CN103319417B - 三氯苯达唑亚砜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氯苯达唑亚砜的制备方法，它以1，2，3-三氯苯作为起始原料，避免了使用致敏强，价格贵的2，3-二氯苯酚。反应条件要求低，产品收率达到81.5%，纯度达到99%以上，又没有无任何污染，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型咪唑类驱虫药的制备方法，尤其涉及三氯苯达唑亚砜的制备方法。
背景技术
目前，用于牛、绵羊、山羊等反刍动物的有效杀虫剂为三氯苯达唑，申请人经过长期的试验和分析发现三氯苯达唑本身不具备杀虫效果，反刍动物服用三氯苯达唑后在体内经吸收氧化生成三氯苯达唑亚砜才会产生杀虫效果，而三氯苯达唑在反刍动物体内的氧化过程会对动物的肝脏等器官产生一定的副作用。虽然现有兽药三氯苯达唑对各种日龄的肝片形吸虫均有明显驱杀效果，但作用准备时间长，对动物的伤害较大。
经专利文献和科技文献检索，在已公开的科技文献和专利文献中还没有找到三氯苯达唑亚砜直接作为牛、马、绵羊、山羊、鹿等反刍动物肝片吸虫，对牛鹿大片形吸虫的杀虫剂的报道，更没有三氯苯达唑亚砜的制备方法相关报道。
在现有的科技文献和专利文献中只有三氯苯达唑及其合成工艺方面的报道。现有三氯苯达唑的合成工艺主要有如下两种：
第一种方法：以2，3-二氯苯酚与4，5-二氯-2-硝基苯胺为原料，缩合反应制得2-氨基-4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-硝基苯，经还原环合反应制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑，再与硫酸二甲酯甲基化反应制得三氯苯达唑。这在中国专利ZL200910027417.6中有详实报道，该路线采用了易升华并且致敏性极强的2，3-二氯苯酚作为起始原料，生产过程中操作人员需要进行特别的防护，同时该方案采用铁粉作为还原剂，在反应过程中将产生大量的难以过滤的铁泥，对于生产设备的维护和保养要求较高，同时产生的铁泥又会对环境造成很大污染。
第二方法：以2，3-二氯苯酚与1，2，4-三氯苯反应，经高压氨化获得三氯苯达唑，该工艺的反应危险性较大，不适合工业化生产。此方案在《中国兽药杂志》2003年第9期“三氯苯达唑合成工艺研究”有详实介绍。在《中国医药工业杂志》2001年第9期“抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成”中也有相关说明。
申请人通过多年的研究和试验，发现三氯苯达唑亚砜是一种新型兽药，不仅其杀虫效果好，准备时间短，不需要在动物体内氧化，不会对动物肝脏产生毒副作用，生物利用度更高，而且也成功地探索出一种制备三氯苯达唑亚砜的方法。
兽药三氯苯达唑亚砜，英文名:Triclabendazole sulfoxide，分子式为C14H9Cl3N2O2S，分子量为：375.65746，颜色：白色，类白色粉末；熔点：190℃～194℃；密度：1.69；溶于乙醇和丙酮，不溶于水；它是一种新型咪唑类驱虫药，是兽药三氯苯达唑在动物体内氧化后的衍生物，是兽药杀虫剂三氯苯达唑的升级产品，它对牛、马、绵羊、山羊、鹿等反刍动物肝片吸虫及鹿大片形吸虫均有显著的杀虫效果，三氯苯达唑亚砜的生物利用度更高，毒副作用低；
用法和用量：内服，一次用量，每1公斤体重，牛、马、鹿，12毫克；绵羊和山羊，12毫克。
牛、绵羊、山羊等反刍动物服用三氯苯达唑亚砜后一经吸收立即产生杀虫效果，准备时间短，不会对动物肝脏产生副作用，因此是一种无副作用的高效咪唑类驱虫药。
三氯苯达唑亚砜的结构式如下：
三氯苯达唑亚砜的图谱如图1所示。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氯苯达唑亚砜的制备方法。
本发明采取的技术方案如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：
在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺；
第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；
第三步，将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃；生成三氯苯达唑，用稀硫酸调节含有三氯苯达唑的反应液的PH值至3～4，向反应液中滴加5%～30%双氧水，反应析出三氯苯达唑亚砜，反应时间0.5-5小时，反应温度5℃～25℃。
本发明合成的化学反应方程式如下：
本发明中所述三氯苯达唑亚砜的制备方法具有如下优点：
（1）以价廉的1，2，3-三氯苯作为起始原料，避免了使用致敏强，价格贵的2，3-二氯苯酚；
（2）利用l，2，3-三氯苯在高浓度的碱液中水解制得2，3-二氯苯酚钠，与4，5-二氯-2-硝基苯胺在二甲苯水溶液相互反应，不再有游离的2，3-二氯苯酚产生，提高了反应收率，避免了生产过程中的污染；
（3）采用氢催化转移的方法还原4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺，避免产生大量难以处理，污染环境的铁泥，而所采用的供氢体为水合肼，不仅价格低，而且对环境无任何污染，适合大规模工业化生产；
（4）5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，生成三氯苯达唑后，不经分离直接滴加氧化剂，得到三氯苯达唑亚砜，不仅成品的质量好，易于控制，纯度达到99%以上，其中过度氧化的杂质砜含量小于0.1%。
附图说明：
图1为三氯苯达唑亚砜的图谱；
图2为4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的图谱；
图3为5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的图谱。
具体实施方式
下面举例说明三氯苯达唑亚砜的制备方法，具体步骤如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备，即反应式中的化合物III：
在反应釜中加入l，2，3-三氯苯43.5kg，50%氢氧化钾水溶液40kg，加热回流7小时后，加入二甲苯150L、4,5-二氯-2-硝基苯胺41.4kg和催化剂TBAB5kg，反应8小时，反应温度控制在125℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯10kg洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺54kg，收率：81%，熔点：145℃～150℃，在该物质的图谱如图2所示；其中，l，2，3-三氯苯为反应式中的化合物I；4,5-二氯-2-硝基苯胺为反应式中的化合物II；
第二步，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑的制备，即反应式中的化合物V：
将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺54kg加入反应釜中，再加入浓度为80%的乙醇540L，加热使4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺全部溶解后加入催化剂雷尼镍5kg，升温至微沸，开始滴加由12kg水合肼和30L乙醇溶液配制溶液，4～6小时滴完，溶液逐渐褪去黄色，TLC检测反应终点，过滤除去催化剂雷尼镍，用乙醇洗涤滤饼数次，含有4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺的滤液直接用于下步反应，在滤液中，加入氢氧化钾11kg，搅拌待全溶后在25℃～30℃范围内缓缓加入二硫化碳18kg，加完后室温搅拌2小时，然后加热回流10小时，加活性炭2.5kg，继续回流l小时，冷却至30℃以下，过滤，用乙醇洗涤滤饼，蒸馏滤液回收乙醇后，残余液中加入100kg水稀释，用5%盐酸水溶液调节pH值至2～3，过滤，用纯化水充分洗涤至近中性，烘干，得到类白色固体，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑47.5kg，熔点290℃～300℃，收率为85%；其图谱如图3所示，其中，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺为反应式中的化合物III；4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺为反应式中的化合物IV；5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V；
第三步，三氯苯达唑亚砜的制备，即反应式中的化合物VII：
将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑47.5kg，氢氧化钾8.5kg，浓度80%的甲醇285kg，加入反应釜中，冰浴冷却至5～10℃，滴加硫酸二甲酯19kg，3小时滴完，继续搅拌3小时，得到含有三氯苯达唑的反应液，在室温条件下，向含有三氯苯达唑的反应液中滴加稀硫酸调pH值至3～4，冷却至5℃～10℃，滴加30%双氧水28kg，2小时滴完，同温下继续搅拌反应2小时，大量白色固体析出呈厚糊状；升温至20℃，加入去离子水170kg，充分搅拌使糊状的固体分散，抽滤，用80kg纯化水浸泡洗涤2次，再用0·5%碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，再用纯化水洗一次，离心机甩干，烘干，得到三氯苯达唑亚砜粗品42kg，收率为81.5%，用纯度95%的乙醇重结晶，得到目标产物三氯苯达唑亚砜38kg，收率为90.48%，含量为99.5%，三氯苯达唑亚砜的图谱为图1所示，其中，5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑为反应式中的化合物V；三氯苯达唑为反应式中的化合物VI；三氯苯达唑亚砜为反应式中的化合物VII。
Claims (1)
1.三氯苯达唑亚砜的制备方法，其特征是：制备步骤如下：
第一步，4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺的制备：
在反应釜中加入1，2，3-三氯苯和浓度为50%～65%的氢氧化钾碱溶液，加热回流6～7小时后加入4，5-二氯-2-硝基苯胺、二甲苯和相转移催化剂TBAB，反应7～8小时，反应温度为120℃～180℃，在搅拌下缓慢冷却至室温，析出大量棕黄色结晶体，过滤，用冷冻二甲苯洗涤结晶体，抽干，水洗至中性，烘干得到4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺；
第二步，将第一步获得的4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）-2-硝基苯胺溶解在浓度75%～80%的乙醇溶液中，在氢化催化剂雷尼镍或钯碳的作用下进行氢化反应生成4-氯-5-（2，3-二氯苯氧基）1，2-苯二胺，所用供氢体为水合肼；反应温度为50℃-90℃，反应后过滤除去催化剂，不经分离，直接加入氢氧化钾和二硫化碳进行环合反应，反应温度为60℃-80℃，制得5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑；
第三步，将第二步获得的5-氯-6-（2，3-二氯苯氧基）-2-巯基-苯并咪唑与硫酸二甲酯、氢氧化钾在甲醇中反应，反应温度为0℃～25℃；生成三氯苯达唑，用稀硫酸调节含有三氯苯达唑的反应液的PH值至3～4，向反应液中滴加5%～30%双氧水，反应析出三氯苯达唑亚砜，反应时间0.5-5小时，反应温度5℃～25℃。
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