CN107721915A - 一种氯羟吡啶毒性杂质dcal的制备及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯羟吡啶毒性杂质DCAL的制备及纯化方法，属于药物标准品制备技术领域；本发明首先进行氯化反应，首先将溶剂和2,6‑二甲基‑4‑氨基吡啶溶解，然后慢慢加入氯化剂进行氯化，反应结束，反应液经中和水洗、浓缩结晶、过滤或者直接中和过滤得到DCAL的粗品；在将粗品纯化，粗品中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，搅拌溶解，滴加石油醚析出固体，过滤，滤液浓缩降温析晶，再过滤，固体烘干得到DCAL纯品；本发明的方法反应温度低，反应时间短，反应副产物少，产物容易纯化，为兽药氯羟吡啶的杂质对照品的制备提供了便利。

Description

一种氯羟吡啶毒性杂质DCAL的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及一种氯羟吡啶毒性杂质DCAL的制备及纯化方法，属于药物标准品制备技术领域。
背景技术
氯羟吡啶在养殖业上是防治家禽和家畜球虫病的特效药和饲料添加剂，它除了有防治球虫病的效果外，还对家禽的生长发育有良好的促进作用，使饲料的转化利用率明显提高，其化学名称为3,5-二氯-2,6-二甲基-4-羟基吡啶，又名氯吡多。工业上一般采用的合成方法为：脱氢乙酸经氨解、重排、脱羧得到2,6-二甲基-4-羟基吡啶，2,6-二甲基-4-羟基吡啶溶于酸水再通氯气得到氯羟吡啶。在氯羟吡啶的生产过程中由于2,6-二甲基-4-羟基吡啶的过分氨解会产生微量的2,6-二甲基-4-氨基吡啶，进一步氯化反应后会生成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶（简称：DCAL），成为氯羟吡啶的杂质。经过研究和实践表明，DCAL进入动物体内，通过动物粪便排泄，排泄物进入农田后会导致农作物生长不良，有文献报道（氯羟吡啶中DCAL杂质对农作物的影响.陈珠英.兽药饲料添加剂（1996.1））氯羟吡啶中DCAL的含量大于31.2ppm将会对农作物产生危害，因此有必要对氯羟吡啶中DCAL的含量进行控制，DCAL的合成及标准品的制备将成为氯羟吡啶作为兽药质量标准控制的关键。
DCAL的合成方法文献报道并不多见，可以参考氯羟吡啶的合成方法进行合成，但是此合成方法仅是合成氯羟吡啶过程中的一个副反应，转化率和收率都很低，难以富集和提纯，得不到纯品。另外有国际专利（国际公开号为WO2006/127458）报道DCAL可以由3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶在氨甲醇溶液中180℃氨解20小时制得，反应方程式如下：
此方法副产物较多，产物难于纯化。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提出了一种合成DCAL的新的合成路线，此方法副产物少，产物易于纯化，为制备氯羟吡啶中的DCAL杂质对照品提供了便利。
本发明的目的是提供一种氯羟吡啶毒性杂质DCAL的制备及纯化方法。
本发明所述的一种DCAL制备及纯化方法，该方法的反应方程式如下：
其中反应起始物2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制备方法如下：
主要包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入溶剂和2,6-二甲基-4-氨基吡啶搅拌使其溶解；
（2）慢慢加入氯化剂进行氯化；
（3）反应结束后，反应液经适当的后处理得到DCAL的粗品；
（4）将DCAL粗品溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
（5）滴加石油醚析出固体，过滤；
（6）滤液浓缩降温析晶，再过滤，固体烘干得到DCAL纯品。
优选的，步骤（1）所述溶剂为有机溶剂（甲苯、乙酸乙酯）或者水；所述2,6-二甲基-4-氨基吡啶与溶剂的重量比为1：5～20。
优选的，步骤（1）所述用水做溶剂时需用盐酸调节pH至3～4使2,6-二甲基-4-氨基吡啶溶解。
优选的，步骤（2）所述氯化剂为三氯氧磷、五氯化磷或者氯气；所述氯化剂用量为2,6-二甲基-4-氨基吡啶的用量的1～2.2倍当量；
优选的，步骤（3）所述反应为：当使用的氯化剂为氯气时，室温反应一段时间；当使
用的氯化剂为三氯氧磷、五氯化磷时，60℃-80℃反应5-12小时。
优选的，步骤（3）所述后处理方法为：当有机溶剂做溶剂时须先进行冰解，用液碱中和，分层，有机层再浓缩得到DCAL粗品；当水做溶剂时用液碱中和、过滤得到DCAL粗品。
优选的，步骤（4）所述混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1～3；混合溶剂的用量为DCAL粗品的8～16倍体积重量比；
优选的，步骤（5）所述石油醚、乙醇、乙酸乙酯体积比为2～8:1:1～3。
其中反应起始物2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制备包括以下步骤：
（1）2,6-二甲基吡啶氮氧化物的制备：反应瓶中加入2,6-二甲基吡啶、冰乙酸，搅拌升温，滴加双氧水，继续保温反应至完全， 减压浓缩除去乙酸和水，得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物（油状物），直接用于下步使用；
（2）2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的制备：上步浓缩液用浓硫酸稀释，升温，滴加发烟硝酸， 反应完毕后降至室温，倾到大量冰水中冰解，过滤，固体用水洗涤，滤干，烘干，得到淡黄色固体；
（3）2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制备：压力反应釜中加入2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物、催化剂、冰乙酸，升温催化加氢，反应压力为3~4Pa，反应完毕后减压浓缩除去乙酸和水，产品用丙酮重结晶，得到类白色粉末。
与现有技术相比较，本发明的优势在于：
本发明提供了一条新的合成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶的合成路线，该路线与已知的方法相比较，反应温度低，反应时间短，反应副产物少，产物容易纯化，为兽药氯羟吡啶的杂质对照品的制备提供了便利。
附图说明
图1是本发明制备的DCAL核磁氢谱图。
图2是本发明制备的DCAL核磁碳谱图。
图3是本发明制备的DCAL质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
500mL四口反应瓶中加入水400g、2,6-二甲基-4-氨基吡啶20g ，搅拌下用盐酸调节pH至3～4使全部溶解，室温通氯气25.6g后用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调节pH至8，析出固体，过滤，固体水洗，抽滤至呈滴状，取出烘干得到DCAL粗品28.80g。
500mL四口瓶中加入乙醇80mL、乙酸乙酯80mL、DCAL粗品20g，搅拌溶解，滴加160mL石油醚，过滤，滤液常压浓缩至原体积的四分之一，降温结晶，过滤，固体用石油醚漂洗，取出烘干得DCAL纯品12.50g。
实施例2：
500mL四口反应瓶中加入甲苯150g、2,6-二甲基-4-氨基吡啶30g ，搅拌溶解，慢慢加入三氯氧磷56g，80℃反应12小时，搅拌下将反应液倒入到装有600g冰水的2L烧杯中，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调节pH至7～8，转至分液漏斗静置分层，有机层减压浓缩至干，再加入乙醇120mL、乙酸乙酯360mL，搅拌溶解，降至室温，滴加石油醚960mL，过滤，滤液常压浓缩至原体积的四分之一，降温结晶，过滤，固体用石油醚漂洗，滤干，固体取出烘干得DCAL纯品24.60g。
实施例3：
500mL四口反应瓶中加入乙酸乙酯300g、2,6-二甲基-4-氨基吡啶30g ，搅拌溶解，慢慢加入五氯化磷51g，60℃反应5小时，搅拌下将反应液倒入到装有2L冰水的5L烧杯中，用质量浓度为30%氢氧化钠溶液调节pH至7～8，转至分液漏斗静置分层，水层再加300g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，再加入乙醇120mL、乙酸乙酯240mL，搅拌溶解，降至室温，滴加石油醚720mL，过滤，滤液常压浓缩至原体积的四分之一，降温结晶，过滤，固体用石油醚漂洗，滤干，固体取出烘干得DCAL纯品21.86g。
本发明中所用的2,6-二甲基-4-氨基吡啶的制备方法如下：
500mL反应瓶中，加入2,6-二甲基吡啶100g、150g冰乙酸，搅拌升温到100℃，开始滴加30%双氧水170g，继续保持100～110℃反应3h，反应完全， 减压浓缩除去乙酸和水，得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物（油状物），直接用于下步使用。
上步浓缩液用400 mL浓硫酸稀释，保温到80℃，滴加90mL发烟硝酸， 继续反应4h。将反应液冷却，倾到大量冰水中，并不断搅拌，冰冷下过滤，水洗涤，烘干，得到淡黄色固体120g。
2L高压釜中加入60.0g 2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12.0g 10%Pd/C催化剂，1200 g冰乙酸作溶剂，100℃催化加氢10h，反应压力为3~4Pa，反应完毕后减压浓缩除去乙酸和水，产品用丙酮重结晶，得到类白色粉末35g。
图1为本发明制备的DCAL的核磁氢谱图，图中可以看出(d6-DMSO)：6.325(br, 2H,6位氢原子) 归属为氨基氢, 2.367(s, 6H, 7,8位氢原子)归属为甲基氢。
图2为DCAL的核磁碳谱图，图中可以看出(d6-DMSO)：151.648(1, 5位碳原子) 归属为吡啶环上与甲基相连的碳原子, 146.978(3位碳原子) 归属为吡啶环上与氨基相连的碳原子, 112.272(2, 4碳原子) 归属为吡啶环上与氨基相连的碳原子, 22.509(7, 8位碳原子) 归属为吡啶环上甲基碳原子。
图3所示为DCAL(C7H8 Cl2N2，M=191)的ESI-MS图，ES+图图中121.0为M－2Cl+H；ES-图中155.0为M－Cl－H，189.0为M－2H。
3个图均证明了本发明成功制备出了DCAL。

Claims (10)

1.一种氯羟吡啶毒性杂质DCAL制备及纯化方法，其特征在于，该方法主要包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入溶剂和2,6-二甲基-4-氨基吡啶搅拌使其溶解；
（2）慢慢加入氯化剂进行氯化；
（3）反应结束后，反应液经适当的后处理得到DCAL的粗品；
（4）将DCAL粗品溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中；
（5）滴加石油醚析出固体，过滤；
（6）滤液浓缩降温析晶，再过滤，固体烘干得到DCAL纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述溶剂为有机溶剂或水；所述2,6-二甲基-4-氨基吡啶与溶剂的重量比为1：5～20。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述用水做溶剂时需用盐酸调节pH至3～4使2,6-二甲基-4-氨基吡啶溶解。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述氯化剂为三氯氧磷、五氯化磷或者氯气。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述氯化剂用量为2,6-二甲基-4-氨基吡啶的用量的1～2.2倍当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）所述后处理方法为：当有机溶剂做溶剂时须先进行冰解，用液碱中和，分层，有机层再浓缩得到DCAL粗品；当水做溶剂时用液碱中和、过滤得到DCAL粗品。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述反应为：当使用的氯化剂为氯气时，室温反应一段时间即可；当使用的氯化剂为三氯氧磷、五氯化磷时，60℃-80℃反应5-12小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）所述混合溶剂中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1～3；混合溶剂的用量为DCAL粗品的8～16倍体积重量比。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（5）所述石油醚、乙醇、乙酸乙酯体积比为2～8:1:1～3。
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