：ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
所望の生成物は、実施例Ｂ１２２の手順と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．２７（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７４（ｍ，３Ｈ）。
実施例Ｂ１２４：ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
所望の生成物を、実施例Ｂ１２２と同様の手順に従って還元した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−０．７５（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９７．２。
実施例Ｂ１２５：Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド
工程１：３−（（２−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｎＢｕ−Ｌｉ（４０ｍＬ、２．４Ｍ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−クロロピコリンアミド（１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を窒素下、−７０℃でゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌した後、を−７０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した後、３−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した後、水（０．２Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して固体を除去し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：３−（４−クロロ−７−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＡｃＯＨ（０．２Ｌ）中の３−（（２−（ベンジルカルバモイル）−４−クロロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗、４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてＥＡ（０．４Ｌ）を加え、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を蒸発させて粗生成物を得て、さらにカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１からＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、１１ｇの淡色の固体を得た。
工程３：３−（４−シクロプロピル−７−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（０．１Ｌ）中の３−（４−クロロ−７−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。室温に冷却し、固体を除去するために濾過し、濾液を蒸発させてからＥＡ（１．０Ｌ）を加え、シリコーンパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、３．３ｇを褐色固体として得た。
工程４：３−（（４−シクロプロピル−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（０．３Ｌ）中の３−（４−シクロプロピル−７−オキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（０．１Ｌ）を加え、ＥＡ（０．２Ｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：３−（（４−シクロプロピル−２ − （（トシルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＤＣＭ（０．３Ｌ）中の３−（（４−シクロプロピル）−２−（ヒドロキメチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）−メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗、３４ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（７．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４時間撹拌した。水（０．２Ｌ）を添加し、有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。そして、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程６：３−（（４−シクロプロピル−２−（（Ｎ−ホルミルホルムアミド）メチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３−（（４−シクロプロピル−２−（（トシルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗、３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でジホルムアミドナトリウム（６．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、ＥＡ（０．５Ｌ）を加えてブラインで洗浄し、有機層を単離し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。そして、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程７：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ホルミルオキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｃ２Ｏ（０．２Ｌ）中の３−（（４−シクロプロピル−２−（（Ｎ−ホルミルホルムアミド）メチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗、３４ｍｍｏｌ）に、室温でＨＣＯＯＨ（０．１Ｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥＡ（０．２Ｌ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程８：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ホルミルオキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗、３４ｍｍｏｌ）に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（０．１Ｌ）を加え、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１からＥＡ）により精製して２．０ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
工程９：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（（７−シクロピロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程１０：Ｎ−シクロプロピル−３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンズアミド（実施例Ｂ１２５）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）安息香酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した後、シクロプロパンアミン（３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、さらにｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して１５ｍｇを収率１４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ｂ１２６：シクロヘキシル（７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
工程１：（シス−２−フルオロシクロプロピル）エタン−１−オン
無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のシス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（３．６３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、４４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で注意深く処理し、ＭｅＯｔ−Ｂｕ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（シス−２−フルオロシクロプロピル）エタン−１−オン（２．８ｇ、７７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．０１−４．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）。
工程２及び３：４−（（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチノニトリル
氷浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のβ−アミノクロトンニトリル（３．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１０．７ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながらゆっくりと加えた。続いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（シス−２−フルオロシクロプロピル）エタン−１−オン（２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯｔ−Ｂｕ（３００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、ＭｅＯｔ−Ｂｕ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次の工程に直接使用した。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の粗β−エナミノニトリルに、イミニウム塩（１１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。その後１５分撹拌した後、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４−（（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチノニトリル（１．９２ｇ、４０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｔｄ，Ｊ＝２３．２，７．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１７７．１。
工程４：４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−（（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチノニトリル（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。 反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に０℃で注ぎ、次いで、ＮａＯＨで中和した。その後、ＥＡ（１００ｍＬ×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチンアルデヒド（１．４２ ｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８０．１。
工程５：２−（クロロメチル）−４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）ニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−２−メチルニコチンアルデヒド（１．４２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（２．２１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（クロロメチル）−４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（１．７ｇ、定量値）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．００（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１４．０。
工程６及び７：７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（１．６９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジホルムアミドナトリウム（１．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＥＡ／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（（４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−３−ホルミルピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２２３．１；ＨＣＯＯＨ及びＡｃ２Ｏの１：１混合物（２０ｍＬ）を５０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を同じ温度でＮ−（（４−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−３−ホルミルピリジン−２−イル）メチル）ホルムアミドに加えた。２０時間後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を注意深く添加した。次に２ＮＮａＯＨを加えてｐＨ＞１２を維持した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１．３２ｇ、８２％）をワックス状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０５．１。
工程８：シクロヘキシル（７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（ＰｈＭｅ／ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．６４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：３）で精製して、シロヘキシル（７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールを２つのジアステレオマー（９５ｍｇ、５９％）として得た。主なもの（実施例Ｂ１２６ａ）：淡黄色の固体、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．０６（ｍ，７Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１；副次的なもの（実施例Ｂ１２６ｂ）：淡黄色個体，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０６（ｍ，７Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１。
実施例Ｂ１２７ａ及びＢ１２７ｂ：２−シクロヘキシル−１−（７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５）で精製して、２−シクロヘキシル−１−（７−（シス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）エタン−１−オール（１２ｍｇ、１６％）を２つのジアステレオマーとして得た。主要なもの（実施例Ｂ１２７ａ：淡黄色個体、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．０３（ｍ，７Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３０３．２；副次的なもの（実施例Ｂ１２７ｂ：淡黄色個体、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．７１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３０３．１。
実施例Ｂ１２８：シクロヘキシル（７−（（トランス）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
４種の異性体を含むこの化合物は、実施例Ｂ１２６と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．６３−４．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−０．８０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１。
実施例Ｂ１２８ａ，Ｂ１２８ｂ及びＢ１２８ｃ：シクロヘキシル（７−（（トランス）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
溶出液として溶出薬剤：ＣＯ２／ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣを用いて、４種の異性体を含むこの化合物を分離した。エナンチオマー過剰率は、２．０ｍＬ／分の流速で、溶出液としてＣＯ２／ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ＝６０／４０（／Ｖ／Ｖ）用いたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−ＨカラムでのＨＰＬＣを使用することによって決定した。ピーク１（Ｂ１２８ａ）は、オフホワイトの固体として４．６０分の保持時間（２０ｍｇ、２種の異性体）で溶出する２種の異性体を含む。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３０−０．８０（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１；ピーク２（Ｂ１２８ｂ）は、５．６０分の保持時間で溶出した単一の異性体であり（６．０ｍｇ、単一の異性体）、オフホワイトの固体である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），４．７７−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０−０．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１；及びピーク３（Ｂ１２８ｃ）は、保持時間７．１４分（６．０ｍｇ、単一の異性体）として溶出した単一の異性体であり、オフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−０．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８９．１。
実施例Ｂ１２９：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例Ｂ１２９は、実施例Ｂ１０７と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，０．５Ｈ），２．８８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１−０．６８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０６．２。
実施例Ｂ１３０ａ及びＢ１３０ｂ：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール
工程１：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の３ − （（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５００ｍｇ（７４．６％）の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７２．２。
工程２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのジアステレオマー２．６ｍｇ（２．０％）をオフホワイトの固体（Ｂ１３０ａ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７−０．６０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５０．２，及び３．５ｍｇ（２．７％）をオフホワイトの固体（Ｂ１３０ｂ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６９−０．６０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５０．２。
実施例Ｂ１３１：（２−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（９６ｍｍｏｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、分取ＴＬＣにより精製して、１２０ｍｇの（２−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４３−０．７２（ｍ，２５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２９．２。
実施例Ｂ１３２：２−アミノ−１−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル） ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（２−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、分取ＴＬＣにより精製して、３５ｍｇ（４６．７％）の（２−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１８−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．５８−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１４−０．７３（ｍ，１６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２９．２。
実施例Ｂ１３３ａ及びＢ１３３ｂ：１−（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
所望の化合物は、実施例Ｂ１０７の手順と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成され、分取ＨＰＬＣによって精製されて、２つのジアステレオマーを得た。（回転異性体であるＢ１３３ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，０．４Ｈ），８．２２（ｓ，０．５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４（ｓ，０．４Ｈ），７．３７（ｓ，０．５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．４Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，０．４Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．２１−０．６４（ｍ，１４Ｈ），１．８９（ｓ，１．７），１．５９（ｓ，１．３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１４．２；（回転異性体であるＢ１３３ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，０．５Ｈ），８．２２（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４３（ｓ，０．５Ｈ），７．３７（ｓ，０．５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１−０．６４（ｍ，１４Ｈ），２．０５（ｓ，１．５Ｈ），１．９８（ｓ，１．５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１４．２。
実施例Ｂ１３４：（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン
所望の化合物は、実施例Ｂ１０７と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．６１−３．９８（ｍ，３Ｈ），２．９２−０．７０（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３７６．２。
実施例Ｂ１３５ａ及びＢ１３５ｂ：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−スルホアミド
工程１：（（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ピペリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、硫黄イソシアナチジククロリド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）ｔ−ＢｕＯＨ（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（５４．２％）の（（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５０．２。
工程２：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのジアステレオマーを得た。（５．５ｍｇ、１５．７％，Ｂ１３５ａ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５−０．６３（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５１．１；（９．０ｍｇ，２５．７％，Ｂ１３５ｂ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７−０．６４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５１．１。
実施例Ｂ１３７：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノール
工程１：１−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（５１８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−３０℃でＮ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、１．６ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メチル（７６７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。次いで、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。 反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をプレＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を淡緑色固体（６１ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８−０．７５（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２９．２。
工程２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メタノール（実施例Ｂ１３６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（３６ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。次に、混合物を３時間撹拌し、４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体（６１ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０８−０．７６（ｍ，１３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３０１．２。
工程３：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）シクロヘキシル）メタノール（実施例Ｂ１３７）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メタノール（３００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴で、６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ）を添加した。次いでそれを室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（８１ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，８Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４−０．７３（ｍ，２０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１７．３。
実施例Ｂ１３８：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
工程１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（１０．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を加え、還流下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を無色の油状物として得た（１２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６１（ｓ，６Ｈ），２．６９−１．１３（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０１．１。
工程２：３−（メトキシカルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２０分間かけて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣溶液をＥＡと水との間で分配した。水相を分離し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させた後、ＥＡで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
工程３：３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃に冷却した。次いで、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（８１ｍＬ、２．０Ｍ）を２時間かけて滴下した。次いで、溶液を−７８℃で２時間及び室温で１６時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１７３．１。
工程４：３−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（８．７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．３ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン硫黄三酸化物（２４．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を水（３００ｍＬ）及びＥＡ（３００ｍＬ）に注ぎ、分離した。水相をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０で溶出）により精製して、所望の化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１７１．１。
工程５：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルは、実施例Ｂ１２２に記載された手法と同様の手法に従って調製した。
工程６：３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ついで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（混合異性体）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１５．１。
実施例Ｂ１３９からＢ１４１は、実施例Ｂ１０７と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。
実施例Ｂ１３９：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）及び０．３１−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６９。
実施例Ｂ１４０：ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５１−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．９８（ｍ，１Ｈ），１．１５−２．３７（ｍ，７Ｈ）及び０．４２−０．８９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８３。
実施例Ｂ１４１：シクロヘキサ−２−エン−１−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７７−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．４５−２．０５（ｍ，７Ｈ），０．９６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，１Ｈ）及び０．６８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６９。
実施例Ｂ１４２：５−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
工程１：５−（アセトキシ（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアセテート
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチルアセテート（化合物１は、実施例Ｂ１２２に記載されたものと同様の手法に従って合成された、１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５滴）をゆっくりと添加した。次に、混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらにｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、５−（アセトキシ（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアセテート（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８２．７。
工程２：５−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−（アセトキシ（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアセテート（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（６．２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残るＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらにｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して、生成物５−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，３Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，１Ｈ）及び０．４５−０．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２９９。
実施例Ｂ１４３：５−（（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
工程１：４−メチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシルアミン）ベンゼンスルホニルヒドラジド
メタノール（５０ｍＬ）中の４−フェニルシクロヘキサン−１−オン（５．００ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（５．３４ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、３分間超音波処理し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄して、白色固体を得た（４．８１ｇ、収率：４８．９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１９．３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）。
工程２：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（４−フェニルシクロヘキシル）メタノンの合成
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−メチル−Ｎ’−（４−フェニルシクロヘキシリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．９０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で８時間撹拌し、室温に冷却した後、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（１５０ｇ）（溶出液としてＰＥ／ＥＡ＝１：２）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０１ｇを２９．０７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程３：（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（４−フェニル シクロヘキシル）メタノールの合成
エタノール（１００ｍＬ）中の（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（４−フェニルシクロヘキシル）メタノン（１．０１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム （２２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。 混合物を室温で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（１５０ｇ）（溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８８ｇを８７．７０％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−２．６７（ｍ，１１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ｂ１４３ａ及びＢ１４３ｂ：（Ｓ）−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（トランス又はシス−４−フェニルシクロヘキシル）メタノール及び（Ｓ）−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（シス又はトランス−４−フェニルシクロヘキシル）メタノール
溶出液としてＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈでの分取ＨＰＬＣを用いてＢ１４３（４ジアステレオマー混合物）を光学的に純粋な異性体に分離した。エナンチオマー過剰率は、１．０ｍＬ／分の流速で、溶離液としてＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）を用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ上のＨＰＬＣを用いて決定した。保持時間７．０７７分（Ｂ１４３ａ）で溶出された最初のエナンチオマー（最初のピーク）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．１５−２．４５（ｍ，１１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）；９．３３２分の保持時間で同時に溶出する２種の異性体（第２のピーク）の可能な混合物であるが、この混合物は溶液を減圧下で凝縮すると分解する。１２．１３分の保持時間（Ｂ１４３ｂ）で溶出された第３のエナンチオマー（第３のピーク）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６５−２．８１（ｍ，１１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）。Ｂ１４３ａ及びＢ１４３ｂにおけるキラル炭素の絶対配置は、より強力な異性体Ｂ１４３ａの結合モデルがＩＤＯ１酵素とＡ１０１ａの結合モデルと同じであるという仮定に基づいて、それぞれ仮に（Ｓ）及び（Ｓ）として割り当てられる。
実施例Ｃ：生物学的アッセイ
ＩＤＯ１酵素アッセイ
組換えＩＤＯ１を、Ｎ末端Ｈｉｓタグとともに、大腸菌細胞から過剰発現させ、精製した。文献（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），２５５，１３３９−１３４５）に記載されているものと同様の方法を用いてＩＤＯ１酵素アッセイを実施した。反応混合物は、５０ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．５及び０．１％ＢＳＡを含む緩衝液中に５０ｎＭのＩＤＯ１、１．３ｍＭのＤ−トリプトファン、５ｍＭのＬ−アスコルビン酸、６．２５μＭのメチレンブルー、０．４ｍｇ／ｍＬのカタラーゼ及び化合物（又はＤＭＳＯ）を含む。２４℃で１．５時間インキュベートした後、反応混合物の吸光度を３２１ｎｍで連続的に読み取って、ＦＵＬＯｓｔａｒ ＯＭＥＧＡプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）によりＮ’−ホルミルキヌレニンの形成を１時間モニターした。酵素活性は、線形吸光度の増加の傾きを時間の関数として測定することによって決定した。ＩＣ５０は、増加する濃度の化合物の存在下での残存する酵素活性に基づいて計算される。
ＴＤＯ酵素アッセイ
組換えＴＤＯを、Ｃ末端Ｈｉｓタグとともに、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞から過剰発現させ、精製した。ＴＤＯアッセイにおいて１００ｎＭのＴＤＯ及び０．５ｍＭのＬ−トリプトファン（Ｋｍ濃度）を使用したことを除いて、ＴＤＯ酵素アッセイをＩＤＯ１酵素アッセイと同じ方法を用いて行った。
ＨｅＬａ細胞ベースのＩＤＯ１ Ｋｙｎ（キヌレニン）産生アッセイ：
ＩＤＯ１阻害剤の阻害活性は、ＩＦＮ−γによるＩＤＯ１誘導後のＨｅＬａ細胞における細胞ＩＤＯ１によるＬ−Ｔｒｐ（Ｌ−トリプトファン）酸化から生じるＫｙｎを測定するための比色反応を用いることによって決定される。
Ｈｅｌａ細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手し、０．４ｍＭ Ｌ−Ｔｒｐを補充した１０％ＦＢＳ含有フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ培地中に回収した。細胞を９６ウェルプレート（１００μｌ／ウェル）上に８０００細胞／ウェルで播種した。内因性ＩＤＯ１を刺激するために、ヒト組換えＩＦＮ−γ（８９０１ＳＣ、ＣＳＴ）を細胞に添加した（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した異なる濃度の化合物をＩＦＮ−γと同時に添加した。細胞は、５％ＣＯ２を供給した加湿インキュベーター内で３７℃に保った。４８時間のインキュベーションの後、各ウェルからの上清１００μｌを新しいプレートに移した。８μｌの６Ｎトリクロロ酢酸を添加して、培地中のタンパク質を沈殿させた。プレートを６０℃で４５分間インキュベートし、次いで２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿物を除去した。８０μｌの上清を慎重に新しい清浄なプレートに移し、氷酢酸に溶解した等量の２％４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（Ｄ２００４、シグマ）を添加した。ＦＵＬＯｓｔｅｒ ＯＭＥＧＡプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて、Ｋｙｎに由来する波長４８０ｎｍでの吸光度を測定した。各化合物についてのＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量反応データを４パラメータロジスティックモデルに適合させたものから得た。
タンパク質精製及び共結晶化（Ａ１０１ａ）
ＩＤＯ１タンパク質は、文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８１４（２０１１）１９４７−１９５４）に記載されたプロトコルと同様のプロトコルに従って発現され、精製された。ＩＤＯ１タンパク質を、１０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ６．５，２５ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．５ｍＭ ＴＣＥＰを含有する緩衝液中で４０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。タンパク質溶液をＡ１０１ａと１：５のモル比で２０℃で１時間インキュベートし、次いで０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ６．５及び１０％ＰＥＧ６０００を含有する貯蔵溶液と混合した。ＩＤＯ１とＡ１０１ａとの共結晶は、２０℃の液滴からの蒸気拡散によって得られた。
Ｘ線データの収集と構造決定（Ａ１０１ａ）
ＩＤＯ１結晶を採取するためにナイロンループを使用し、次いで結晶を３０％キシリトールを補充した母液に１分間浸漬した。シンクロトロンデータは、上海シンクロトロン放射施設のＡＤＳＣ Ｑ３１５ ＣＣＤ検出器で収集した。回折像をプログラムＨＫＬ２０００で処理した．ＩＤＯ１の予備構造は、プログラムＰＨＡＳＥＲを用いた分子置換によって解決した。ＩＤＯ１結晶構造（ＰＤＢコード２Ｄ０Ｔ）を検索モデルとして用いた。ＲＥＦＭＡＣ５を使用して剛体、ＴＬＳ、Ｘ線データに対する適度な精密化を行い、続いてＣＯＯＴプログラムでの手動調整、及びＲＥＦＭＡＣ５プログラムでのさらに精密化を実行した。
タンパク質精製及び共結晶化（Ｂ１２２ａ）
ＩＤＯ１タンパク質は、文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８１４（２０１１）１９４７−１９５４）に記載されたプロトコルと同様のプロトコルに従って発現され、精製された。ＩＤＯ１タンパク質を、１０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ６．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．５ｍＭ ＴＣＥＰを含有する緩衝液中で４０ｍｇ／ｍｌに濃縮した。タンパク質溶液をＢ１２２ａと１：４のモル比で２０℃で１時間インキュベートし、次いで０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５及び１０％ＰＥＧ８０００を含有する貯蔵溶液と混合した。ＩＤＯ１とＢ１２２ａとの共結晶は、２０℃の液滴からの蒸気拡散によって得られた。
Ｘ線データの収集と構造決定（Ｂ１２２ａ）
ナイロンループを使用してＩＤＯ１結晶を採取し、次いで結晶を２０％エチレングリコールを補充した母液に１分間浸漬した。シンクロトロンデータは、上海シンクロトロン放射施設のＡＤＳＣ Ｑ３１５ ＣＣＤ検出器で収集した。回折像をプログラムＨＫＬ２０００で処理した。ＩＤＯ１の予備構造は、プログラムＰＨＡＳＥＲを用いた分子置換によって解決した。ＩＤＯ１結晶構造（ＰＤＢコード２Ｄ０Ｔ）を検索モデルとして用いた。ＲＥＦＭＡＣ５を使用して剛体、ＴＬＳ、Ｘ線データに対する適度な精密化、続いてＣＯＯＴプログラムでの手動調整、およびＲＥＦＭＡＣ５プログラムでのさらなる精密化を実行した。
表１：５−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類の酵素活性データＩＣ ５０ （ＩＤＯ１及びＴＤＯ）及び細胞活性データＥＣ ５０ （Ｈｅｌａ細胞ベースＩＤＯ１）
表２：８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類の酵素活性データＩＣ ５０ （ＩＤＯ１及びＴＤＯ）及び細胞活性データＥＣ ５０ （Ｈｅｌａ細胞ベースＩＤＯ１）
実施例Ａ１０１からＡ１６５及び実施例Ｂ１０１からＢ１４３は、ＩＣ５０値が０．１ｎＭから１０μＭの範囲のＩＤＯ１及びＴＤＯの両方を阻害する活性、ならびに１００００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有するＨｅｌａ細胞ベースのＩＤＯ１を阻害する活性を示した。
任意の先行技術文献が本明細書中で言及される場合、そのような参考文献は、その刊行物がいずれかの国の当業界における共通の一般知識の一部をなすことを認めるものではないことを理解されたい。
文脈が明示的な言語又は必要な示唆のために特別に必要とする場合を除いて、以下の請求項及び前述の発明の説明において、「含む」又は「含んでいる」などの変形語は、包含する意味で用いられ すなわち、記載された特徴の存在を特定するが、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除するものではない。
本明細書において識別引用によって参照される全ての刊行物、特許、特許出願及び公開特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記の発明は、理解を明確にするために、実例と実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、若干の変更及び修正が実施されることは明らかである。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (12)

  1. 式（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類から選択される化合物：
    又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
    〔式中、ｎは、０，１，２，３，又は４であり；
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９により置換されていてもよく；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ７、及び−ＳＲ７から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも１つの置換基Ｒ９により置換されていてもよく、
    ただし、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが水素ではなく；
    ＲＣは、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、それぞれ、少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
    Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは少なくとも１つの置換基Ｒ９により置換されていてもよく；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらは窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つのヘテロ原子を更に有していてもよく、及び少なくとも１つの置換基Ｒ９で置換されていてもよく；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、ニトロ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２アリールから選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１つ、２つ、又は３つの置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、又は（Ｒ’及びＲ’’）、及び／又は（Ｒ’’及びＲ’’’）は、それらが結合する原子とともに、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル、及びハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリールから選択される環を形成する。〕
  2. ｎが０又は１又は２であり、
    Ｒａ及びＲｂが水素であり、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、及び
    Ｒ４が水素ではないとき、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つの置換基Ｒ９で、独立に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、イソプロピル、プロペニル、エチニル、シクロプロピル、ＣＦ３、フェニル、ジメチルイソオキサゾリル及びメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ４が水素ではないとき、Ｒ５がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つのＲ９により、独立に置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４アルキルから独立に選択される少なくとも１つのＲ９により独立に置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  6. ＲＣがフェニル基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであるか、又は
    ＲＣがハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル及び−ＮＲ’ＣＯＲ’’により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルは、１以上のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく；ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、１以上のハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  7. ＲＣは未置換のシクロヘキシルであるか、又は
    ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルであるか、又は
    ｎが１であり、及びＲＣが未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルでるか、又は
    ｎが２であり、及びＲＣが、未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルであるか、又は
    ｎがゼロであり、及びＲＣが未置換のビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  8. ｎがゼロであり、及びＲＣが４−フェニル置換シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  9. イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン構造に結合しているキラルα−炭素原子が、Ｓ−配置である、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 以下の群から選択される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 下記の立体化学を示す以下の化合物からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 過剰増殖性の疾患又はＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物であって、
    過剰増殖性の疾患が、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌から選択される、医薬組成物。
JP2017552439A 2015-04-10 2016-04-08 インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ Active JP6806342B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015076296 2015-04-10
CNPCT/CN2015/076296 2015-04-10
PCT/CN2016/078787 WO2016161960A1 (en) 2015-04-10 2016-04-08 NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018514518A JP2018514518A (ja) 2018-06-07
JP2018514518A5 JP2018514518A5 (ja) 2020-11-12
JP6806342B2 true JP6806342B2 (ja) 2021-01-06

Family

ID=57073074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017552439A Active JP6806342B2 (ja) 2015-04-10 2016-04-08 インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ

Country Status (7)

Country Link
US (2) US10280163B2 (ja)
EP (1) EP3280715B1 (ja)
JP (1) JP6806342B2 (ja)
KR (1) KR20170137165A (ja)
CN (2) CN107531693B (ja)
TW (1) TWI698435B (ja)
WO (1) WO2016161960A1 (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531693B (zh) 2015-04-10 2021-07-06 百济神州有限公司 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
EP3505517A4 (en) * 2016-08-23 2020-01-15 Beijing InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
US10882856B2 (en) * 2016-09-24 2021-01-05 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridines as selective inhibitors of indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
CA3047002A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN110997682A (zh) * 2017-08-17 2020-04-10 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-二氧酶及/或色氨酸2,3-二氧酶的抑制剂
JP6934562B2 (ja) * 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
EP3697791A4 (en) * 2017-10-19 2021-06-16 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
CN111601808B (zh) * 2017-10-19 2023-09-08 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物及其组合物和使用方法
CN107721915A (zh) * 2017-11-12 2018-02-23 刘磊 一种氯羟吡啶毒性杂质dcal的制备及纯化方法
WO2019101188A1 (en) 2017-11-25 2019-05-31 Beigene, Ltd. Novel benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
US20200405696A1 (en) * 2018-01-15 2020-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
CN109293588B (zh) * 2018-11-14 2022-02-01 四川大学 一种具有ido1/tdo双靶点的小分子化合物及其制备方法与应用
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2021005222A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
TW202246259A (zh) 2021-01-29 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 吡唑醯胺衍生物
EP4301358A2 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
WO2023133524A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Terran Biosciences, Inc. A process for synthesizing ketanserin
WO2024117205A1 (ja) * 2022-11-30 2024-06-06 北興化学工業株式会社 双環式ピリジン誘導体およびその塩、並びに、当該誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする有害生物防除剤
CN119707787B (zh) * 2024-12-24 2025-09-19 陕西师范大学 一种光连续流动合成4-烷基吡啶类化合物的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
IL165871A0 (en) 2002-06-27 2006-01-15 Schering Ag Substituted quinoline CCR5 receptor antagonists
US7582761B2 (en) 2002-10-17 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0226724D0 (en) * 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5612860B2 (ja) * 2007-03-09 2014-10-22 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
NO2694640T3 (ja) * 2011-04-15 2018-03-17
CN102532144B (zh) * 2012-01-20 2014-09-10 辽宁思百得医药科技有限公司 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
RU2667509C2 (ru) 2013-03-14 2018-09-21 Ньюлинк Джинетикс Корпорейшин Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана
CN107531693B (zh) 2015-04-10 2021-07-06 百济神州有限公司 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
US11337970B2 (en) 2016-08-26 2022-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10882856B2 (en) 2016-09-24 2021-01-05 Beigene, Ltd. 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridines as selective inhibitors of indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
WO2019101188A1 (en) 2017-11-25 2019-05-31 Beigene, Ltd. Novel benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases

Also Published As

Publication number Publication date
US10647714B2 (en) 2020-05-12
US20180072716A1 (en) 2018-03-15
TWI698435B (zh) 2020-07-11
HK1244787A1 (zh) 2018-08-17
TW201706270A (zh) 2017-02-16
CN107531693A (zh) 2018-01-02
CN110872289A (zh) 2020-03-10
EP3280715A1 (en) 2018-02-14
WO2016161960A1 (en) 2016-10-13
US20190284184A1 (en) 2019-09-19
KR20170137165A (ko) 2017-12-12
EP3280715A4 (en) 2019-03-13
EP3280715B1 (en) 2020-11-25
US10280163B2 (en) 2019-05-07
JP2018514518A (ja) 2018-06-07
CN107531693B (zh) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6806342B2 (ja) インドールアミンとしての新規５又は８−置換イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン類、及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ
JP7207629B2 (ja) Ｒａｆキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
JP6380862B2 (ja) 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
JP7014736B2 (ja) がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
US7566716B2 (en) Imidazopyrazines as Raf inhibitor compounds
JP6771464B2 (ja) Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
JP5868521B2 (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
JP6204568B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
JP6820254B2 (ja) 治療用化合物およびその使用
EP3697786B1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
JP5628902B2 (ja) フェノキシメチル複素環化合物
CN103282363B (zh) 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021515773A (ja) ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US20260078103A1 (en) Isoquinolones as pi3k inhibitors
WO2020233676A1 (en) Amide-substituted imidazo compounds as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases
HK40014846A (en) Novel 8-substituted imidazo[1, 5-a] pyridines as ido1 and/or tdo inhibitor
HK1244787B (zh) 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶
JP6175519B2 (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
TW202430505A (zh) 萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用
CN105348299B (zh) 作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物
HK1221222B (en) Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
HK1263053A1 (en) Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors
HK1192232B (en) Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180216

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20180720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190401

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190401

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190401

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200413

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200707

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20200929

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201126

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6806342

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250