CN101870682B - 4-甲基噻唑醛-5的制备方法 - Google Patents
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Abstract
4-甲基噻唑醛-5的制备方法，以2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)为原料，经Vilsmeier反应得到2-烃硫基-4-甲基噻唑醛-5(IV)，然后在不超过50℃和0.06～0.2MPa(表压)及其重量0.5～7.5倍的氢化反应催化剂存在下，经氢化反应脱除烃硫基得4-甲基噻唑醛-5目标产物(V)。该方法中各步反应收率高，产品纯度好，使用的化工原料易得，没有苛刻的环保要求，适合于工业大规模生产。反应过程如下，式中的R为甲基：
Description
技术领域
本发明涉及的是一种制备用于生产头孢托仑酯药物的侧链化合物4-甲基噻唑醛-5的新方法。
背景技术
头孢托仑酯是第三代口服头孢烯类药物。它是一种前药，在口服后被水解成活性体，具有从葡萄球菌到革兰阴性菌的广泛的抗菌谱及较强的抗菌活性，特点是对各种产生β-内酰胺酶的菌株也很稳定。该药物是由日本明治制药研究开发，1987年开始I期临床研究，1994年4月1日获批准，现已在临床上大量使用。
4-甲基噻唑醛-5是合成头孢托仑酯的重要中间体，对其合成工艺研究不少，但用于工业生产的合成方法极少。目前对该化合物的制备方法可包括有：
式中：A＝SO2Cl2；
C＝NaOH；D＝SOCl2；E＝Pt·C/H2
此路线以乙酰乙酸酯为原料价格非常低廉，为了使形成噻唑环需要在α-氢上进行卤代，采用价格低廉的SO2Cl2，条件相对容易。采取NH2CSH作为环合剂，从成环角度比较方便，但有位置异构体杂质产生，影响收率。而所得噻唑酸要还原成噻唑醛则收率低、成本高。若将噻唑酸制成酰氯再氢解(Rosenmund Reduction)成醛化合物，但氢解反应效果不理想。使产品的价格高于现有成本。
式中：A＝SOCl2，B＝P(OR)3，C＝NaBH4。
此方法与1)的方法同样都先合成噻唑酸，再通过磷酸化后使之成醛。
此路线以合成Vit B1的方法为基础，通过降解制备中间体噻唑乙醇，再用适合的氧化剂如CrO3/H2SO4等进行有控的氧化即得目标物。因为Vit B1已大量生产，因此获得中间体噻唑乙醇并非困难。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供4-甲基噻唑醛-5的新制备方法。
本发明4-甲基噻唑醛-5制备方法的基本制备方法，是以2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)为原料，经Vilsmeier反应得到2-烃硫基-4-甲基噻唑醛-5(IV)，再于不超过50℃和0.06～0.2MPa(表压)及2-烃硫基-4-甲基噻唑醛-5(IV)化合物重量0.5～7.5倍的氢化反应催化剂存在下(视具体所用催化剂的种类确定相应的用量)，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或醋酸乙酯中的至少一种为溶剂，经氢化反应脱除烃硫基得4-甲基噻唑醛-5目标产物(V)。反应过程如下，其中式中的R为甲基。
其中所说的氢化反应催化剂，如在一般氢化反应中通常使用的Raney Ni，或5％～10(w)％的Pd/C或Pt/C等都是允许的。
上述制备方法中，所说的Vilsmeier反应试剂可以采用目前报道和/或使用的方式，例如一般可采用由DMF与POCl3，或DMF与SOCl2在40℃～80℃下反应等方式制备得到。
在上述的制备方法中，所说的该原料2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)是目前可以由多种方式获得的一个已知化合物。在所说的各种方式中，本发明特别推荐的是可以先由2-巯基-4-甲基噻唑(II)先经甲基化反应制备得到2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)后，再继续按上述方法制备得到所说的目标化合物。反应过程如下(式中的R与上述相同为甲基)：
其中所说甲基化反应，一般可以采用由2-巯基-4-甲基噻唑(II)在碱性条件下，以硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂反应得到该2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)甲基化产物。
上述所说的该2-巯基-4-甲基噻唑(II)同样也是一种目前可以由多种方式获得的已知化合物。一种更为简便的优选方式，可以采用以氨(NH3)和二硫化碳(CS2)为原料，在水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或醋酸乙酯等常用有机溶剂中制备得到中间产物二硫代氨基甲酸铵(I)，此反应是非常经典的有机合成反应。该中间产物二硫代氨基甲酸铵(I)可溶于水中后，在温和条件下再与最为常用的1-氯丙酮或1-溴丙酮等常用1-卤代丙酮反应环合后，即可得到2-巯基-4-甲基噻唑(II)。然后按上述方式，经甲基化反应得到2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)，继续上述的基本方法，制备得到所说的目标化合物(V)。反应过程如下(式中的R为甲基)：
在这一制备方法的路线中，作为起始原料的氨和二硫化碳是两种基本的化工原料，整个合成路线简单、便捷，且条件温和。例如，采用该方式制备的一个典型的完整过程可以如下述：
由氨(NH3)和二硫化碳(CS2)反应得到的二硫代氨基甲酸铵(I)，再与1-氯丙酮环合得到2-巯基-4-甲基噻唑(II)后，将中间产物(II)溶解与水、乙醇、丙酮、四氢呋喃等易于溶解的常用溶剂中，于0℃～20℃加入NaOH溶液，再滴加硫酸二甲酯或碘化钠等常用甲基化试剂，然后在30℃～50℃搅拌反应，反应完成后得到R-为甲基的油状物2-甲硫基-4-甲基噻唑(III)。将该中间产物(III)滴加到由POCl3(或SOCl2)与DMF制得的Vilsmeier试剂的溶液中，在40℃～80℃反应引入醛基，反应物冷却后倾入冰水中，调节pH至中性，分离得2-甲硫基-4-甲基噻唑醛-5(IV)。将得化合物(IV)和Raney Ni及Pd/C，Pt/C等氢化反应的常用催化剂催化下，以如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、丙酮、醋酸乙酯等为溶剂进行氢解反应，使甲硫基断裂，得到目标化合物(V)的粗品，精制后得到的目标物4-甲基噻唑醛-5(V)，纯度一般＞99％(GC)，杂质＜0.1％，mp.74～76℃(文献mp.74～76℃)。
试验显示，本发明上述4-甲基噻唑醛-5制备方法中的各步反应收率高，产品纯度好，所需要的各种化工原料常用易得，并且没有苛刻的环保要求，十分适合于工业化大规模生产。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1 2-巯基-4-甲基噻唑(II)的制备
在反应瓶中，加入乙醇1L冷却至10℃以下通入氨气，使溶液含氨量为156g，停止通氨气，向反应瓶中加入300克的二硫化碳，使温度＜10℃，加毕，冰浴中继续反应3小时，室温放置过夜，次日过滤，得二硫代氨基甲酸铵(I)为柠檬色沉淀。熔点96℃～98(lit 99℃)。
将二硫代氨基甲酸铵(I)溶于1500ml水中，在冰浴冷却下滴加278g氯丙酮，内温保持35℃，滴加完毕，撤去冰浴，搅拌反应升温至50℃，5小时后，自然降温至有固体沉淀物产生，室温放置过夜，过滤、干燥，得粗品，收率78％～82％，mp.82℃～85℃。用甲醇-水精制，得乳白色针状结晶的2-巯基-4-甲基噻唑(II)，mp.87～88℃(文献88℃)。
实施例2 2-巯基-4-甲基噻唑(II)的制备。
在反应瓶中加入四氢呋喃1kg冷却至10℃以下通入氨气，使溶液含氨量为150g，停止通氨气，向反应瓶中加入300g的二硫化碳，使温度＜10℃，加毕，冰浴中继续反应3小时，室温放置过夜，次日过滤，得柠檬色沉淀的二硫代氨基甲酸铵(I)。
将二硫代氨基甲酸铵(I)溶于1kg四氢呋喃中，在冰浴冷却下滴加409g溴丙酮，内温保持35℃以下，滴加完毕，撤去冰浴，内温至50℃，继续搅拌反应5小时后，降至室温，有沉淀物产生，室温放置过夜，过滤、干燥，得粗品，收率80％～85％，mp.82℃～85℃，用甲醇-水精制，得乳白色针状结晶的2-巯基-4-甲基噻唑(II)，mp.86℃～87℃。
实施例3 2-甲硫基-4-甲基-噻唑(III)的制备
将2-巯基-4-甲基噻唑(II)500g溶于1.2倍的16％氢氧化钠水溶液中，滴加与氢氧化钠等摩尔的硫酸二甲酯，使内温保持在0℃～20℃，加毕，在30℃～50℃继续搅拌反应2小时，静置，分层，用乙酸乙酯提取水层，所得有机层蒸去溶剂，再减压蒸馏，收集91℃～93℃/12mmHg馏分，得淡黄色液体2-甲硫基-4-甲基-噻唑(III)，收率88％～90％(文献68℃/3mmHg)。
实施例4 2-甲硫基-4-甲基噻唑(III)的制备
将2-巯基-4-甲基噻唑(II)500g溶于1.2倍的16％氢氧化钠水溶液中，滴加与氢氧化钠等摩尔的硫酸二甲酯，使内温保持在0℃～20℃，加毕，继续30℃～50℃搅拌反应2小时，用二氯甲烷提取反应液，所得有机层蒸去溶剂，再减压蒸馏，收集91℃～93℃12mmHg馏分，得淡黄色液体2-甲硫基-4-甲基噻唑(III)。收率83％～85％(文献68℃/3mmHg)。
实施例5 2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)的制备
将113g二甲基甲酰胺(DMF)冷却至5～10℃，滴加三氯氧磷105g搅拌均匀后，加入2-甲硫基-4-甲基噻唑(III)50g，使内温保持20℃～30℃，升温至40℃～80℃搅拌反应4小时，冷却至10℃后倾入300g的冰水中，搅拌下用氢氧化钠溶液调节pH至中性，内温在30℃以下，搅拌30分钟，有黄色固体析出，过滤，用水洗涤，干燥得2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)粗品，用醋酸乙酯精制，收率78％～82％，mp.103～104℃。
实施例6 2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)的制备
将2-甲硫基-4-甲基噻唑50g与100g二甲基甲酰胺(DMF)冷却至5～10℃，滴加二氯亚砜170g，使内温保持在15℃以下，加毕，室温搅拌片刻后，升温至40℃～80℃搅拌反应4小时，冷却至10℃后倾入300g的冰水中，搅拌下用氢氧化钠溶液调节pH至中性，内温在30℃以下，搅拌30分钟，有黄色固体析出，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)粗品，用甲醇精制，mp.104～105℃，收率80％～82％。
实施例7 2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)的制备
将2-甲硫基-4-甲基噻唑(III)50g与88g二甲基甲酰胺(DMF)搅拌混合后冷却至5～10℃，滴加三氯氧磷66g使内温保持在15℃以下，加毕，升温至40℃～80℃搅拌反应4小时，冷却至10℃后倾入300g冰水中，搅拌下用氢氧化钠溶液调节pH至中性，内温在30℃以下，搅拌30分钟，有黄色固体析出，过滤，用水洗涤滤饼，干燥得2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)粗品，用丙酮精制，mp.103℃～104℃，收率70％～73％。
实施例8 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入Ranney Ni 240g，乙醇1600ml，加入氢化釜中，在0.06MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应20～25小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率50％，mp.74℃～76℃。
实施例9 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入Raney Ni 160g，乙醇1600ml，加入氢化釜中，在0.06MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应20～25小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率50％，mp.74℃～76℃。
实施例10 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入Raney Ni 160g，四氢呋喃1600ml，加入氢化釜中，在0.06MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应20～25小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率50％，mp.74℃～76℃。
实施例11 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入Raney Ni 200g，丙酮1600ml，加入氢化釜中，在0.06MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应20～25小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率50％，mp.74℃～76℃。
实施例12 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入Raney Ni 300g，水1600ml，加入氢化釜中，在0.20MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应30～40小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率35％，mp.74℃～75℃。
实施例13 4-甲基噻唑醛-5(V)的制备
将2-甲硫基-4-甲基-噻唑醛-5(IV)40g，加入10％Pd-C 20g，四氢呋喃400ml，加入氢化釜中，在0.10MPa压力下，40℃～45℃搅拌氢化反应25～30小时，以HPLC检测至转化率＞95％停止反应，过滤，减压蒸去溶剂得4-甲基噻唑醛-5(V)粗品，用甲醇-水精制后得微黄色结晶，收率36％，mp.74℃～75.5℃。
Claims (7)
1.4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是以2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)为原料，经Vilsmeier反应得到2-烃硫基-4-甲基噻唑醛-5(IV)，再于不超过50℃和0.06～0.2MPa(表压)及式(IV)化合物重量0.5～7.5倍的氢化反应催化剂存在下，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或醋酸乙酯中的至少一种为溶剂，经氢化反应脱除烃硫基得4-甲基噻唑醛-5目标产物(V)，反应过程为：
式中的R为甲基。
2.如权利要求1所述的4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是所说的Vilsmeier反应试剂是由DMF与POCl3，或DMF与SOCl2在40℃～80℃下反应制备得到。
3.如权利要求1或2所述的4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是所说的氢化反应催化剂为Raney Ni，或5％～10(w)％的Pd/c或Pt/c 。
4.4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是由2-巯基-4-甲基噻唑(II)先经甲基化反应制备得到2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)后，再按权利要求1的方法制备得到所说的目标化合物，反应过程如下：
式中的R为甲基。
5.如权利要求4所述的4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是所说2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)为由2-巯基-4-甲基噻唑(II)在碱性条件下，以硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂反应得到。
6.4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是以氨和二硫化碳为原料，以水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或醋酸乙酯为反应溶剂，制备得到二硫代氨基甲酸铵(I)后，再与1-卤代丙酮反应环合后得到2-巯基-4-甲基噻唑(II)，经甲基化反应得到2-烃硫基-4-甲基噻唑(III)后，再按权利要求1的方法制备得到所说的目标化合物，反应过程为：
式中的R为甲基。
7.如权利要求6所述的4-甲基噻唑醛-5的制备方法，其特征是由二硫代氨基甲酸铵(I)经环合反应得到2-巯基-4-甲基噻唑(II)时所用的1-卤代丙酮为1-氯丙酮或1-溴丙酮。
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